Алпростадил (Alprostadil)
💊 Состав препарата Алпростадил
✅ Применение препарата Алпростадил
Описание активных компонентов препарата
Алпростадил
(Alprostadil)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.11.07
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
C01EA01
(Алпростадил)
Лекарственные формы
| Алпростадил |
Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 20 мкг: амп. 5, 10, 20, 25 или 50 шт. рег. №: ЛП-008031 |
|
|
Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 60 мкг: амп. 5, 10, 20, 25 или 50 шт. рег. №: ЛП-008031 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Алпростадил
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде массы белого цвета.
Вспомогательные вещества: альфадекс (α-циклодекстрин) — 646.7 мкг, лактозы моногидрат (в пересчете на безводное вещество) — 47.5 мг.
ампулы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
ампулы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
ампулы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
ампулы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
ампулы бесцветного стекла (5) — пачки картонные с гофрированным вкладышем.
ампулы бесцветного стекла (10) — пачки картонные с гофрированным вкладышем.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде массы белого цвета.
Вспомогательные вещества: альфадекс (α-циклодекстрин) — 1940 мкг, лактозы моногидрат (в пересчете на безводное вещество) — 47.5 мг.
ампулы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
ампулы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
ампулы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
ампулы бесцветного стекла (5) — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
ампулы бесцветного стекла (5) — пачки картонные с гофрированным вкладышем.
ампулы бесцветного стекла (10) — пачки картонные с гофрированным вкладышем.
Фармакологическое действие
Препарат простагландина E1. Улучшает микроциркуляцию и периферическое кровообращение, оказывает ангиопротекторное действие. При системном введении вызывает расслабление гладкомышечных волокон, оказывает сосудорасширяющее действие, уменьшает ОПСС, снижает АД. При этом отмечается рефлекторное увеличение сердечного выброса и ЧСС. Улучшает реологические свойства крови, способствуя повышению эластичности эритроцитов и уменьшая агрегацию тромбоцитов и активность нейтрофилов, повышает фибринолитическую активность крови.
Оказывает влияние на метаболизм, повышает утилизацию глюкозы и кислорода, подавляет высвобождение свободных радикалов и лизосомальных ферментов из гранулоцитов и макрофагов, стимулирует синтез протеинов, оказывает благоприятное влияние на липидный обмен (подавляя синтез холестерина и снижая концентрацию ЛПНП), тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток.
Оказывает стимулирующее действие на гладкую мускулатуру кишечника, мочевого пузыря, матки; подавляет секрецию желудочного сока.
При интракавернозном введении блокирует α1-адренорецепторы в тканях полового члена, оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру кавернозных тел, способствует увеличению кровотока и улучшению микроциркуляции. Расширение кавернозных артерий и сосудов трабекулярной гладкой мускулатуры пещеристых тел приводит к быстрому увеличению притока крови и дилатации лакунарных пространств в пещеристых телах. Венозный отток через сосуды, расположенные под белочной оболочкой, ограничивается, что и стимулирует развитие эрекции («корпоральный венооклюзионный механизм»). Начало действия — 5-10 мин, продолжительность — 1-3 ч.
Фармакокинетика
При в/в введении алпростадил быстро метаболизируется. При однократном пассаже через легкие метаболизируется до 60-90%. При ферментном окислении образуются 3 биологически активных метаболита: 15-кето-PGE1, 15-кето-13,14-дигидро-PGE1 и 13,14-дигидро-PGE1. Кето-метаболиты обладают более низким по сравнению с алпростадилом биологическим эффектом, метаболит 13,14-дигидро-PGE1 обладает сравнимым с PGE1 действием. Фармакодинамический эффект обусловлен главным образом этим биологически активным метаболитом. T1/2 13,14-дигидро-PGE1 составляет около 1 мин. Основные метаболиты выводятся преимущественно с мочой и в меньшей степени — с калом.
При внутрикавернозном введении концентрация алпростадила и его основного метаболита — 15-оксо-13,14-дигидро-PgE1 — определяется только в пещеристых телах. После внутрикавернозного введения 20 мкг алпростадила содержание основного метаболита в периферическом кровотоке увеличивалось и достигало максимума спустя 30 мин после инъекции, а затем возвращалось к исходному уровню спустя 60 мин после инъекции, в то время как уровни алпростадила в периферическом кровотоке были незначительно выше исходных. Алпростадил при поступлении в большой круг кровообращения во время внутрикавернозного введения очень быстро метаболизируется. Выводится в виде метаболитов.
Показания активных веществ препарата
Алпростадил
Необходимость временного поддержания функционирования артериального протока до момента проведения корригирующей операции при врожденных дуктусзависимых пороках сердца у новорожденных (в т.ч. при митральной атрезии, атрезии легочной артерии, атрезии трехстворчатого клапана, тетраде Фалло).
Хронические облитерирующие заболевания артерий III-IV стадии (по классификации Фонтейна). Облитерирующий эндартериит с тяжелой степенью перемежающейся хромоты (при невозможной хирургической реваскуляризации нижней конечности), облитерирующий атеросклероз, диабетическая ангиопатия, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бергера), синдром Рейно с трофическими нарушениями, васкулит, склеродермия, судороги икроножных мышц, повреждающее влияние физических факторов, особенно сверхпредельной вибрации.
Лечение нарушений эрекции нейрогенной, сосудистой, психогенной или смешанной этиологии; проведение фармакологической пробы в комплексе диагностических тестов при нарушении эрекции.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Индивидуальный, в зависимости от показаний и применяемой лекарственной формы.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, повышение активности трансаминаз; редко — гипербилирубинемия, перитонеальные симптомы.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тахикардия, боли в области сердца; редко — сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, AV-блокада, острый отек легких.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, психозы, судороги центрального генеза, парестезии; редко — заторможенность.
