Амлодипина бесилат инструкция по применению

Амлодипина бесилат (амлодипина безилат) — безилатная соль амлодипина, проявляет антигипертензивную и антиангинальную активность. Амлодипин — производное дигидропиридина, блокатор «медленных» кальциевых каналов, оказывает антигипертензивное и антиангинальное действие. Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим действием на гладкие мышцы сосудов. Оказывает длительное дозозависимое антигипертензивное действие.

Амлодипин уменьшает ишемию миокарда (оказывает антиангинальное действие) двумя путями:

1. расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшает постнагрузку на сердце, при этом частота сердечны сокращений практически не изменяется, что приводит к снижению потреблении энергии и потребности миокарда в кислороде;
2. расширяет коронарные и периферические артерии и артериолы в неизменённых и в ишемизированных зонах миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии), уменьшает выраженность ишемии миокарда и предотвращает развитие коронароспазма (в том числе вызванного курением).

При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) на протяжении 24 ч (в положении пациента «лёжа» и «стоя»). Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает резкого снижения артериального давления. Не снижает толерантность к физической нагрузке и фракцию выброса левого желудочка.

У пациентов со стенокардией разовая суточная доза амлодипина увеличивает время выполнения физической нагрузки, замедляет развитие стенокардии и «ишемической» депрессии сегмента ST (на 1 мм), снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка, оказывает антиатеросклеротическое и кардиопротекторное действие при ишемической болезни сердца (ИБС).

Применение у пациентов с ишемической болезнью сердца

У пациентов с ИБС (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза трёх и более артерий и атеросклероза сонных артерий), перенёсших инфаркт мио карда, чрескожную транслюминальную ангиопластинку коронарных артерий (ТЛАП) или страдающих стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, значительно снижает летальность от сердечно сосудистых причин, инфаркта миокарда, инсульта, ТЛАП, аортокоронарного шунтирования, приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

Амлодипин не повышает риск смерти или развития осложнений, приводящих к смертельным исходам у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (Ⅲ–Ⅳ функционального класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (NYHA)) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (Ⅲ–Ⅳ функционального класса по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отёка лёгких.

Препарат не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), тормозит агрегацию тромбоцитов, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает неблагоприятных влияний на обмен веществ и концентрацию липидов в плазме крови и может применяться при лечении пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Время наступления эффекта амлодипина — 2–4 ч, длительность эффекта — 24 ч. При длительной терапии максимальное снижение артериального давления (АД) наступает че рез 6–12 ч после приёма амлодипина внутрь. Если после продолжительного лечения амлодипин отменить, эффективное снижение артериального давления сохраняется в течение 48 ч после приёма последней дозы. Затем показатели артериального давления постепенно возвращаются к исходному уровню в течение 5–6 дней.

Всасывание

После приёма внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64–80 %, максимальная концентрации в сыворотке крови определяется через 6–12 часов. Равновесные концентрации достигаются после 7–8 дней терапии.

Одновременный приём пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Распределение

Средний объём распределения составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая — в крови. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97,5 %) связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта «первичного прохождения» через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

Выведение

После однократного приёма период полувыведения (T_½) варьирует от 35 до 50 ч, при повторном назначении T_½ составляет приблизительно 45 ч. Около 60 % принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10 % — в неизменённом виде, а 20–25 % через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0,42 л/ч/кг).

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина. Амлодипин проникает через гематоэнцефалический барьер. При гемодиализе не удаляется.

Применение у пациентов с печёночной недостаточностью

Удлинение T_½ у пациентов с печёночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (T_½ — до 60 ч).

Применение у пожилых пациентов

У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедленно (T_½ — 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

• Артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими гипотензивными средствами).
• Стабильная стенокардия напряжения, вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала) (монотерапия или в комбинации с другими антиангинальными средствами).

• Повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина и другим компонентам препарата;
• тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст.);
• шок, включая кардиогенный шок;
• тяжёлый аортальный, митральный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта левого желудочка;
• возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

Безопасность применения амлодипина во время беременности и в период грудного вскармливания не установлена, поэтому применение во время беременности и грудного вскармливания возможно только в случае, когда польза для матери превышает риск для плода и новорождённого.

Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется в женское грудное молоко. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0,85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью и получали амлодипин в начальной дозировке 5 мг в сутки. Дозировка препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и веса: 6 мг и 98,7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко, составляет 4,17 мкг/кг.

Не было выявлено влияния амлодипина на фертильность при исследовании на крысах.

Внутрь, один раз в сутки, запивая необходимым объёмом воды (100 мл).

