Алоглиптин инструкция по применению цена отзывы аналоги таблетки цена

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Препарат Инкресинк^® представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и пиоглитазона, представителя класса тиазолидиндионов. Результаты исследований на животных при лечении сахарного диабета указывали на то, что комбинированное применение алоглиптина и пиоглитазона продуцировало аддитивное и синергическое улучшение гликемического контроля, увеличение содержания панкреатического инсулина и нормализованное распределение β-клеток поджелудочной железы.

Алоглиптин

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстрой деградации гормонов семейства инкретина: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови.

Пиоглитазон

Действие пиоглитазона опосредовано снижением инсулинорезистентности. Пиоглитазон действует путем активации специфических ядерных рецепторов (γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), приводя к увеличению чувствительности к инсулину клеток печени, жировой ткани и скелетных мышц. Лечение пиоглитазоном приводит к уменьшению выработки глюкозы в печени и увеличению периферической утилизации глюкозы при инсулинорезистентности.

У пациентов с СД2 на фоне лечения пиоглитазоном снижается уровень гликемии как натощак, так и после приема пищи. Улучшение гликемического контроля сопровождается снижением концентрации инсулина в плазме натощак и после приема пищи.

Результаты анализа с гомеостатической моделью оценки (индекса HOMA) указывают на то, что пиоглитазон улучшает функцию β-клеток, а также увеличивает чувствительность к инсулину. Результаты двухлетних клинических исследований указывали на сохранение подобного эффекта.

В ходе однолетних клинических исследований выяснилось, что пиоглитазон стабильно обеспечивал статистически значимое уменьшение отношения альбумин/креатинин по сравнению с исходным уровнем.

Эффект пиоглитазона (монотерапия 45 мг по сравнению с плацебо) изучался в ходе исследования СД2 продолжительностью 18 недель. Значимое увеличение массы тела было связано с применением пиоглитазона. Количество висцерального жира значительно уменьшалось, тогда как экстраабдоминальная жировая масса увеличивалась. Подобные изменения в распределении жировой массы в организме при приеме пиоглитазона сопровождались увеличением чувствительности к инсулину. В большинстве клинических исследований наблюдалось снижение общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышение уровня холестерина ЛПВП по сравнению с плацебо, и еще незначительное повышение уровня холестерина ЛПНП.

В ходе клинического исследования продолжительностью до 2 лет, пиоглитазон способствовал снижению общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышению уровня холестерина ЛПВП по сравнению с плацебо, метформином или гликлазидом. Применение пиоглитазона не приводило к статистически значимому повышению уровня холестерина ЛПНП по сравнению с плацебо, в то время как в сравнении с метформином и гликлазидом наблюдалось его снижение. В ходе исследования продолжительностью 20 недель, выяснилось, что пиоглитазон, наряду со снижением уровня триглицеридов натощак, снижал также гипертриглицеридемию после приема пищи посредством воздействия на поглощенные и синтезированные в печени триглицериды. Данные эффекты не зависели от воздействия пиоглитазона на гликемию и статистически значимо отличались от эффектов воздействия глибенкламида.

Клиническая эффективность

Клинические исследования, проведенные с целью подтверждения эффективности препарата Инкресинк^®, включали одновременный прием алоглиптина и пиоглитазона в качестве отдельных таблеток. Тем не менее, результаты исследований биоэквивалентности указывали на то, что Инкресинк^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются биоэквивалентными по отношению к соответствующим дозам алоглиптина и пиоглитазона, которые принимали совместно в виде отдельных таблеток. Совместный прием алоглиптина и пиоглитазона изучался в рамках двухкомпонентной терапии у пациентов, первоначально проходивших лечение одним пиоглитазоном (с метформином или сульфонилмочевиной или без них), а также в рамках дополнительной терапии к метформину.

Применение 25 мг алоглиптина у пациентов с СД2 продуцировало максимальное ингибирование ДПП-4 в течение 1-2 ч и превышало 93% после однократного приема 25 мг и после 14 дней приема 25 мг 1 раз/сут. Ингибирование ДПП-4 после 14 дней приема сохранялось на уровне выше 81% через 24 ч. После того, как вывели среднее значение концентрации глюкозы через 4 ч после приема пищи — завтрак, обед и ужин, по завершении 14 дней лечения алоглиптином 25 мг зафиксировали средний показатель снижения с поправкой на плацебо относительно исходных значений -35.2 мг/дл.

После приема только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона отмечалось значимое снижение уровня глюкозы и глюкагона после приема пищи, а также значимое повышение постпрандиального уровня активного ГПП-1 на 16 неделе по сравнению с плацебо (p<0.05). Кроме того, прием только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона продуцировал статистически значимое (p<0.001) снижение общего уровня триглицеридов на 16 неделе согласно данным о постпрандиальных постепенных отклонениях AUC_0-8 относительно исходных значений по сравнению с плацебо.

В общей сложности 3504 пациента с СД2, включая 1908 пациентов, проходивших лечение алоглиптином и пиоглитазоном, участвовали в 3 двойных слепых, контролируемых по плацебо или активному препарату клинических исследованиях 4 фазы, проведенных с целью оценки эффекта совместного применения алоглиптина и пиоглитазона на гликемический контроль и их безопасность. В этих исследованиях возраст 312 пациентов, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном, составил ≥65 лет. Исследования включали 1269 пациентов с легким нарушением функции почек и 161 пациент с умеренным нарушением функции почек, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном.

В целом, лечение с приемом рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина в комбинации с пиоглитазоном улучшало гликемический контроль. Это доказывалось клинически значимым и статистически достоверным снижением содержания гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и содержания глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с контрольной группой, начиная с исходных и заканчивая конечными точками исследования. Снижение содержания HbA1c оказалось схожим в разных подгруппах, включая нарушение функции почек, возраст, пол и ИМТ, тогда как различия между расами (например, белокожие и не белокожие пациенты) были небольшими. Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1c по сравнению с контрольной группой, независимо от исходной фоновой дозы лекарственного препарата. Повышенное исходное содержание HbA1c было связано с более заметным снижением содержания HbA1c. Таким образом, влияние алоглиптина на массу тела и уровень липидов оказалось нейтральным.

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону

Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого 1 раз/сут, в схему терапии пиоглитазоном (средняя доза = 35.0 мг, с метформином или препаратом сульфонилмочевины или без них) приводило к статистически значимому улучшению содержания HbA1c и содержания глюкозы в плазме натощак на 26 неделе относительно исходных значений по сравнению с добавлением плацебо (таблица 1). Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1c по сравнению с плацебо при приеме 25 мг алоглиптина, независимо от того, проходили ли пациенты сопутствующую терапию метформином или препаратами сульфонилмочевины. У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (49.2%), отмечалось целевое содержание HbA1c ≤7.0% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (34.0%) на 26 неделе (р=0.004).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону и метформину

Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого 1 раз/сут, в схему терапии 30 мг пиоглитазона в комбинации с метформином гидрохлоридом (средняя доза = 1867.9 мг) приводило к улучшению содержания HbA1c относительно исходных значений на 52 неделе, что не уступало, а статистически превосходило показатели, получаемые при приеме 45 мг пиоглитазона в комбинации с метформином гидрохлоридом (средняя доза = 1847.6 мг, таблица 2). Значимое снижение содержания HbA1c, наблюдаемое при приеме 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина, оказалось сопоставимым на всем протяжении периода лечения продолжительностью 52 недели по сравнению с приемом 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0.001 во всех временных точках). Кроме того, среднее отклонение относительно исходных значений в содержании глюкозы в плазме крови натощак на 52 неделе при приеме 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина оказалась значительно больше, чем показатель при приеме 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0.001). У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина (33.2%), отмечалось целевое содержание HbA1c ≤7.0% по сравнению с пациентами, получавшими 45 мг пиоглитазона и метформина (21.3%) на 52 неделе (р<0.001).

Таблица 1. Изменение содержания HbA1c (%) относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина через 26 недель в ходе плацебо-контролируемого исследования (FAS, LOCF)

FAS = полная выборка для анализа.

LOCF = перенос данных последнего наблюдения вперед.

⁺ Среднеквадратичное среднее с поправкой на статус ранее проведенной гипогликемической терапии и исходные значения.

* p<0.001 по сравнению с плацебо или плацебо + комбинированное лечение.

Таблица 2. Изменения содержания HbA1c (%) относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина в ходе исследования, контролируемого по активному препарату (PPS, LOCF)

PPS = выборка для анализа по протоколу.

LOCF = перенос данных последнего наблюдения вперед.

* Статистически доказанная не меньшая эффективность и более высокая эффективность.

⁺ Среднеквадратичное среднее с поправкой на статус ранее проведенной гипогликемической терапии и исходные значения.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат Инкресинк^® не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа.

Пациенты старше 65 лет

Эффективность и безопасность рекомендованных доз алоглиптина и пиоглитазона в подгруппе пациентов с СД2 ≥65 лет изучались и признаны соответствующими профилю для пациентов моложе 65 лет.

Клиническая безопасность

Сердечно-сосудистая безопасность

Согласно обобщенному анализу данных из 13 исследований, общая частота смертельных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальных случаев инфаркта миокарда и нелетальных случаев инсульта оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо.

Кроме того, проводилось проспективное рандомизированное исследование безопасности сердечно-сосудистых исходов с участием 5380 пациентов с высоким риском первопричинного сердечно-сосудистого заболевания для изучения влияния алоглиптина в сравнении с плацебо (при добавлении к стандартному лечению) на серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления (СССЯ), включая время до возникновения первого явления, такого как смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт, у пациентов, недавно перенесших (от 15 до 90 дней) острое коронарное явление. В начале исследования, средний возраст пациентов составил 61 год, средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составила 9.2 лет, а средний уровень HbA1c составил 8.0%.

