Аторвастатин алиум инструкция по применению цена

Дата последней актуализации: 30.07.2021

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы

Механизм действия

Синтетическое гиполипидемическое средство, селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы . Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат, что является ранним и ограничивающим скорость этапом биосинтеза Хс.

Аторвастатин снижает уровень Хс и липопротеинов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза Хс в печени и, увеличивая количество печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клетки, усиливает захват и катаболизм ЛПНП.

Аторвастатин снижает уровень Хс-ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин также снижает уровень Хс-ЛПОНП, триглицеридов (ТГ) сыворотки крови и липопротеинов средней плотности, также как и количество частиц, содержащих апо B, но увеличивает уровень Хс-ЛПВП. Повышенный уровень Хс в сыворотке крови, вызванный увеличением уровня Хс-ЛПНП, является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Низкая концентрация Хс-ЛПВП в сыворотке крови также является независимым фактором риска. Повышенный уровень ТГ в плазме также является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности если он вызван повышенным уровнем липопротеинов средней плотности или связан со снижением Хс-ЛПВП или повышением Хс-ЛПНП.

Эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования показали, что высокий уровень Хс-ЛПНП, низкий уровень Хс-ЛПВП и высокий уровень ТГ в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые исследования также показали, что соотношение общего Хс и Хс-ЛПВП является лучшим предиктором развития ИБС. В противоположность этому, повышенный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется со снижением сердечно-сосудистого риска. Лекарственная терапия, направленная на снижение уровня Хс-ЛПНП или уменьшение содержания ТГ при одновременном повышении уровня Хс-ЛПВП, демонстрирует снижение показателей сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Фармакодинамика

Было показано, что снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и апо В уменьшает риск сердечно-сосудистых событий и смертельных случаев.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы . Показано, что аторвастатин снижает уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, апо В и общее содержание ТГ, а также повышает уровень Хс-ЛПВП как у добровольцев, так и у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемией, гипертриглицеридемией и при дисбеталипопротеинемии.

Эпидемиологические и клинические исследования связывают риск развития ИБС с повышенным уровнем Хс, Хс-ЛПНП и пониженным уровнем Хс-ЛПВП. Эти аномалии метаболизма липопротеинов считаются основным фактором развития заболевания. Как и ЛПНП, липопротеины с высоким содержанием Хс, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности и ремнантные частицы, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенное содержание ТГ в плазме крови часто обнаруживается в триаде с низким уровнем Хс-ЛПВП и маленькими ЛПНП-частицами, а также в связи с нелипидными метаболическими факторами риска развития ИБС (метаболический синдром). Клинические исследования также показали, что сывороточные ТГ могут быть независимым фактором риска развития ИБС. Этот риск особенно повышается, если гипертриглицеридемия вызвана повышением уровня липопротеинов промежуточной плотности, Хс-ЛПНП или связана со снижением уровня ЛПВП. Кроме того, высокие уровни ТГ ассоциируются с повышенным риском развития панкреатита. Хотя эпидемиологические и предварительные клинические данные связывают низкий уровень Хс-ЛПВП и высокий уровень ТГ с развитием ИБС и атеросклероза, независимое влияние повышения уровня ЛПВП или понижения ТГ на риск коронарной и цереброваскулярной заболеваемости и смертности не было продемонстрировано в проспективных, хорошо контролируемых исследованиях по оценке исходов. В развитие атеросклероза и его осложнений вносят вклад и другие факторы, например взаимодействие между липидами/липопротеинами и эндотелием, тромбоцитами и макрофагами. Независимо от влияния других факторов (диета с низким содержанием жира/холестерина, частичное шунтирование подвздошной кишки или медикаментозная терапия), доказано, что эффективное лечение гиперхолестеринемии/дислипидемии снижает риск развития ИБС.

Аторвастатин снижает уровень Хс-ЛПНП и количество частиц ЛПНП, уровень Хс-ЛПОНП и ТГ сыворотки, уменьшает число частиц, содержащих апо В, а также увеличивает уровень Хс-ЛПВП. Аторвастатин эффективен в снижении уровня Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, заболеванием, которое редко поддается лечению другими гиполипидемическими ЛС. В дополнение к этому аторвастатин снижает уровень Хс липопротеинов средней плотности и апо E у пациентов с дисбеталипопротеинемией (тип III).

У пациентов с гиперлипидемией II типа аторвастатин улучшал эндотелиальную дисфункцию. Аторвастатин значительно улучшал эндотелий-зависимую вазодилатацию, опосредованную потоком, вызванную реактивной гиперемией, по оценке с помощью УЗИ плечевой артерии (p<0,01).

Фармакокинетика

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, T_max составляет 1–2 ч. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, а системная доступность в отношении ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы  — 30%. Низкая системная доступность объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при первом прохождении через печень. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина примерно на 25 и 9% (по оценке C_max и AUC) соответственно, снижение уровня Хс-ЛПНП и повышение уровня Хс-ЛПВП аналогичны при назначении аторвастатина вместе с пищей и без пищи. Концентрации аторвастатина в плазме крови ниже (примерно 30% для C_max и AUC) после приема его вечером по сравнению с утренним приемом. Однако снижение уровня Хс-ЛПНП и повышение уровня Хс-ЛПВП одинаковы независимо от времени приема аторвастатина.

Распределение

Средний V_d аторвастатина составляет примерно 381 литр. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥98%. Соотношение уровней кровь/плазма составляет примерно 0,25, что указывает на слабое проникновение аторвастатина в эритроциты. Согласно наблюдениям на крысах, аторвастатин, вероятно, секретируется в грудное молоко.

Метаболизм

Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных при участии изофермента CYP3A4, а также до различных продуктов бета-окисления. In vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно действию аторвастатина. Примерно 70% циркулирующей ингибирующей активности по отношению к ГМК-КоА-редуктазе обусловлено действием активных метаболитов. У животных орто-гидроксиметаболит подвергается дальнейшей глюкуронизации. Аторвастатин и его метаболиты выводятся путем билиарной экскреции.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат эффлюксных переносчиков MDR1 и BCRP, которые могут ограничивать всасывание аторвастатина в кишечнике и билиарный клиренс.

Выведение

Аторвастатин выводится в основном с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако, по-видимому, он не подвергается значительной энтерогепатической рециркуляции. Средний T_1/2 аторвастатина из плазмы у человека составляет приблизительно 14 ч, но T_1/2 ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе составляет от 20 до 30 ч из-за вклада долгоживущих активных метаболитов. Менее 2% дозы аторвастатина определяется в моче после перорального приема.

Особые группы пациентов

Дети. Оценка фармакокинетических параметров аторвастатина, таких как C_max, AUC и биодоступность, у педиатрических пациентов (>10–<17 лет, постменархе) не проводилась.

В открытом 8-недельном исследовании Tanner Stage 1 (n=15) и Stage ≥2 (n=24) дети в возрасте 6–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходным уровнем Хс-ЛПНП ≥4 ммоль/л получали от 5 до 20 мг аторвастатина 1 раз в сутки. Анализ популяционной фармакокинетики показал, что она зависит в первую очередь от массы тела. Аллометрическое масштабирование по массе тела использовалось для описания изменения кажущегося перорального клиренса (CL/F) аторвастатина у детей. CL/F аторвастатина у детей, скорректированный на массу тела 70 кг, оказался аналогичным таковому у взрослых, однако значение CL/F при меньшей массе тела, вероятно, будет относительно ниже. При моделировании в диапазоне экспозиции аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина наблюдалось последовательное снижение уровня Хс-ЛПНП и общего Хс (на 8-й нед 40 и 30% от исходного уровня соответственно).

Пожилой возраст. Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых пожилых людей (в возрасте 65 лет и старше) выше (C_max примерно на 40% и AUC на 30%) по сравнению с более молодыми людьми. Однако снижение уровня Хс-ЛПНП сопоставимо с таковым в более молодой популяции.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (C_max выше примерно на 20%, AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимого различия в снижении уровня Хс-ЛПНП между мужчинами и женщинами не выявлено.

Раса. Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов негроидной и европеоидной рас примерно одинаков.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс B по Чайлд-Пью) заметно повышена (примерно в 16 раз по C_max и в 11 раз по AUC).

Почечная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови и эффективность в отношении снижения уровня Хс-ЛПНП аналогичны у пациентов с умеренной почечной недостаточностью по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Однако, поскольку было зарегистрировано несколько случаев развития рабдомиолиза у пациентов с почечной недостаточностью неизвестной степени тяжести в анамнезе, в качестве меры предосторожности следует использовать самую низкую дозу (10 мг/сут) аторвастатина у таких пациентов. Аналогичная мера предосторожности необходима и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин (<0,5 мл/с).

Клинические исследования

Гиперхолестеринемия

Аторвастатин значительно улучшает липидный профиль при различных дислипидемических состояниях. Аторвастатин показал высокую эффективность в снижении общего уровня Хс и Хс-ЛПНП, а также ТГ и апо B у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, семейной и несемейной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией, включая семейную комбинированную гиперлипидемию и пациентов с неинсулинзависимым сахарным диабетом. У пациентов с гипертриглицеридемией (тип IV) аторвастатин (10–80 мг/сут) снижал уровень ТГ (на 25–56%) и Хс-ЛПНП (на 23–40%). Применение аторвастатина не изучалось в условиях, когда основным отклонением от нормы является повышение уровня хиломикронов (уровень ТГ >11 ммоль/л), то есть типы I и V.

В двух многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях зависимости доза — эффект у пациентов с легкой и умеренной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb по Фредриксону) аторвастатин, назначавшийся в однократной суточной дозе на протяжении 6 нед, снижал уровни общего Хс, Хс-ЛПНП, апо B и ТГ, повышал уровень Хс-ЛПВП (таблица 1). Терапевтический ответ был очевидным не позднее 2 нед, а максимальный ответ обычно достигался в течение 2-4 нед.