Со стороны дыхательной системы: редко — тахипноэ, респираторный дистресс-синдром.
Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови: лейкоцитоз, лейкопения; редко — кровотечение, гипохромная анемия, тромбоцитопения.
Со стороны мочевыделительной системы: редко — анурия, почечная недостаточность, гематурия.
Со стороны обмена веществ: редко — гипогликемия, гиперкапния.
Со стороны костно-мышечной системы: боли в суставах, напряжение мышц шеи, обратимый гиперостоз трубчатых костей.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.
Прочие: возможны гипертермия, покраснение кожи, повышенное потоотделение, отечность конечности, в которую проводится инфузия.
При интракавернозном введении возможны боли в половом члене, длительная эрекция и приапизм; редко — фиброз, отек, чувство жара, онемение, высыпания на половом члене, баланит, геморрагии, зуд и отек места инъекции, кровотечение из уретры, грибковая инфекция, фимоз, болезненная эрекция и нарушение эякуляции, боль в области яичек, отек яичек, боль и напряжение мошонки, учащение мочеиспускания, недержание мочи, боли в ягодицах, ногах, животе, боль в области таза, поясницы, гриппоподобный синдром, гипестезия, миастения.
Противопоказания к применению
Хроническая сердечная недостаточность, отек легких, нарушения ритма сердца, перенесенный в течение последних 6 мес инфаркт миокарда; инфильтративные изменения в легких, бронхиальная астма; нарушения функции печени, заболевания печени (в т.ч. в анамнезе); язвенные поражения ЖКТ в анамнезе; повышенная чувствительность к алпростадилу; беременность, лактация.
Для интракавернозного введения: заболевания, предрасполагающие к возникновению приапизма (серповидно-клеточная анемия, миеломная болезнь, лейкоз); анатомические деформации полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони). Не применяют у пациентов с имплантатом полового члена, а также при противопоказаниях для половых контактов.
Применение при беременности и кормлении грудью
Алпростадил противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказание: нарушения функции печени, заболевания печени (в т.ч. в анамнезе).
Применение у детей
У новорожденных следует применять под постоянным контролем АД, при обязательном наличии условий для проведения ИВЛ.
В настоящее время отсутствует опыт интракавернозного введения пациентам моложе 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
В настоящее время отсутствует опыт интракавернозного введения пациентам старше 75 лет.
C осторожностью применяют в/а и в/в при обширных поражениях сосудов при сахарном диабете (у пациентов пожилого возраста).
Особые указания
C осторожностью применяют в/а и в/в при остром и подостром инфаркте миокарда, при инфаркте миокарда, перенесенном в течение последних 6 мес, при тяжелой или нестабильной форме стенокардии, декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, при артериальной гипотензии, сердечно-сосудистой недостаточности, при отеке легких, тяжелых аритмиях, бронхообструктивном синдроме (тяжелой степени с признаками дыхательной недостаточности), при инфильтративных изменениях в легких, печеночной недостаточности (в т.ч. в анамнезе), при повышенном риске возникновения кровотечения (в т.ч. при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, тяжелом поражении сосудов головного мозга, пролиферативной ретинопатии со склонностью к кровотечениям, обширной травме), гемодиализе, сахарном диабете 1 типа, особенно при обширных поражениях сосудов (у пациентов пожилого возраста); на фоне применения вазодилататоров или антикоагулянтов; у новорожденных (риск развития брадипноэ, артериальной гипотензии, тахикардии или гипертермии).
C осторожностью водить интракавернозно при тромбоцитопении, полицитемии, тромбофлебите, венозном тромбозе (в т.ч. в случае предрасположенности), повышенной вязкости крови, баланите, уретрите.
Не следует применять у пациентов со склонностью к наркомании и/или нарушениями психики или интеллекта.
При нарушениях свертывающей системы крови или при одновременной терапии препаратами, которые влияют на свертывающую систему, во время лечения алпростадилом следует регулярно контролировать показатели свертывания крови. При системном введении необходим контроль параметров центральной гемодинамики, биохимических показателей крови.
При длительном непрерывном введении возможно развитие апноэ, отрицательное влияние на структуру стенки артериального протока с повышением риска его разрыва, истончение мышечного слоя легочной артерии. При продолжительности лечения более 4 недель возможна обратимая кортикальная пролиферация трубчатых костей.
У новорожденных следует применять под постоянным контролем АД, при обязательном наличии условий для проведения ИВЛ.
В настоящее время отсутствует опыт интракавернозного введения пациентам моложе 18 лет и старше 75 лет.
Алпростадил не предназначен для одновременного применения с другими лекарственными средствами для лечения нарушений эрекции.
Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы алпростадила конкретным показаниям для его применения.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении алпростадил усиливает действие антигипертензивных средств и вазодилататоров, антикоагулянтов, антиагрегантов.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Состав
|
Состав (на 1 ампулу) |
Дозировка |
Дозировка |
|
20 мкг |
60 мкг |
|
|
Действующее вещество: |
||
|
Алпростадил |
— 20,0 мкг |
— 60,0 мкг |
|
Вспомогательные вещества: |
||
|
Альфадекс (α-циклодекстрин) |
— 646,7 мкг |
— 1940,0 мкг |
|
Лактоза моногидрат |
— 47,5 мг |
— 47,5 мг |
|
(в пересчёте на безводное вещество) |
Описание
Лиофильная масса белого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Механизм действия
Алпростадил — действующее вещество препарата АЛПРОСТАДИЛ, является сосудорасширяющим средством и увеличивает кровоток путём расслабления артерий и прекапиллярных сфинктеров. Алпростадил улучшает микроциркуляцию и улучшает реологические свойства крови. После внутривенной инфузии алпростадил способствует повышению эластичности эритроцитов и уменьшает агрегацию эритроцитов ex vivo.