Результаты исследования указывали на то, что алоглиптин не повышал риск возникновения СССЯ по сравнению с плацебо [отношение рисков: 0.96; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0-1.16]. В группе, получавшей алоглиптин, у 11.3% пациентов отмечалось СССЯ по сравнению с 11.8% пациентов в группе, получавшей плацебо.

Таблица 3. СССЯ, зарегистрированные в ходе исследования сердечно-сосудистых исходов

* В целом, умерли 153 участника (5.7%) в группе, получавшей алоглиптин и 173 участника (6.5%) в группе, получавшей плацебо (смертность по любой причине).

Было зарегистрировано 703 пациента, перенесших явление во вторичной комбинированной конечной точке СССЯ (первое явление смерти от сердечно-сосудистого заболевания, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии). В группе, получавшей алоглиптин, 12.7% (344 участника) перенесли явление во вторичной комбинированной конечной точке СССЯ по сравнению с 13.4% (359 участников) в группе, получавшей плацебо [отношение рисков = 0.95; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0-1.14].

В ходе контролируемых клинических исследований частота сообщений о сердечной недостаточности при прохождении лечения пиоглитазоном была такой же, как в группах лечения плацебо, метформином и препаратами сульфонилмочевины, но повышалась при приеме препарата в рамках комбинированной терапии с инсулином. В ходе исследования исходов с участием пациентов с предсуществующим основным микрососудистые заболеванием, частота развития серьезной сердечной недостаточности была на 1.6% выше при приеме пиоглитазона, чем при приеме плацебо, в случае добавления в схему терапии, предусматривающую применение инсулина. Тем не менее, в этом исследовании это не привело к повышению показателя смертности. Сердечная недостаточность регистрировалась редко согласно опытным данным пострегистрационного применения пиоглитазона, но чаще, если пиоглитазон применялся в комбинации с инсулином или у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе.

В ходе исследования сердечно-сосудистых исходов PROActive, 5238 пациентов с СД2 и основным микрососудистые заболеванием в анамнезе были рандомизированы для получения пиоглитазона или плацебо дополнительно к проводимой гипогликемической и сердечно-сосудистой терапии, в течение до 3.5 лет. Средний возраст популяции исследования составил 62 года; средняя продолжительность заболевания диабетом составила 9.5 лет. Приблизительно одна треть пациентов получала инсулин в комбинации с метформином и/или сульфонилмочевиной. Чтобы соответствовать критериям включения в исследование, пациенты должны были иметь одно или несколько следующих заболеваний: инфаркт миокарда, инсульт, чрескожное кардиологическое вмешательство или аортокоронарное шунтирование, острый коронарный синдром, коронарная болезнь сердца или обструктивное заболевание периферических артерий. Почти половина пациентов ранее перенесла инфаркт миокарда и приблизительно 20% пациентов перенесли инсульт. Приблизительно половина популяции соответствовала, по крайней мере, двум критериям включения в исследование по сердечно-сосудистым заболеваниям в анамнезе. Почти все участники (95%) принимали лекарственные средства, воздействующие на сердечно-сосудистую систему (бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, диуретики, аспирин, статины, фибраты).

Хотя в ходе исследования не удалось достичь первичной конечной точки, которой был показатель смертности по любой причине, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт, острый коронарный синдром, большая ампутация ноги, коронарная реваскуляризация и реваскуляризация ноги, результаты позволяют предположить отсутствие угроз для сердечно-сосудистой системы по причине продолжительного применения пиоглитазона. Тем не менее, показатель частоты возникновения отеков, увеличения массы тела и развития сердечной недостаточности был повышенным. Увеличения смертности от сердечной недостаточности не наблюдалось.

Гипогликемия

Согласно обобщенному анализу данных из 12 исследований, общая частота возникновения эпизодов гипогликемии была ниже у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, чем у пациентов, проходивших лечение 12.5 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо (3.6%, 4.6%, 12.9% и 6.2%, соответственно). Большинство из этих эпизодов были от легкой до умеренной степени интенсивности. Общая частота эпизодов тяжелой гипогликемии оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина или 12.5 мг алоглиптина, и ниже, чем частота эпизодов у пациентов, проходивших лечение активным контролем или плацебо (0.1%, 0.1%, 0.4% и 0.4%, соответственно). В ходе проспективного, рандомизированного, контролируемого исследования сердечно-сосудистых исходов, исследователь сообщил, что частота возникновения случаев гипогликемии была схожей у пациентов, принимающих плацебо (6.5%) и пациентов, принимающих алоглиптин (6.7%), дополнительно к стандартному лечению.

Результаты клинического исследования алоглиптина в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону указывали на отсутствие клинически значимого повышения частоты развития гипогликемии по сравнению с плацебо. Частота развития гипогликемии была выше, когда алоглиптин применялся в виде трехкомпонентной терапии с пиоглитазоном и метформином (по сравнению с активным контролем). Такая же ситуация наблюдалась при приеме других ингибиторов ДПП-4.

Пациентов (≥65 лет) с СД2 считают более подверженными эпизодам гипогликемии, чем пациентов <65 лет. Согласно объединенному анализу данных из 12 исследований, общая частота возникновения эпизодов гипогликемии оказалась схожей у пациентов ≥65 лет, проходивших лечение 25 мг алоглиптина (3.8%), и у пациентов <65 лет (3.6%).

Дети

Данные отсутствуют.

Самыми высокими дозами алоглиптина, которые принимали субъекты во время клинических исследований, были разовые дозы 800 мг здоровыми добровольцами и 400 мг 1 раз в сутки в течение 14 суток пациентами с сахарным диабетом 2 типа (соответственно в 32 и 16 раз больше рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина).

Лечение

В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клиническим статусом пациента.

Минимальные количества алоглиптина удаляются посредством гемодиализа (на протяжении трехчасового сеанса гемодиализа выводилось приблизительно 7% лекарственного средства). Таким образом, проведение гемодиализа представляет малую клиническую пользу при передозировке. Неизвестно, выводится ли алоглиптин из организма при проведении перитонеального диализа.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения сахарного диабета; ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).

Код ATX: А10ВН04.

Механизм действия

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4, его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстрой деградации инкретиновых гормонов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ТИП). Инкретиновые гормоны секретируются в кишечнике, их уровень повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез и секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Кроме того, ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и продуцирование глюкозы печенью. Поэтому алоглиптин улучшает гликемический контроль с помощью глюкозозависимого механизма, который обеспечивает усиление высвобождения инсулина и подавляет высвобождение глюкагона в условиях высоких концентраций глюкозы.

Клиническая эффективность

Алоглиптин изучали в качестве монотерапии, в качестве начальной комбинированной терапии с метформином или тиазолидиндионом, в качестве дополнительной терапии к метформину, или производному сульфонилмочевины, или тиазолидиндиону (с/без применения метформина или производного сульфонилмочевины), или инсулину (с/без применения метформина).

Применение 25 мг алоглиптина пациентами с сахарным диабетом 2 типа приводило к пиковому ингибированию ДПП-4 в течение 1-2 часов и превышало 93% как после применения разовой дозы 25 мг, так и после применения однократно в сутки в течение 14 дней. Ингибирование ДПП-4 оставалось на уровне выше 81% через 24 часа после применения в течение 14 дней.

Когда постпрандиальные концентрации глюкозы на протяжении четырехчасового периода достигли среднего значения после завтрака, обеда и ужина, применение в течение 14 дней алоглиптина в дозе 25 мг показало среднее снижение с корректировкой на плацебо относительно исходного уровня: -35,2 мг/дл.

25 мг алоглиптина и в качестве монотерапии, и в комбинации с 30 мг пиоглитазона продемонстрировали значительное снижение постпрандиального уровня глюкозы и постпрандиального уровня глюкагона, при незначительном увеличении уровней постпрандиального активного ГПП-1 на 16-й неделе по сравнению с плацебо (р<0,05).

Кроме того, применение 25 мг алоглиптина в качестве монотерапии и в комбинации с 30 мг пиоглитазона вызывало статистически значимое снижение (р<0,001) общих

триглицеридов на 16-й неделе согласно показателям изменения постпрандиальной инкрементальной AUC(0-8) относительно исходного уровня по сравнению с плацебо.

В общей сложности 14779 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в том числе 6448 пациентов, получавших лечение 25 мг алоглиптина, и 2476 пациентов, получавших лечение 12,5 мг алоглиптина, участвовали в одном клиническом исследовании 2 фазы или 13 клинических исследованиях 3 фазы (включая исследование по оценке сердечно-сосудистых исходов), которые были двойными слепыми, плацебо-контролируемыми или с применением активного контроля и были проведены для оценки влияния алоглиптина на гликемический контроль, а также для оценки его безопасности. 2257 участников этих исследований, получавших лечение алоглиптином, были ≥65 лет, и 386 участников, получавших лечение алоглиптином, были ≥75 лет. В исследованиях алоглиптина приняли участие 5744 пациента с легкой степенью почечной недостаточности, 1290 пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности и 82 пациента с тяжелой степенью почечной недостаточности и с терминальной стадией почечной недостаточности.