Таблица 1

Зависимость доза — эффект у пациентов с гиперхолестеринемией от легкой до умеренной степени (типы IIa и IIb по Фредриксону) (среднее процентное изменение от исходного уровня)¹

¹ Объединенные данные 2 исследований.

Согласно объединенным данным 24 контролируемых клинических исследований с участием пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa) и смешанной (комбинированной) дислипидемией (тип IIb), аторвастатин повышал уровень Хс-ЛПВП на 5–8% от исходного уровня при применении каждой из тестируемых доз (10, 20, 40 и 80 мг 1 раз в сутки). У пациентов с уровнем Хс-ЛПВП <0,9 ммоль/л (состояние, часто наблюдаемое у лиц с метаболическим синдромом) аторвастатин повышал уровень Хс-ЛПВП на 7–14%. Эти изменения не зависели от введенной дозы. Аторвастатин также снижал сотношение общего Хс/Хс-ЛПВП, Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП и Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП по сравнению с исходным уровнем дозозависимым образом (таблица 2). Аторвастатин (10, 20, 40 и 80 мг 1 раз в сутки) повышал уровень Хс-ЛПВП от исходного как у мужчин, так и у женщин.

Таблица 2

Скорректированные¹ средние процентные изменения от исходного значения уровней Хс-ЛПВП, соотношений общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПВП у пациентов² с легкой и умеренной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb по Фредриксону)

¹ Средние значения, полученные методом наименьших квадратов по модели ANCOVA.

² Объединенные данные 24 контролируемых исследований.

³ Значительное различие с аторвастатином в дозе 10 мг (p<0,01).

⁴ Значительная линейная зависимость от дозы.

⁵ Значительное различие с аторвастатином в дозе 10 мг (р<0,05).

В другом многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с участием пациентов с гипертриглицеридемией аторвастатин снижал уровень ТГ дозозависимым образом, не вызывая их перераспределение по различным фракциям липопротеинов (таблица 3).

Таблица 3

Эффективность аторвастатина у пациентов с гипертриглицеридемией (среднее процентное изменение от исходного уровня)

¹ Значительное различие с плацебо (p<0,05).

Сравнение объединенных данных по типам гиперхолестеринемии по Фредриксону показывает сходные снижения у пациентов с гиперхолестеринемией типов IIa и IIb для общего Хс, Хс-ЛПНП и апо B, однако у пациентов с гиперхолестеринемией типов IIb и IV отмечается большее процентное снижение уровней Хс-ЛПОНП и ТГ (таблица 4).

Таблица 4

Эффективность аторвастатина у пациентов с различными типами гиперхолестеринемии по Фредриксону (среднее процентное изменение от исходного уровня) (объединенные данные)

В пилотном исследовании с участием 8 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией среднее снижение уровня Хс-ЛПНП при применении аторвастаниа в дозе 80 мг/сут составило 30% для пациентов, не получавших плазмаферез, и 31% для пациентов, находящихся на плазмаферезе. У рецептородефицитных пациентов наблюдалось снижение уровня Хс-ЛПНП на 35% (n=6), у рецепторонегативных пациентов (n=2) — на 19%. У всех пациентов также наблюдалось снижение уровня общего Хс, апо В и соотношений Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП и Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП (таблица 5).

Таблица 5

Эффективность аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (среднее процентное изменение от исходного уровня через 8 нед)

В открытом исследовании 69 пациентов (от 2 лет до 61 года) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и 92 пациента с тяжелой гиперхолестеринемией, которые имели ответ ≤15% на максимальную комбинированную терапию, получали аторвастатин в дозе от 10 до 80 мг/сут. Большинство пациентов начинали лечение аторвастатином в дозе 40 мг/сут, а сильно ослабленные и очень молодые пациенты — с дозы 10 мг/сут. Титрование дозы осуществлялось с 4-недельным интервалом до ≤80 мг/сут. Среднее снижение уровня Хс-ЛПНП у 69 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составило 22%. Среднее процентное изменение липидных параметров приведено в таблице 6. У двух рецепторонегативных пациентов среднее снижение Хс-ЛПНП было 19%, у шести пациентов ответ на лечение был менее 10%.

Таблица 6

Эффективность аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой, невосприимчивой к лечению гиперхолестеринемией (среднее процентное изменение от исходного уровня через 8 нед)

В одногодичном исследовании с участием пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией сравнивали применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут в виде монотерапии с комбинированной терапией колестиполом (10 г 2 раза в сутки) и аторвастатином (40 мг/сут). Оба режима терапии показали одинаковый эффект на уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ, Хс-ЛПОНП, апо B и Хс-ЛПВП, однако монотерапия аторвастатином оказалась более эффективной в снижении уровня ТГ (таблица 7).

Таблица 7

Эффективность различных видов терапии у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (среднее процентное изменение от исходного уровня через 52 нед)

¹ Значительное различие с применением комбинации аторвастатин + колестипол (p<0,05), ANCOVA.

Сравнение результатов применения аторвастатина у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией показывает сходное снижение Хс-ЛПНП, апо В и соотношения Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП в обеих популяциях (таблица 8).

Таблица 8

Эффективность аторвастатина у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией (данные нескольких исследований) (среднее процентное изменение от исходного уровня)

Сравнение результатов применения аторвастатина у пациентов с семейной комбинированной гиперлипидемией и без нее показало, что аторвастатин снижал уровень Хс-ЛПНП, апо B, общего Хс, Хс-ЛПОНП, ТГ и соотношение Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП в одинаковой степени в обеих популяциях пациентов (таблица 9).

Таблица 9

Эффективность аторвастатина у пациентов с семейной комбинированной гиперлипидемией и без нее (данные нескольких исследований)¹ (среднее процентное изменение от исходного уровня)

¹ Следующие критерии использовались для определения пациентов с семейной комбинированной гиперлипидемией: родственник первой линии с нарушением липидного обмена, ТГ >250 мг/дл (>2,8 ммоль/л), ЛПОНП >45 мг/дл (>1,16 ммоль/л), ЛПВП <35 мг/дл (<0,9 ммоль/л) (мужчины) или <45 мг/дл (<1,16 ммоль/л) (женщины).

В открытом рандомизированном перекрестном исследовании у пациентов с дисбеталипопротеинемией (тип III) применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут приводило к значительно большему снижению уровня липидов в сыворотке крови, чем применение аторвастатина в дозе 10 мг/сут либо гемфиброзила в дозе 1200 мг/сут (таблица 10).

Таблица 10

Эффективность различных видов терапии у пациентов с гиперлипопротеинемией III типа (семейная дисбеталипопротеинемия) (среднее процентное изменение от исходного уровня)

¹ Значительное различие с гемфиброзилом, ANCOVA (p<0,05).

В 6-месячном двойном слепом исследовании у пациентов с гиперлипидемией и неинсулинозависимым сахарным диабетом аторвастатин (10 или 20 мг/сут) снижал уровень общего Хс на 27%, Хс-ЛПНП на 34%, апо В на 30%, ТГ на 24% и увеличивал уровень Хс-ЛПВП на 12% (таблица 11).

Таблица 11

Эффективность аторвастатина у пациентов с неинсулинозависимым сахарным диабетом (среднее процентное изменение от исходного уровня)

В трех двойных слепых многоцентровых исследованиях с участием пациентов с гиперхолестеринемией легкой и умеренной степени тяжести оценивалось количество пациентов, достигших целевых уровней Хс-ЛПНП по шкале риска NCEP при применении аторвастатина в течение 1 года. Через 16 нед 46–74% пациентов, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут, достигали целевого уровня Хс-ЛПНП. Эффективность применения аторвастатина (10 или 20 мг/сут) сохранялась в течение 52 нед, при этом 50–78% пациентов достигали целевого уровня Хс-ЛПНП.

В одногодичном исследовании с участием женщин в постменопаузе с первичной гиперлипидемией монотерапия аторвастатином (10 мг/сут) сравнивалась с монотерапией эстрадиолом (1 мг/сут) и комбинированной терапией аторвастатином в дозе 10 мг/сут с эстрадиолом в дозе 1 мг/сут (таблица 12). Монотерапия аторвастатином была значительно более эффективной в снижении уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, ТГ, апо B и соотношения Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП, чем монотерапия эстрадиолом (1 мг/сут). При комбинированной терапии (аторвастатин + эстрадиол) снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, Lp(а), апо B и соотношения Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП было сравнимым с монотерапией аторвастатином. Однако уровень Хс-ЛПВП был значительно выше при комбинированной терапии, чем при монотерапии аторвастатином. Уровень ТГ был ниже при монотерапии аторвастатином по сравнению с комбинированной терапией. Побочные реакции по типу и частоте были аналогичными при комбинированной терапии (аторвастатин + эстрадиол) и монотерапии эстрадиолом.

Таблица 12

Эффективность различных видов терапии у женщин в постменопаузе (среднее процентное изменение от исходного уровня через 52 нед)

¹ Значительное различие с монотерапией аторвастатином, ANCOVA (p<0,05).

В сравнительном исследовании с ниацином у пациентов с гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредриксону) и гипертриглицеридемией (тип IV по Фредриксону) аторвастатин (10 мг/сут) обладал большей эффективностью в снижении уровня Хс (большее снижение уровня Хс-ЛПНП, апо B, соотношения апо В-ЛПНП), в то время как ниацин (3 г/сут) обладал большей эффективностью в отношении снижения уровня ТГ (большее снижение уровня ТГ, соотношений ТГ-ЛПОНП, ТГ-ЛПВП, aпo B-ЛПОНП). Аторвастатин лучше переносился пациентами по сравнению с ниацином (таблица 13).

