Acidi valproici таблетки инструкция по применению

Вальпроевая кислота таблетки — РФарм — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004080

Торговое наименование препарата

Вальпроевая кислота

Международное непатентованное наименование

Вальпроевая кислота

Лекарственная форма

таблетки пролонгированного действия покрытые пленочной оболочкой

Состав

На одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой:

Дозировка:

Действующее вещество:	300 мг	500 мг
Вальпроат натрия	199,8 мг*	333,0 мг*:
Вальпроевая кислота Вспомогательные вещества:	87,0 мг*	145,0 мг*:
Кремния диоксид	30,0 мг	50,0 мг
Гипромеллоза 4000	105,6 мг	176,0 мг
Этилцеллюлоза	7,2 мг	12,0 мг
Натрия сахаринат	6,0 мг	10,0 мг
Кремния диоксид коллоидный	2,4 мг	4,0 мг
Масса ядра: Состав пленочной оболочки: Пленочное покрытие Опадрай II белый	438,0 мг	730,0 мг
[поливиниловый спирт — 46,9 %; макрогол 4000 — 23,6 %; тальк — 17,4 %; титана диоксид — 12,1 %]	21,0 мг	35,0 мг
Масса таблетки, покрытой	459,0 мг	765,0 мг

пленочной оболочкой:

* что соответствует 300 мг вальпроата натрия на 1 таблетку.

** что соответствует 500 мг вальпроата натрия на 1 таблетку.

Описание

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, на поперечном разрезе белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептическое средство

Код АТХ

N03AG01

Фармакодинамика:

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Вальпроевая кислота и ее соль, вальпроат натрия, являются производными группы жирных кислот. Наиболее вероятным механизмом действия является усиление ингибирующего эффекта гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК, GABA) вследствие воздействия на ее синтез и последующий метаболизм.

Фармакокинетика:

Абсорбция

Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты в крови при пероральном применении близка к 100%.

При приеме вальпроевой кислоты в дозе 1000 мг/сутки минимальная плазменная концентрация (C_min) составляет 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальная плазменная концентрация (С_mах) — 81,6±15.8 мкг/мл. Максимальная концентрация в плазме (Т_сmах) достигается примерно через 6,58±2,23 часа, а равновесная концентрация — в течение 3-4 дней регулярного приема.

Терапевтический диапазон концентраций вальпроевой кислоты составляет от 50 мг/л до 100 мг/л (эквивалентно 278-694 мкМ/л). При концентрациях свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации свыше 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.

Распределение

Объем распределения зависит от возраста (у пожилых — выше) и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела; у людей молодого возраста 0.13-0,19 л/кг массы тела. Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90-95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается, и при тяжелой почечной недостаточности уровень свободной фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20%.

При гипопротеинемии общий уровень вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может остаться неизмененным, но может и снизиться из-за увеличения метаболизма свободной фракции вальпроевой кислоты.

Уровень вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости примерно соответствует уровню свободной фракции, что составляет около 10% от общей концентрации. Вальпроевая кислота выделяется в грудное молоко кормящих матерей. Равновесная концентрация вальпроевой кислоты в грудном молоке составляет от 1% до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм

Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется по крайней мере тремя путями: в печени путем глюкуронидации (около 50% от общего содержания препарата), бета-, омега-, и омега-1-окисления (около 40%) и цитохромом Р450-опосредованным окислением (около 10%). Выявлено более 20 метаболитов, причем метаболиты, образовавшиеся в результате митохондриального окисления, гепатотоксичны. Вальпроевая кислота, в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, не индуцирует микросомальные ферменты печени, и поэтому не влияет на степень как собственного метаболизма, так и на степень метаболизм других веществ, таких как эстрогены, прогесгогены и непрямые антикоагулянты.

Выведение

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде. Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.

Период полувыведения вальпроевой кислоты обычно находится в диапазоне от 8 до 20 часов, обычно — 15-17 часов. Значение периода полувыведения у детей старше 2-х месячного возраста близки к таковым у взрослых.

У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы в зависимости от концентрации препарата в плазме. Количество свободного препарата составляет обычно 6-15% от общего уровня вальпроевой кислоты в плазме, при этом фармакологический эффект препарата не всегда находится в четкой зависимости от общего уровня вальпроевой кислоты в плазме или от количества свободного вещества.

При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а период полувыведения уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.

У пациентов с заболеваниями печени период полувыведения вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение периода полувыведения до 30 часов. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).

Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в третьем триместре беременности, увеличиваются ее почечный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах характеризуется следующим: отсутствием времени задержки всасывания после приема; продленной абсорбцией; идентичной биодоступностью; меньшим значением максимальной концентрации, (снижение максимальной концентрации примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после приема; более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.

Показания:

У взрослых

— Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; синдрома Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).

— Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).

— Для лечения и профилактики биполярных аффективных расстройств.

У детей

— Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; синдрома Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).

— Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата;

— Острый гепатит;

— Хронический гепатит;

— Тяжёлые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или у его близких кровных родственников;

— Тяжёлые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;

— Тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;

— Печеночная порфирия:

— Установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POTG), например, синдром Альперса-Хуттенлохера. и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы) (см. раздел «Особые указания»);

— Пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. раздел «Особые указания»);

— Комбинация с мефлохином;

— Комбинация с препаратами Зверобоя продырявленного;

— Детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

С осторожностью:

— При заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе;

— При беременности;

— При врожденных ферментопатиях;

— При угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитонения, анемия);

— При почечной недостаточности (требуется коррекция доз);

— При гипопротеинемии (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»);

— При одновременном приеме нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени);

— При одновременном приеме препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутерофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков);

— При одновременном приеме нейролептиков, ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов);

— При одновременном приеме фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата. ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или на уровне связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами «);

— При одновременном применении карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты);

— При одновременном применении топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии);

— У пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).

Беременность и лактация:

Беременность

Риск, связанный с развитием эпилептических приступов во время беременности

Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск, как для матери, так и для плода, в связи с возможностью летального исхода.

Риск, связанный с применением препарата Вальпроевая кислота во время беременности

Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.

Врожденные пороки развития

Имеющиеся клинические данные продемонстрировали большую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности, врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и сердечно-сосудистой системы, гипоспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов, у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности 7 ряда других противоэпилептических препаратов. Так риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5, 2,3, 2,3 и 3,7 раза выше, по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином, соответственно.

Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73 % (95 % доверительный интервал 8.16 — 13,29). Этот риск является большим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2-3 %. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.

Нарушения психического и физического развития

Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности. Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30-40 % таких детей имели задержки раннего развития (такие как задержка овладения навыками ходьбы и задержка речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью. Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроата, был в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери.

Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными.

Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития 8 спектра аутистических расстройств (приблизительно трех-пятикратное увеличение риска), включая детский аутизм. Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ).

Монотерапия вальпроевой кислотой и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности, по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (то есть, риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).

Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сутки (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами. В связи с вышеизложенным, препарат не должен применяться при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости, то есть, его применение возможно в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.

Вопрос о необходимости применения препарата Вальпроевая кислота или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат, планирует беременность. Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Вальпроевой кислотой.

Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.

Если женщина планирует беременность, или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний (см. ниже).

— При показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой.

— При показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом Вальпроевая кислота все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приёмов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения, чем других лекарственных форм.

По возможности, еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг в сутки), так как фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактического действия в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты.

Следует проводить постоянную (в том числе и в третьем триместре беременности) специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающую подробное ультразвуковое исследование.

Риск для новорожденных

Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.

Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время третьего триместра беременности.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).

Фертильность

В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин (см. раздел «Побочное действие»). У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность (см. раздел «Побочное действие»). Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.

Период грудного вскармливания

Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в молоке составляет 1-10 % от ее концентрации в сыворотке крови.

Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем, применение препарата в этот период не рекомендуется.

Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии Вальпроевой кислотой, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.

Способ применения и дозы:

Данный препарат предназначен только для взрослых и детей старше 6-ти лет с массой тела более 17 кг!

Данная лекарственная форма не рекомендуется для детей младше 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании)!

Препарат представляет собой лекарственную форму пролонгированного высвобождения действующего вещества. Пролонгированное высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.

Таблетки пролонгированного действия Вальпроевой кислоты 300 мг/500 мг могут делиться для облегчения приема индивидуальной подобранной дозы.

Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая их.

Режим дозирования при эпилепсии

Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.

Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития приступов эпилепсии дозу (особенно во время беременности). Суточная доза должна устанавливаться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.

Не было установлено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальная доза должна определяться в основном по клиническому ответу. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40 — 100 мг/л (300 — 700 мкмоль/л).

При монотерапии начальная суточная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, которую затем постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.

Средние суточные дозы (при длительном применении):

— для детей 6-14 лет (масса тела 20-30 кг) — 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (600-1200 мг);

— для подростков (масса тела 40-60 кг) — 25 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1000- 1500 мг);

— для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) — в среднем 20 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1200-2100 мг).

Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента; следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока.

Суточная доза может быть разделена на 1 -2 приема, предпочтительно во время еды. Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

При переходе с таблеток немедленного высвобождения вальпроатасуточную дозу, которая обеспечивала необходимый контроль над заболеванием, при переходе на прием таблеток с пролонгированным высвобождением следует сохранять.

Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические препараты, перевод на прием препарата Вальпроевой кислоты следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно.

Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и, при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов), снижать суточную дозу вальпроевой кислоты.

При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими препаратами их следует добавлять к лечению постепенно.

Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах

Взрослые

Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.

Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого в клинических исследованиях начальная доза, составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела, также показала приемлемый профиль безопасности.

Формы выпуска с пролонгированным высвобождением можно принимать один или два раза в сутки. Доза должна увеличиваться как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект.

Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000 мг вальпроата натрия Пациенты, принимающие суточную дозу выше 45 мг/кг/сутки, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались.

Применение препарата у пациентов особых групп

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины

Лечение препаратом следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»), а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение вальпроевой кислоты в монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы.

Пациенты пожилого возраста

Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость и доза вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.

Почечная недостаточность и/или гипопротеинемия

У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и, при необходимости, уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в плазме крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови, вместе), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.

Побочные эффекты:

Для указания частоты развития нежелательных реакций (HP) используется классификация Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ≥ 10 %; часто ≥ 1 % и < 10 %; нечасто ≥ 0,1 % и < 1 %; редко ≥ 0,01 % и < 0,1 %; очень редко < 0,01 %; частота неизвестна (когда по имеющимся данным оценить частоту развития HP не представляется возможным).

Врожденные, наследственные и генетические нарушения

Тератогенный риск (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто:анемия, тромбоцитопения (см. раздел «Особые указания»).

Нечасто:панцитопения, лейкопения, нейтропения.

Лейкопения и панцитопения могут быть, как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме.

Редко: нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную плазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум, одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, увеличение МНО [международного нормализированного отношения]) (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.

Лабораторные и инструментальные данные

Редко:дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто:тремор.

Часто:экстранирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм; головокружение (при внутривенном введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить спонтанно в течение нескольких минут).

Нечасто:кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия.

Редко:обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства.

Частота неизвестна:седация.

*Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто:обратимая и необратимая глухота.

Нарушения со стороны органа зрения

Частота неизвестна:диплопия.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Нечасто:плевральный выпот.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто:тошнота.

Часто:рвота, изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии. Частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая препарат во время или после еды.

Нечасто:панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы, см. раздел «Особые указания».

Частота неизвестна:спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей

Нечасто:почечная недостаточность.

Редко:энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто:реакции гиперчувствительности, например, крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая адрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. ниже подразделы «Нарушения со стороны половых органов и молочной железы» и «Нарушения со стороны эндокринной системы»), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. ниже подраздел «Нарушения со стороны эндокринной системы»), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто:ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос [исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами]), гирсутизм, акне.

Редко:токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто:уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты вальпроевой кислоты. Механизм влияния препарата на метаболизм костной ткани не установлен.

Редко:системная красная волчанка (см. раздел «Особые указания»), рабдомиолиз (см. раздел «С осторожностью», «Особые указания).

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто:синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови).

Редко:гипотиреоз (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Нарушения со стороны обмена веществ и литания

Часто:гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, так как увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников).

Редко:гипераммониемия* (см. раздел «Особые указания»), ожирение.

*Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гиперамомониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например, развитием энцефалопатии, рвоты, атаксии и др. неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования (см. раздел «Особые указания»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы)

Редко:миелодиспластический синдром.

Нарушения со стороны сосудов

Часто:кровотечения и кровоизлияния (см. разделы «Особые указания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Нечасто:васкулит.

Общие расстройства и изменения в месте введения

Нечасто:гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто:поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности «печеночных» трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях — со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто:дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко:мужское бесплодие, поликистоз яичников.

Частота неизвестна:нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.

Нарушения психики

Часто:состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность*, ажитация*, нарушение внимания*; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами).

Редко:поведенческие расстройства*, психомоторная гиперактивность*, нарушения способности к обучению*; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

* Нежелательные реакции, в основном, наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Передозировка:

Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком.

Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.

Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии.

При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный.

Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.

Лечение передозировки

Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 часов после приема препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в том числе, его введение через назогастральный зонд. Требуется наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение искусственной вентиляции легких. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

Взаимодействие:

Влияние вальпроевой кислоты па другие препараты

Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты, бензодиазепины

Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных лекарственных средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз.

Препараты лития

Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.

Фенобарбитал

Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и, при необходимости, определение плазменных концентраций фенобарбитала.

Примидон

Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии, с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Фенитоин

Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.

Карбамазепин

При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, так как вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией, при необходимости, дозы карбамазепина. Ламотриджин

Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает период полувыведения ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности, к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Зидовудин

Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.

Фелбамат

Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16 %. Оланзапин

Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.

Руфинамид

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, так как этот эффект более выражен в этой популяции.

Нимодипин (для приема внутрь и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения)

Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Темозоломид

Совместный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому, снижению клиренса темозоломида.

Влияние других препаратов па вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин)снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, так как некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).

Фелбамат

При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50 % и, соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты.

Мефлохин

Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.

Препараты Зверобоя продырявленного

При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов Зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.

Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы (ацетилсалициловая кислота)

В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы (ацетилсалициловая кислота), возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.

Непрямые антикоагулянты, включая варфарин и другие производные кумарина

При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.

Циметидин, эритромицин

Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).

Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем)

Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами: за два дня совместной терапии наблюдалось 60-100 % снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин

Рифампицин может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина.

Ингибиторы протеаз

Ингибиторы протеаз, такие как лопинавир, ритонавир, снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Колестирамин

Колестирамин может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Другие взаимодействия

С топираматом или ацетазоламидом

Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, принимающие эти препараты одновременно с вальпроевой кислотой, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением па предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

С кветиапином

Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.

С эстроген-прогестогенными препаратами

Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени, и, вследствие этого, вальпроевая кислота не уменьшает эффективность эстроген-прогестогенных препаратов у женщин, применяющих гормональные методы контрацепции.

С этанолом и другими потенциально гепатотоксичными препаратами

При их применении одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.

С клоназепамом

Одновременное применение клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.

С миелотоксичными лекарственными средствами

При их одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Особые указания:

Перед началом применения препарата Вальпроевая кислота и периодически в течение первых 6-ти месяцев лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.

Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности «печеночных» ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости, и повторное клиническое и лабораторное обследование.

Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.

Тяжелое поражение печени

Предрасполагающие факторы

Клинический опыт показывает, что пациентами группы риска являются пациенты, принимающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов; дети младше трехлетнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (так как салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

После трехлетнего возраста риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6-ти месяцев лечения, чаще всего между 2 и 12 неделями лечения и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии.

Симптомы, подозрительные на поражение печени

Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска (см. выше):

— неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;

— возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Выявление

Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково­синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности «печеночных» трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени (см. выше), требует прекращения применения препарата Вальпроевая кислота. С целью предосторожности в случае, если пациенты принимали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Панкреатит

Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, которые развивались независимо от возраста и продолжительности лечения.

Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода.

Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск уменьшается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.

Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения диагноза панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено, и должно быть начато соответствующее лечение.

Суицидальные мысли и попытки

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов, принимающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета­анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0.19 % у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в том числе, увеличение этого риска на 0,24 % у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен. Поэтому пациентов, принимающих препарат Вальпроевая кислота, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей и попыток, а, в случае их возникновения, необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.

Карбапенемы

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК. а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG); например, у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами, подозрительными на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой и другие. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует повести тестирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG) (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины с детородным потенциалом, беременные женщины

Препарат Вальпроевая кислота не следует применять у детей и подростков женского пола, женщин с детородным потенциалом и беременных женщин, за исключением случаев, когда альтернативные виды лечения неэффективны или не переносятся. Это ограничение связано с высоким риском тератогенного действия и нарушений психического и физического развития у детей, которые внутриутробно были подвергнуты воздействию вальпроевой кислоты. Следует тщательно переоценивать отношение польза/риск в следующих случаях: во время регулярного пересмотра лечения, при достижении девочкой половой зрелости и, в срочном порядке, в случае планирования или наступления беременности у женщины, принимающей вальпроевую кислоту.

Во время лечения вальпроевой кислотой женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции, и они должны быть проинформированы о рисках, связанных с приемом препарата Вальпроевая кислота во время беременности (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»). Для помощи в понимании пациенткой этих рисков врач, назначающий ей вальпроевую кислоту, должен предоставить пациентке всестороннюю информацию о рисках, связанных с приемом препарата Вальпроевая кислота во время беременности.