В целом, рекомендованная суточная доза 25 мг алоглиптина, примененная в качестве монотерапии, в качестве начальной или дополнительной комбинированной терапии улучшало гликемический контроль. Это было определено по клинически и статистически значимому снижению уровней гликированного гемоглобина (HbAlc) и уровня глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с контролем от исходного значения до конечной точки исследования. Снижение уровня HbAlc было схожим в разных подгруппах пациентов, в том числе с нарушением функции почек, различного возраста, пола и индекса массы тела, в то время как расовые различия (между представителями белой расы и другими расами) были небольшими. При применении 25 мг алоглиптина также наблюдалось клинически значимое снижение уровня HbAlc по сравнению с контролем независимо от исходного фонового лечения. Более высокий исходный уровень HbAlc был связан с более высоким снижением HbAlc. В основном влияние алоглиптина на массу тела и липиды было нейтральным.

Монотерапия алоглиптином

Лечение 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе (Таблица 3).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к метформину

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1847 мг) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 3). Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (44,4%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (18,3%) на 26 неделе (р<0,001).

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1835 мг) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc на 52 неделе и на 104 неделе. На 52 неделе снижение уровня HbAlc после применения 25 мг алоглиптина и метформина (-0,76%, Таблица 4) было подобно снижению после применения глипизида (средняя доза = 5,2 мг) и метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1,824 мг, -0,73%). На 104 неделе снижение уровня HbAlc после применения 25 мг алоглиптина плюс метформин (-0,72%, Таблица 4) было большим по сравнению со снижением после применения глипизида и метформина (-0,59%). Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме крови натощак на 52 неделе после применения 25 мг алоглиптина и метформина было значительно большим, чем после применения глипизида и метформина (р<0,001). К 104 неделе среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме натощак после применения 25 мг алоглиптина и метформина составило -3,2 мг/дл по сравнению с 5,4 мг/дл после применения глипизида и метформина. Большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина и метформин (48,5%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал глипизид и метформин (42,8%) (р<0,004).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к производному сулъфонилмочевины

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии глибуридом (средняя доза — 12,2 мг) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями уровня HbAlc на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 3). Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе после применения 25 мг алоглиптина показало снижение на 8,2 мг/дл по сравнению с увеличением на 2,2 мг/дл после применения плацебо. Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (34,8%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (18,2%) на 26 неделе (р<0,002).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к тиазолидиндиону

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии пиоглитазоном (средняя доза = 35,0 мг, с/без метформина или производного сулъфонилмочевины) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 3). Также наблюдалось клинически значимое снижение уровня HbAlc по ) сравнению с плацебо при применении 25 мг алоглиптина, независимо от того, получали пациенты сопутствующее лечение метформином или производным сулъфонилмочевины. Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (49,2%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (34,0%) на 26 неделе (р<0,004).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к тиазолидиндиону с метформином

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к 30 мг пиоглитазона в комбинации с метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1867 ,9 мг) привело к улучшению уровня HbAlc по сравнению с исходными значениями на 52 неделе, которое было сопоставимо и статистически превосходило улучшения, полученные после применения 45 мг пиоглитазона в сочетании с метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1847,6 мг, Таблица 4). Значительное снижение уровня HbAlc у пациентов, получавших 25 мг алоглиптина плюс 30 мг пиоглитазона и метформин, наблюдалось на протяжении всего 52-недельного периода лечения по сравнению с теми, кто получал 45 мг пиоглитазона и метформин (21,3%) (р<0,001 во все контрольные моменты времени). Кроме того, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме крови натощак на 52 неделе после применения 25 мг алоглиптина, 30 мг пиоглитазона и метформина было значительно большим, чем после применения 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0,001). Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина и 30 мг пиоглитазона и метформина (33,2%), достигло целевого уровня HbAlc, равного <7,0%, по сравнению с теми, кто получал 45 мг пиоглитазона и метформин (21,3%) на 52 неделе (р<0,001).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к инсулину (с/без метформина)

Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии инсулином (средняя доза = 56,5 ME, с/без метформина) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 3). Также наблюдалось клинически значимое снижение уровня HbAlc по сравнению с плацебо при применении 25 мг

алоглиптина, независимо от того, получали ли пациенты сопутствующее лечение. Большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (7,8%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (0,8%) на 26 неделе.

Пациенты с почечной недостаточностью

Эффективность и безопасность рекомендованных доз алоглиптина были отдельно изучены в подгруппе пациентов с сахарным диабетом 2 типа и тяжелой почечной недостаточностью/терминальной стадией заболевания почек в плацебо-контролируемом исследовании (59 пациентов в группе алоглиптина и 56 пациентов в группе плацебо в течение 6 месяцев), и они соответствовали профилю, полученному у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

В ходе объединенного анализа пяти 26-недельных плацебо-контролируемых исследований эффективность алоглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ≥65 лет соответствовала профилю, полученному у пациентов <65 лет.

Кроме того, лечение 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки привело к улучшению по сравнению с исходными значениями уровня HbAlc на 52 неделе, которые были подобны изменениям после лечения глипизидом (средняя доза = 5,4 мг).

Важно отметить, что, несмотря на похожие изменения по сравнению с исходным уровнем HbAlc и глюкозы в плазме натощак после лечения алоглиптином и глипизидом, эпизоды гликемии были значительно менее частыми у пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (5,4%), чем у пациентов, получавших глипизид (26,0%).

Клиническая безопасность

Сердечно-сосудистая безопасность

Согласно совокупному анализу данных 13 исследований общее количество полученных сообщений о смертельных исходах по причине сердечно-сосудистой патологии, случаях нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта были сравнимы у пациентов, получающих лечение алоглиптином 25 мг в исследованиях с активным контролем или плацебо.

Кроме того, было проведено проспективное рандомизированное исследование безопасности по оценке сердечно-сосудистых исходов с участием 5380 пациентов с высокой предрасположенностью к сердечно-сосудистым заболеваниям, чтобы изучить влияние алоглиптина по сравнению с плацебо (при добавлении к стандарту лечения) на развитие значительных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (МАСЕ), включая время до появления первого из явлений, ведущих к смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатальному инфаркту миокарда или нефатальному инсульту у пациентов с недавним случаем (от 15 до 90 дней) острого коронарного приступа. На начальном этапе средний возраст пациентов составлял 61 год, средняя продолжительность диабета — 9,2 года, средний уровень HbAlc — 0,8%.

Исследование продемонстрировало, что алоглиптин не увеличивает риск развития МАСЕ по сравнению с плацебо [отношение рисков: 0,96; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0-1,16]. В группе алоглиптина МАСЕ наблюдались у 11,3% пациентов по сравнению с 11,8% пациентов в группе плацебо.

У 703 пациентов наблюдался случай в рамках вторичной комбинированной конечной точки МАСЕ (первый случай смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и срочной реваскуляризации по причине нестабильной стенокардии). В группе алоглиптина у 12,7% (344 субъекта исследования) наблюдался случай в рамках вторичной комбинированной конечной точки МАСЕ по сравнению с 13,4% (359 субъектов) в группе плацебо [отношение рисков = 0,95; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0-1,14].

Гипогликемия

Согласно совокупному анализу данных 12 исследований общее количество случаев гипогликемии было ниже у пациентов, получавших лечение 25 мг алоглиптина, чем у пациентов, получавших лечение 12,5 мг алоглиптина, в исследованиях с активным контролем или в плацебо-контролируемых исследованиях (3,6%, 4,6%, 12,9% и 6,2%, соответственно). Большинство из этих случаев были от легкой до средней степени тяжести. Общее количество случаев тяжелой гипогликемии было сравнимо у пациентов, получавших лечение 25 мг или 12,5 мг алоглиптина, и ниже, чем у пациентов, получавших лечение в исследованиях с активным контролем или плацебо (0,1%, 0,1%, 0,4% и 0,4%, соответственно). В ходе проспективного рандомизированного контролируемого исследования сердечно-сосудистых исходов частота сообщенных исследователем случаев гипогликемии была схожей у пациентов, получавших плацебо (6,5%), и у пациентов, получавших алоглиптин (6,7%), в дополнение к стандартной терапии.

В клиническом исследовании алоглиптина в качестве монотерапии частота случаев развития гипогликемии была такой же, как и при применении плацебо, и ниже, чем в другом исследовании при применении плацебо в качестве дополнительной терапии к производному сульфонилмочевины.

Большее количество случаев гипогликемии наблюдалось при трехкомпонентной терапии с тиазолидиндионом и метформином и в комбинации с инсулином, как это наблюдается при применении других ингибиторов ДПП-4.

Пациенты (≥65 лет) с сахарным диабетом 2 типа считаются более предрасположенными к гипогликемическим эпизодам, чем пациенты <65 лет. Согласно совокупному анализу данных 12 исследований общее количество эпизодов гипогликемии было таким же у пациентов ≥65 лет, получавших лечение 25 мг алоглиптина (3,8%), что и у пациентов <65 лет (3,6%).

Фармакокинетика

Было показано, что фармакокинетика алоглиптина является схожей у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100 %.

Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на суммарное и пиковое воздействие алоглиптина. Поэтому лекарственное средство Випидия можно принимать вне зависимости от приема пищи.

У здоровых субъектов после однократного перорального приема 800 мг алоглиптина отмечалось быстрое всасывание с достижением пиковой концентрации в плазме крови в интервале от 1 до 2 ч (среднее Тmax) с момента приема.

Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.

Суммарное и пиковое воздействие алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме (в терапевтическом диапазоне доз) от 6,25 мг до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов был небольшой (17%).

Распределение

После однократного внутривенного введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев объем распределения в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях.

Связь с белками плазмы у алоглиптина составляет 20-30%.

Метаболизм

Алоглиптин не подвергается выраженному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.