In vitro алпростадил является активным ингибитором активации тромбоцитов у животных и человека.
Алпростадил ингибирует пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов (КГМС) in vivo в низкой наномолярной концентрации. При терапевтических дозах алпростадил ослабляет чрезмерно усиленную в рамках эксперимента митотическую активность КГМС у кроликов и снижает количество активированных КГМС в периферических сосудах человека.
Кроме того, алпростадил ингибирует синтез холестерина в изолированных моноцитах человека зависимым от концентрации образом. Было продемонстрировано, что алпростадил снижает накопление холестерина в стенках сосудов у кроликов с атеросклеротическим повреждением и повышает активность рецепторов к липопротеидам высокой плотности в печени крыс, свиней и человека. Было показано, что алпростадил улучшает клеточный метаболизм путём повышения экстракции кислорода и глюкозы и использования их в ишемизированных тканях.
Фармакокинетика
Во время приготовления инфузионного раствора комплекс препарата распадается на составные части: алпростадил (PgE1) и альфадекс (альфациклодекстрин). Таким образом, фармакокинетика этих двух субстанций не зависит от комплексообразования в лиофилизате.
Алпростадил. У здоровых добровольцев средние концентрации эндогенного PgE1 в плазме крови, измеренные во время и после 2-часовой внутривенной инфузии плацебо, находились в диапазоне 1–2 пг/мл. Во время 2-часовой внутривенной инфузии 60 мкг алпростадила концентрация PgE1 в плазме быстро возрастала до плато при концентрации около 6 пг/мл, после прекращения инфузии препарата концентрация PgE1 в плазме крови в течение нескольких минут возвращалась к исходному уровню. Установлено, что уровень PgE1 в плазме пропорционален вводимой дозе (скорость инфузии: 30 мкг/2 часа, 60 мкг/2 часа, 120 мкг/2 часа). Приблизительно 90% PgE1, обнаруженного в плазме, связано с белком.
Метаболизм. Ферментативное окисление C15-гидроксильной группы и ослабление двойной связи между C13 и C14 приводит к образованию первичных метаболитов 15-кето-PgE1, PgE0 (13, 14-дигидро-PgE1) и 15-кето-PgE0. В плазме крови человека были обнаружены только PgE0 и 15-KeTO-PgE0. В отличие от метаболитов 15-кето, которые менее фармакологически активны, чем исходное соединение, PgE0 по силе действия в большинстве случаев аналогичен PgE1.
У здоровых добровольцев средние концентрации эндогенного PgE0 в плазме крови, измеренные во время и после 2-часовой внутривенной инфузии плацебо, составляют приблизительно 1 пг/мл. Во время 2-часовой внутривенной инфузии 60 мкг алпростадила наблюдались концентрации PgE0 в плазме крови примерно 13 пг/мл.
Выведение. После разложения первичных метаболитов путём бета- и омега-окисления более полярные метаболиты выводятся в течение 72 часов почками (88%) и кишечником (12%), полное выведение (92%) осуществляется в течение 24 часов после введения. Не отмечалось появление неметаболизированного алпростадила в моче, также отсутствуют данные о задержке алпростадила или его метаболитов в тканях.
Альфадекс. В исследованиях на животных альфадекс имеет период полувыведения примерно 7 минут. Альфадекс выводится почками в неизменённом виде.
Показания
Хронические окклюзионные заболевания артерий III и IV стадий (по классификации Фонтейна) у пациентов, которым невозможно провести реваскуляризацию или после неудачной реваскуляризации.
Внутривенное применение при лечении хронических облитерирующих заболеваний артерий IV стадии не рекомендуется.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к алпростадилу или другим компонентам препарата.
- Сердечно-сосудистые заболевания такие, как: хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA; гемодинамически значимые нарушения ритма сердца; стеноз и/или недостаточность митрального и/или аортального клапана; неадекватно контролируемая ишемическая болезнь сердца; перенесённый в течение последних шести месяцев инфаркт миокарда.
- Тяжёлая артериальная гипотензия.
- Перенесённое в течение последних шести месяцев нарушение мозгового кровообращения.
- Острый отёк лёгких или отёк лёгких в анамнезе у пациентов с сердечной недостаточностью.
- Инфильтративное заболевание лёгких.
- Тяжёлая хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) или лёгочная веноокклюзионная болезнь (ЛВОБ).
- Заболевания печени, в том числе острое нарушение функции печени (повышение активности печёночных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы) или известная тяжелая печёночная недостаточность, в том числе в анамнезе.
- Тяжёлое нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] <30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела), олигурия.
- Заболевания, сопровождающиеся повышенным риском возникновения кровотечений (такие как острые эрозивные или язвенные поражения желудка и/или двенадцатиперстной кишки, множественные травмы — политравма).
- Общие противопоказания для инфузионной терапии (например, хроническая сердечная недостаточность, отёк лёгких и головного мозга, гипергидратация).
- Пред- и послеоперационная фаза или применение во время операции
- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (так как препарат содержит лактозу).