Таблица 13

Сравнительная эффективность аторвастатина и ниацина (среднее процентное изменение от исходного уровня)

¹ Значительное различие между видами лечения, ANCOVA (p<0,05).

В сравнительном исследовании с фенофибратом у пациентов с комбинированной гиперлипидемией или гипертриглицеридемией аторвастатин (20 мг/сут) был более эффективным в снижении уровня Хс-ЛПНП, апо B и общего Хс по сравнению с фенофибратом (100 мг 3 раза в сутки). Применение аторвастатина также приводило к клинически значимому снижению уровня ТГ и Хс-ЛПОНП и повышению уровня Хс-ЛПВП, хотя и не в такой степени, как при использовании фенофибрата. Терапия аторвастатином привела к большему снижению соотношения Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП. Аторвастатин также лучше переносился по сравнению с фенофибратом (таблица 14).

Таблица 14

Сравнительная эффективность аторвастатина и фенофибрата (среднее процентное изменение от исходного уровня через 24 нед)

¹ Значительное различие между видами лечения (p<0,05), ANCOVA.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с последующей открытой фазой 187 мальчиков и девочек в постменархальный период в возрасте 10–17 лет (в среднем 14,1 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией были рандомизированы в группы, получавшие аторвастатин (n=140) или плацебо (n=47) в течение 26 нед, после чего все пациенты получали аторвастатин в течение 26 нед. Требованиями для включения в исследование были исходный уровень Хс-ЛПНП >4,9 ммоль/л (190 мг/дл) или исходный уровень Хс-ЛПНП >4,1 ммоль/л (160 мг/дл) и положительный анамнез семейной гиперхолестеринемии или документально подтвержденное сердечно-сосудистое заболевание у родственников первой или второй степени родства.

Таблица 15

Влияние аторвастатина в дозе 10 и 20 мг на уровень Хс-ЛПНП, общего Хс и ТГ у детей в возрасте 10–17 лет (n=187) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией

Среднее исходное значение Хс-ЛПНП составляло 5,7 ммоль/л (218,6 мг/дл) (диапазон: 3,6–10 ммоль/л (138,5–385 мг/дл) в группе пациентов, получавших аторвастатин, по сравнению с 5,9 ммоль/л (230 мг/дл) (диапазон: 4,1–8,4 ммоль/л (160–324,5 мг/дл) в группе плацебо. Доза аторвастатина (1 раз в сутки) составляла 10 мг в течение первых 4 нед и повышалась до 20 мг, если уровень Хс-ЛПНП был >3,4 ммоль/л (130 мг/дл). Число пациентов, получавших аторвастатин, которым потребовалось повышение дозы до 20 мг после 4-й нед во время двойной слепой фазы составило 78 человек (55,7%).

Аторвастатин значительно снижал уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ и апо B в течение 26-недельной двойной слепой фазы (см. таблицы 15 и 16).

Таблица 16

Гиполипидемическое действие аторвастатина у мальчиков и девочек-подростков с гетерозиготной семейной или тяжелой гиперхолестеринемией (среднее процентное изменение от исходного уровня в конечной точке в популяции с назначенным лечением)

Среднее значение Хс-ЛПНП достигало 3,8 ммоль/л (130,7 мг/дл) (диапазон: 1,8–6,3 ммоль/л (70–242 мг/дл) в группе получавших аторвастатин по сравнению с 5,9 ммоль/л (228,5 мг/дл) (диапазон: 3,9–10 ммоль/л (152–385 мг/дл) в группе плацебо в течение 26-недельной двойной слепой фазы. Профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе 10 и 20 мг/сут был аналогичен таковому у плацебо.

В этом контролируемом исследовании не было обнаружено влияния на рост или половое созревание у мальчиков и девочек при оценке по шкале Таннера в течение 26 нед. Доля пациентов с увеличением оценки по шкале Таннера между исходным уровнем и 26-й нед двойной слепой фазы была аналогичной в группах, получавших аторвастатин и плацебо (28 и 31% соответственно, p=0,7). Не проводилось специальное документирование менструального цикла. Аторвастатин не влиял на уровни в плазме ЛГ, ФСГ, кортизола, тестостерона и дегидроэпиандростерона. Влияние лечения на когнитивные функции не было зафиксировано в ходе этого исследования.

Аторвастатин не изучался в контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов препубертатного периода или пациентов младше 10 лет. Безопасность и эффективность доз выше 20 мг не в контролируемых исследованиях с участием детей не установлены.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В англо-скандинавском исследовании сердечных исходов ASCOT с участием 10305 пациентов с артериальной гипертонией в возрасте 40–80 лет (в среднем 63 года) без перенесенного инфаркта миокарда и с уровнем общего Хс <6,5 ммоль оценивалось влияние применения аторвастатина на фатальную и нефатальную ИБС. Кроме того, все пациенты имели не менее трех факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как мужской пол (81,1%), возраст >55 лет (84,5%), курение (33,2%), диабет (24,3%), ИБС в анамнезе у родственника первой линии (26%), соотношение общий Хс/ЛПВП ≥6 (14,3%), заболевание периферических сосудов (5,1%), гипертрофия левого желудочка (14,4%), предшествующее цереброваскулярное событие (9,8%), специфические отклонения ЭКГ (14,3%), протеинурия/альбуминурия (62,4%). В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты получали антигипертензивную терапию (целевое АД <140/90 мм рт.ст. для пациентов без диабета, <130/80 мм рт.ст. для пациентов с диабетом), а также им назначался аторвастатин в дозе 10 мг/сут (n=5168) или плацебо (n=5137) с использованием ковариативного адаптивного метода, учитывающего распределение девяти базовых характеристик уже зачисленных пациентов и сведение к минимуму дисбаланса этих характеристик в группах. Пациенты наблюдались в среднем в течение 3,3 лет.

Влияние аторвастатина в дозе 10 мг/сут на уровни липидов было аналогично наблюдавшемуся в предыдущих клинических исследованиях.

Аторвастатин значительно снижал частоту коронарных событий, таких как ИБС со смертельным исходом (46 случаев в группе плацебо против 40 случаев в группе получавших аторвастатин) или нефатальный инфаркт миокарда (108 случаев в группе плацебо по сравнению с 60 случаями в группе получавших аторвастатин), с абсолютным и относительным снижением риска на 1,1 и 36% соответственно. Снижение риска не зависело от возраста, статуса курения, ожирения или наличия нарушения функции почек. Действие аторвастатина не зависело от исходного уровня ЛПНП. Из-за небольшого количества событий результаты для женщин не позволяют сделать окончательный вывод.

В исследовании CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) с участием 2838 мужчин (68%) и женщин (32%) в возрасте от 40 до 75 лет с диабетом типа 2 без предшествующей истории сердечно-сосудистых заболеваний и с уровнем ЛПНП <4,14 ммоль/л и ТГ <6,78 ммоль/л оценивали влияние аторвастатина на конечные точки в виде ИБС и не-ИБС. Помимо диабета типа 2, пациенты имели один или несколько факторов риска развития ИБС, таких как наблюдаемое в настоящее время курение (23%), гипертония (80%), ретинопатия (30%), микроальбуминурия (9%) или макроальбуминурия (3%). В этом многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании первичной профилактики фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний у пациентов с диабетом типа 2 и одним другим фактором риска развития ИБС пациенты были рандомизированы в группы, получавшие аторвастатин в дозе 10 мг/сут (1429) или плацебо (1411), в соотношении 1:1.

Пациенты наблюдались в среднем в течение 3,9 лет. Благодаря значительным преимуществам лечения (p<0,0005, одностороннее в пользу аторвастатина), наблюдавшимся в начале исследования, оно было остановлено на два года раньше, чем планировалось.

Исходные характеристики пациентов включали средний возраст 62 года, средний уровень HbA1_c 7,7%; медиана Хс-ЛПНП 3,1 ммоль/л, общего Хс 5,35 ммоль/л, ТГ 1,7 ммоль/л, Хс-ЛПВП 1,34 ммоль/л.

Влияние аторвастатина в дозе 10 мг/сут на уровни липидов был аналогично наблюдавшемуся в предыдущих клинических исследованиях.

Применение аторвастатина было связано со статистически значимым снижением относительного или абсолютного риска развития большинства сердечно-сосудистых событий (37 и 3,2% соответственно). Действие аторвастатина не зависело от возраста, пола или исходного уровня липидов.

Раздельная оценка сердечно-сосудистых событий показала, что применение аторвастатина значительно уменьшало относительный риск развития инсульта на 48% (снижение абсолютного риска на 1,3%). Отмечен 21 случай развития инсульта (1,5%) в группе пациентов, получавших аторвастатин, по сравнению с 39 случаями (2,8%) в группе плацебо (соотношение рисков 0,52, ДИ 95%: 0,31, 0,89, p=0,016.) Для предотвращения одного случая развития инсульта необходимо пролечить 307 пациентов в течение одного года.

Относительный риск развития инфаркта миокарда снизился на 42% (снижение абсолютного риска на 1,8%): 38 случаев (2,7%) в группе пациентов, получавших аторвастатин и 64 случая (4,5%) в группе плацебо (соотношение рисков 0,58, ДИ 95%: 0,39, 0,86, р=0,007). Для предотвращения одного случая развития инфаркта миокарда необходимо пролечить 222 пациента в течение одного года.

Не наблюдалось значительного снижения риска во время проведения первого аортокоронарного шунтирования, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики или других процедур коронарной реваскуляризации в отношении времени до первого появления признаков нестабильной стенокардии или ИБС со смертельным исходом. Не наблюдалось значительного сокращения времени до наступления смерти по всем причинам (61 случай в группе пациентов, получавших аторвастатин, против 82 случаев в группе плацебо; соотношение рисков 0,73, ДИ 95%: 0,52, 1,01, p=0,059) в результате сердечно-сосудистых событий или событий, не связанных с сердечно-сосудистыми причинами.