Для лечения артериальной гипертензии и стенокардии начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при необходимости доза может быть увеличена максимально до 10 мг 1 раз в сутки.

При артериальной гипертензии поддерживающая доза может быть 5 мг в сутки. При вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметала) — 5–10 мг в сутки, однократно. Не требуется изменения дозы при одновременном назначении с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ.

У пациентов с печёночной недостаточностью, пожилых пациентов — может потребоваться изменение дозы, начальная доза при артериальной гипертензии может составлять 2,5 мг.

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью не требуется изменения режима дозирования.

Частота нежелательных реакций, которые наблюдались или во время проведения клинических исследований оригинального препарата, или/и были получены из спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде, классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту возникновения нежелательных реакций невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — кожный зуд, сыпь; очень редко — ангионевротический отёк, мультиформная эритема, крапивница.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко — гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто — лабильность настроения, нервозность, депрессия, тревога; очень редко — амнезия, апатия, ажитация.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, сонливость; нечасто — недомогание, астения, гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, бессонница, необычные сновидения; редко — судороги; очень редко — атаксия, мигрень.

Нарушения со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения, периферические отёки (лодыжек и стоп); редко — развитие или усугубление течения ХСН; очень редко — нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боли в грудной клетке.

Нарушения со стороны сосудов: часто — ощущение жара и «приливов» крови к коже лица, нечасто — чрезмерное снижение АД, носовое кровотечение, обморок; очень редко — ортостатическая гипотензия, васкулит.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — нарушения зрения, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — «звон» в ушах.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, реакции фоточувствительности, ксеродермия, нарушение пигментации кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко — миастения.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — боль в брюшной полости, тошнота; нечасто — рвота, запор, метеоризм, диспепсия, диарея, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, боль неуточнённой локализации; редко — гиперплазия дёсен, повышение аппетита; очень редко — гастрит, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гипербилирубинемия, желтуха (обычно холестатическая), повышение активности «печёночных» трансаминаз, гепатит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, ринит; очень редко — кашель.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — учащённое мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко — дизурия, полиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — алопеция, увеличение/снижение массы тела, извращение вкуса, озноб, повышенное потоотделение, повышенная утомляемость; очень редко — паросмия, «холодный» пот.

Симптомы: выраженное снижение артериального давления с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (существует вероятность появления выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода).

Лечение: назначение активированного угля (особенно в первые 2 часа после передозировки), промывание желудка (в отдельных случаях), придание возвышенного положения нижним конечностям с низким изголовьем, активное поддержание функции сердечно-сосудистой системы, мониторинг показателей работы сердца и лёгких, контроль за объёмом циркулирующей крови и диурезом.

Для восстановления тонуса сосудов и артериального давления, если нет противопоказаний, необходимо применение сосудосуживающих препаратов. Для устранения блокады кальциевых каналов используют внутривенное введение глюконата кальция. Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками сыворотки крови — гемодиализ неэффективен.

Фармакодинамические взаимодействия

Другие гипотензивные и антиангинальные препараты

Амлодипин может безопасно применяться для лечения артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ.

У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять в сочетании с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия бета-адреноблокаторами.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами.

Этанол, барбитураты, нейролептики, антидепрессанты, наркотические анальгетики, средства для общей анестезии

Возможно усиление антигипертензивного действия производных дигидропиридина и увеличение риска ортостатической гипотензии.

Другие препараты, способные снижать артериальное давление

Можно ожидать, что некоторые препараты (например, баклофен и амифостин), благодаря своим фармакологическим свойствам, будут усиливать антигипертензивное действие амлодипина. Необходим контроль АД и функции почек, а также коррекция дозы амлодипина в случае необходимости.

Кортикостероиды (минерало- и глюкокортикостероиды), тетракозактид

Снижение антигипертензивного действия амлодипина (из-за задержки жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Препараты кальция

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

Дантролен (при внутривенном введении)

В экспериментах на животных после введения верапамила и дантролена (внутривенно) наблюдались случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и сердечно-сосудистой недостаточности, ассоциированной с гиперкалиемией. Учитывая риск развития гиперкалиемии, следует избегать одновременного применения БМКК (в том числе амлодипина) и дантролена у пациентов со злокачественной гипертермией.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику амлодипина

Ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пожилых пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57 %. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение площади кривой «концентрация-время» (AUC) на 22 %). Клиническое значение этих эффектов неясно.

Ритонавир (мощный ингибитор изофермента CYP3A4) увеличивает плазменные концен-трации БМКК, в том числе амлодипина.