После перорального приема [14С-меченного] алоглиптина были определены два второстепенных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, Ml (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М2 (<6% исходного вещества). Ml является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; М2 не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам. В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина. Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. Исследования in vitro показали, что алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.

В исследованиях in vitro алоглиптин не ингибировал следующие почечные транспортеры: ОАТ1, ОАТЗ и ОСТ2.

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%) и в условиях in vivo либо в небольших количествах, либо вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

Выведение

Средний терминальный период полувыведения (T1/2) алоглиптина составляет приблизительно 21ч.

После перорального приема [14С-меченного] алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% через кишечник.

Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции.

Временная зависимость

Суммарное воздействие (AUC(0-inf)) алоглиптина после однократного приема было схожим с воздействием во время интервала между введением доз (AUC(0-24)) после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Исследование алоглиптина в дозе 50 мг в сутки было проведено у пациентов с различной степенью тяжести почечной недостаточности (клиренса креатинина (CrCl)). Включенные в исследование пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с формулой Кокрофта-Голта: пациенты с легкой степенью (клиренс креатинина от = >50 до ≤80 мл/мин), со средней степенью (клиренс креатинина от = >30 до ≤50 мл/мин) и с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина = <30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.

AUC алоглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности увеличивалась приблизительно в 1,7 раза. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы алоглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности не требуется (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Увеличение системного воздействия алоглиптина приблизительно в 2 и 4 раза, соответственно, отмечалось у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. (Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. На основе средних концентраций диализата на протяжении трехчасового сеанса гемодиализа выводилось приблизительно 7% лекарственного средства.) Таким образом, для достижения терапевтической концентрации алоглиптина в плазме крови, сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, следует принимать более низкие дозы алоглиптина пациентам со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Печеночная недостаточность

У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности суммарное воздействие и пиковое воздействие алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10% и 8%, соответственно, по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией печени. Данные изменения не рассматриваются как клинически значимые. Таким образом, коррекция дозы при легкой и средней степени печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Возраст, пол, раса, масса тела

Возраст (65-81 год), пол, раса (белая, черная и азиаты), масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Дети

Фармакокинетика алоглиптина у детей и подростков в возрасте <18 лет не установлены. Данные отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Фармацевтические свойства

Перечень вспомогательных веществ

Маннитол

Целлюлоза микрокристаллическая

Гидроксипропилцеллюлоза

Натрия кроскармеллоза

Магния стеарат

Пленочная оболочка

Гипромеллоза 2910

Титана диоксид (Е171)

12,5 мг: железа оксид жёлтый (Е172)

25 мг: железа оксид красный (Е172)

Макрогол 8000

Чернила серые F1

Шеллак

Железа оксид черный (Е172)

Этанол

Бутанол

Несовместимость

Не применимо.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

По 14 таблеток в Ал/Ал блистер, 2 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Особые указания по применению и меры предосторожности при утилизации

Любое неиспользованное количество лекарственного средства или его отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Производитель

Такеда Айлэнд Лимитед

Брэй Бизнес Парк

Килраддери, Гр. Уиклоу

Ирландия

Претензии потребителей на территории Республики Беларусь направлять по адресу

Представительство ООО «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрийская Республика) в Республике Беларусь

пр-т Победителей, 84, офис 27, 220020, Минск, Республика Беларусь

тел. +375 17 240 41 20, факс +375 17 240 41 30

Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Товарищеский пер., 2а, 220037, Минск, Республика Беларусь

e-mail: rcpl@rceth.by

Статьи

Опубликовано в журнале:

«Клинические обзоры в эндокринологии» № 4, декабрь 2014г.

Расширенный реферат статьи Seino Y., Yabe D. Alogliptin benzoate for the treatment of type 2 diabetes.
Expert Opin Pharmacother, 2014, 15 (6), 851-63.

Реферат подготовлен Т.Б. Моргуновой

Сахарный диабет 2 типа остается глобальной проблемой, требующей огромных затрат. Достижение целевых показателей гликемического контроля на фоне прима многих сахароснижающих препаратов сопровождается риском развития нежелательных явлений, таких как гипогликемия, прибавка веса или дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ингибиторы ДПП-4) являются новым классом пероральных сахароснижающих средств, а алоглиптин — новый препарат в этом классе. В статье описаны фармакокинетические и фармакодинамические свойства алоглиптина, представлены результаты клинической оценки его эффективности при назначении пациентам с сахарным диабетом 2 типа как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Также приведены сведения о его переносимости и безопасности.

1. Введение

Количество пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа практически достигло масштабов эпидемии, и заболеваемость во всем мире продолжает расти [1, 2]. Микро- и макрососудистые осложнения СД 2 типа оказывают неблагоприятное воздействие на качество и продолжительность жизни пациентов [3, 4] и сопряжены со значительными затратами на здравоохранение [5-8].

В настоящее время, помимо модификации образа жизни, для снижения уровня глюкозы в крови используются разные классы сахаро-снижающих препаратов. В США и странах Европы в качестве препарата первой линии для лечения пациентов с СД 2 типа рекомендован метформин, что обусловлено его эффективностью и низкой стоимостью [9].

Однако СД — это прогрессирующее заболевание, и со временем большинству пациентов для достижения адекватного гликемического контроля потребуется назначение нескольких препаратов [10]. Возможно использование разных комбинаций сахароснижающих средств, и выбор в значительной степени будет определяться такими факторами, как предпочтения пациента, переносимость, кратность приема и стоимость препаратов [9, 11]. Так, применение ряда сахароснижающих средств сопряжено с риском развития нежелательных явлений, в частности гипогликемии, прибавки веса, дискомфорта со стороны желудочно-кишечного тракта и задержки жидкости, что может ограничить их использование в долгосрочной перспективе [9, 11]. Следует отметить, что применение ряда сахароснижающих препаратов ограничено при снижении функции почек [12]. Кроме того, патофизиологический процесс, лежащий в основе развития сахарного диабета, — нарушение секреции инсулина, и инсулинорезистентность может отличаться у пациентов [13–15]. Понимание особенностей заболевания у конкретного больного поможет выбрать оптимальную схему лечения сахарного диабета.

Одним из современных подходов к лечению сахарного диабета является применение ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), воздействующих через систему инкретинов [16–18]. Механизм действия ингибиторов ДПП-4 дополняет действие других сахароснижающих препаратов, что объясняет их широкое использование в комбинированной терапии [16, 17, 19]. Кроме того, переносимость препаратов этого класса, как правило, хорошая [20]. Они редко приводят к развитию гипогликемии, не влияют на вес и могут способствовать улучшению функции β-клеток поджелудочной железы [16, 17, 19, 21, 22]. Этот обзор посвящен препарату алоглиптину, одному из ингибиторов ДПП-4, его фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам, а также эффективности и безопасности его применения у пациентов с СД 2 типа.

1.1. Алоглиптин

Алоглиптина бензоат является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Впервые он был зарегистрирован в Японии в 2010 г. для лечения взрослых с СД 2 типа, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне диеты и физической нагрузки в качестве монотерапии или в сочетании с препаратом из класса ингибиторов α-глюкозидаз, тиазо-лидиндионов, препаратов сульфонилмочевины или метформина.
Позже, в 2013 г., препарат был зарегистрирован в США в монотерапии при неэффективности диеты и физических нагрузок, а также в Европе для применения в комбинированной терапии у пациентов с неадекватным ответом на терапию другими сахароснижающими препарами, диетой и физическими нагрузками. В США и Европе одобрены к применению две фиксированные комбинации: алоглиптин с метформином и алоглиптин с пиоглитазоном; фиксированная комбинация алоглиптина и пиоглитазона также применяется в Японии.

2. Фармакодинамика и фармакокинетика

2.1. Механизм действия и фармакодинамика

У пациентов с СД 2 типа сахароснижающее действие глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) — инкретина, секретируемого в желудочно-кишечном тракте, снижено [23]. Эндогенный ГПП-1 инактивируется ферментом ДПП-4, и ингибирование ДПП-4 замедляет деградацию эндогенного ГПП-1, тем самым пролонгируя его действие [23]. Алоглиптина бензоат — нековалентный ингибитор ДПП-4, он является мощным, высокоселективным препаратом; его селективность в отношении фермента ДПП-4 более чем в 10 тыс. раз выше, чем к ДПП-2, ДПП-8 и ДПП-9 [24, 25].

В доклинических исследованиях было показано, что алоглиптин за счет подавления активности ДПП-4 повышает и пролонгирует действие ГПП-1. На животных моделях диабета установлено, что алоглиптин дозозависимо ингибирует активность ДПП на 28–82 % и повышает уровень ГПП-1 в плазме в 3,2–6,4 раза после двух дней применения, а также снижает уровень глюкагона на 23–26 % спустя 4 недели [26]. Это приводило к улучшению толерантности к глюкозе, повышению секреции инсулина в первую фазу после пероральной нагрузки глюкозой, снижению уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) и улучшению функции β-клеток [24, 26, 27]. Улучшение гликемического контроля зависело от степени ингибирования ДПП-4 [26]. Кроме того, алоглиптин улучшал толерантность к глюкозе у животных с резистентностью к производным сульфонилмочевины [28].

В исследованиях на животных установлено, что алоглиптин может оказывать антиатерогенное действие. На модели атеросклероза и инсулинорезистентности было показано, что применение алоглиптина приводит к уменьшению воспаления жировой ткани и сосудистой стенки, атеросклероза за счет подавления активации моноцитов и хемотаксиса [29]. Также на модели сахарного диабета было показано, что применение алоглиптина приводит к снижению экспрессии IL-6 и IL-1b в зоне атеросклеротических повреждений [30]. Кроме того, алоглиптин ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов мононуклеарами [30] и ослабляет внеклеточную киназо-опосредованную экспрессию металлопротеиназ-1 и 12, что может оказывать ингибирующее действие на воспаление, модулируемое макрофагами и ре-моделирование тканей [31].