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью
- Артериальная гипотензия
- Хроническая сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA,
- Легкие (СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2) и умеренные (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2) нарушения функции почек,
- Пациенты, находящиеся на гемодиализе (введение препарата следует проводить в постдиализном периоде),
- Сахарный диабет I типа, особенно, при обширных поражениях сосудов (у пациентов пожилого возраста),
- Одновременное применение антикоагулянтов, антиагрегантных лекарственных средств и препаратов, снижающих артериальное давление.
- Следует проявлять осторожность у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут повысить риск кровотечения, такие как антикоагулянты или ингибиторы агрегации тромбоцитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У таких пациентов необходимо тщательно контролировать признаки и симптомы кровотечения.
Беременность и лактация
Женщины репродуктивного возраста
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надёжные методы контрацепции во время лечения.
Беременность и период грудного вскармливания
Применение препарата при беременности противопоказано. При необходимости назначения препарата грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность
По данным доклинических исследований алпростадил не оказывает никаких нежелательных реакций на фертильность.
Способ применения и дозы
Вводить только внутривенно или внутриартериально в виде инфузий. Препарат нельзя вводить болюсно!
Внутривенное введение при лечении хронических облитерирующих заболеваний артерий IV стадии (по классификации Фонтейна) не рекомендуется.
Готовить раствор необходимо непосредственно перед проведением инфузии. Лиофилизат растворяется сразу после добавления изотонического 0,9 % раствора натрия хлорида. Сначала раствор может получиться молочно-мутным. Этот эффект создаётся за счёт пузырьков воздуха. Через короткое время раствор становится прозрачным.
Внутриартериальное введение III и IV стадия (но классификации Фонтейна)
Для дозировки 20 мкг: Растворить содержимое одной ампулы (соответствует 20 мкг алпростадила) в 50 мл изотонического 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций.
При отсутствии других предписаний содержимое половины ампулы препарата (соответствует 10 мкг алпростадила) вводить внутриартериально в течение 60–120 мин. при использовании устройства для инфузии. При необходимости (особенно при наличии некроза, под строгим контролем переносимости препарата) дозу можно увеличить до одной ампулы, содержащей 20 мкг алпростадила, если переносимость является удовлетворительной. Эта дозировка обычно применяется для однократной ежедневной инфузии.
Если внутриартериальная инфузия проводится через введённый катетер, в зависимости от переносимости и тяжести заболевания, рекомендуется доза 0,1–0,6 нг/кг массы тела/мин. с введением препарата в течение 12 часов (соответствует ¼–1½ ампулам препарата).
Для дозировки 60 мкг: Растворить содержимое одной ампулы (соответствует 60 мкг алпростадила) в 50–250 мл изотонического 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. При отсутствии других предписаний содержимое ⅙ ампулы (соответствует 10 мкг алпростадила) вводить внутриартериально в течение 60–120 минут при использовании устройства для инфузии. При необходимости (особенно при наличии некроза, под строгим контролем переносимости препарата) дозу можно увеличить до ⅓ ампулы (соответствует 20 мкг алпростадила). Эта дозировка обычно применяется для однократной ежедневной инфузии.
Внутривенная инфузия III стадия (по классификации Фонтейна)
Для дозировки 20 мкг: Растворить содержимое двух ампул (соответствует 40 мкг алпростадила) в 50–250 мл изотонического 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций и вводить приготовленный раствор инфузионно внутривенно в течение 2 часов. Эта доза применяется внутривенно дважды в день.
Или содержимое трёх ампул (60 мкг алпростадила), разведённые в 50–250 мл изотонического 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций, вводить инфузионно внутривенно в течение 2 часов 1 раз в день.
У пациентов с нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в сыворотке крови более 1,5 мг/дл) внутривенное введение препарата начинают с 20 мкг (1 ампула), вводя его дважды в день в течение двух часов. В зависимости от общего клинического проявления дозу можно увеличить до нормальной дозы, указанной выше, в течение 2–3 дней.
Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, которых можно отнести к группе риска в связи с нарушением функции сердца, объём вводимой при инфузии жидкости следует ограничить до 50–100 мл в сутки во избежание появления симптомов гипергидратации. Инфузию следует проводить с помощью инфузионных насосов.
Продолжительность терапии не должна превышать 3–4 недели.
Для дозировки 60 мкг: Растворить содержимое одной ампулы (соответствует 60 мкг алпростадила) в 50–250 мл изотонического 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций и вводить приготовленный раствор инфузионно внутривенно в течение 2 часов 1 раз в день.
У пациентов с нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в сыворотке крови более 1,5 мг/дл) внутривенное введение алпростадила начинают с 20 мкг (⅓ ампулы), вводя его дважды в день в течение двух часов. В зависимости от общего клинического проявления дозу можно увеличить до нормальной дозы, указанной выше, в течение 2–3 дней.
Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, которых можно отнести к группе риска в связи с нарушением функции сердца, объём вводимой при инфузии жидкости следует ограничить до 50–100 мл в сутки во избежание появления симптомов гипергидратации. Инфузию следует проводить с помощью инфузионных насосов.
Продолжительность терапии не должна превышать 3–4 недели.
Особые группы пациентов
Применение в педиатрии
Применение алпростадила у детей в возрасте до 18 лет противопоказано, так как эффективность и безопасность препарата в педиатрической популяции не изучались.
Пациенты с почечной недостаточностью
Пациенты с лёгкими (СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2) и умеренными (СКФ 30–59 мл/мин/ 1,73 м2) нарушениями функции почек должны находиться под тщательным наблюдением (контроль водного баланса и функции почек).