В частности, врач, назначающий вальпроевую кислоту, должен удостовериться в том. что пациентка понимает:

— природу и величину рисков при применении вальпроевой кислоты во время беременности, в частности, рисков тератогенного действия, а также рисков нарушений психического и физического развития ребенка;

— необходимость использования эффективной контрацепции;

— необходимость регулярного пересмотра лечения;

— необходимость срочной консультации со своим лечащим врачом, если она подозревает, что забеременела, или когда она предполагает возможность наступления беременности.

Женщину, планирующую беременность, следует обязательно попытаться, если это возможно, перевести на альтернативное лечение перед тем, как она предпримет попытку зачатия (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Лечение вальпроевой кислотой следует продолжать только после того, как врач, имеющий опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств, проведет переоценку для нее соотношения пользы и рисков от лечения.

Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторирования плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины)

При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой (см. раздел «Противопоказания»).

У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности, определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с системной красной волчанкой

Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Вальпроевая кислота нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с системной красной волчанкой.

Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном, диетические, для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, гак как вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

В in vitro было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое имеется, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях in vitro, для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ- инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КИТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Этанол

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.

Другие особые указания

Инертная матрица препарата Вальпроевая кислота (препарата пролонгированного высвобождения) связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется в желудочно-кишечном тракте; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится с каловыми массами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Применение вальпроевой кислоты может обеспечить необходимый для вождения автотранспорта уровень контроля над судорожными припадками.

Однако препарат также вызывает сонливость, особенно при проведении комбинированной терапии или при совместном применении с бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»),поэтому пациентам во время лечения следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 300 мг, 500 мг.

Упаковка:

По 30 или 100 таблеток во флаконы с влагопоглотителем в крышке для лекарственных средств из пластика.

Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

АО «Р-Фарм», 150061, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «Р-Фарм «

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Внутрь, не раздавливая и не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.

Препарат «Вальпроевая кислота» предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет с массой тела более 17 кг. Данная лекарственная форма не рекомендуется детям младше 6 лет из-за риска попадания таблетки в дыхательные пути при глотании. Для облегчения проглатывания и приема индивидуально подобранной дозы таблетку можно делить на несколько частей.

Препарат Вальпроевая кислота представляет собой таблетки пролонгированного действия. Замедленное высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови после приема и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.

Режим дозирования при эпилепсии: Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития приступов эпилепсии дозу препарата, особенно во время беременности. Суточная доза должна подбираться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.

В связи с тем, что не установлено прямой взаимосвязи между величиной суточной дозы, плазменными концентрациями и терапевтическим эффектом препарата, оптимальную дозу определяют по клиническому ответу. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 40-100 мкг/мл (300-700 мкмоль/л).

При монотерапии начальная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, которую постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.

Средние суточные дозы (при длительном применении):

• для детей 6-14 лет (масса тела 20-30 кг) – 30 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела (600-1200 мг);
• для подростков (масса тела 40-60 кг) – 25 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела (1000-1500 мг);
• для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) – в среднем 20 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела (1200-2100 мг).

Несмотря на то, что при расчете суточной дозы препарата учитывается возраст и масса тела пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

В случае, если эпилепсия не поддается контролю при назначении вышеуказанных доз, их можно увеличить при обеспечении медицинского контроля над состоянием пациента и определении концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты проявляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Учитывая это обстоятельство, не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше указанного срока.

Суточная доза препарата может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды.

Однократное применение препарата возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

Большинство пациентов, которые уже принимают вальпроевую кислоту в виде лекарственных форм непролонгированного действия, могут быть переведены на таблетки пролонгированного действия (одномоментно или в течение нескольких дней), при этом пациенты должны принимать ранее подобранную суточную дозу.

Для пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические препараты, рекомендован постепенный перевод на прием вальпроевой кислоты примерно в течение 2 недель. При этом необходимо сразу же снижать дозу ранее принимавшегося противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Не следует резко прекращать прием другого противоэпилептического препарата.

Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать активность микросомальных ферментов печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты, и, при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего их метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты.

При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими препаратами их следует добавлять к лечению постепенно.

Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах: Взрослые: Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. В клинических исследованиях начальная доза, составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела, также показала приемлемый профиль безопасности.

Формы выпуска с пролонгированным высвобождением можно принимать 1 или 2 раза в сутки. Доза препарата должна увеличиваться как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект. Среднесуточная доза составляет 1000-2000 мг вальпроата натрия. Пациенты, получающие суточную дозу выше 45 мг/кг, должны находиться под постоянным медицинским наблюдением.

Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы.

Дети и подростки: Эффективность и безопасность применения вальпроевой кислоты при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не изучена.

Применение препарата у пациентов особых групп:

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины: Лечение препаратом Вальпроевая кислота следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся, а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение вальпроевой кислоты в монотерапии и в наименьших дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы.

Пожилые пациенты: Хотя у пожилых пациентов имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость, и доза вальпроевой кислоты у пожилых пациентов должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.

Почеченая недостаточность и/или гипопротеинемия: У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации терапевтически активной (свободной) фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, и, при необходимости, уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом, на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в плазме крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), во избежание возможных ошибок в подборе дозы.

Действующие вещества

— вальпроевая кислота (в форме натриевой соли) (valproic acid)
— вальпроевая кислота (valproic acid)
— вальпроат натрия (valproic acid)

Состав и форма выпуска препарата

Фармакологическое действие

Противоэпилептическое средство. Полагают, что механизм действия связан с повышением содержания GABA в ЦНС, что обусловлено ингибированием GABA-трансаминазы, а также уменьшением обратного захвата GABA в тканях головного мозга. Это, по-видимому, приводит к уменьшению возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга. Способствует улучшению психического состояния и настроения больных.

Фармакокинетика

Показания

Эпилептические припадки: генерализованные, очаговые (фокальные, парциальные) с простой и сложной симптоматикой, малые. Судорожный синдром при органических заболеваниях мозга. Расстройства поведения, связанные с эпилепсией. Маниакально-депрессивный психоз с биполярным течением, не поддающийся лечению препаратами лития или другими лекарственными средствами. Фебрильные судороги у детей, детский тик.

Противопоказания

Тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции поджелудочной железы; порфирия; геморрагический диатез; выраженная тромбоцитопения; I триместр беременности; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте.

Дозировка

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Беременность и лактация

Применение в детском возрасте

У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия. У пациентов в возрасте до 2 лет и у детей, получающих комбинированную терапию, риск еще более высок, но с увеличением возраста он снижается

При нарушениях функции почек

С осторожностью применяют при нарушениях функции почек.

При нарушениях функции печени

Вальпрокс (Вальпроевая кислота)

МНН: Вальпроевая кислота, Натрия вальпроат

Производитель: Абди Ибрахим Глобал Фарм ТОО

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Valproic acid

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№025012

Информация о регистрации в РК:
12.05.2021 — 12.05.2031

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое наименование

Вальпрокс
Хроно

Международное непатентованное название

Вальпроевая
кислота

Лекарственная
форма, дозировка

Таблетки
с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 500
мг

Фармакотерапевтическая группа

Нервная
система. Противоэпилептические препараты. Жирных кислот производные.
Вальпроевая кислота.

Код
АТХ N03AG01

Показания к применению

Лечение
эпилепсии
у взрослых и детей в качестве монотерапии или в комбинации с другими
противоэпилептическими препаратами как при генерализованной
(клонические, тонические, тонико-клонические, абсанс, миоклонические
и атонические приступы; синдром Леннокса-Гасто), так и фокальной
эпилепсии (фокальные приступы с вторичной генерализацией или без
неё).

Перечень
сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

—
гиперчувствительность к вальпроату, вальпроату семинатрия,
вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата

—
беременность, за исключением случаев, когда нет подходящего
альтернативного лечения

—
применение у женщин репродуктивного возраста, за исключением случаев,
когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности

—
острый и хронический гепатит

• случаи тяжёлого гепатита в личном или семейном анамнезе
  пациента, в частности, вызванные лекарственными препаратами

• печеночная порфирия

—
существующие митохондриальные нарушения, вызванные мутациями в
ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент γ-полимеразу
(POLG, т.е. синдром Альперса-Гуттенлохера) и дети в возрасте до 2-х
лет с подозрением на наличие нарушения, связанного с POLG

• диагностированные нарушения цикла
  образования мочевины

Необходимые
меры предосторожности при применении

Заболевание
печени
Условия
появления

В
редких
случаях
сообщается
о
заболеваниях
печени
с
тяжелым
или
иногда
с
летальным
исходом.
Группу
повышенного
риска
составляют
младенцы
и
дети
до
3
лет
с
эпилепсией
тяжелой
степени,
особенно
эпилепсией,
связанной
с
повреждением
головного
мозга,
задержкой
умственного
развития
и/или
врожденными
метаболическими
или
дегенеративными
заболеваниями.
В
возрасте
старше
3
лет
частота
таких
осложнений
значительно
уменьшается
и
постепенно
снижается
с
возрастом.