2.2. Фармакокинетика и фармакодинамика

у человека После перорального приема алоглиптин быстро всасывается, достигая пиковых концентраций в плазме в среднем через 1–2 часа [25, 32]. Увеличение пиковой концентрации в плазме и площади под кривой «концентрация-время» происходит в диапазоне доз от 25 до 100 мг [25]. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность алоглиптина [33]. После всасывания алоглиптин хорошо распределяется в тканях, средний объем распределения составляет 60,9 литра [34]. Алоглиптин медленно выводится; период полувыведения составляет 12–21 час. Препарат выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде [25,32]. Средний клиренс составляет 165–254 мл/мин — это позволяет предположить, что препарат частично выводится за счет активной почечной экскреции [34]. Алоглиптин подвергается незначительному метаболизму с образованием двух метаболитов — M1, являющегося N-деметилированным, и М2, являющегося N-ацетилированным. Эти метаболиты составляют менее 2 и 6% от исходного вещества соответственно [25]. Возраст, расовая принадлежность и пол не оказывают значимого влияния на фармакокинетику препарата [35].

После однократного приема алоглиптина в дозе 25–800 мг у здоровых и применения препарата в течение 2 недель в дозах 25–400 мг/сут у пациентов с СД 2 типа в среднем ингибирование фермента ДПП-4 составляло 93–99 % [25, 32], и при применении любых доз препарата уровень ГПП-1 возрастал в 2–4 раза [35]. Ингибирование ДПП-4 не зависело от возраста, расовой принадлежности или пола пациента [35].
Фармакокинетический профиль алоглиптина и тот факт, что активность фермента ДПП-4 ингибируется более чем на 80 % в течение 24 часов после приема препарата [25, 32], позволяет рекомендовать прием алоглиптина один раз в сутки.

2.3. Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В исследованиях клинически значимых взаимодействий между алоглиптином и другими сахароснижающими препаратами, такими как метформин [33], глибенкламид [36] и пиоглитазон [36], выявлено не было. Также не было выявлено значимого взаимодействия с ингибиторами CYP, такими как флуконазол, кетоконазол и гемфиброзил [37], или другими лекарственными средствами, в том числе с дигоксином [38], циклоспорином [39], норэтиндроном и этинилэстрадиолом [40], аторвастатином [41], варфарином [42] или циметидином [33].

3. Эффективность

Применение алоглиптина как в монотерапии (табл. 1), так и при добавлении к другим сахароснижающим препаратам (табл. 2) приводит к клинически значимому улучшению гликемического контроля у пациентов с СД 2 типа. По данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, стандартизованная разность средних (SMD) снижения уровня HbA_1c по сравнению с контрольной группой (с применением плацебо или препарата сравнения) составила -0,81 (95 % ДИ -1,11…–0,51) для алоглиптина 12,5 мг и -0,98 (95 % ДИ -1,30… -0,66) для алоглиптина 25 мг, в то время как отличия для глюкозы плазмы натощак (ГПН) составили -0,43 (95 % ДИ -0,68…– 0,34) [43].

Таблица 1.
Эффективность монотерапии алоглиптином у пациентов с СД 2 типа

3.1. Монотерапия

По данным рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований у пациентов с СД 2 типа, не достигших целевых значений гликемии на диете и физических нагрузках и не получавших ранее сахароснижающей терапии, назначение алоглиптина в дозе 6,25-50 мг приводит к значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с плацебо через 12 [44] или 26 [45] недель лечения (табл. 1), при этом выраженное снижение уровня HbA_1c отмечено уже после 4 недель терапии [45]. При применении алоглиптина в дозе 25 мг разница HbA_1c по сравнению с группой плацебо составляла -0,57 и -0,76 % [44, 45]. Алоглиптин также приводит к значимому снижению уровня ГПН по сравнению с плацебо (табл. 1) [44, 45], причем отличия были значимыми уже через неделю после начала лечения [45].

В контролируемых исследованиях с применением препарата сравнения назначение алоглиптина через 12 недель приводило к значимому снижению уровней HbA_1c и ГПН по сравнению с терапией воглибозой у пациентов с СД 2 типа, не достигших целевых значений гликемии на диете и физических нагрузках (табл. 1) [44]. Терапия алоглиптином была не менее эффективной по сравнению с глипизидом в отношении снижения HbA_1c через год у пациентов пожилого возраста, не достигших целевых значений гликемического контроля на диете и физических нагрузках или монотерапии другими сахароснижающими препаратами (табл. 1) [46].

Наконец, в небольшом исследовании с участием пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом было показано, что алоглиптин в дозе 12–25 мг также эффективно снижает уровень HbA_1c, как и ранее доказавшая свою эффективность при СД 2 типа традиционная низкокалорийная японская диета (табл. 1) [47].

3.2. Комбинированная терапия

Пациентам, не достигшим целевых значений гликемии на предшествующей терапии, был добавлен алоглиптин к инсулину [48], метформину [49, 50], производным сульфонил-мочевины [51, 52], пиоглитазону [53, 54] или воглибозе [55]. У этих пациентов улучшение показателей гликемического контроля было более выраженным по сравнению с плацебо (т.е. при продолжении монотерапии) (табл. 2). В целом, с учетом динамики на плацебо, при добавлении алоглиптина в дозе 25 мг снижение уровня HbA_1c составило от –0,4 до –1,0 %. В западной популяции пациентов при добавлении алоглиптина в дозе 25 мг уровень HbA_1c1c 1c была значимо выше на фоне терапии алоглиптином по сравнению с плацебо. На рисунке представлены результаты одного из самых крупных 26-недельных исследований, в котором алоглиптин 25 мг был добавлен к терапии метформином [49].

По данным работ, выполненных в Японии, при использовании целевого уровня HbA_1c1c, составила 7,7–50,6 % (на обеих дозировках показатели были значимо выше по сравнению с плацебо). В этих же исследованиях только 10 % пациентов достигли уровня HbA_1c Помимо плацебо-контролируемых, были проведены исследования по комбинированной терапии с использованием препарата сравнения. В двухлетнем исследовании было показано, что пациентам, не достигшим адекватного гликемического контроля на монотерапии метформином, сахароснижающий эффект при добавлении алоглиптина в дозе 12,5 или 25 мг был не хуже, чем при назначении глипизида. Кроме того, большее число пациентов достигли целевого уровня HbA_1cУ пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии ингибитором α-глюкозидазы три раза в день, добавление алоглиптина к той же или меньшей дозировке ингибитора α-глюкозидазы приводило к значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с исходным через 3 месяца (табл. 2) [57]. У пациентов с ожирением, не достигших целевых значений гликемии на фоне инсулинотерапии (с метформином или без него), добавление aлоглиптина без коррекции дозы инсулина привело к значимому по сравнению с добавлением плацебо снижению уровня HbA_1c (табл. 2) [48].

В двух проведенных исследованиях оценивали тройную комбинацию пероральных сахароснижающих препаратов. При добавлении одновременно алоглиптина и пиоглитазона к монотерапии метформином через 26 недель было отмечено более выраженное улучшение гли-кемического контроля по сравнению с присоединением одного из этих препаратов [58]. Кроме того, добавление алоглиптина к комбинации метформина и пиоглитазона сопровождалось более выраженным улучшением гликемии через 52 недели, чем титрование дозы пиоглитазона [59].

Наконец, в исследовании по оценке эффективности комбинированной терапии в качестве стартовой у пациентов, ранее не получавших сахароснижающих препаратов и не достигших адекватного гликемического контроля на диете / физических нагрузках, было показано, что одновременное назначение алоглиптина 25 мг и пиоглитазона приводит к значимому снижению уровней HbA_1c и ГПН по сравнению с монотерапией каждым из препаратов (табл. 2) [60].

Таблица 2.
Эффективность алоглиптина в комбинации с другими сахароснижающими препаратами

3.3. Устойчивость эффекта

В исследованиях продолжительностью 1–2 года было показано, что эффективность алоглиптина сохраняется на протяжении длительного времени. В ряде исследований по комбинированной терапии, помимо основного исследования продолжительностью 12–26 недель (см. раздел 3.2), была открытая продленная фаза до года [50, 52, 54, 55, 59].

Достигнутое исходно, на фоне назначения алоглиптина, улучшение гликемического контроля сохранялось; уровни HbA_1c и ГПН на протяжении всего исследования были значимо ниже по сравнению с исходными показателями. Динамика уровня HbA_1c через год после присоединения алоглиптина 25 мг в среднем составила от –0,58 до –0,89 % [50, 52, 54, 55]. В группе пациентов пожилого возраста было показано, что монотерапия алоглиптином через год лечения не уступает по эффективности глипизиду (см. раздел 3.1) [46]. Кроме того, в исследовании, сравнивающем эффективность алоглиптина и глипизида при добавлении к монотерапии метформином, было отмечено, что сахароснижающее действие алоглиптина сохраняется на протяжении двух лет терапии и не уступает глипизиду (см. раздел 3.2) [56].