Продолжительность приёма
Если терапевтический эффект не был достигнут после 3 недель лечения алпростадилом, лечение должно быть прекращено. Не следует превышать общий период лечения, составляющий 4 недели.
Побочные эффекты
Возможные побочные эффекты сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем MedDRA. Частота возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы: редко тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции (реакции гиперчувствительности, такие как кожная сыпь, лихорадочные реакции, потоотделение, озноб); очень редко — анафилактические или анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, сенсорное нарушение на больной конечности; редко — спутанность сознания, судороги центрального генеза; частота неизвестна — нарушение мозгового кровообращения.
Нарушения со стороны сердца: нечасто — снижение систолического артериального давления, тахикардия, стенокардия; редко — аритмия, бивентрикулярная сердечная недостаточность, отёк лёгких; частота неизвестна — инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна — кровотечение.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — отёк легких; частота неизвестна — диспноэ.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — диарея, тошнота, рвота; частота неизвестна — желудочно-кишечное кровотечение.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — повышение активности печёночных трансаминаз.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — покраснение, отёк, «прилив» крови.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — суставные симптомы, дискомфорт в суставах; очень редко — обратимый гиперостоз длинных трубчатых костей при длительном применении (более 4-х недель лечения).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — боль, эритема и отёк конечности, в которую вводили препарат, после внутриартериального введения; часто — аналогичные симптомы при внутривенном введении. Кроме того, покраснение вены, которая используется для инфузии, боль, головная боль; после внутриартериального введения: ощущение жара, ощущение распирания, локальный отёк, парестезия; нечасто — профузное потоотделение, озноб, лихорадка, после внутривенного введения: ощущение жара, ощущение распирания, локальный отёк, парестезия; частота неизвестна — флебит на участке инъекции, тромбоз, кровотечение в месте введения катетера.
Передозировка
Симптомы: передозировка препаратом АЛПРОСТАДИЛ может проявляться выраженным снижением артериального давления и рефлекторной тахикардией. Возможно развитие вазовагальных реакций с бледностью кожных покровов, повышенным потоотделением, тошнотой и рвотой, ишемии миокарда и сердечной недостаточности. Возможны боль, отёк и покраснение кожи в месте инфузии.
Лечение: в случае передозировки или симптомов передозировки необходимо уменьшить дозу препарата или немедленно прекратить инфузию. При значительном снижении артериального давления пациенту в положении «лёжа» необходимо приподнять ноги. При сохранении симптомов необходимо провести исследование сердца. При необходимости для стабилизации артериального давления следует применять лекарственные препараты (например, симпатомиметики). В случае серьезных сердечно-сосудистых осложнений (например, ишемии миокарда, сердечной недостаточности) инфузия должна быть немедленно прекращена.
Взаимодействие
Алпростадил может усиливать эффект гипотензивных средств, вазодилататоров.
Поскольку алпростадил является in vitro слабым ингибитором агрегации тромбоцитов, следует проявлять осторожность при одновременном применении алпростадила у пациентов, принимающих антикоагулянты и/или антиагреганты, так как это может увеличить вероятность кровотечения.
Поскольку алпростадил может усилить действие любого препарата, снижающего артериальное давление (например, антигипертензивных препаратов, сосудорасширяющих препаратов), у пациентов, получающих эти препараты, следует проводить интенсивный мониторинг артериального давления.
Необходимо учитывать, что взаимодействия препаратов возможны и в том случае, если вышеперечисленные средства применялись незадолго до того, как была начата терапия алпростадилом.
Особые указания
Препарат нельзя вводить болюсно!
АЛПРОСТАДИЛ должен применяться только врачами, которые имеют опыт лечения окклюзионной болезни периферических артерий, которые владеют современными методами контроля сердечно-сосудистой системы и имеют навыки работы с соответствующим оборудованием.
Пациенты с ишемической болезнью сердца, а также пациенты с периферическими отёками и нарушениями функции почек (сывороточный креатинин более 1,5 мг/дл) должны находиться под наблюдением в стационаре в течение одного дня после прекращения применения препарата.
Пациенты с лёгкими (СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2) и умеренными (СКФ 30–59 мл/мин/ 1,73 м2) нарушениями функции почек должны находиться под тщательным наблюдением (контроль водного баланса и функции почек).
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью Ⅰ–Ⅱ функ’ционального класса по классификации NYHA особое внимание следует уделять контролю нагрузки объёма раствора-носителя. Пациенты, получающие терапию препаратом, должны тщательно наблюдаться при введении каждой дозы. При необходимости следует проводить частый контроль функций сердечно-сосудистой системы, включающий мониторинг артериального давления, частоты сердечных сокращений и баланса жидкости (включая контроль массы тела), измерение центрального венозного давления или эхокардиографическое исследование. Для того, чтобы избежать симптомов гипергидратации, объём вливания АЛПРОСТАДИЛА не должен превышать 50–100 мл/день (инфузионный дозатор), и должно строго соблюдаться время инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед выпиской пациента необходимо убедиться в том, что состояние сердечно-сосудистой системы стабильно.
При повреждении ампулы лиофилизат становится влажным и клейким и сильно уменьшается в объёме. В этом случае применять препарат нельзя.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами
Алпростадил может вызывать снижение систолического артериального давления и, тем самым, снижает способность к управлению транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 20 мкг, 60 мкг.