В качестве дополнения к изменению образа жизни, включая диету, для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ, апо B, соотношения общий Хс/Хс-ЛПВП и для увеличения уровня Хс-ЛПВП при гиперлипидемических и дислипидемических состояниях:

— первичная гиперхолестеринемия (тип IIa);

— комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIb), включая семейную комбинированную гиперлипидемию, независимо от того, являются ли Хс или ТГ причиной липидных нарушений;

— дисбеталипопротеинемия (тип III);

— гипертриглицеридемия (тип IV);

— семейная гиперхолестеринемия (гомозиготная и гетерозиготная) (в случае гомозиготной семейной гиперхолестеринемии аторвастатин следует использовать в качестве дополнения к ЛПНП-аферезу или в виде монотерапии, если этот метод недоступен).

В качестве дополнения к диете для снижения уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и апо В у мальчиков и девочек в постменархальном периоде в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если при адекватной диетотерапии Хс-ЛПНП остается ≥4,9 ммоль/л (190 мг/дл) или Хс-ЛПНП ≥4,1 ммоль/л (160 мг/дл) и имеются положительный семейный анамнез преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний или два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Перед началом применения следует исключить вторичные причины повышения уровня липидов в плазме крови (например, плохо контролируемый сахарный диабет, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивная болезнь печени и алкоголизм) и липидный профиль приемлем по результатам измерения общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПВП и ТГ. У пациентов с высоким или очень высоким уровнем ТГ (например, >2,2 ммоль/л (200 мг/дл) или >5,6 ммоль/л (500 мг/дл) соответственно) может потребоваться применение ЛС, снижающих уровень ТГ (фенофибрат, безафибрат или никотиновая кислота) в монотерапии или в комбинации с аторвастатином. Как правило, комбинированную терапию фибратами следует проводить осторожно и только после анализа соотношения польза/риск.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний для снижения риска развития инфаркта миокарда у взрослых пациентов с артериальной гипертензией без клинических проявлений ИБС, но как минимум с тремя дополнительными факторами риска ее развития, например возраст ≥55 лет, мужской пол, курение, сахарный диабет типа 2, гипертрофия левого желудочка, другие уточненные отклонения на ЭКГ, микроальбуминурия или протеинурия, соотношение общий Хс/Хс-ЛПВП в плазме крови ≥6 или семейный анамнез ИБС.

Снижение риска развития инфаркта миокарда и инсульта у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 и артериальной гипертензией без клинически выраженной ИБС, но с другими факторами риска, такими как возраст ≥55 лет, ретинопатия, альбуминурия или курение. Аторвастатин также показан для снижения риска развития инфаркта миокарда у пациентов с клиническими случаями ИБС.

Аторвастатин противопоказан при беременности (см. «Противопоказания»). Нет данных о применении аторвастатина у беременных женщин. Аторвастатин следует применять у женщин детородного возраста только тогда, когда вероятность зачать ребенка очень мала и пациентка проинформирована о потенциальных опасностях. Если беременность наступила во время применения аторвастатина, следует прекратить прием аторвастатина и проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода.

Экспериментальные исследования на животных свидетельствуют о том, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут влиять на развитие эмбриона или плода. У крыс, кроликов и собак аторвастатин не влиял на фертильность и не был тератогенным, однако в дозах, токсичных для матери, токсичность для плода наблюдается у крыс и кроликов. Развитие потомства крысы было отложенным, и послеродовая выживаемость снижалась при воздействии на самок высоких доз аторвастатина. У крыс наблюдались случаи плацентарного переноса.

Неизвестно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком у человека. У крыс концентрация аторвастатина в молоке аналогична концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за возможности развития побочных реакциий у грудных детей женщины, принимающие аторвастатин, не должны кормить грудью.

Побочные реакции аторвастатина обычно были легкими и преходящими. В базе данных плацебо-контролируемых клинических исследований, включающей 16066 пациентов, получавших лечение в среднем в течение 53 нед (8755 получали аторвастатин и 7311 — плацебо), 5,2% пациентов прекратили прием аторвастатина из-за побочных реакций по сравнению с 4% пациентов, получавших плацебо.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1% у пациентов, получавших аторвастатин в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, и возможно, вероятно или определенно связанные с приемом ЛС, перечислены ниже в таблице 17.

Таблица 17

Ассоциированные с приемом аторвастатина побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% пациентов в плацебо-контролируемых клинических исследованиях

¹ Повышение уровня АЛТ, АСТ, билирубина в крови, нарушение функции печени и повышение уровня трансаминаз.

Следующие дополнительные побочные реакции были зарегистрированы в плацебо-контролируемых клинических исследованиях во время лечения аторвастатином: судороги мышц, миозит, мышечная усталость, миопатия, парестезии, периферическая невропатия, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, холестаз, анорексия, рвота, дискомфорт в животе, алопеция, кожный зуд, сыпь, крапивница, эректильная дисфункция, ночные кошмары, нечеткость зрения, шум в ушах, отрыжка, боль в шее, недомогание, гипертермия и положительный результат анализа мочи на лейкоциты.

Обобщенно побочные реакции, отмечавшиеся с частотой <1%, перечислены ниже.

Общие нарушения и состояния в месте введения: недомогание; гипертермия.

Со стороны ЖКТ: дискомфорт в животе, отрыжка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холестаз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечная усталость, боль в шее.

Нарушения со стороны психики: ночной кошмар.

Со стороны кожи и соединительной ткани: крапивница.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения.

Со стороны уха и лабиринтные нарушения: шум в ушах.

Лабораторные данные: положительные результаты анализа мочи на лейкоциты.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей (возраст 10–17 лет). В 26-недельном контролируемом исследовании мальчиков и девочек в постменархальном периоде (n=187, 140 пациентов получали аторвастатин) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозах от 10 до 20 мг/сут был аналогичным таковому у плацебо. Побочные эффекты, о которых сообщалось у >1% пациентов, включали боль в брюшной полости, депрессию и головную боль.

В неконтролируемом открытом 3-летнем исследовании с участием детей 6 лет и старше с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией физический рост (рост, вес и ИМТ) и половое созревание (шкала Таннера), по-видимому, согласуются с тенденцией в общей педиатрической популяции, когда аторвастатин применяли по показанию. Пациентов следует оценивать на предмет нормального роста, если отклонения в процентилях роста становятся очевидными. Профиль безопасности и переносимости у педиатрических пациентов был схожим с известным профилем безопасности аторвастатина у взрослых пациентов. Следует контролировать уровень ферментов печени (АСТ/АЛТ) и КФК, а также побочные реакции, представляющие особый интерес (например, головная боль, нарушения со стороны ЖКТ, скелетно-мышечной системы и соединительной ткани).

Отклонения лабораторных показателей от нормы и побочные реакции. Критериями клинически значимого отклонения лабораторных показателей были >3×ВГН для ферментов печени и >5×ВГН для КФК. В общей сложности 8 пациентов отвечали одному или нескольким из этих критериев во время двойной слепой фазы исследования. Следовательно, доля пациентов, у которых наблюдались аномально высокие уровни ферментов (АСТ/АЛТ и КФК), составила >4% (8 из 187).

У пяти участников, получавших аторвастатин, и одного, получавшего плацебо, увеличение уровня КФК составляло >5×ВГН во время двойной слепой фазы исследования у двух из пяти пациентов, получавших аторвастатин, было увеличение уровня КФК >10×ВГН.

У 2 пациентов наблюдалось клинически значимое повышение уровня АЛТ.

Отклонения гематологических показателей и результатов биохимического анализа. В клинических исследованиях отмечалось повышение уровня трансаминаз и глюкозы в сыворотке крови.

Пострегистрационный опыт

Следующие побочные реакции также отмечались во время пострегистрационного применения аторвастатина, безотносительно от оценки причинно-следственной связи.

Редкие сообщения: тяжелая миопатия с рабдомиолизом или без него.

Зарегистрированы редкие сообщения об иммуноопосредованной некротической миопатии при применении статинов.

Отдельные сообщения: гинекомастия, тромбоцитопения, артралгия и аллергические реакции, включая крапивницу, ангионевротический отек, анафилаксию и буллезные высыпания (в т.ч. мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), повышенная утомляемость, миозит, боль в спине, боль в груди, недомогание, головокружение, амнезия, периферические отеки, увеличение веса, боль в животе, бессонница, гипестезия, шум в ушах, разрыв сухожилий, панкреатит, дисгевзия и саркома Юинга (детская).

Офтальмологические наблюдения: см. «Меры предосторожности».

Сообщалось о случаях эректильной дисфункции в связи с применением статинов.

Сообщалось о следующих побочных эффектах при применении некоторых статинов:

— нарушения сна, включая бессонницу и ночные кошмары;

— расстройства настроения, включая депрессию;

— очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии. При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких следует отменить статинотерапию.

Эндокринные нарушения: сообщалось о повышении уровня глюкозы натощак и HbA1_c при применении аторвастатина.

Были редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы для всех статинов. Случаи когнитивных нарушений были несерьезными и обратимыми после отмены статинов, с разным периодом времени до появления (от 1 дня до нескольких лет) и разрешения (в среднем 3 нед) симптомов. 

Обзор

Исследования ФКВ, проведенные с участием здоровых добровольцев, могут не определить возможность потенциального лекарственного взаимодействия у некоторых пациентов из-за различий в сопутствующих заболеваниях и применения сопутствующих ЛС.