3.4. Отдельные группы пациентов

3.4.1. Пациенты пожилого возраста
В обобщенном анализе результатов шести рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований сравнивали показатели, полученные в группах пожилых (средний возраст 70 лет; n = 455) и более молодых пациентов (средний возраст 52 лет; n = 1911) [61]. Продолжительность исследований составляла 26 недель, за исключением одного — длительностью 12 недель, и во всех работах изучали монотерапию алоглиптином или комбинацию алоглиптина с метформином, пиоглитазоном, глибенкламидом или инсулином. Снижение уровней HbA_1c и ГПН было сопоставимым в обеих возрастных группах. Динамика HbA_1c на фоне терапии алоглиптином 12,5 и 25 мг в среднем составила –0,7 и –0,8 % соответственно в старшей возрастной группе и –0,5 и –0,6 % соответственно в группе более молодого возраста [61].

По результатам исследования, проведенного в группе пациентов 65–90 лет (средний возраст 70 лет) с умеренной гипергликемией, было показано, что монотерапия алоглип-тином 25 мг не уступает терапии глипизидом в отношении снижения уровня HbA_1c (табл. 1) [46].

3.5. Функция b-клеток поджелудочной железы

По данным клинических исследований, терапия алоглиптином, как правило, приводила к значимому снижению соотношения проинсулина к инсулину и увеличению HOMA-b по сравнению с плацебо [44, 45, 50, 54, 55, 58, 59]. Полученные результаты позволяют предположить, что алоглиптин способствует улучшению функции р-клеток поджелудочной железы. И напротив, алоглиптин не оказывал существенного влияния по сравнению с плацебо на HOMA-R, что свидетельствует об отсутствии влияния на резистентность к инсулину.

Рисунок. Эффект добавления алоглиптина пациентам, не достигшим
целевых показателей гликемического контроля на монотерапии метформином [49]
*p=0,013.
^z p

3.6. Влияние на липиды

ГПП-1 участвует в метаболизме липидов, поэтому терапия, основанная на инкретинах, может улучшать показатели липидного спектра и снижать постпрандиальный уровень липопротеинов, насыщенных триглицеридами [64-66]. В большинстве исследований [45, 46, 67], но не во всех [44], было отмечено снижение уровня триглицеридов на фоне терапии алоглиптином у пациентов с сахарным диабетом. Так, по данным 16-недельного рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования, монотерапия алоглиптином в дозе 25 мг сопровождалась снижением уровня триглицеридов постпрандиально (возрастающая площадь под кривой «концентрация-время») на -3,5 ммоль/л•ч по сравнению с плацебо (р В целом алоглиптин не оказывает существенного влияния на другие показатели липидного спектра, однако его применение сопровождалось положительной динамикой общего холестерина и липопротеинов низкой плотности по сравнению с воглибозой [44, 55]. Кроме того, в исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что при приеме алоглиптина происходит не только снижение постпрандиального уровня липопротеинов, богатых триглицеридами, но и уменьшение эндотелиальной дисфункции, ассоциированной с постпрандиальной липемией [69].

Таблица 3.
Нежелательные явления, возникшие после начала лечения в исследованиях II и III фаз с применением алоглиптина [70]

4. Безопасность и переносимость

4.1. Переносимость

По данным исследований продолжительностью до двух лет, алоглип-тин в целом характеризуется хорошим профилем безопасности как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами у пациентов с СД 2 типа [43–45,47–56,58–60], в том числе старшего возраста [46, 61]. Развитие нежелательных явлений не было до-зозависимым [44, 70], и большинство побочных эффектов были легкой или умеренной интенсивности [70].

В проведенных плацебо-контролируемых исследованиях частота возникновения нежелательных явлений, а также число пациентов, досрочно выбывших из исследования из-за развития нежелательных явлений, была сопоставима в группе терапии алоглиптином и плацебо [44, 45]. По данным объединенного анализа, включавшего результаты 13 плацебоконтролируемых исследований с препаратом сравнения II и III фазы, частота возникновения нежелательных явлений в ходе лечения была сопоставима между группами как на монотерапии алоглиптином, так и на комбинации препаратов [70]. Частота серьезных нежелательных явлений и число пациентов, досрочно прекративших лечение вследствие развития побочного явления, на фоне терапии алоглиптином была несколько выше по сравнению с группой плацебо, однако ниже, чем в группах с использованием препарата сравнения (табл. 3) [70].

По результатам мета-анализа 10 двойных слепых контролируемых исследований не было выявлено отличий по числу пациентов, досрочно прекративших лечение из-за развития нежелательных явлений, в группах терапии алоглиптином и сравнения (включая плацебо или препараты сравнения) (отношение шансов [ОШ] = 0,83; 95 % ДИ 0,61–1,58 для алоглиптина 12,5 мг; ОШ = 0,98; 95 % ДИ 0,44–1,58 для алоглиптина 25 мг) [43]. В проведенном обобщенном анализе 13 исследований были выделены наиболее распространенные побочные эффекты при применении алоглиптина (возникали у > 5 % пациентов, получавших алоглиптин 25 мг, или чаще, чем на терапии плацебо / препаратом сравнения): головная боль, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей (табл. 4) [70].

По данным мета-анализа 10 исследований не было выявлено значимых отличий между группами, получавшими алоглиптин 12,5 или 25 мг, и контрольной (включая плацебо и препараты сравнения) по частоте возникновения отдельных нежелательных явлений, в том числе гипогликемии, головной боли, назофарингита, инфекций верхних дыхательных путей, поражений кожи / подкожной клетчатки, диареи или других явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, артралгий, периферических отеков, артериальной гипертензии, инфекций/инвазий, инфекций мочевыводящих путей, гриппа и бронхита [43].

Таблица 4.
Наиболее часто встречающиеся нежелательные явления исследований II и III фаз с применением алоглиптина (> 3 % пациентов в любой из групп) [70]

4.1.1. Гипогликемии

При применении иДПП-4 стимуляция секреции инсулина происходит глюкозозависимо, поэтому риск гипогликемии на фоне терапии препаратами этого класса минимальный [71]. С учетом механизма действия, риск возникновения гипогликемии на фоне терапии алоглиптином низкий [44, 45, 72], в том числе у пациентов старшего возраста [46, 61]. По данным 12-недельного исследования, монотерапия алоглиптином в дозе 12,5 и 25 мг не сопровождалась возникновением гипогликемий [44] и, по результатам 26-недельно-го исследования, приводила к возникновению гипогликемий легкой/ средней тяжести только у 1,5–3,0 % больных [45].

В среднем частота гипогликемии в разных исследованиях с применением алоглиптина в монотерапии или комбинации с другими препаратами составляла 3,57 % (СО = 4,76) [72]. Чаще всего гипогликемии развивались при назначении алоглип-тина в комбинации с производными сульфонилмочевины [51]. Добавление алоглиптина к инсулинотерапии не сопровождалось повышением риска гипогликемий [48]. В клинических исследованиях на фоне терапии алоглиптином тяжелые гипогликемии развивались крайне редко и преимущественно у пациентов, получавших алоглиптин в составе тройной терапии с метформином и пиоглитазоном (3 больных) [58, 59]. Согласно результатам двухлетнего исследования, эпизоды гипогликемии возникали значительно реже на фоне терапии алоглиптином 12,5 или 25 мг по сравнению с глипизи-дом при добавлении к предшествующей монотерапии метформином (2,5, 1,4 и 23,2 % соответственно) [56].

По данным мета-анализа 10 исследований, существенных отличий по частоте возникновения гипогли-кемий между группами терапии алоглиптином и контрольной (терапия плацебо или препаратом сравнения) не отмечено: для алоглипти-на 12,5 мг ОШ составило 0,87 (95 % ДИ 0,20–3,69), для алоглиптина 25 мг — 0,97 (95 % ДИ 0,23–4,01) [43]. Значимых отличий по частоте гипогликемий между пациентами молодого и пожилого возраста не было [61]. В одном из исследований с участием только пациентов старшего возраста частота гипоглике-мий, зафиксированных измерениями на глюкометре, на терапии ало-глиптином была ниже по сравнению с терапией глипизидом (5,4 по сравнению с 26,0 %) [46].

4.1.2. Масса тела
Терапия алоглиптином в дозе 25 мг как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами не оказывает существенного влияния на вес [43, 45, 48–50, 53, 56, 58, 59], в том числе у пациентов старшего возраста [46, 61]. Динамика массы тела на фоне терапии алоглипти-ном 25 мг составляла от –0,7 до 1,1 кг [58, 59]. В отдельных работах была отмечена статистически значимая прибавка веса на терапии алоглип-тином в отличие от снижения веса в группе сравнения (р 4.2. Кардиоваскулярная безопасность

Кардиоваскулярную безопасность терапии алоглиптином при СД 2 типа оценивали в объединенном анализе 11 клинических исследований II и III фаз [73]. В исследованиях продолжительностью 12-52 недели пациенты были рандомизированы в группу терапии алоглиптином 12,5 или 25 мг (n = 4168; 2023 пациенто-лет) или препаратом сравнения (n = 1860; 966 пациенто-лет). Препаратами сравнения служили метформин, производные сульфонилмочевины, пиоглитазон или инсулин (n = 1169; 793 пациенто-лет) или плацебо (n = 691; 263 пациенто-лет). Первичной конечной точкой была частота крупных сердечно-сосудистых событий (MACE), представляющая комбинацию событий: смерти от сердечнососудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) или нефатального инсульта. По результатам анализа, не было отличий по частоте развития первичной конечной точки между пациентами, получавшими алоглиптин (13 MACE, 2023 пациенто-лет) или препарат сравнения (10 MACE, 966 пациенто-лет): отношение рисков составило 0,635 (односторонний ДИ 97,5 % 0,0–1,406). Также не было значимых отличий между группами по частоте развития некрупных сердечнососудистых событий (таких как аритмии, стенокардия, сердечная недостаточность); 10 случаев зарегистрировано в группе алоглиптина и 3 — в группе сравнения (р = 0,263) [73].