Хранение
Хранить при температуре не выше 25 °C
Хранить в недоступном для детей месте
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Классификация
-
Фармакотерапевтическая группа
-
АТХ
-
Действующее вещество
МНН: Алпростадил
Производитель: Кевельт АО
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Alprostadil
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№023677
Информация о регистрации в РК:
30.05.2018 — 30.05.2023
Номер регистрации в РБ:
10568/17
Информация о регистрации в РБ:
01.06.2017 — 01.06.2022
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Вазостенон
Международное непатентованное название
Алпростадил
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мкг/мл
Состав
Одна ампула содержит
активное вещество — алпростадил 20 мкг,
вспомогательное вещество- этанол безводный до 1 мл.
Описание
Прозрачный бесцветный раствор
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Препараты для лечения заболеваний сердца. Прочие препараты для лечения заболеваний сердца. Простагландины. Алпростадил.
Код АТХ С01ЕА01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Абсорбция
Биодоступность составляет 100%, поскольку алпростадил вводят внутривенно или внутриартериально.
Распределение
PGE1 быстро метаболизируется и распределяется по всему телу, за исключением центральной нервной системы.
Биотрансформация
В связи с тем, что алпростадил метаболизируется очень быстро, препарат необходимо вводить на протяжении длительного периода времени. Период полувыведения алпростадила составляет меньше минуты, 80% метаболизируется уже после первого прохождения через легочный круг кровообращения.
Элиминация
Основные метаболиты PGE1 выделяются главным образом через почки и полностью выводятся в течение 24 часов после введения. В неизменном виде алпростадил в моче не обнаруживается. Доказательства накопления алпростадила или его метаболитов в тканях отсутствуют.
Клинические исследования показали, что, несмотря на короткий период полувыведения, действие алпростадила и его метаболитов продолжается спустя 1 – 2 часа после завершения инфузии. Считается, что причиной столь продолжительного эффекта является воздействие алпростадила на регуляцию и синтез медиаторов и гормонов, а также на механизмы атерогенеза. Под действием алпростадила уменьшается синтез гликозаминогликана и коллагена, увеличивается интенсивность метаболизма холестерина в печени, что сопровождается увеличением концентрации в крови антиатерогенных липопротеинов. Под влиянием PGE1 уменьшается митотическая активность и пролиферация клеток гладкой мускулатуры кровеносных сосудов клеток.
Фармакодинамика
Алпростадил – синтетический аналог естественного простагландина Е1 (PGE1). PGE1 — это естественный метаболит дигомо-гамма-линоленовой кислоты, присутствующий в большинстве тканей млекопитающих. Основными физиологическими эффектами алпростадила являются вазодилатация, ингибирование агрегации тромбоцитов, ингибирование секреции желудочного сока и стимуляция гладкой мускулатуры кишечника и матки. Считается, что алпростадил (PGE1) влияет на кровеносные сосуды посредством воздействия на клетки гладкой мускулатуры сосудов, адренергическую иннервацию и синтез цAMФ. Особое значение имеет также способность алпростадила препятствовать в очагах ишемии процессам нейтрофил-активированного образования свободных радикалов кислорода и высвобождению лизосомальных ферментов. В результате воздействия алпростадила на гладкую мускулатуру снижается общее периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к улучшению кровоснабжения тканей. Алпростадил повышает эластичность эритроцитов, тормозит агрегацию тромбоцитов, адгезию нейтрофильных лейкоцитов к стенкам кровеносных сосудов и способствует активации фибринолитической системы, результатом чего является улучшение микроциркуляции.
Внутривенное введение доз 1 – 10 мкг/кг снижает артериальное давление у млекопитающих за счёт снижения общего периферического сосудистого сопротивления. В случае внутриартериального введения 5 – 40 мкг на 50 мл 0,9% физиологического раствора натрия хлорида значительно снижается периферическое сосудистое сопротивление, что не связано с вводимой дозой. Скорость кровотока увеличивается в зависимости от дозы (плацебо — 155,0 мл/мин, PGE1 (10 мкг) — 225,8 мл/мин; PGE1 (40 мкг) — 338,8 мл/мин).
Данные доклинической безопасности
Мутагенное действие алпростадила не выявлено. По причине короткого периода лечения алпростадилом и по полученным результатам исследования мутагенности и токсичности при повторном введении, специфические исследования на канцерогенность не проводились.
Доказательств тератогенного действия алпростадила на обнаружено. Также не наблюдается негативное влияние алпростадила на способность к деторождению или постнатальному развитию. Использование алпростадила в период беременности строго противопоказано, так как известно, что большая доза алпростадила вызывает сокращение матки и может привести к выкидышу.
Показания к применению
Критическая ишемия конечностей III и IV стадии (по классификации Фонтейна), когда реконструктивное хирургическое вмешательство не показано по причине поражений артерий, доказанных ангиографическим методом. В комбинации с реконструктивными хирургическими операциями (во время операции и в послеоперационный период).
Способ применения и дозы
Вазостенон следует применять только в случае, когда ожидаемый положительный эффект от его применения превышает вероятность возможных опасных воздействий на сопутствующие заболевания пациента.
Способ применения
Концентрат разводят в 0,9% изотоническом растворе натрия хлорида и вводят инфузионно в вену или артерию.
Для проведения процедуры рекомендуется использовать автоматический шприц или инфузионную помпу, а также стерильный инфузионный катетер. В схеме дозирования представлены суточные дозы и дозы, рассчитанные на килограмм веса в минуту (кг/мин) для пациентов весом 70 кг и с нормальной функцией почек.