В
большинстве
случаев
нарушение
функции
печени
наблюдаются
в
течение
первых
6
месяцев
лечения,
обычно
между
2
и
12
неделями,
и
чаще
всего
при
комбинированном
противоэпилептическом
лечении.

Предупреждающие
признаки

Ранняя
диагностика
преимущественно
основывается
на
результатах
клинического

обследования.
В

частности,

должны
быть

приняты
во
внимание
два
типа
манифестации
болезни,
особенно
в
отношении
пациентов
группы
повышенного
риска,
которые
могут
предшествовать
желтухе:

• неспецифические
  системные
  признаки,
  обычно
  появляющиеся
  внезапно,
  такие
  как
  астения,
  анорексия,
  истощение,
  сонливость,
  иногда
  сопровождающиеся
  повторяющейся
  рвотой
  и
  болями
  в
  животе.

• рецидив
  эпилептических
  припадков,
  несмотря
  на
  соответствие
  лечения.

Рекомендуется
поставить
в
известность
пациентов,
а
если
это
дети,
то
их
семьи,
что
при
появлении
таких
клинических
симптомов
следует
немедленно
обратиться
к
врачу.
Кроме
клинического
обследования,
следует
сразу
же выполнить
функциональные
пробы
печени.

Обнаружение

В
течение
первых
6
месяцев
лечения
необходимо
периодически
контролировать
функциональные
пробы
печени,
особенно
для пациентов группы риска.

Среди
классических
тестов
наиболее
уместны
тесты,
отражающие
синтез
белка
печенью,
и,
особенно,
протромбиновое
время
(ПВ).
В
случае
подтверждения
аномально
низкого
уровня
протромбинового
времени,
особенно,
если

также

отмечаются

прочие

аномальные

отклонения
в
лабораторных
анализах
(значительное
понижение
уровня
фибриногена
и
факторов
свертывания,
повышение
уровня
билирубина
и
печеночных
трансаминаз),
лечение
Вальпрокс
Хроно
должно
быть
прекращено
(в
качестве
меры
предосторожности
следует
также
прервать
лечение
производными
салицилата
при
комбинированном
назначении,
поскольку
они
используют
одинаковые
пути
метаболизма).

Панкреатит

В
редких
случаях
отмечался
панкреатит,
иногда
с
летальным
исходом.
Эти
случаи
наблюдались,
независимо
от
возраста
больного
и
продолжительности
лечения,
при
этом
дети
младшего
возраста
входили
в
группу
риска.
Панкреатит
с неблагоприятным
исходом
обычно
отмечается
у детей
младшего
возраста
или
пациентов
с тяжелой
эпилепсией,

повреждением
головного
мозга
или
тех,
кто
проходит
лечение
несколькими
противоэпилептическими
средствами.

Если
панкреатит
появляется
наряду
с
печеночной
недостаточностью,
риск
летального
исхода
повышается.

В
случае
появления
острой
боли
в
животе
или
таких
признаков
со
стороны
желудочно-кишечного
тракта,
как
тошнота,
рвота
и/или
анорексия,
следует
рассмотреть
диагностирование
панкреатита
и,
у
пациентов
с
повышенным
уровнем
ферментов
поджелудочной
железы,
лечение
следует
прекратить
и
принять
необходимые
альтернативные
меры.

Для
девочек—подростков,
женщин
детородного
возраста
и
беременных
женщин

Предупреждение:

Программа
по предупреждению
беременности

Вальпроат обладает высоким тератогенным потенциалом, а
дети, подвергшиеся воздействию вальпроата внутриутробно, имеют
высокий риск врожденных пороков развития и нарушений неврологического
развития.

Вальпрокс Хроно
противопоказан в следующих ситуациях:

• при беременности, за исключением случаев, когда
нет подходящего альтернативного лечения

• у женщин репродуктивного возраста, за исключением
случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению
беременности

Условия Программы по предупреждению беременности

Доктор, который назначает препарат (лечащий врач),
должен убедиться, что:

• индивидуальные обстоятельства оценивались в
каждом случае путем обсуждения с пациенткой, гарантируя ее
вовлечение, обсуждение вариантов лечения и обеспечения понимания
пациенткой рисков и мер, необходимых для минимизации рисков.

• вероятность беременности оценивается для всех
пациенток.

• пациентка понимает и подтверждает риски
врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития,
включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию
вальпроата внутриутробно.

• пациентка понимает необходимость прохождения
теста на беременность до начала лечения и во время лечения, при
необходимости.

• пациентка консультируется по поводу контрацепции,
и пациентка способна соблюдать эффективную контрацепцию (для
подробной информации см. подраздел «Контрацепция» этого
предупреждения в рамке) без прерывания в течение всей
продолжительности лечения вальпроатом.

• пациентка понимает необходимость регулярного (по
крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим
опыт в лечении эпилепсии.

• пациентка понимает необходимость консультации со
своим врачом, сразу же, как только она запланирует беременность,
чтобы обеспечить своевременное обсуждение и переход на альтернативные
варианты лечения до зачатия и до прекращения использования
контрацепции.

• пациентка понимает необходимость срочного
обращения к врачу в случае беременности.

• пациентка получила руководство для пациента.

• пациентка подтверждает, что она поняла риски и
необходимые меры предосторожности, связанные с использованием
вальпроата (Ежегодная форма ознакомления с рисками).

Эти условия также касаются женщин, которые в настоящее
время не ведут половую жизнь, за исключением случаев, когда лицо,
назначающее лечение, считает, что имеются веские причины подтвердить
отсутствие риска беременности.

Девочки

Доктор, который назначает препарат (лечащий врач),
должен убедиться, что:

• родители/опекуны девочек понимают необходимость
обращения к специалисту сразу же после того, как у девочки,
принимающей вальпроат, начинается первая менструация.

• родители/опекуны девочек, у которых началась
первая менструация, получили исчерпывающую информацию о рисках
врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития,
включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию
вальпроата внутриутробно.

• у пациенток, у которых началась первая
менструация, ежегодно переоценивается необходимость лечения
вальпроатом и рассматриваются альтернативные варианты лечения. Если
вальпроат является единственным подходящим вариантом лечением,
следует обсудить необходимость использования эффективной контрацепции
и всех других условий Программы по предупреждению беременности.
Лечащий врач должен приложить все усилия, чтобы перевести девочек на
альтернативное лечение до достижения полового созревания или
совершеннолетия.

Тест на беременность

Беременность следует исключить до начала лечения
вальпроатом. Лечение вальпроатом не следует начинать у женщин
детородного возраста без отрицательного результата теста на
беременность с использованием плазмы с установленной
чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, подтвержденного работником
здравоохранения, чтобы исключить непреднамеренное использование при
беременности. Этот тест на беременность следует повторять через
регулярные промежутки времени во время лечения.

Контрацепция

Женщины детородного возраста, которым назначают
вальпроат, должны использовать эффективную контрацепцию без
прерывания в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим
пациенткам должна быть предоставлена исчерпывающая информация по
предупреждению беременности, и их следует направить на консультацию
по вопросам контрацепции, если они не используют эффективную
контрацепцию. Следует использовать по меньшей мере один эффективный
метод контрацепции (предпочтительно автономную форму, такую как
внутриматочная спираль или имплантат) или две дополнительные формы
контрацепции, включая барьерный метод. Индивидуальные обстоятельства
должны оцениваться в каждом случае при выборе метода контрацепции
путем обсуждения с пациенткой, чтобы гарантировать ее участие и
соблюдение выбранных мер. Даже при аменорее, пациентка должна
соблюдать все советы по эффективной контрацепции.

Эстроген-содержащие
препараты

Одновременный прием с эстроген-содержащими препаратами,
включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, потенциально
может привести к снижению эффективности вальпроата. Необходим
мониторинг клинического ответа (контроль приступов), при инициации
или прекращении приема эстроген-содержащих препаратов.

С другой стороны, вальпроат не снижает эффективность
гормональных контрацептивов.

Ежегодные пересмотры лечения врачом

Лечащий врач должен, по крайней мере, один раз в год
пересматривать, является ли вальпроат наиболее подходящим лечением
для пациентки. Лечащий врач должен обсудить ежегодную форму
ознакомления с рисками, в начале и в ходе каждого ежегодного
пересмотра, и убедиться, что пациентка поняла его содержание. Форма
ознакомления с рисками должна быть заполнена надлежащим образом и
подписана лечащим врачом и пациенткой (или ее законным
представителем).

Планирование беременности

Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий
опыт в лечении эпилепсии, должен переоценить терапию вальпроатом и
рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все
усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до
зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не
представляется возможным, женщина должна получить дополнительную
консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка,
чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении
планирования семьи.

В случае беременности

Если у женщины, использующей вальпроат, наступает
беременность, ее необходимо немедленно направить к специалисту для
переоценки лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты.
Забеременевших пациенток, использующих вальпроат, и их партнеров
следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для
оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой
воздействию вальпроата.