Пациенты, включенные в данный анализ, относились к группе умеренного сердечно-сосудистого риска, и частота сердечно-сосудистых событий была достаточно низкой. Для получения дополнительной информации было проведено двойное слепое исследование по оценке влияния алоглиптина по сравнению со стандартной терапией на сердечно-сосудистые исходы (EXAMINE), что позволило оценить кардиовас-кулярную безопасность алоглипти-на у пациентов с СД 2 типа и очень высоким сердечно-сосудистым риском, недавно перенесших острый коронарный синдром [68]. Пациенты с СД 2 типа, перенесшие острый ИМ или нестабильную стенокардию в течение предшествовавших 15–90 дней, были рандомизированы в группу терапии алоглиптином (n = 2701) или плацебо (n = 2679) в дополнение к имеющейся стандартной сахароснижающей и сердечно-сосудистой терапии. Длительность лечения составила до 40 месяцев (медиана 18 месяцев). Терапия алоглиптином была не хуже по сравнению с плацебо в отношении частоты возникновения крупных сердечно-сосудистых событий. Первичная конечная точка развилась у 305 пациентов в группе терапии алоглиптином (11,3 %) и у 316 пациентов (11,8 %) — в группе плацебо. Отношение рисков 0,96, а верхняя граница одностороннего ДИ составила 1,16, что соответствовало установленной границе 1c по сравнению с исходным составила –0,33 % в группе терапии алоглиптином и +0,03 % — в группе плацебо (р Дополнительные данные были получены в недавно завершившемся двухлетнем исследовании, в котором к предшествующей терапии метфор-мином пациентам добавляли ало-глиптин или метформин [56]. MACE развились у 0,7 % пациентов в группе терапии алоглиптином 12,5 мг, у 0,9 % — алоглиптином 25 мг и у 1,3 % — глипизидом [56]. В целом результаты обобщенного анализа исследований EXAMINE и двухлетнего исследования по сравнению с глипизидом свидетельствуют о кардиоваскулярной безопасности алоглиптина у пациентов с СД 2 типа.

5. Заключение

Алоглиптин является высокоселективным ингибитором ДПП-4. В клинических исследованиях продолжительностью до двух лет применение алоглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахаро-снижающими препаратами приводило к существенному улучшению гликемического конроля у пациентов с СД 2 типа, в том числе в пожилом возрасте. Применение алоглип-тина сопровождается низким риском гипогликемий и отсутствием прибавки веса. У пациентов из группы очень высокого кардиоваскулярного риска применение алоглипти-на не сопряжено с повышением риска сердечно-сосудистых событий.