Способ введения
Внутриартериальное введение
При внутриартериальном введении вероятность возникновения побочных эффектов выше в случае кратковременных инфузий. Из соображений безопасности внутриартериальное введение рекомендуется начинать с меньшей дозы и увеличить дозу при необходимости и отсутствии побочных эффектов. В качестве профилактики тромбоэмболических осложнений рекомендуется введение гепарина — 15000 единиц в сутки.
а) Внутриартериальное введение в течение 12 часов.
Суточная доза: 5 – 30 мкг; рекомендуемая доза в расчёте на кг веса в минуту: 0,1 – 0,6 нг/кг/мин.
При выборе суточной дозы (5-30 мкг) препарат следует развести в 50 мл 0,9% изотонического раствора натрия хлорида и вводить в течение 12 часов при помощи автоматического шприца.
б) Внутриартериальное введение в течение 1 — 2 часов. Суточная доза: 10 – 20 мкг; рекомендуемая доза в расчёте на кг веса в минуту: 10 мкг – 1,2 нг/кг/мин; при дозе 20 мкг – 2,4 нг/кг/мин.
в) Внутриартериальное введение во время операции. Во время реконструктивной хирургической операции в бассейн периферического кровообращения вводится 5 – 40 мкг препарата, разведённого в 50 мл 0,9 % изотонического раствора натрия хлорида.
Внутривенное введение
Внутривенное введение не рекомендуется в случае IV стадии заболевания.
Суточная доза: 40 мкг алпростадила 2 раза в день или 60 мкг алпростадила 1 раз в день, рекомендуемая доза в расчёте на кг веса в минуту: 4,7 нг/кг/мин.
40 мкг алпростадила следует развести в 50 – 250 мл 0,9% изотонического раствора натрия хлорида и вводить в вену в течение 2 часов утром и вечером.
60 мкг алпростадила следует развести в 50 – 250 мл 0,9% изотонического раствора натрия хлорида и вводить в вену в течение 3 часов раз в день.
Курс лечения
По истечении трехнедельного курса лечения алпростадилом необходимо принять решение о продолжении терапии по клиническим показаниям. При отсутствии положительного эффекта в течение данного времени дальнейшее применение препарата следует прекратить. Продолжительность курса лечения не должна превышать четыре недели.
Особые группы населения
Пациенты с нарушением функции почек
В случае сниженной функции почек (показатели креатинина в крови превышают установленные пределы: креатинин у мужчин >97 ммоль/л, креатинин у женщин >80 ммоль/л; клиренс креатинина крови <90 мл/мин) следует снизить начальную дозу в два раза. По результатам клинического состояния пациента возможно увеличение дозировки в течение 2-3 дней до дозы, вводимой пациентам с нормальной функцией почек.
Например, при внутривенном введении препарата пациентам с пониженной функцией почек, начальная доза должна составлять 20 мкг (1,0 мл) два раза в день (вводить в течение двух часов). Для лечения пациентов с сердечной или почечной недостаточностью не рекомендуется превышать объем вводимого инфузионного раствора более, чем 50 – 100 мл в день. Для введения следует использовать инфузионный насос.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с тяжелыми повреждениями печени или с острой печеночной недостаточностью лечение данным препаратом противопоказано.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
У пациентов в возрасте старше 65 лет лечение проводят по общей схеме приема.
Побочные действия
Возможные побочные действия представлены ниже по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).
Часто
— головная боль
— покраснение, отек, чувство жара
— боль
— после внутриартериального введения: ощущение жара, ощущение распирания, локальный отек, парестезия. Эти эффекты в значительной степени обратимы и их интенсивность снижается по мере уменьшения дозы.
Нечасто
— нарушения желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота), боли в животе, анорексия
— снижение артериального давления, тахикардия, стенокардия
— после внутривенного введения: ощущение жара ощущение распирания, локальный отек, лихорадка, покраснение кожи вдоль вены, повышенное потоотделение, парестезия. Эти эффекты в значительной степени обратимы и их интенсивность уменьшается по мере уменьшения дозы.
— боли в суставах
— изменение содержания в крови C-реактивного белка (нормализуется до первоначального уровня вскоре после прекращения лечения).
Редко
— спутанность сознания, судороги центрального генеза
— аритмия, бивентрикулярная сердечная недостаточность, которая может привести к сердечной декомпенсации
— повышение активности ферментов печени
— отек легких, брадипноэгиперкапния
— тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз
Очень редко
— анафилактические или анафилактоидные реакции
— обратимое утолщение длинных трубчатых костей после 2-4 недель лечения
Иногда
— аллергические реакции (реакции гиперчувствительности кожи, такие как сыпь, зуд, боли в суставах, лихорадка, потливость, озноб)
Частота неизвестна
— инсульт
— инфаркт миокарда
— диспноэ
— после внутривенного введения: воспаление вены в месте введения иглы, тромбоз в месте введения катетера, местное кровотечение
При внутриартериальном и внутривенном введении возможно возникновение боли, покраснения и отёка соответствующих конечностей. Подобные побочные реакции связаны с воздействием алпростадила на кровеносные сосуды и проходят при уменьшении дозы или увеличении времени введения. При внутривенном введении возможно возникновение тромбофлебита. Причиной флебита может стать катетер, расположенный в вене. В таком случае следует удалить катетер и использовать для инфузионного введения неповрежденную вену. При удалении канюли из сосуда возможно образование гематомы и кровотечение в месте пункции. Покраснение кожи чаще возникает при внутриартериальном введении.
После прекращения введения препарата побочные реакции быстро проходят. В случае повышения температуры тела или снижения артериального давления следует уменьшить скорость инфузионного введения.