Другие регуляторы липидного обмена. По данным пострегистрационных наблюдений, гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидмодифицирующие дозы ниацина (никотиновая кислота) могут увеличить риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы .

Взаимодействия, опосредованные CYP450. Аторвастатин метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Возможно, взаимодействие при одновременном применении аторвастатина с ингибиторами CYP3A4, такими как грейпфрутовый сок, некоторые антибиотики из группы макролидов (например, эритромицин, кларитромицин), иммунодепрессанты (циклоспорин), азольные противогрибковые ЛС (например, итраконазол, кетоконазол), ингибиторы переносчиков, ингибиторы протеазы ВИЧ и вируса гепатита С, летермовир или антидепрессант нефазодон. Совместное применение может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортеров. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров.

Циклоспорин — ингибитор OATP1B1, OATP1B3, белка множественной лекарственной резистентности (MDR1) и BCRP, а также CYP3A4, поэтому он увеличивает экспозицию аторвастатина. Одновременное применение этих ЛС противопоказано.

Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, MDR1 и BCRP, поэтому они увеличивают экспозицию аторвастатина. Совместное применение аторвастатина с ЛС, содержащими глекапревир/пибрентасвир, противопоказано (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Летермовир ингибирует эффлюксные переносчики P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 и печеночный транспортер OATP1B1/1B3, таким образом увеличивая экспозицию аторвастатина. При одновременном применении с летермовиром не следует превышать дозу аторвастатина 20 мг/сут.

Эльбасвир и гразопревир являются ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, MDR1 и BCRP, поэтому они могут увеличить экспозицию аторвастатина. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении этих ЛС и аторвастатина и использовать минимальную необходимую дозу.

Индукторы CYP3A. Одновременное применение аторвастатина и индукторов CYP3A4 (например, эфавиренз, рифампицин) может приводить к вариабельному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Лекарственные взаимодействия

В таблице 18 приведен перечень взаимодействий аторвастатина и других ЛС, сформированный по данным клинических исследований, отчетов о случаях взаимодействия либо с учетом важности и серьезности потенциального взаимодействия (указаны как противопоказанные сочетания). Взаимодействие с другими ЛС, не представленными в таблице 18, не установлено.

Таблица 18

Установленное или потенциально возможное взаимодействие аторвастатина и других ЛС

Другие виды взаимодействия

Одновременный прием грейпфрутового сока может повышать концентрацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , включая аторвастатин, в плазме крови. Употребление 1,2 л сока в день привело к увеличению AUC (соотношение AUC до 2,5) и C_max (соотношение C_max до 1,71) аторвастатина. Не рекомендуется чрезмерное употребление грейпфрутового сока при применении аторвастатина. Для 240 мл грейпфрутового сока отношение AUC и C_max составляло 1,37 и 1,16 соответственно для дозы аторвастатина 40 мг.

Взаимодействие аторвастатина и растительных ЛС не установлено.

Аторвастатин может повышать сывороточный уровень трансаминаз и креатинкиназы (из скелетных мышц). При дифференциальном диагнозе боли в груди у пациента, получающего аторвастатин, необходимо определять сердечные и внесердечные фракции этих ферментов.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

Общие

Перед началом применения аторвастатина следует попробовать снизить повышенный уровень липопротеинов в сыворотке с помощью соответствующей диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с избыточным весом, а также провести лечение сопутствующих заболеваний. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщить последующим врачам о предшествующем применении аторвастатина или любых других гиполипидемических средств.

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы было связано с развитием тяжелой миопатии, включая рабдомиолиз, который может быть более частым при одновременном назначении с ингибиторами CYР450. Аторвастатин метаболизируется с участием CYP3A4, вследствие чего может взаимодействовать с ингибиторами этого фермента (см. Действие на мышцы и «Взаимодействие»).

Действие на мышцы

Воздействие на скелетные мышцы, такое как миалгия, миозит, миопатия и в редких случаях рабдомиолиз, отмечалось у пациентов, получавших аторвастатин.

Имеются редкие сообщения о случаях развития рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, вторичной по отношению к миоглобинурии, у пациентов, получавших аторвастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы .

Диагноз «миопатия», определяемый как мышечная боль или мышечная слабость в сочетании с повышением уровня КФК более 10×ВГН, необходимо рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, мышечной болезненностью или слабостью и/или заметным повышением уровня КФК. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о любой необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости, в особенности если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. При появлении признаков или симптомов, указывающих на развитие миопатии, необходимо измерить уровень КФК. Аторвастатин следует отменить, если уровень КФК заметно повышен или миопатия диагностирована или предполагается.

Факторы, предрасполагающие к развитию миопатии/рабдомиолиза. Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , следует назначать с осторожностью пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

— наследственные мышечные расстройства в личном или семейном анамнезе;

— перенесенная ранее мышечная токсичность при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы ;

— одновременный прием фибрата или ниацина;

— гипотиреоз;

— злоупотребление алкоголем;

— чрезмерные физические нагрузки;

— возраст >65 лет;

— почечная и печеночная недостаточность;

— сахарный диабет с жировым перерождением печени;

— хирургическое вмешательство и травмы;

— старческая астения;

— ситуации, при которых может возникнуть повышение уровня активного ингредиента в плазме крови.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении ЛС, которые увеличивают системную концентрацию аторвастатина, действуя на CYP3A4, например циклоспорин, производные фиброевой кислоты, эритромицин, кларитромицин, летермовир, ниацин (никотиновая кислота), азольные противогрибковые ЛС, нефазодон, колхицин, ингибиторы протеазы вируса гепатита C телапревир, боцепревир, элбасвир + гразопревир, глекапревир + пибрентасвир и симепревир, ингибитор протеазы ВИЧ фосампренавир и каждая из следующих комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир и фосампренавир + ритонавир. Одновременное применение аторвастатина с глекапревиром/пибрентасвиром или циклоспорином противопоказано. Следует избегать совместного применения аторвастатина и гемфиброзила, телапревира или комбинации типранавир/ритонавир. Рекомендуется ограничить дозу или соблюдать осторожность при совместном применении аторвастатина с другими ингибиторами CYP3A4 (см. «Взаимодействие»).

Следует избегать одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому рекомендуется временно приостановить применение аторвастатина во время терапии фузидовой кислотой (см. «Взаимодействие»).

Известно, что пациенты с почечной недостаточностью предрасположены к развитию рабдомиолиза при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , однако предрасположенность к развитию рабдомиолиза могут иметь и люди с почечной недостаточностью в анамнезе. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет воздействия на скелетные мышцы. Применение аторвастатина должно быть временно приостановлено или прекращено у любого пациента с острым серьезным состоянием, указывающим на миопатию, или имеющего факторы риска, предрасполагающие к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, сепсис, тяжелая острая инфекция, гипотензия, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелое метаболическое, эндокринное и электролитное нарушение и неконтролируемые судороги).

Применение аторвастатина следует прекратить, если наблюдается заметно повышенный уровень КФК или диагностирована или подозревается миопатия.

Имеются редкие сообщения об иммуноопосредованной некротической миопатии, аутоиммунной миопатии, ассоциированной с применением статинов. Такая миопатия характеризуется проксимальной мышечной слабостью и повышенным уровнем КФК (которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами), биопсией мышц, показывающей некротическую миопатию без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессантов.

ССС

Геморрагический инсульт у пациентов с недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА). Ретроспективный анализ клинического исследования с участием 4731 пациента без ИБС, у которых в течение предшествующих шести месяцев был инсульт или ТИА, выявил ​​более высокую частоту развития геморрагического инсульта в группе аторвастатина в дозе 80 мг по сравнению с плацебо. Пациенты, имевшие геморрагический инсульт до вступления в исследование, оказались подвержены повышенному риску развития повторного геморрагического инсульта. Перед началом лечения аторвастатином необходимо тщательно оценить потенциальный риск развития геморрагического инсульта у пациентов с недавним (1–6 мес) инсультом или ТИА.

Влияние на уровень убихинона (CoQ10). Наблюдалось значительное снижение уровня циркулирующего убихинона у пациентов, получавших аторвастатин и другие статины. Клиническая значимость потенциального длительного дефицита убихинона, индуцированного статином не установлена. Имеются сообщения, что снижение уровня убихинона в миокарде может привести к нарушению сердечной функции у пациентов с пограничной застойной сердечной недостаточностью.

Эндокринная система и метаболизм

Эндокринная система. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы нарушают синтез Хс, вследствие чего они могут теоретически снизить продукцию стероидов надпочечниками и/или гонадами. Клинические исследования, проведенные с применением аторвастатина и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , свидетельствуют, что эти ЛС не снижают плазменную концентрацию кортизола, базальный уровень тестостерона в плазме крови и не нарушают надпочечниковый резерв.

Однако влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на мужскую фертильность не было изучено у адекватного количества пациентов. Неизвестно, имеется ли воздействие на ось гипофиз-гонады у женщин в пременопаузе.

Пациенты, получающие аторвастатин, у которых развиваются клинические признаки эндокринной дисфункции, должны пройти соответствующее обследование. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или другого ЛС для снижения уровня Хс пациентам, получающим другие ЛС (например, кетоконазол, спиронолактон или циметидин), которые могут снизить уровень эндогенных стероидных гормонов.

Сообщалось об увеличении уровня глюкозы натощак и HbA1_c при применении ЛС, относящихся к классу ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы . У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета уровень гипергликемии был достаточным, чтобы перевести их в диабетический статус. Польза от лечения продолжает перевешивать небольшой повышенный риск. Рекомендуется периодическое наблюдение за такими пациентами.