Фармацевты должны удостовериться, что:

• Карточка пациента предоставляется при каждой
выдаче Вальпрокс Хроно,
и пациенты понимают ее содержание.

• Пациентам рекомендуется не прекращать прием
Вальпрокс Хроно
и немедленно обращаться к специалисту в случае запланированной или
предполагаемой беременности

Образовательные материалы

Чтобы помочь специалистам здравоохранения и пациенткам
избежать воздействия вальпроата во время беременности, Держатель
регистрационного удостоверения предоставляет образовательные
материалы для усиления предупредительных мер касательно
тератогенности (врожденные пороки развития) и фетотоксичности
(нарушения неврологического развития) вальпроата и дает указания
относительно использования вальпроата у женщин репродуктивного
возраста и подробные сведения о Программе по предупреждению
беременности. Руководство для пациента и карточку пациента следует
предоставить всем женщинам детородного возраста, использующим
вальпроат. Следует использовать ежегодную форму ознакомления с
рисками, которая должна быть заполнена надлежащим образом и подписана
специалистом и пациентом (или ее законным представителем) во время
начала лечения и в ходе каждого ежегодного пересмотра лечения
вальпроатом

Возобновление
приступов

Как
и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, введение
вальпроата, вместо улучшения может приводить к обратимому рецидиву
частоты и тяжести приступов (включая эпилептический статус) или
появления новых типов приступов. В случае возобновления приступов
пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом.

Риск
суицида

Суицидальное
мышление или поведение отмечалось среди пациентов, лечившихся
противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Пациенты
должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления
признаков суицидального мышления и поведения, и должно быть
рассмотрено соответствующее лечение. Пациенты (или их опекуны)
должны быть проинформированы о том, что они должны обратиться к врачу
в случае появления суицидального мышления или поведения.

Карбапенемы

Одновременное
применение вольпроата и карбапенемов не рекомендуется.

Пациенты
с известными или предполагаемыми митохондриальными заболеваниями.

Вальпроат
может вызвать или ухудшить клинические признаки основных
митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной
ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ
-полимеразу
(POLG).

В
частности, более частые случаи вальпроат-индуцированной острой
печеночной недостаточности и смерти от заболеваний печени были
зарегистрированы у больных с наследственными нейрометаболическими
синдромами, вызванными мутациями в гене для митохондриального
фермента полимеразы, например, синдром Альперса-Гуттенлохера.

Расстройства,
связанные с POLG, следует рассматривать у пациентов с POLG в семейном
анамнезе или предрасположенных к симптомным расстройствам, связанным
с POLG, например: необъяснимой энцефалопатией, рефрактерной
эпилепсией (фокальной, миоклонической), эпилептическим статусом на
момент первичного осмотра, задержкой развития, психомоторной
регрессией, сенсомоторной нейропатией, миопатией, мозжечковой
атаксией, офтальмоплегией или сложной затылочной мигренью,
предшествующей эпилептическому припадку.

Диагностирование
POLG мутаций должно выполняться в соответствии с современной
клинической практикой для оценки таких нарушений.

Когнитивные
или экстрапирамидные расстройства

Когнитивные
или экстрапирамидные расстройства могут быть связаны с обратимой
атрофией головного мозга. Такая клиническая картина может быть
спутана с такой патологией, как деменция или болезнь Паркинсона.
Данные нарушения обратимы при отмене лечения препаратом.

Меры
предосторожности при применении препарата

Анализ
крови

Перед
началом лечения, а также перед хирургическим вмешательством и в
случае развития гематомы или спонтанных кровотечений,
рекомендуется выполнять анализы крови (полный анализ крови, включая
определение количества тромбоцитов, времени кровотечения и параметров
свертывания).

Почечная
недостаточность

В
отношении пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать
повышение циркулирующих концентраций вальпроевой кислоты в крови, в
связи с чем дозировку следует снижать соответствующим образом.

Гипераммониемия

Данный
лекарственный препарат не рекомендуется назначать пациентам с
дефицитом ферментов в цикле образования мочевины. Среди таких
пациентов было несколько случаев развития гипераммониемии со ступором
или коматозным состоянием.

Системная
красная волчанка

Несмотря
на то, что установлено, что данный лекарственный препарат в
исключительных случаях вызывает только иммунологические нарушения,
соотношение «польза-риск» должно быть взвешено в
отношении пациентов, страдающих системной красной волчанкой.

Увеличение
массы тела

Перед
началом лечения пациент должен быть поставлен в известность
о риске увеличения веса и о соответствующих мерах, главным образом
диетического характера, которые следует предпринять для того, чтобы
свести такой эффект к минимуму.

Сахарный
диабет

Учитывая
возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на
поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным
диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в
крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с
сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов,
так как вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде
кетоновых тел.

Дефицит
карнитин-пальмитоилтрансферазы (CPT) типа II:

Пациенты
с имеющейся недостаточностью карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) II
типа должны быть предупреждены о более высоком риске развития
рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Взаимодействия
с другими лекарственными препаратами

• Нейролептические
  средства, ингибиторы моноаминоксидазы, антидепрессанты,
  бензодиазепины

Вальпрокс
Хроно
может усиливать действие других психотропных веществ, например,
нейролептических средств, ингибиторов моноаминоксидазы,
антидепрессантов и бензодиазепинов; поэтому рекомендовано тщательное
медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция дозировки.

В
частности, клиническое исследование показало, что применение
оланзапина в терапии с вальпроатом или литием может значительно
увеличить риск определенных нежелательных реакций, связанных с
оланзапином, например нейтропении, тремора, сухости во рту,
повышенного аппетита и увеличения веса, нарушения речи и сонливости.
— Литий

Вальпрокс
Хроно
не влияет на концентрацию лития в крови

—
Оланзапин

Вальпроевая
кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.

• ФенобарбиталВальпрокс
  Хроно
  повышает (через подавление печеночного метаболизма) концентрацию
  Фенобарбитала в плазме крови и тем самым может вести к седации,
  прежде всего, в случае с детьми. Поэтому на протяжении первых 15
  дней комбинированной терапии рекомендовано последовательное
  медицинское наблюдение, а при появлении признаков седации –
  немедленное снижение дозировки Фенобарбитала. Может быть необходимо
  определение уровня Фенобарбитала в плазме крови.

• ПримидонВальпрокс
  Хроно
  повышает уровень Примидона в плазме крови, что может усилить
  побочные действия Примидона (например, седацию); обычно такого рода
  симптомы при более длительном лечении исчезают. Рекомендовано
  тщательное медицинское наблюдение, особенно на момент начала
  комбинированной терапии. При необходимости следует предпринять
  коррекцию дозировки.

• ФенитоинВальпрокс
  Хроно
  оказывает влияние на снижение общей концентрации Фенитоина в плазме
  крови. Кроме того, он ведет к повышению свободных частей Фенитоина и
  тем самым, возможно, к появлению симптомов передозировки (Вальпрокс
  Хроно
  вытесняет Фенитоин из связи с белками плазмы крови и подавляет его
  печеночный метаболизм). Поэтому рекомендовано тщательное медицинское
  наблюдение. При определении уровня Фенитоина в плазме крови следует
  обращать особое внимание на его свободные части.

• Карбамазепин

Есть
сообщения о появлении клинически-токсических эффектов в связи с
одновременным применением Вальпрокс
Хроно
и Карбамазепина, так как Вальпрокс
Хроно
может усиливать токсические эффекты Карбамазепина. Рекомендовано
тщательное медицинское наблюдение, особенно на момент начала
комбинированной терапии; при необходимости следует предпринять
соответствующую коррекцию дозировки.

• Ламотриджин

Вальпрокс
Хроно
может снижать метаболизм Ламотриджина и вести к увеличению его
среднего времени полураспада. При необходимости следует предпринять
коррекцию дозировки (уменьшение дозы Ламотриджина). Комбинированное
применение Ламотриджина и Вальпрокс
Хроно
может повышать риск (тяжелых) кожных реакций, прежде всего, у детей.

• Фелбамат

Вальпроевая
кислота может снизить среднее значение клиренса Фелбамата на 16 %.

—
Пропофол

Вальпроевая
кислота может приводить к увеличению плазменных
концентраций пропофола. Следует
рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном
применении с вальпроевой кислотой.

• Зидовудин

Вальпрокс
Хроно
может повышать концентрацию Зидовудина в плазме крови, что может
привести к усилению его токсического действия.

• Нимодипин

Усиление
гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его
плазменной концентрации на 50% (ингибирование метаболизма нимодипина
вальпроевой кислотой).

• Темозоломид

Одновременное
применение Темозоломида и Вальпрокс
Хроно
может незначительно снижать клиренс Темозоломида. Однако, вероятно,
это не имеет большой клинической значимости.

Влияние
других лекарственных препаратов на Вальпрокс
Хроно

—
Антиэпилептики

Индуцирующие
ферменты противоэпилептические препараты (включая Фенитоин,
Фенобарбитал, Примидон, Карбамазепин) понижают концентрацию Вальпрокс
Хроно
в плазме крови. При комбинированной терапии необходима коррекция дозы
в соответствии с уровнем препарата в крови.