Противопоказания
— гиперчувствительность к алпростадилу или к любому вспомогательному веществу препарата
— сердечная недостаточность III и IV класса по функциональной классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA)
— гемодинамически значимые нарушения сердечного ритма
— терапевтически некомпенсированные ишемическая болезнь сердца, нарушения ритма сердца, сердечная недостаточность
— в течение 6-ти месяцев после перенесенного инфаркта миокарда или инсульта
— острая форма гипотензии
— стеноз и/или недостаточность митрального или аортального клапана
— у пациентов с сердечной недостаточностью по клиническим или рентгенологическим данным был выявлен острый отек легких или отек легких в анамнезе
— тяжелая степень хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) или легочная вено-окклюзионная болезнь (ЛВОБ)
— инфильтрат в легких
— нарушения функции почек (олигурия)
— острая печеночная недостаточность (повышенное содержание трансаминаз или гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)) или тяжелые повреждения печени (в анамнезе)
— предрасположенность к кровотечениям, например, при язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, при множественных травмах
— беременность и период лактации; женщины, планирующие беременность
— дети и подростки в возрасте до 18 лет
— общие противопоказания к инфузионной терапии (например, сердечная недостаточность, отек легких или отек головного мозга, увеличение содержания воды в организме).
Лекарственные взаимодействия
Вазостенон может усиливать действие гипотензивных препаратов, вазодилататоров и антиангинальных средств. Пациенты, принимающие препараты из вышеперечисленных групп и те, кому инфузионно вводят Вазостенон, принадлежат к группе риска. В данном случае рекомендуется отслеживать их состояние сердечно-сосудистой системы с помощью ЭКГ, контролировать артериальное давление и частоту сердечных сокращений.
При совместном применении с антикоагулянтами или ингибиторами агрегации тромбоцитов препарат Вазостенон увеличивает вероятность кровотечений.
Особые указания
Лекарственный препарат в объеме 99,5% от дозы содержит этанол (алкоголь), то есть, 786 мг, что соответствует 15,9 мл пива или 6,7 мл вина. Препарат вреден для людей, страдающих от алкоголизма. Этот факт следует учитывать во время лечения пациентов, принадлежащих к группам риска (заболевания печени, эпилепсия).
Лечение данным препаратом могут осуществлять только квалифицированные врачи, имеющие достаточный опыт, навыки и возможность непрерывно отслеживать состояния сердечно-сосудистой системы пациента. Препарат нельзя применять в виде болюсной инъекции. Внутривенное введение не рекомендуется в случае IV стадии хронической болезни.
Необходимо тщательное обследование пациента после каждого применения препарата. Особенно важным является мониторинг состояния пациентов, принадлежащих к группе риска.
Пациенты, страдающие в силу возраста от сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца или периферических отеков и почечной недостаточности, должны находиться в стационаре во время процедуры лечения и в течение одного дня после. Во избежание гипергидратации не рекомендуется превышать объем вводимого инфузионного раствора более чем 50 – 100 мл в сутки. У пациентов с данными заболеваниями необходимо динамическое наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой системы (артериальное давление, частота сердечных сокращений, баланс жидкости). По возможности следует контролировать вес тела и центральное венозное давление, проводить эхокардиографию. Для пациентов с нарушенной функцией почек необходимо также наблюдение за работой почек. Перед тем, как выписать пациента из стационара, врач должен убедиться в том, что показатели функционирования сердечно-сосудистой системы стабильны.
Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Алпростадил снижает систолическое артериальное давление и, таким образом, может влиять на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны быть проинформированы и предупреждены о том, что в период лечения данным препаратом следует быть особенно внимательным во время эксплуатации транспортных средств и механизмов
Передозировка
При передозировке алпростадилом, по причине вазодилатирующего эффекта, может резко снизиться артериальное давление и возникнуть рефлекторная тахикардия.
Другие симптомы, связанные с увеличением вазотонуса, могут включать потерю сознания, бледность кожных покровов, потливость, тошноту и рвоту.
Могут возникнуть местные симптомы: боль, отек, покраснение вдоль проколотой вены.
При симптомах передозировки необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить инфузию препарата, после чего, обычно, симптомы быстро проходят. Необходимо тщательно наблюдать состояние пациента в течение 2 – 4 часов. В случае необходимости назначают симптоматическое лечение, но обычно оно не требуется, так как алпростадил быстро метаболизируется.
Форма выпуска и упаковка
По 1 мл препарата разливают в ампулы из стекла первого гидролитического класса.
По 5 ампул помещают в контурную ячейковую упаковку из полиэтилентерефталата.
1, 2 или 4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре от 2°С до 8°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения
2 года
Приготовленный раствор хранить в течение 12 часов при температуре не выше 20°С в защищенном от света места.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
АО «Кевельт», Теадуспарги 3/1, Таллинн 12618, Эстония
Тел. +372 6066969
e-mail: kevelt@kevelt.ee
Держатель регистрационного удостоверения
АО «Кевельт», Эстония
Наименование, адрес и контактные данные организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству лекарственного средства и ответственной за пострегистрационную безопасность лекарственного средства
ИП «REGICOM»
г. Алматы, пр. Абылай хана, д.122/64, кв. 13/12
Тел.: +7 705 132 78 51, e-mail: doctorkvi@gmail.com
| Вазостенон_ИМП_рус.docx | 0.04 кб |
| Вазостенон_каз.docx | 0.05 кб |
| 10568_17_i.pdf | 0.53 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
«Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» МЗ РБ