Влияние на липопротеин (а). У некоторых пациентов положительный эффект снижения общего Хс и уровня Хс-ЛПНП может быть частично ослаблен сопутствующим увеличением концентрации липопротеина (a). Современные данные свидетельствуют о важности высокого уровня липопротеина (a) как нового фактора риска развития ИБС. В связи с этим важно поддержание и усиление мер по изменению образа жизни у пациентов с высоким уровнем риска, получающих аторвастатин.

Пациенты с тяжелой гиперхолестеринемией. Более высокие дозы (80 мг/сут), требовавшиеся некоторым пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией (включая семейную гиперхолестеринемию), ассоциировались с повышенным уровнем аторвастатина в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении аторвастатина у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией, которые также имеют тяжелую почечную недостаточность, являются пожилыми людьми или одновременно принимают дигоксин или ингибиторы CYP3A4.

Влияние на печень, желчные пути и поджелудочную железу

Действие на печень. В клинических исследованиях у <1% пациентов, получавших аторвастатин, наблюдалось стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз >3×ВГН. При снижении дозы аторвастатина, приостановке или отмене лечения сывороточный уровень трансаминаз возвращался к исходному до лечения. Увеличение обычно не было связано с развитием желтухи или других клинических признаков или симптомов. Большинство пациентов продолжали лечение сниженной дозой аторвастатина без клинических последствий. Если повышение уровня АЛТ или АСТ прогрессирует, особенно если он превышает ВГН более чем в 3 раза и остается постоянным, необходимо уменьшить дозу или отменить аторвастатин.

Функциональные пробы печени следует выполнять до начала лечения и повторять по мере клинической необходимости. Имеются редкие пострегистрационные отчеты о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, получающих статины, в т.ч. аторвастатин. При возникновении серьезного повреждения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время лечения применение аторвастатина необходимо немедленно прервать. Если альтернативной этиологии не обнаружено, нельзя возобновлять применение аторвастатина.

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , следует применять с осторожностью у пациентов, употребляющих значительное количество алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе. Активное заболевание печени или необъяснимое повышение уровня трансаминаз являются противопоказаниями к применению аторвастатина; если такое состояние развилось во время лечения, применение аторвастатина необходимо отменить.

Действие на зрение

Действие на хрусталик глаза. Современные данные клинических исследований не указывают на неблагоприятное влияние аторвастатина на человеческий хрусталик глаза.

Действие на почки

Почечная недостаточность. Было показано, что концентрация аторвастатина в плазме крови и эффективность снижения уровня Хс-ЛПНП аналогичны у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек. Однако, поскольку было зарегистрировано несколько случаев развития рабдомиолиза у пациентов с почечной недостаточностью неизвестной степени тяжести в анамнезе, в качестве меры предосторожности и для предотвращения развития заболевания почек следует использовать самую низкую дозу (10 мг/сут) аторвастатина у таких пациентов. Подобные меры предосторожности следует соблюдать и при назначении аторвастатина пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин (<0,5 мл/с) — применять самую низкую дозу и проявлять осторожность.

Чувствительность/резистентность

Гиперчувствительность. Сообщалось о развитии выраженного синдрома гиперчувствительности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , который включал один или несколько следующих признаков: анафилаксия, ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, пурпура, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, положительный результат на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия, артрит, артралгия, крапивница, астения, светочувствительность, лихорадка, озноб, приливы, недомогание, одышка, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона. Хотя на сегодняшний день синдром гиперчувствительности не описан как таковой, применение аторвастатина должно быть прекращено при подозрении на гиперчувствительность.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения аторвастатина у пациентов 10–17 лет (n=140) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивались в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 мес с участием мальчиков-подростков и девочек в постменархальном периоде. Профиль безопасности и переносимости аторвастатина в целом был аналогичен таковому у плацебо. Дозы больше чем 20 мг не изучались в этой популяции пациентов.

Безопасность и эффективность применения аторвастатина у педиатрических пациентов для профилактики инфаркта миокарда не определялись.

Аторвастатин не влиял на рост или половое созревание мальчиков и девочек. Влияние на менструальный цикл не оценивалось.

Девочек-подростков следует проконсультировать о соответствующих методах контрацепции при лечении аторвастатином (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Аторвастатин не изучался в контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов препубертатного возраста или пациентов младше 10 лет. Для этой популяции пациентов доступны ограниченные данные из неконтролируемых открытых исследований (см. Клинические исследования).

Дозы аторвастатина до 80 мг/сут в течение 1 года были оценены у 8 педиатрических пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. Клинические исследования).

Пожилой возраст. Опыт лечения пожилых людей 70 лет и старше (n=221) с применением аторвастатина в дозах до 80 мг/сут продемонстрировал, что безопасность и эффективность аторвастатина в этой популяции были аналогичны таковым в группе пациентов моложе 70 лет. Фармакокинетическая оценка аторвастатина у пациентов старше 65 лет указывает на увеличение AUC. В качестве меры предосторожности лечение следует начинать с самой низкой дозы.

Пожилые пациенты могут быть более предрасположены к развитию миопатии.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

1 таблетка содержит:

действующее вещество: аторвастатин кальция — 10,83 мг, 21,66 мг, 43,32 мг, 86,64 мг, в пересчете на аторвастатин — 10 мг, 20 мг, 40 мг, 80 мг;

вспомогательные вещества: маннитол, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), кросповидон, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

вспомогательные вещества для оболочки:

дозировка 10 мг — Опадрай II 85F30695 голубой [спирт поливиниловый, макрогол, тальк, титана диоксид, алюминиевый лак на основе красителя индигокармина, краситель железа оксид желтый];

дозировка 20 мг — Опадрай II 85F32577 желтый [спирт поливиниловый, макрогол, тальк, титана диоксид, красителя алюминиевый лак на основе хинолинового желтого, алюминиевый лак на основе красителя индигокармина];

дозировка 40 мг — Опадрай II 85F34555 розовый [спирт поливиниловый, макрогол, тальк, титана диоксид, алюминиевый лак на основе красителя очаровательного красного, алюминиевый лак на основе красителя азорубина, алюминиевый лак на основе красителя солнечный закат желтый];

дозировка 80 мг — Опадрай II 85F18422 белый [спирт поливиниловый, макрогол, тальк, титана диоксид].

Дозировка 10 мг: двояковыпуклые таблетки продолговатой формы со скругленными концами, покрытые пленочной оболочкой светло-голубого цвета, с риской на одной стороне таблетки.

Дозировка 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

Дозировка 40 мг: двояковыпуклые таблетки продолговатой формы со скругленными концами, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с риской на одной стороне таблетки.

Дозировка 80 мг: двояковыпуклые таблетки продолговатой формы со скругленными концами, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с риской на одной стороне таблетки.

На поперечном разрезе ядро таблеток всех дозировок белого или почти белого цвета.

Гиполипидемическое средство — ингибитор ГМК-КоА-редуктазы

АТХ C10AA05 Аторвастатин

Фармакодинамика

Аторвастатин — селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы — ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат — предшественник стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин
снижает концентрацию в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС- ЛПВП).

Аторвастатин снижает концентрацию ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП — вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46 %, ХС-ЛПНП — на 41-61 %, апо-В — на 34-50 % и ТГ — на 14-33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию ХС- ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29-44 % и 37-55 % соответственно.

Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16 % после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, — на 26 % (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [MIRACL]). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет). Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Аторвастатин в дозе 10 мг снижает фатальный и нефатальный инфаркты в сравнении с плацебо у пациентов с артериальной гипертензией и тремя и более факторами риска (Англо-Скандинавское исследование по оценке исхода сердечных заболеваний [ASCOT- I.I.A]).

Аторвастатин в дозе 10 мг снижает риск развития следующих осложнений:

	Снижение риска
Коронарные осложнения (ишемическая болезнь сердца (ИБС) с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ))	36%
Общие сердечно-сосудистые осложнения и процедуры реваскуляризации	20%
Общие сердечно-сосудистые осложнения	29%
Инсульт (фатальный и нефатальный)	26%

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает риск развития следующих сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа [CARPS]):

	Снижение риска
Основные сердечно-сосудистые осложнения (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт)	37%
ИМ (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда)	42%
Инсульт (фатальный и нефатальный)	48%

Атеросклероз

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4 % за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [REVERSAL]).

Повторный инсульт

Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина [SPARCL]), на 16 % по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает развитие следующих осложнений (по данным исследования TNT — лечение до достижения новых целевых концентраций липидов):

	Аторвастатин 80 мг
Сердечно-сосудистые осложнения (ИБС с летальным исходом и нефатальный ИМ)	8,7 %
ИМ нефатальный, не связанный с процедурой	4,9 %
Инсульт (фатальный и нефатальный)	2,3 %
Госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности	2,4 %
Шунтирование коронарной артерии или другие процедуры реваскуляризации	13,4%
Документированная стенокардия	10,9%

Фармакокинетика

Недостаточность функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

Недостаточность функции печени

Концентрация препарата значительно повышается (Сmax примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLCO1B1 с.52ICC) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.52ITT).

Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Гиперхолестеринемия:

• в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП),), аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ) у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соответственно тип Пa и Пb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны;
• для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:
• профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;
• вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Гиперчувствительность действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы.

Беременность.

Период грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции.

Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).

Одновременное применение с фузидовой кислотой.

У пациентов, злоупотребляющих алкоголем; у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени.

У пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек), гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Беременность

Аторвастатин противопоказан при беременности.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции.

Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию.

Период грудного вскармливания

Аторвастатин противопоказан в период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период грудного вскармливания, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

Перед началом лечения препаратом АТОРВАСТАТИН-АЛИУМ следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.

При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.

Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом концентрации ХС-ЛПНП, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию.

Максимальная суточная доза препарата составляет 80 мг.

В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата АТОРВАСТАТИН-АЛИУМ необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов плазмы крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата АТОРВАСТАТИН-АЛИУМ составляет 10 мг 1 раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП на 18-45 %).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной — 80 мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям.

Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза — 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта и переносимости.

Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической терапии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.

Недостаточность функции печени

При недостаточности функции печени дозу препарата АТОРВАСТАТИН-АЛИУМ необходимо снижать, при регулярном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Недостаточность функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.

Пожилые пациенты

Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата АТОРВАСТАТИН- АЛИУМ у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром, комбинацией типранавир/ритонавир или глекапревир/пибрентасвир доза препарата АТОРВАСТАТИН-АЛИУМ не должна превышать 10 мг/сут.

Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром совместно с циклоспорином.

Фармакокинетические лекарственные взаимодействия, которые приводят к повышению системной концентрации аторвастатина в плазме крови, также были отмечены с другими ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (лопинавиром/ритонавиром, саквинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, фосампренавиром, фосампренавиром/ритонавиром и нелфинавиром), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицин, итраконазол и летермовир. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с аторвастатином. Рекомендуется провести соответствующую клиническую оценку и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина (см. раздел «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Резюме профиля безопасности

Аторвастатин обычно хорошо переносится. Побочные действия, как правило, легкие и преходящие.

Резюме нежелательных реакций

Частота возникновения побочных действий определялась в соответствии с рекомендациями всемирной организации здравоохранения: часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), неизвестно — невозможно оценить на основании имеющихся данных.

Инфекции и инвазии:

Часто — назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Редко — тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Часто — аллергические реакции.

Очень редко — анафилаксия.

Нарушения метаболизма и питания:

Часто — гипергликемия.

Нечасто — гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Неизвестно — сахарный диабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ)> 30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Психические нарушения:

Нечасто — «кошмарные» сновидения, бессонница.

Неизвестно — депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто — головная боль.

Нечасто — головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия.

Редко — периферическая нейропатия.

Неизвестно — потеря или снижение памяти.

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто — возникновение «пелены» перед глазами.

Редко — нарушения зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

Нечасто — шум в ушах.

Очень редко — потеря слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто — боль в горле, носовое кровотечение.

Неизвестно — единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).

Желудочно-кишечные нарушения:

Часто — запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.

Нечасто — рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто — гепатит.

Редко — холестаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто — крапивница, кожный зуд, сыпь, алопеция.

Редко — ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

Часто — миалгия, артралгии, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли.

Нечасто — боль в шее, мышечная слабость.

Редко — миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия).

Неизвестно — иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто — импотенция.

Очень редко — гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Нечасто — недомогание, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные:

Часто — отклонение от нормы результатов «печеночных» тестов (ACT и АЛТ), повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК).

Нечасто — лейкоцитурия.

Неизвестно — повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (НbА1).

Дети

Побочные реакции, связанные с приемом аторвастатина по количеству не отличались от реакций на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.

Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет, которые лечились аторвастатином, имели профиль побочных эффектов, который соответствовал обычно пациенту, получавшему плацебо. Наиболее распространенными побочными эффектами, которые наблюдались независимо от оценки причинно-следственных связей в обеих группах, были инфекции. В ходе 3-летнего исследования для оценки общего созревания и развития стадии по Таннеру, а также измерения роста и веса, не наблюдалось клинически значимого влияния на рост и половое созревание. Профиль безопасности и переносимости у детей и подростков в основном соответствовал известному профилю безопасности аторвастатина у взрослых пациентов.

База данных по клинической безопасности также включает в себя данные, полученные от 520 пациентов детского возраста, получавших аторвастатин. Из них: 7 пациентов были младше 6 лет, 121 пациент — в возрасте от 6 до 9 лет, и 392 пациента находились в возрасте от 10 до 17 лет. На основании имеющихся данных частота, тип и степень тяжести побочных эффектов у детей схожи с аналогичными показателями у взрослых.

Описание отдельных нежелательных реакций

При применении отдельных статинов наблюдались следующие нежелательные побочные эффекты:

• сексуальная дисфункция;
• депрессия;
• в исключительных случаях, особенно при длительной терапии, интерстициальная болезнь легких (см. раздел 4.4.);
• сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (глюкоза в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенное содержание триглицеридов в крови, артериальная гипертензия в анамнезе).

Специфического антидота для лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента СУРЗА4/транспортного белка (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств производных азола) повышается риск миопатии (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку аторвастатин
метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, и др.). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон, и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим, рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.

Гемфиброзил / фибраты

На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе, рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.

Эзетимиб

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем

Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»).

Циметидин

Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено (см. раздел «Фармакокинетика»).

Итраконазол

Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению значения AUC аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Грейпфрутовый сок

Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»).

Ингибиторы транспортного белка

Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментов печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 8,7) (см. раздел «Фармакокинетика»). Циклоспорин является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1В3, протеина, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также CYP3A4, следовательно, он повышает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»),

Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Совместное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира в дозе 480 мг в сутки приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 3,29) (см. раздел «Фармакокинетика»), Летермовир является ингибитором транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, ОАТ2, и печеночного транспортера ОАТР1И1/1В3, таким образом, он усиливает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Величина опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A и ОАТР1В1/1В3 на совместное применение препаратов может отличаться при одновременном назначении летермовира с циклоспорином. Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром совместно с циклоспорином.

Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Индукторы изофермента CYP3A4

Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, рифампицином или препаратами Зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако, влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.

Антациды

Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови (изменение AUC: 0,66), однако степень снижения концентрации ХС-ЛПНП при этом не изменялась.

Феназон

Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

Колестипол

При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась (изменение AUC: 0,74); однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась (изменение AUC: 1,15). Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.

Азитромицин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось повышение концентрации норэтистерона (изменение AUC 1,28) и этинилэстрадиола (изменение AUC 1,19). Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Терфенадин

При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки, приводило к небольшому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1,7 с в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратить значительное изменение протромбинового времени. Как только отмечаются стабильные цифры протромбинового времени, его контроль можно проводить также, как рекомендуют для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии контроль протромбинового времени следует провести по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получали лечение антикоагулянтами.

Колхицин

Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Амлодипин

В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых испытуемых, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина 10 мг привело к клинически незначимому увеличению концентрации аторвастатина (изменение AUC: 1.18)

Фузидовая кислота

Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых использование фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.

Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ритонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Препарат, дозировка	Аторвастатин
	Доза (мг)	Изменение AUC&	Изменение Сmax&
Циклоспорин, 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза	10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней	↑ в 8,7 раза	↑ в 10,7 раза
Типранавир, 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир, 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней	10 мг, однократно	↑ в 9,4 раза	↑ в 8,6 раза
Глекапревир, 400 мг 1 раз в сутки/пибрентасвир, 120 мг 1 раз в сутки, в течение 7 дней	10 мг один раз в сутки, в течение 7 дней	↑ в 8,3 раза	↑ в 22,00 раза
Телапревир, 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней	20 мг, однократно	↑ в 7,9 раза	↑ в 10,6 раза
Элбасвир в дозе 50 мг 1 раз в сутки/гразопревир, 200 мг 1 раз в сутки, в течение 13 дней	10 мг, однократно	↑ в 1,95 раза	↑ в 4,3 раза
Боцепревир, 800 мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней	40 мг, однократно	↑ в 2,3 раза	↑ в 2,7 раза
Симепревир в дозе 150 мг 1 раз в сутки, в течение 10 дней	40 мг, однократно	↑ в 2,12 раза	↑ в 1,7 раза
Лопинавир, 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир, 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней	20 мг один раз в сутки, в течение 4 дней	↑ в 5,9 раза	↑ в 4,7 раза
‡Саквинавир, 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир, 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней	40 мг один раз в сутки, в течение 4 дней	↑ в 3,9 раза	↑ в 4,3 раза
Кларитромицин, 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней	80 мг один раз в сутки, в течение 8 дней	↑ в 4,5 раза	↑ в 5,4 раза
Дарунавир, 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир, 100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней	10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней	↑ в 3,4 раза	↑ в 2,2 раза
Итраконазол, 200 мг один раз в сутки, в течение 4 дней	40 мг, однократно	↑ в 3,3 раза	↑ в 1,20 раза
Летермовир, 480 мг один раз в сутки, в течение 10 дней	20 мг, однократно	↑ в 3,29 раза	↑ в 2,17 раза
Фосампренавир, 700 мг два раза в сутки/ритонавир, 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней	10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней	↑ в 2,5 раза	↑ в 2,8 раза
Фосампренавир, 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней	10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней	↑ в 2,3 раза	↑ в 4,0 раза
Нелфинавир, 1250 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней	10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней	↑ в 1,74 раза	↑ в 2,2 раза
Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки*	40 мг, однократно	↑ в 1,37 раза	↑ в 1,16 раза
Дилтиазем, 240 мг один раз в сутки, в течение 28 дней	40 мг, однократно	↑ в 1,51 раза	↑ в 1,00 раза
Эритромицин, 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней	10 мг, однократно	↑ в 1,33 раза	↑ в 1,38 раза
Амлодипин, 10 мг, однократно	80 мг, однократно	↑ в 1,18 раза	↑ в 0,91 раза
Циметидин, 300 мг 4 раза в сутки, в течение 2 недель	10 мг один раз в сутки, в течение 2 недель	↓ в 1,00 раза	↓ в 0,89 раза
Колестипол, 10 мг 2 раза в сутки, в течение 24 недели	40 мг один раз в сутки, в течение 8 недель	Не установлено	↓ в 0,74** раза
Маалокс ТС®, 30 мл один раз в сутки, в течение 17 дней	10 мг один раз в сутки, в течение 15 дней	↓ в 0,66 раза	↓ в 0,67 раза
Эфавиренз, 600 мг один раз в сутки, в течение 14 дней	10 мг, в течение 3 дней	↓ в 0,59 раза	↓ в 1,01 раза
Рифампицин, 600 мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одновременное применение) *	40 мг, однократно	↑ в 1,12 раза	↑ в 2,9 раза
Рифампицин, 600 мг один раз в сутки, в течение 5 дней (раздельный прием) †	40 мг, однократно	↓ в 0, 20 раза	↓ в 0,60 раза
Гемфиброзил, 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней	40 мг, однократно	↑ в 1,35 раза	↓ в 1,00 раза
Фенофибрат, 160 мг один раз в сутки, в течение 7 дней	40 мг, однократно	↑ в 1,03 раза	↑ в 1,02 раза

& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина)

* При значительном потреблении грейпфрутового сока (≥ 750 мл — 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 2,5) и/или Сmax (до 1,71);

** На основании образца, взятого однократно через 8-16 часов после приема препарата;

† Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

‡ Дозы саквинавира/ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов

Аторвастатин	Препараты, применяемые одновременно с аторвастатином, дозировка
Препарат/Доза (мг)	Изменение AUC&	Изменение Cmax&
80 мг один раз в сутки в течение 15 дней	Антипирин, 600 мг однократно	↑ в 1,03	↓ в 0,89
80 мг один раз в сутки, в течение 10 дней	Дигоксин, 0,25 мг один раз в сутки, в течение 20 дней	↑ в 1,15 раза	↑ в 1,20 раза
40 мг один раз в сутки, в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы один раз в сутки, в течение 2 месяцев — норэтиндрон 1 мг — этинил эстрадиол 35 мкг	↑ в 1,28 раза	↑ в 1,23 раза
10 мг, однократно	Типранавир, 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир, 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней	↑ в 1,08 раза	↑ в 0,96 раза
10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней	Фосампренавир, 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней	↓ в 0,73 раза	↓ в 0,82 раза
10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней	Фосампренавир, 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир, 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней	↑ в 0,99 раза	↑ в 0,94 раза

& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).

Сахарный диабет

Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), как класс, могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии, требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее, этот риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной для отмены терапии. Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая контроль биохимических параметров крови, в соответствии с местными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание легких

На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболевания легких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае, если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить терапию аторвастатином.

Эндокринная функция

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (НЬА1) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов).

Вспомогательные вещества

Препарат АТОРВАСТАТИН-АЛИУМ в дозировке 40 мг содержит краситель азорубин и краситель солнечный закат желтый, которые могут вызвать аллергические реакции.

Данных о влиянии препарата АТОРВАСТАТИН-АЛИУМ на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, нет. Однако, учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных видов деятельности.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг.

По 7, 10, 14, 15, 20 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 2, 3, 4, 5, 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Регистрационный номер

ЛП-№(000444)-(РГ-RU)

Дата регистрации

2021-12-03

Владелец регистрационного удостоверения

Производитель

Представительство

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Взаимодействие с другими препаратами

Все взаимодействия

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы со скругленными концами, с риской на одной стороне; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

	1 таб.
аторвастатин кальция	86.64 мг,
что соответствует содержанию аторвастатина	80 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), кросповидон, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Состав оболочки: Опадрай II 85F18422 белый (спирт поливиниловый, макрогол, тальк, титана диоксид).

7 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.
20 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
20 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
20 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
20 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
20 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
20 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.
30 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
30 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
30 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
30 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
30 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
30 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.

Гиполипидемическое средство из группы статинов. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется ГМГ-КоА-редуктаза. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина (Xc) ЛПНП.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер. Ингибирующий эффект аторвастатина в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью его циркулирующих метаболитов.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ. По сравнению с другими статинами (за исключением розувастатина) аторвастатин вызывает более выраженное снижение уровня ТГ.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами.

Аторвастатин снижает уровень холестерина у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность низкая — около 12%, что обусловлено пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или вследствие «первого прохождения» через печень, преимущественно в месте действия.

Аторвастатин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 с образованием ряда веществ, которые являются ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

T_1/2 из плазмы составляет около 14 ч, хотя T_1/2 ингибитора активности ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20-30 ч, что обусловлено участием активных метаболитов.

Связывание с белками плазмы составляет 98%.

Аторвастатин выводится в форме метаболитов преимущественно с желчью.

Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (тип IIа по классификации Фредриксона); комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (типы IIа и IIb по классификации Фредриксона); дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона) (в качестве дополнения к диете); семейная эндогенная гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), резистентная к диете; гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения.

Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ИБС, но имеющих несколько факторов риска ее развития — возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкие концентрации Хс-ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в т.ч. на фоне дислипидемии.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Со стороны нервной системы: > 1% — бессонница, головокружение; < 1% — головная боль, астения, недомогание, сонливость, кошмарные сновидения, парестезии, периферическая невропатия, амнезия, эмоциональная лабильность, атаксия, паралич лицевого нерва, гиперкинезы, мигрень, депрессия, гипестезия, потеря сознания.

Со стороны органов чувств: < 1% — амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, глухота, глаукома, паросмия, потеря вкусовых ощущений, извращение вкуса; частота неизвестна — глазная миастения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: > 1% — боль в груди; < 1% — сердцебиение, симптомы вазодилатации, ортостатическая гипотензия, повышение АД, флебит, аритмия, стенокардия.

Со стороны системы кроветворения: < 1% — анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: > 1% — бронхит, ринит; < 1% — пневмония, диспноэ, обострение бронхиальной астмы, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: > 1% — тошнота; < 1% — изжога, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе, снижение или повышение аппетита, сухость во рту, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит, гепатит, желчная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, нарушение функции печени, ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, тенезмы.

Со стороны костно-мышечной системы: > 1% — артрит; < 1% — судороги мышц ног, бурсит, тендосиновит, миозит, миопатия, артралгии, миалгия, рабдомиолиз, кривошея, мышечный гипертонус, контрактуры суставов, отечность суставов, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилий); частота неизвестна — возникновение или обострение миастении.

Со стороны мочеполовой системы: > 1% — урогенитальные инфекции, периферические отеки; < 1% — дизурия (в т.ч. поллакиурия, никтурия, недержание мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание), лейкоцитурия, нефрит, гематурия, вагинальное кровотечение, нефроуролитиаз, метроррагия, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции.

Дерматологические реакции: > 1% — алопеция, ксеродермия, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, экзема, себорея, экхимозы, петехии.

Со стороны эндокринной системы: < 1% — гинекомастия, мастодиния.

Со стороны обмена веществ: < 1% — увеличение массы тела, обострение подагры.

Аллергические реакции: < 1% — кожный зуд, кожная сыпь, контактный дерматит, редко — крапивница, ангионевротический отек, отек лица, анафилаксия, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Лабораторные показатели: < 1% — гипергликемия, гипогликемия, повышение сывороточной КФК, альбуминурия.

При одновременном применении аторвастатина с дигоксином незначительно повышается концентрация дигоксина в плазме крови.

Дилтиазем, верапамил, израдипин ингибируют изофермент CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, поэтому при одновременном применении с этими блокаторами кальциевых каналов возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличение риска развития миопатии.

При одновременном применении итраконазола значительно повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, по-видимому, вследствие ингибирования итраконазолом его метаболизма в печени, который происходит при участии изофермента CYP3A4; повышение риска развития миопатии.

При одновременном применении колестипола возможно уменьшение концентрации аторвастатина в плазме крови, при этом гиполипидемический эффект усиливается.

При одновременном применении антациды, содержащие магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижают концентрацию аторвастатина примерно на 35%.

При одновременном применении циклоспорина, фибратов (в т.ч. гемфиброзила), противогрибковых препаратов производных азола, никотиновой кислоты повышается риск развития миопатии.

При одновременном применении эритромицина, кларитромицина умеренно повышается концентрация аторвастатина в плазме, повышается риск развития миопатии.

При одновременном применении этинилэстрадиола, норэтистерона (норэтиндрона) незначительно повышается концентрация этинилэстрадиола, норэтистерона и (норэтиндрона) в плазме крови.

При одновременном применении ингибиторов протеаз повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, т.к. ингибиторы протеаз являются ингибиторами изофермента CYP3A4.

C осторожностью следует применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем; при указаниях в анамнезе на заболевание печени.

До начала и во время лечения аторвастатином, особенно при появлении симптомов поражения печени, необходимо контролировать показатели функции печени. При повышении уровня трансаминаз их активность следует контролировать вплоть до нормализации. Если активность АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающая норму, сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена аторвастатина.

При появлении на фоне лечения симптомов миопатии следует определить активность КФК. Если значительное повышение уровня КФК сохраняется, то рекомендуется снизить дозу или отменить аторвастатин.

Риск миопатии во время лечения аторвастатином повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, противогрибковых препаратов, относящихся к азолам, и ниацина.

Существует вероятность развития следующих побочных реакций, однако не во всех случаях установлена четкая связь с приемом аторвастатина: судороги мышц, миозит, миопатия, парестезия, периферическая невропатия, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, анорексия, рвота, алопеция, зуд, сыпь, импотенция, гипергликемия и гипогликемия.

У детей опыт применения аторвастатина в дозе до 80 мг/сут ограничен.

С осторожностью применяют аторвастатин у пациентов с хроническим алкоголизмом.

Аторвастатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Неизвестно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Аторвастатин можно применять у женщин репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.

Противопоказание: заболевания печени в активной стадии.

До начала и во время лечения аторвастатином, особенно при появлении симптомов поражения печени, необходимо контролировать показатели функции печени. При повышении уровня трансаминаз их активность следует контролировать вплоть до нормализации. Если активность АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающая норму, сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена аторвастатина.