Сочетание
Вальпрокс
Хроно
и Фелбамата снижает клиренс вальпроевой кислоты нв 22-50 %, что может
вести к повышению концентрации Вальпрокс
Хроно
в плазме крови. Поэтому необходим контроль дозировки вальпроевой
кислоты.

—
Противомалярийные препараты

Как
Мефлохин, так и Хлорохин могут снижать порог судорожной готовности.
Кроме того, Мефлохин может вести к снижению уровня Вальпрокс
Хроно.
При необходимости необходима соответствующая коррекция дозировки
вальпроевой кислоты.

—
Высокосвязанные
белковые агенты

При
одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов с
выраженным образованием белка (например, ацетилсалициловой кислоты)
может повышаться уровень свободной вальпроевой кислоты в плазме
крови.

—
Витамин К-зависимые антикоагулянты и ацетилсалициловая кислота

Антитромбоцитарное
(подавляющее свертывание крови) действие Варфарина и других
антикоагулянтов кумаринового ряда, а также подавляющий агрегацию
тромбоцитов эффект ацетилсалициловой кислоты могут повышаться
вследствие их вытеснения из связи с белками плазмы крови вследствие
действия Вальпрокс
Хроно.
Показано проведение частых контролей тромбопластинового времени в
течение периода оральной антикоагуляции.

—
Циметидин или эритромицин

При
совместном применении Циметидина или Эритромицина уровень Вальпрокс
Хроно
в плазме крови может повышаться (по причине снижения его печеночного
метаболизма).

—
Карбапенемные антибиотики

Имеют
место сообщения о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при
одновременном применении его с Карбапенемом. В течение примерно двух
дней уровень вальпроевой кислоты в крови снижался примерно на 60-100
%. По причине быстро появляющегося и сильно выраженного снижения
прием Карбапенема для пациентов, которые стабильно принимают
вальпроевую кислоту, рассматривается как неконтролируемый и поэтому
его следует избегать.

—
Холестирамин
может снижать резорбцию вальпроевой кислоты.

Вследствие
одновременного приема Флуоксетина концентрация вальпроевой кислоты в
сыворотке крови может повышаться, в некоторых случаях также
снижаться.

—
Рифампицин
может снижать уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови и тем
самым снижать его терапевтическое действие. Поэтому при
комбинированном лечении необходима коррекция дозы вальпроевой
кислоты.

— Ингибиторы
протеазы, такие
как лопинавир и ритонавир, снижают уровень вальпроата в плазме
при совместном применении.

—
Эстрогенсодержащие препараты, в том числе эстрогенсодержащие
гормональные контрацептивы

Эстрогены
являются индукторами изоформ UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT),
участвующих в глюкуронидировании вальпроата, и могут повышать клиренс
Вальпрокс
Хроно,
что приведет к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и
потенциально к снижению эффективности Вальпрокс
Хроно.
При этом вальпроат не обладает ферментативным эффектом, и как
следствие, не снижает эффективность эстро-прогестативных агентов у
женщин, получающих гормональную контрацепцию.

Другие
взаимодействия

При
комбинированном применении вальпроевой кислоты с
противоэпилептическими препаратами нового поколения,
фармакодинамические характеристики которых еще недостаточно изучены,
необходима осторожность.

Одновременное
применение Топирамата или Ацетазоламида и вальпроевой кислоты было
ассоциировано с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Возможно,
пациентам необходимо соответствующее наблюдение.

Алкоголь

На
протяжении всего лечения Вальпрокс
Хроно
не рекомендуется потреблять алкоголь.

Специальные
предупреждения

Дети

Дети
c
массой тела больше 20 кг: рекомендованная
начальная доза составляет 400 мг/день (независимо от массы тела) с
интервалом увеличения до момента исчезновения приступов. Как
правило, необходимая для этого дозировка находится в пределах 20-30
мг/кг массы тела в день. Если адекватный контроль
приступов в этом диапазоне не достигается, дозу можно увеличить до 35
мг/кг массы тела в день. У
детей, которым требуются дозы выше 40 мг/кг в день, следует
контролировать биохимические и гематологические показатели.

Дети
c
массой тела до
20 кг: для
данной группы пациентов следует использовать альтернативную форму
вальпроатов из-за размера таблетки и необходимости титрования
дозы. Доступны
жидкие формы вальпроатов, которые больше подходят для данной группы
пациентов.

Пациенты
пожилого возраста

Хотя
фармакокинетика вальпроатов в пожилом возрасте имеет свои
особенности, это имеет ограниченное клиническое значение, и дозу
следует определять по клиническому эффекту. Вследствие уменьшения
связывания с сывороточным альбумином доля несвязанного препарата в
плазме увеличивается. Это обусловливает целесообразность более
тщательного подбора дозы препарата у пожилых, с возможным применением
меньших доз препарата.

Пациенты
с печеночной недостаточностью

Салицилаты
не следует применять одновременно с Вальпрокс
Хроно,
поскольку они используют один и тот же метаболический путь.

Дисфункция
печени, включая печеночную недостаточность, приводящую к летальному
исходу, наблюдалась у пациентов, лечение которых включало вальпроевую
кислоту.

Салицилаты
не должны использоваться у детей в возрасте до 16 лет (см. Информацию
о препарате аспирин / салицилат о синдроме Рейе). Кроме того, в
сочетании с Вальпрокс
Хроно,
одновременный прием у детей в возрасте до 3 лет может увеличить риск
токсичности для печени.

Пациенты
с почечной недостаточностью

Пациентам
с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы или
увеличение дозы пациентам, находящимся на гемодиализе. Вальпроат
подлежит диализу. Дозу следует изменять в соответствии с
клиническим наблюдением за пациентом.

Подростки
женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины

Лечение
вальпроатом следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего
опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств. Лечение следует
начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны
или не переносятся. При регулярном осмотре следует тщательно повторно
оценивать соотношение пользы и риска лечения, как часть дальнейшего
лечения. Лечение вальпроатом желательно прописать в качестве
монотерапии и в минимальной эффективной дозе, предпочтительно в
лекарственной форме с замедленным высвобождением, чтобы избежать
высокой концентрации препарата в плазме. Суточную дозу следует
разделить как минимум на две равные дозы.

Во
время беременности или лактации

Беременность

Вальпроат
противопоказан:

• во время беременности, за исключением случаев, когда
  нет подходящего альтернативного варианта для лечения эпилепсии

• у женщин репродуктивного возраста, за исключением
  случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению
  беременности.

Тератогенность
и воздействие на неврологическое развитие

Как
монотерапия вальпроевой кислоты, так и комбинированная терапия с
включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным
исходом беременности. По имеющимся данным комбинированная
противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту,
ассоциируется с более высоким риском врожденного порока при
беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой.

Было показано, что
вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у
людей.

У
животных: тератогенные
эффекты были выявлены у мышей, крыс и кроликов.

Врожденные
пороки

Имеющиеся
данные продемонстрировали большую частоту возникновения малых и
тяжелых пороков развития. Наиболее часто наблюдаемыми пороками
развития являются дефекты закрытия нервной трубки (примерно от 2 до
3%), лицевой дисморфизм, врождённая расщелина губы и нёба,
краниостеноз, пороки сердца, дефекты развития почечной и мочеполовой
систем (в частности, гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том
числе двусторонняя аплазия лучевой кости), а также другие аномалии,
связанные с различными системами организма.

Воздействие
вальпроата в утробе матери может также привести к нарушению
слуха или глухоте из-за пороков развития ушей и/или носа (вторичный
эффект) и/или к прямому токсическому воздействию на функцию
слуха. Случаи описывают как одностороннюю, так и двустороннюю
глухоту или нарушение слуха. О результатах не сообщалось по всем
случаям. При сообщении о результатах, в большинстве случаев не
было выздоровления.

Внутриутробное
влияние вальпроатов может привести к порокам развития глаз (включая
колобомы, микрофтальмы), о которых сообщалось в сочетании с другими
врожденными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут
повлиять на зрение.

Нарушения
неврологического развития

Воздействие
вальпроата увеличивает внутриутробный риск нарушений неврологического
развития у новорожденных детей от матерей, принимающих вальпроат во
время беременности. Возможный риск зависит от дозы, но пороговая
доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена на
основе имеющихся данных. Период риска может включать всю
беременность. Исследования детей дошкольного возраста, родившихся от
матерей, принимавших вальпроат, показали, что 30-40% детей имеют
задержки раннего развития такие как речевое развитие, уровень
интеллектуальных способностей, слабые языковые навыки (разговорная
речь и понимание), проблемы с памятью, а также позже начинают
ходить).

Коэффициент
интеллекта (IQ), измеренный у детей школьного возраста (6 лет) с
анамнезом воздействия вальпроата внутриутробно, составил в среднем на
7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других
противоэпилептических средств, при этом IQ детей может не зависеть от
IQ матери.