Не исключено, что мощные ингибиторы изофермента СУРЗА4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут в большей степени увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин одновременно с ингибиторами изофермента CYP3A4 (особенно у пожилых пациентов).

Кларитромицин

Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения артериального давления. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Индукторы изофермента CYP3A4

Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует с осторожностью применять амлодипин одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, примидон, рифампицин, препараты Зверобоя продырявленного) тщательно контролировать АД при их одновременном применении (возможно ослабление антигипертензивного действия амлодипина)

Грейпфрутовый сок

Одновременный однократный приём 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, так как при генетическом полиморфизме изофермента цитохрома P450 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление его антигипертензивного действия.

Алюминий- или магнийсодержащие антациды

При однократном совместном приёме не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил

Однократный приём 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Циметидин

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

Влияние амлодипина на фармакокинетику других лекарственных средств

Симвастатин

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77 %. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Аторвастатин

Повторное совместное применение амлодипина в лозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями фармакокинетических показателей AUC (увеличение в среднем на 18 %) C_max и TC_max аторвастатина.

Циклоспорин

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40 %. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином существует риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того, чтобы избежать токсичности этого препарата при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Ингибиторы mTOR (mammalion Target of Rapamycin — мишень рапамицина в клетках млекопитающих)

Ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) являются субстратами CYP3A4. Поскольку амлодипин является слабым ингибитором CYP3A4, при совместном применении может увеличиться экспозиция ингибиторов mTOR.

Этанол

Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Препараты лития

При совместном применении БМКК с применением лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно, усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Дигоксин

Амлодипин не оказывает влияния на концентрацию дигоксина в сыворотке крови и его почечный клиренс у здоровых добровольцев. В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание дигоксина с белками плазмы крови.

Варфарин

Амлодипин не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время). В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание варфарина с белками плазмы крови.

Фенитоин

В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание с белками плазмы крови фенитоина.

Прочие взаимодействия

Амлодипин может безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приёма внутрь. В отличие от других БМКК, не было обнаружено клинически значимого взаимодействия амлодипина при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в том числе с индометацином. В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание индометацина с белками плазмы крови.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдалось, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарона и хинидина).

Сердечно-сосудистые заболевания

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

При остром инфаркте миокарда применение амлодипина возможно только после стабилизации показателей гемодинамики.

В редких случаях у пациентов с ишемической болезнью сердца (особенно при тяжёлом обструктивном поражении коронарных артерий) отмечалось увеличение частоты, продолжительности и/или тяжести приступов стенокардии после начала применения БМКК или после увеличения их дозировки.

Хотя в целом БМКК следует с осторожностью применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, амлодипин в кратко- и долгосрочных клинических исследованиях не увеличивал смертность или частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХСН. На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III и IV функционального класса по классификации NYHA) неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отёка лёгких, несмотря на отсутствие признаков прогрессирования сердечной недостаточности.

Аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, амлодипин следует с осторожностью применять у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозов или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. У пациентов с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (например, при тяжёлом аортальном стенозе) применение препарата не рекомендуется.

Синдром «отмены»

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома «отмены», прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата. Амлодипин не предотвращает развитие синдрома «отмены» при резком прекращении приёма бета-адреноблокаторов.

Периферические отёки

Незначительно или умеренно выраженные периферические отёки были наиболее частым нежелательным явлением амлодипина в клинических исследованиях. Частота возникновения периферических отёков возрастает с увеличением дозы (при применении амлодипина в дозе 2,5 мг, 5 мг и 10 мг в сутки отёки возникали соответственно у 1,8 %, 3 % и 10,8 % пациентов). Следует тщательно дифференцировать периферические отёки, связанные с применением амлодипина, от симптомов прогрессирования левожелудочковой сердечной недостаточности.

Нарушение функции печени

Контролируемые исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. У небольшого количества пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью отмечено увеличение T_½ амлодипина. Пациенты с печёночной недостаточностью при необходимости применения амлодипина должны находиться под наблюдением врача. В некоторых случаях (например, при умеренной печёночной недостаточности) рекомендуется применение более низкой начальной дозы амлодипина (2,5 мг в сутки).

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T_½ и снижаться клиренс амлодипина. В клинических исследованиях частота нежелательных явлений у пациентов в возрасте ≥65 лет была примерно на 6 % выше, чем у более молодых пациентов. Изменение доз амлодипина не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Прочее

В период терапии амлодипином необходимо контролировать массу тела и потребление поваренной соли, показано назначение соответствующей диеты.

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии дёсен).

• Фармакологическая группа

• Коды МКБ 10

• Категория при беременности по FDA

  C
  (риск не исключается)