Литература

1. Asian Association for the Study of Diabetes. Promoting research for better diabetes care in Asia: Kyoto Declaration on Diabetes // J Diabetes Investig 2013; 4: 222.
2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 6th edition. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation. 2013. Available from www.idf.org/ diabetesatlas [Last accessed 13 December 2013].
3. Schunk M, Reitmeir P, Schipf S, et al. Health-relat- ed quality of life in subjects with and without type 2 diabetes: pooled analysis of five population-based surveys in Germany // Diabet Med 2012; 29: 646–53.
4. Hotta N, Nakamura J, Iwamoto Y, et al. Causes of death in Japanese diabetics: a questionnaire survey of 18,385 diabetics over a 10-year period // J Diabetes Investig 2010; 1: 66–76.
5. Hex N, Bartlett C, Wright D, et al. Estimating the current and future costs of type 1 and type 2 diabetes in the UK, including direct health costs and indirect societal and productivity costs // Diabet Med 2012; 29: 855–62.
6. American Diabetes Association. Economic costs of diabetes in the U.S. in 2012. Diabetes Care 2013; 36: 1033–46.
7. Lee CM, Colagiuri R, Magliano DJ, et al. The cost of diabetes in adults in Australia // Diabetes Res Clin Pract 2013; 99: 385–90.
8. Barnett G. Economic and social impact of diabetes, what to do (abstract HE-02-3) // J Diabetes Inves-tig 2012; 3(Suppl 1): 67.
9. Bailey T. Options for combination therapy in type 2 diabetes: comparison of the ADA/EASD position statement and AACE/ACE algorithm // Am J Med 2013; 126: S10–20.
10. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // JAMA 1999; 281: 2005–12.
11. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care 2012; 35: 1364–79.
12. Chow FCC, Chan S-P, Hwu C-M, et al. Challenges in achieving optimal glycemic control in type 2 diabetes patients with declining renal function: the Southeast Asia perspective // J Diabetes Investig 2012; 3: 481–9.
13. Fukushima M, Suzuki H, Seino Y. Insulin secretion capacity in the development from normal glucose tolerance to type 2 diabetes // Diabetes Res Clin Pract 2004; 66: S37–43.
14. Fukushima M, Aoyama S, Taniguchi A, Seino Y. Clinical characteristics of Asian diabetics: in view of insulin secretory defect and insulin resistance (abstract CS-15-4) // J Diabetes Investig 2012; 3(Suppl 1): 54.
15. Iwahashi H, Okauchi Y, Ryo M, et al. Insulin-secretion capacity in normal glucose tolerance, impaired glucose tolerance, and diabetes in obese and non-obese Japanese patients // J Diabetes Investig 2012; 3: 271–5.
16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences // J Diabetes Investig 2010; 1: 8–23.
17. Seino Y, Yabe D. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagonlike peptide-1: incretin actions beyond the pancreas // J Diabetes Investig 2013; 4: 108–30.
18. Campbell JE, Drucker DJ. Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action // Cell Metab 2013; 17: 819–37.
19. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes: safety, tolerability, and efficacy // Drug Healthc Patient Saf 2010; 2: 7–19.
20. Gooen K, Graber S. Longer term safety of dipep-tidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis // Diabetes Obes Metab 2012; 14: 1061–72.
21. Yabe D, Seino Y. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and prevention of bone fractures: effects beyond glycemic control // J Diabetes Investig 2012; 3: 347–8.
22. Ahren B. DPP-4 inhibition and islet function // J Diabetes Investig 2012; 3: 3–10.
23. Wajchenberg BL. Beta-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment // Endocr Rev 2007; 28: 187–218.
24. Feng J, Zhang Z, Wallace MB, et al. Discovery of alogliptin: a potent, selective, bioavailable, and efficacious inhibitor of dipeptidyl peptidase IV // J Med Chem 2007; 50: 2297–300.
25. Christopher R, Covington P, Davenport M, et al. Phar-macokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of single increasing doses of the dipeptidylpeptidase-4 inhibitor alogliptin in healthy male subjects // Clin Ther 2008; 30: 513–27.
26. Moritoh Y, Takeuchi K, Asakawa T, et al. Chronic administration of alogliptin, a novel, potent, and highly selective dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, improves glycemic control and beta-cell function in obese diabetic ob/ob mice // Eur J Pharmacol 2008; 588: 325–32.
27. Lee B, Shi L, Kassel DB, et al. Pharmacokinetic, phar-macodynamic, and efficacy profiles of alogliptin, a novel inhibitor of dipeptidyl peptidase-4, in rats, dogs, and monkeys // Eur J Pharmacol 2008; 589: 306–14.
28. Asakawa T, Moritoh Y, Kataoka O, et al. A novel dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, alogliptin (SYR-322), is effective in diabetic rats with sulfonylurea-induced secondary failure // Life Sci 2009; 85: 122–6.
29. Shah Z, Kampfrath T, Deiuliis JA, et al. Long-term dipeptidyl-peptidase 4 inhibition reduces atherosclerosis and inflammation via effects on monocyte recruitment and chemotaxis // Circulation 2011; 124: 2338–49.
30. Ta NN, Schuyler CA, Li Y, et al. DPP-4 (CD26) inhibitor alogliptin inhibits atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E-deficient mice // J Cardiovasc Pharmacol 2011; 58: 157–66.
31. Ta NN, Li Y, Schuyler CA, et al. DPP-4 (CD26) inhibitor alogliptin inhibits TLR4-mediated ERK activation and ERK-dependent MMP-1 expression by U937 histiocytes // Atherosclerosis 2010; 213: 429–35.
32. Covington P, Christopher R, Davenport M, et al. Phar-macokinetic, pharmacodynamic, and tolerability profiles of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multiple-dose study in adult patients with type 2 diabetes // Clin Ther 2008; 30: 499–512.
33. Karim A, Covington P, Christopher R, et al. Phar-macokinetics of alogliptin when administered with food, metformin, or cimetidine: a two-phase, crossover study in healthy subjects // Int J Clin Pharmacol Ther 2010; 48: 46–58.
34. Karim A, Bridson W, Fleck P, et al. Disposition of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor [14C] alogliptin benzoate ([14C]SYR-322) after oral administration to healthy male subjects [abstract] // AAPSJ 2007; 9: T3552.
35. Karim A, Fleck P, Harrell RE, et al. Effects of age, race and gender on the pharmacokinetics and phar-macodynamics of alogliptin, a novel and highly selective dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in healthy subjects [abstract PI-14] // Clin Pharmacol Ther 2008; 83(Suppl): S13.
36. Karim A, Laurent A, Munsaka M, et al. Coadmin-istration of pioglitazone or glyburide and alogliptin: pharmacokinetic drug interaction assessment in healthy participants // J Clin Pharmacol 2009; 49: 1210–19.
37. Karim A, Harris S, Fleck P, et al. Effect of flucona-zole, ketoconazole, and gemfibrozil on the pharma-cokinetics of alogliptin benzoate (SYR-322) in healthy subjects [abstract 105] // J Clin Pharmacol 2007; 47: 1207.
38. Karim A, Fleck P, Harris S, et al. Lack of pharma-cokinetic interaction between multiple doses of the dipeptidylpeptidase-4 inhibitor alogliptin and digox-in in healthy subjects [abstract PI-13] // Clin Pharmacol Ther 2008; 83(Suppl): S12–13.
39. Karim A, Chiselko P, Fleck P, et al. Lack of effect of cyclosporine on the singledose pharamacokinetics of alogliptin, a novel dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in healthy male subjects [abstract PI-15] // Clin Pharmacol Ther 2008; 83(Suppl): S13.
40. Karim A, Copa A, Fleck P, et al. Effect of alogliptin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of norethindrone and ethinyl estradiol (Ortho-Novum1/35) in healthy adult female subjects [abstract PI-16] // Clin Pharmacol Ther 2008; 83(Suppl): S14.
41. Karim S, Fleck P, Harris S, et al. Assessment of drug interaction between alogliptin, a highly selective dipep-tidylpeptidase-4 inhibitor, and atorvastatin in healthy subjects [abstract PI-17] // Clin Pharmacol Ther 2008; 83(Suppl): S14.
42. Karim A, Harris S, Fleck P, et al. Assessment of drug interactions between alogliptin benzoate (SYR-322), a highly selective dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and warfarin at steady state [abstract 106] // J Clin Pharmacol 2007; 47: 1207.
43. Berhan A, Berhan Y. Efficacy of alogliptin in type 2 diabetes treatment: a meta-analysis of randomized double-blind controlled studies // BMC Endocr Dis-ord 2013; 13: 9.
44. Seino Y, Fujita T, Hiroi S, et al. Efficacy and safety of alogliptin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, dose-ranging comparison with placebo, followed by a long-term extension study // Curr Med Res Opin 2011; 27: 1781–92.
45. DeFronzo RA, Fleck PR, Wilson CA, Mekki Q; Alogliptin Study 010 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control: a randomized, double-blind, place- bo-controlled study // Diabetes Care 2008; 31: 2315–17.
46. Rosenstock J, Wilson C, Fleck P. Alogliptin versus glip-izide monotherapy in elderly type 2 diabetes mellitus patients with mild hyperglycaemia: a prospective, double-blind, randomized, 1-year study // Diabetes Obes Metab 2013; 15: 906–14.
47. Kutoh E, Ukai Y. Alogliptin as an initial therapy in patients with newly diagnosed, drug na?ve type 2 diabetes: a randomized, control trial // Endocrine 2012; 41: 435–41.
48. Rosenstock J, Rendell MS, Gross JL, et al. Alogliptin added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes reduces HbA(1C) without causing weight gain or increased hypoglycaemia // Diabetes Obes Metab 2009; 11: 1145–52.
49. Nauck MA, Ellis GC, Fleck PR, et al. Efficacy and safety of adding the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin to metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study // Int J Clin Pract 2009; 63: 46–55.
50. Seino Y, Miyata Y, Hiroi S, et al. Efficacy and safety of alogliptin added to metformin in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with an open-label, long-term extension study // Diabetes Obes Metab 2012; 14: 927–36.
51. Pratley RE, Kipnes MS, Fleck PR, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by glyburide monotherapy // Diabetes Obes Metab 2009; 11: 167–76.
52. Seino Y, Hiroi S, Hirayama M, Kaku K. Efficacy and safety of alogliptin added to sulfonylurea in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with an open-label, long-term extension study // J Diabetes Invest 2012; 3: 517–25.
53. Pratley RE, Reusch JE, Fleck PR, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin added to pioglitazone in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Curr Med Res Opin 2009; 25: 2361–71.
54. Kaku K, Itayasu T, Hiroi S, et al. Efficacy and safety of alogliptin added to pioglitazone in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with an open-label long-term extension study // Diabetes Obes Metab 2011; 13: 1028–35.
55. Seino Y, Fujita T, Hiroi S, et al. Alogliptin plus vogli-bose in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with an open-label, long-term extension // Curr Med Res Opin 2011; 27(Suppl 3): 21–9.
56. Del Prato S, Camisasca R, Wilson C, Fleck P. Durability of the efficacy and safety of alogliptin compared to glipizide over 2 years when used in combination with metformin [poster 66–LB]. 73rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association. 2013 Jun 21–5; Chicago, USA. Available from: http: //ada.apprisor.org/epsSearch. cfm?compid=1.
57. Masuda K, Aoki K, Kamiko K, et al. Glycemic control after addition of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes showing inadequate response to thrice-a-day treatment with alpha-glucosidase inhibitors // Expert Opin Pharmacother 2013; 14: 1111–18.
58. DeFronzo RA, Burant CF, Fleck P, et al. Efficacy and tolerability of the DPP-4 inhibitor alogliptin combined with pioglitazone, in metformin-treated patients with type 2 diabetes // J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1615–22.
59. Bosi E, Ellis GC, Wilson CA, Fleck PR. Alogliptin as a third oral antidiabetic drug in patients with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control on metformin and pioglitazone: a 52-week, randomized, double-blind, activecontrolled, parallel-group study // Diabetes Obes Metab 2011; 13: 1088–96.
60. Rosenstock J, Inzucchi SE, Seufert J, et al. Initial combination therapy with alogliptin and pioglitazone in drug-nave patients with type 2 diabetes // Diabetes Care 2010; 33: 2406–8.
61. Pratley RE, McCall T, Fleck PR, et al. Alogliptin use in elderly people: a pooled analysis from phase 2 and 3 studies // J Am Geriatr Soc 2009; 57: 2011–19.
62. Fujii Y, Abe M, Higuchi T, et al. The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin improves glycemic control in type 2 diabetic patients undergoing hemodialysis // Expert Opin Pharmacother 2013; 14: 259–67.
63. Nakamura Y, Inagaki M, Shimizu T, et al. Long-term effects of alogliptin benzoate in hemodialysis patients with diabetes: a 2-year study // Nephron Clin Pract 2013; 123: 46–51.
64. Matikainen N, Manttari S, Schweizer A, et al. Vildagliptin therapy reduces postprandial intestinal triglyceride-rich lipoprotein particles in patients with type 2 diabetes // Diabetologia 2006; 49: 2049–57.
65. Tremblay AJ, Lamarche B, Deacon CF, et al. Effect of sitagliptin therapy on postprandial lipoprotein levels in patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes Metab 2011; 13: 366–73.
66. Xiao C, Bandsma RH, Dash S, et al. Exenatide, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, acutely inhibits intestinal lipoprotein production in healthy humans // Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32: 1513–19.
67. Eliasson B, Moller-Goede D, Eeg-Olofsson K, et al. Lowering of postprandial lipids in individuals with type 2 diabetes treated with alogliptin and/or pioglitazone: a randomized double-blind placebo-controlled study // Diabetologia 2012; 55: 915–25.
68. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes // N Engl J Med 2013; 369: 1327–35.
69. Noda Y, Miyoshi T, Oe H, et al. Alogliptin ameliorates postprandial lipemia and postprandial endothelial dysfunction in non-diabetic subjects: a preliminary report // Cardiovasc Diabetol 2013; 12: 8.
70. Vipidia: EPAR — Public assessment report. European Medicines Agency. 2013. Available from: www.ema.europa.eu [Last accessed 22 November 2013].
71. Drucker DJ, Sherman SI, Gorelick FS, et al. Incretin-based therapies for the treatment of type 2 diabetes: evaluation of the risks and benefits // Diabetes Care 2010; 33: 428–33.
72. Capuano A, Sportiello L, Maiorino MI, et al. Dipep-tidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes therapy-focus on alogliptin // Drug Des Devel Ther 2013; 7: 989–1001.
73. White WB, Pratley R, Fleck P, et al. Cardiovascular safety of the dipetidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in type 2 diabetes mel-litus // Diabetes Obes Metab 2013; 15: 668–73.
74. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G, et al. Dipep-tidyl peptidase-4 inhibitors and HbA_1c target of 75. Kim YG, Hahn S, Oh TJ, et al. Differences in the glucose-lowering efficacy of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors between Asians and non-Asians: a systematic review and meta-analysis // Diabetologia 2013; 56: 696–708.
76. Iwasaki M, Hoshian F, Tsuji T, et al. Predicting efficacy of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes: association of glycated hemoglobin reduction with serum eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid levels // J Diabetes Inves-tig 2012; 3: 464–7.
77. Senmaru T, Fukui M, Kobayashi K, et al. Dipeptidyl-peptidase IV inhibitor is effective in patients with type 2 diabetes with high serum eicosapentaenoic acid concentrations // J Diabetes Investig 2012; 3: 498–502.
78. Kubota A, Matsuba I, Saito T, et al. Secretory units of islets in transplantation index is a useful clinical marker to evaluate the efficacy of sitagliptin in treatment of type 2 diabetes mellitus // J Diabetes Inves-tig 2011; 2: 377–80.
79. Kubota A, Yabe D, Kanamori A, et al. Factors influencing durability of the glucose-lowering effect of sitagliptin combined with a sulfonylurea // J Diabetes Investig 2013. [Epub ahead of print].
80. Kozawa J, Kitamura T, Nishizawa H, et al. Dipep-tidyl peptidase-4 inhibitors are effective in Japanese type 2 diabetic patients with sustained endogenous insulin-secreting capacity, a higher body mass index and insulin resistance // J Diabetes Investig 2013; 4: 190–4.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)