Имеются
данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся
внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный
риск развития расстройств аутистического спектра (приблизительно
трехкратное увеличение риска), включая детский аутизм (приблизительно
пятикратное увеличение риска), по сравнению с общей популяцией.

Согласно
ограниченным данным, у детей, подвергшихся внутриутробному
воздействию вальпроата, по всей вероятности, могут развиваться
симптомы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).

Женщины
детородного возраста

Препарат
Вальпрокс Хроно
не следует применять у женщин детородного возраста, за исключением
случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся.
Если никакое другое лечение не представляется возможным, лечение
препаратом Вальпрокс Хроно
можно начать только в том случае, если
выполняются условия Программы по предупреждению беременности, при
условии, что:

• пациентка не беременна (тест на беременность с
  использованием плазмы с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл
  отрицательный в начале лечения и через регулярные промежутки
  времени во время лечения).

• пациентка использует, по крайней мере, один
  эффективный метод контрацепции.

• пациентка проинформирована о рисках применения
  вальпроата во время беременности.

У
женщин детородного возраста соотношение польза-риск следует тщательно
переоценивать через регулярные промежутки времени во время лечения
(не реже одного раза в год).

Эстроген-содержащие
препараты

Эстроген-содержащие
препараты, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы,
могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению
концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению
эффективности вальпроата.

Если
женщина планирует беременность

Если
женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении
эпилепсии, должен переоценить терапию вальпроатом и рассмотреть
альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для
перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до
прекращения использования контрацепции. Если переход не
представляется возможным, женщина должна получить дополнительную
консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка,
чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении
планирования семьи.

Применение
фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может
снизить риск дефектов нервной трубки, который может развиться во всех
случаях беременности. Для информации, имеющиеся доказательства не
предполагают, что это предотвращает врожденные пороки развития или
мальформации в результате воздействия вальпроата.

Беременные
женщины

Вальпроат
для лечения эпилепсии противопоказан при беременности, за исключением
случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения.

Если
у женщины, использующей вальпроат, наступает беременность, ее
необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения
альтернативных вариантов лечения.

Во
время беременности, тонико-клонические приступы и эпилептический
статус матери вместе с гипоксией могут представлять собой риск смерти
и для матери, и для младенца в утробе матери.

Если,
несмотря на известные риски вальпроата при беременности и после
тщательного рассмотрения альтернативного лечения, в исключительных
случаях беременная женщина должна получать вальпроат для лечения
эпилепсии, то:

• следует использовать минимальную эффективную дозу;

• следует разделить суточную дозу вальпроата на несколько
  малых доз для их приема в течение дня.

Применение
лекарственной формы пролонгированного высвобождения может оказаться
предпочтительнее любых других лекарственных форм, во избежание
высоких пиковых концентраций в плазме.

Всех
пациенток, использующих вальпроат во время беременности, и их
партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в
тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности,
подвергаемой воздействию вальпроата.

Следует проводить специальный пренатальный мониторинг с
целью выявления возможного возникновения дефектов нервной трубки или
других мальформаций. Прием
фолиевой кислоты до наступления беременности может снизить риск
дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при всех
беременностях. Однако имеющиеся данные не подтвержают ее
профилактического действия в отношении врожденных дефектов или
пороков развития, вызванные воздействием вальпроата.

Риск у новорожденных

• Сообщалось о развитии единичных случаев
  геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали
  вальпроат при беременности. Этот геморрагический синдром связан с
  тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или, возможно, обусловлен
  снижением содержания других факторов свертывания крови. Также
  сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом. Этот
  геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К,
  вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных
  ферментов печени. Нормальные результаты тестов гемостаза у матери не
  исключают нарушения гемостаза у новорожденных. Поэтому у
  новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроат, следует
  обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную
  концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму.

• Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных,
  матери которых принимали во время третьего триместра беременности
  вальпроат.

• Сообщалось о случаях гипотиреоидизма у новорожденных,
  матери которых принимали во время беременности вальпроат.

• Синдром отмены (в частности, ажитация,
  раздражительность, гипер-возбудимость, нервозность, гиперкинезия,
  нарушение тонуса, тремор, судороги, расстройства приема пищи) могут
  возникнуть у новорожденных, матери которых принимали во время III
  триместра беременности вальпроат.

Лактация

Выведение
вальпроата из организма с грудным молоком составляет от 1 до 10% от
содержания в плазме. Тем не менее, гематологические нарушения были
выявлены при грудном вскармливании новорожденных/ младенцев
пролечившимися вальпроатом женщинами. Должно быть принято решение или
о прекращении грудного вскармливания, или о прекращении/воздержании
от лечения препаратом Вальпрокс
Хроно с учетом пользы
кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины.

Особенности
влияния препарата на способность управлять транспортным средством или
потенциально опасными механизмами

На
фоне приема вальпроевой кислоты пациенты должны быть предупреждены о
потенциальной возможности развития сонливости, особенно в случае
проведения комбинированной противосудорожной терапии или при
сочетании вальпроевой кислоты с бензодиазепинами.

Рекомендации
по применению

Режим
дозирования

Вальпрокс Хроно представляет собой
лекарственную форму с пролонгированным высвобождением, которая
снижает пиковые плазменные концентрации и обеспечивает более
равномерные концентрации в течение суток. Вальпрокс
Хроно можно назначать один
или два раза в день.

Суточная
доза
определяется
в
зависимости
от
возраста
и
массы
тела
больного.

Взрослые

Начальная
дозировка при монотерапии составляет 600
мг в день, затем
следует постепенное увеличение дозы на
200 мг с
трехдневным интервалом до момента исчезновения приступов.
Как
правило, необходимая для этого дозировка находится в пределах
1000-2000 мг (20-30 мг/кг массы тела) в день. Если при такой дозе не
может быть достигнут контроль приступов, возможно дальнейшее
увеличение дозы до 2500 мг в день.

Комбинированная
терапия

Если
пациент уже проходит лечение и принимает прочие противоэпилептические
препараты, лечение препаратом Вальпрокс
Хроно должно быть
постепенным, с достижением оптимальной дозировки через 2 недели.
Однако, в определённых случаях, возможно
возникнет необходимость повышения дозы с 5 до 10 мг/кг, при
использовании в сочетании с противосудорожными средствами, которые
индуцируют активность ферментов печени, например: фенитоин,
фенобарбитал и карбамазепин. После того, как известные индукторы
энзимов будут удалены, возможно будет поддерживать контроль судорог
на уменьшенной дозе Вальпрокс
Хроно. При одновременном
назначении барбитуратов и особенно при седации (особенно у детей)
дозировка барбитурата должна быть уменьшена.

Оптимальная
дозировка определяется, главным образом, на основании ответа пациента
на лечение. Определение уровней вальпроевой кислоты в плазме следует
рассматривать в качестве дополнения к клиническому наблюдению, если
приступы не поддаются контролю или есть подозрение на побочные
эффекты.

Метод
и путь введения

Препарат
принимают внутрь, запивая водой,
не
измельчая и не разжевывая.

Частота
применения с указанием времени приема

Вальпрокс
Хроно,
таблетки
с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой,
500 мг можно назначать один или два раза в день.

Суточная
доза
определяется
в
зависимости
от
возраста
и
массы
тела
больного.

Меры,
которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы

Сообщалось
о случаях случайной или преднамеренной передозировки. При
концентрации препарата в плазме крови, в 5-6 раз превышающей
максимальный терапевтический уровень, ожидаются только тошнота, рвота
и головокружение.

При
сильной передозировке, то есть при концентрации препарата в плазме
крови, в 10-20 раз превышающей максимальный терапевтический уровень
могут наблюдаться сильное ослабление центральной нервной системы и
угнетение дыхания. Однако симптомы могут сильно различаться. При
очень высоких уровнях препарата в плазме крови также имели место
эпилептические припадки. Сообщалось о возникновении отеков головного
мозга и внутричерепной гипертонии. После чрезвычайно высокой
передозировки было несколько смертельных случаев.

В
случае передозировки содержание натрия в препаратах, содержащих
вальпроат, может привести к гипернатриемии.

Лечение

Лечение
передозировки должно проводиться стационарно и включать
индуцированную рвоту, промывание желудка, в
течение 10–12 часов после приема внутрь,
искусственное дыхание и другие меры по поддержанию жизненно важных
функций организма.

Гемодиализ
и гемоперфузия показали себя как эффективные методы. Также
проводилось внутривенное введение препарата Налоксон, частично в
сочетании с оральным приемом активированного угля.

Рекомендации
по обращению за консультацией к медицинскому работнику для
разъяснения способа применения лекарственного препарата

Если
у Вас возникли дополнительные вопросы по применению этого препарата,
проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.

Описание
нежелательных реакций, которые
проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует
принять в этом случае

Врождённые
аномалии, деформации и хромосомные нарушения:
(см. Раздел «Специальные предупреждения»).

Нарушения
со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто:
повреждение печени

Сообщалось
о серьезных повреждениях печени, включая печеночную недостаточность,
иногда приводящую к смерти.

Повышенное
содержание печеночных ферментов является обычным явлением, особенно
на ранних этапах лечения, и может быть временным.

Нарушения
со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень
часто:
тошнота.

Часто:
рвота, заболевание десен (в основном гиперплазия десен), стоматит,
гастралгия, диарея.

Вышеуказанные
нежелательные явления часто возникают в начале лечения, но обычно
проходят через несколько дней без прекращения лечения. Эти проблемы
обычно можно преодолеть, принимая Вальпрокс Хроно
вовремя или после еды.

Нечасто:
панкреатит, иногда летальный.

Нарушения
со стороны нервной системы:

Очень
часто:
тремор.

Часто:
экстрапирамидное расстройство, ступор*, сонливость, судороги*,
нарушение памяти, головная боль, нистагм.

Нечасто:
кома*, энцефалопатия, летаргия* (см. Ниже), обратимый паркинсонизм,
атаксия, парестезия, обострение судорог.

Редко:
обратимая деменция, связанная с обратимой церебральной атрофией,
когнитивное расстройство.

Иногда
сообщалось о седации, обычно в сочетании с другими противосудорожными
средствами. При монотерапии это случается на ранних этапах лечения в
редких случаях и обычно носит временный характер.

*Сообщалось
о редких случаях летаргии, иногда переходящей в ступор, иногда с
сопутствующими галлюцинациями или судорогами. Энцефалопатия и кома
наблюдались очень редко. Эти случаи часто были связаны со слишком
высокой начальной дозой или слишком быстрым увеличением дозы или
одновременным применением других противосудорожных средств, особенно
фенобарбитала или топирамата. Обычно они были обратимыми при отмене
лечения или уменьшении дозировки.

Может
произойти повышение настороженности; это обычно полезно, но иногда
сообщалось об агрессии, гиперактивности и ухудшении поведения.

Нарушения
психики:

Часто:
состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессия*,
возбуждение*, нарушение внимания*.

Редко:
аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, нарушение
обучаемости*.

*
Эти нежелательные реакции наблюдаются в основном у детей.

Нарушения
со стороны обмена веществ и питания:

Часто:
гипонатриемия, увеличение веса *

*
Следует тщательно контролировать увеличение веса, поскольку оно
является фактором синдрома поликистозных яичников.

Редко:
гипераммонемия *, ожирение.

*Случаи
изолированной и умеренной гипераммонемии без изменения показателей
функции печени могут иметь место, обычно являются преходящими и не
должны вызывать прекращение лечения. Однако клинически они могут
проявляться в виде рвоты, атаксии и усиления помутнения сознания. При
появлении этих симптомов прием Вальпрокса следует прекратить.

Сообщалось
также о гипераммонемии, связанной с неврологическими симптомами. В
таких случаях следует рассмотреть вопрос о дальнейшем расследовании.

Нарушения
со стороны эндокринной системы:

Нечасто:
синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАСАГ),
гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, алопеция по мужскому типу
и / или повышение уровня андрогенов).

Редко:
гипотиреоз.

Нарушения
со стороны крови и лимфатической системы:

Часто:
анемия, тромбоцитопения.

Нечасто:
панцитопения, лейкопения.

Редко:
недостаточность костного мозга, включая аплазию чистых эритроцитов,
агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз.

Картина
крови нормализовалась после отмены препарата.

Сообщалось
об отдельных случаях снижения фибриногена в крови и/или увеличения
протромбинового времени, как правило, без связанных клинических
признаков, особенно при приеме высоких доз (Вальпрокс Хроно
оказывает ингибирующее действие на вторую фазу агрегации
тромбоцитов). Самопроизвольные кровоподтеки или кровотечения являются
показанием для отмены лекарств до проведения расследования.

Нарушения
со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто:
гиперчувствительность, преходящая и/или дозозависимая алопеция
(выпадение волос), заболевания ногтей и ногтевого ложа. Отрастание
обычно начинается в течение шести месяцев, хотя волосы могут стать
более вьющимися, чем раньше.

Нечасто:
ангионевротический отек, сыпь, заболевание волос (например,
ненормальная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост
волос).

Редко:
токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона,
мультиформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и синдром
системных проявлений (DRESS-синдром).

Нарушения
со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Часто:
дисменорея.

Нечасто:
аменорея.

Редко:
мужское бесплодие, поликистоз яичников.

Очень
редко
бывает гинекомастия.

Нарушения
со стороны сосудов:

Часто:
кровотечение

Нечасто:
васкулит.

Нарушения
со стороны органа зрения:

Редко:
диплопия.

Нарушения
со стороны органа слуха и равновесия:

Часто:
глухота, причинно-следственная связь не установлена.

Нарушения
со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто:
недержание мочи.

Нечасто:
почечная недостаточность.

Редко:
энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони
(нарушение функции проксимальных почечных канальцев, приводящее к
глюкозурии, аминоацидурии, фосфатурии и урикозурии), связанные с
терапией Вальпрокс
Хроно,
но механизм действия не выяснен.

Общие
нарушения и нарушения в месте введения:

Нечасто:
переохлаждение, нетяжелые периферические отеки.

Нарушения
со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Нечасто:
снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз
и переломы у пациентов, длительно принимающих Вальпрокс
Хроно.
Механизм, с помощью которого Вальпрокс Хроно
влияет на метаболизм костей, не выявлен.

Редко:
системная красная волчанка, рабдомиолиз.

Нарушения
со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:

Нечасто:
плевральный выпот.

Лабораторные
и инструментальные данные:

Редко:
сниженные факторы свертывания (по крайней мере, один), аномальные
тесты коагуляции (например, удлиненное протромбиновое время,
увеличенное частичное активированное тромбопластиновое время,
увеличенное тромбиновое время, увеличенное МНО)

Доброкачественные,
злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и
полипы):

Редко:
миелодиспластический синдром.

Дети

Профиль
безопасности вальпроата в педиатрической популяции сравним со
взрослым, но некоторые нежелательные реакции более серьезны или в
основном наблюдаются в педиатрической популяции. Существует
особый риск серьезного повреждения печени у младенцев и детей
младшего возраста, особенно в возрасте до 3 лет. Маленькие
дети также подвержены особому риску панкреатита. Эти
риски уменьшаются с возрастом. Психиатрические
расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушение внимания,
ненормальное поведение, психомоторная гиперактивность и нарушение
обучения, в основном наблюдаются в педиатрической популяции. Синдром
Фанкони, энурез и гиперплазия десен чаще регистрировались у детей,
чем у взрослых.

При
возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к
медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в
информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на
лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности
лекарственных препаратов

РГП
на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и
медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического
контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные
сведения

Состав
лекарственного препарата

Одна
таблетка содержит

активные
вещества: натрия
вальпроат 333.0 мг, вальпроевая кислота 145.0 мг (в сумме
эквивалентно 500 мг натрия вальпроата)

вспомогательные
вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза
(4000 мПа·с), гидроксипропилметилцеллюлоза (15000 мПа·с),
калия ацесульфам,

кремния
диоксид коллоидный гидратированный,

оболочка:
натрия
лаурилсульфат, дибутилсебакат, основной сополимер бутилированного
метакрилата, магния стеарат, титана диоксид (Е171).

Описание
внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки
продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с
риской для разлома с одной стороны.

Форма выпуска и упаковка

По
6 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги
алюминиевой и пленки ориентированный
поли-амид/алюминий/поливинилхлорид (OPA/Al/PVC).

По
5 контурных
ячейковых
упаковок
вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и
русском языках помещают в пачку из картона.

Срок хранения

2
года

Не
применять по истечении срока годности!

Условия хранения

Хранить
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25ºС.

Хранить
в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Сведения
о производителе

ТОО
«Абди Ибрахим Глобал Фарм»

Республика
Казахстан, Алматинская обл., Илийский р-он, Промзона 282, тел.:
+7
(727) 356-11-00,
8-800-070-1100, адрес электронной почты: info@aigp.kz

Держатель
регистрационного удостоверения

ТОО
«Абди Ибрахим Глобал Фарм»

Республика
Казахстан, Алматинская обл., Илийский р-он, Промзона 282, тел.:
+7
(727) 356-11-00,
8-800-070-1100, адрес электронной почты: info@aigp.kz

Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на
территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) 
по качеству лекарственных  средств  от потребителей и 

ответственной за
пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства

ТОО
«Абди Ибрахим Глобал Фарм», Республика
Казахстан, Алматинская обл., Илийский р-он, Промзона 282, тел.:
+7
(727) 356-11-00,
8-800-070-1100, адрес электронной почты: info@aigp.kz

Вальпрокс_ИМП.docx	0.11 кб
Вальпрокс_Хроно_500_ЛВ_каз._.docx	0.1 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту