Форма выпуска, состав и упаковка
таб. 25 мг: 50 шт.
Рег. №: 9487/10/11/14/15/20/21 от 18.10.2021 — Срок действия рег. уд. не ограничен
Таблетки слабого желтого цвета, круглые, плоские, со скошенными краями и риской.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат.
10 шт. — блистеры (5) — пачки.
таб. 100 мг: 50 шт.
Рег. №: 9487/10/11/14/15/20/21 от 18.10.2021 — Срок действия рег. уд. не ограничен
Таблетки слабого желтого цвета, круглые, плоские, со скошенными краями и риской.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат.
10 шт. — блистеры (5) — пачки.
Описание лекарственного препарата АЗАПИН создано в 2012 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава РБ. Дата обновления: 24.01.2013 г.
Фармакологическое действие
Препарат не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение у животных, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Он оказывает слабое блокирующее действие на дофаминовые Dl, D2, D3 и D5 рецепторы и очень сильное — на D4-рецепторы, кроме того, обладает выраженным адренолитическим, антихолинергическим, антигистаминным и подавляющим реакцию активации эффектами. Показано также, что препарат обладает антисеротонинергическими свойствами.
Азапин вызывает быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие. Антипсихотический эффект отмечается у больных шизофренией, резистентных к лечению другими лекарственными средствами. В таких случаях Азапин оказывается эффективным в отношении как продуктивной симптоматики шизофрении, так и симптомов выпадения. Кроме того, описана положительная динамика некоторых когнитивных расстройств. У больных имеет место также почти семикратное снижение частоты самоубийств и суицидальных попыток по сравнению с больными шизофренией, не получавшими клозапин. Азапин практически не вызывает серьезных экстрапирамидных реакций типа острой дистонии. Паркинсоноподобные реакции и акатизия отмечаются весьма редко. В отличие от классических нейролептиков Азапин не повышает или почти не повышает уровни пролактина, что позволяет избежать таких побочных действий, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.
Фармакокинетика
Всасывание Азапина после приема внутрь составляет 90-95%; ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи.
При первом прохождении через печень клозапин, активное вещество Азапина, в умеренной степени подвергается метаболизму. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. При равновесном состоянии на фоне двукратного в течение суток приема препарата Cmax в крови достигаются в среднем через 2.1 ч (от 0.4 до 4.2 ч), Vd составляет 1.6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы составляет около 95%. Его выведение носит двухфазный характер, средний T1/2 составляет 12 ч (диапазон колебаний от 6 до 26 ч). После однократного приема 75 мг клозапина период полувыведения составляет в среднем 7.9 ч. Это значение возрастает до 14.2 ч при достижении равновесного состояния в результате применения клозапина в дозе 75 мг/сут в течение не менее 7 дней. Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении суточной дозы с 37.5 мг до 75 мг и 150 мг (назначаемой в 2 приема) наблюдается линейное дозозависимое увеличение AUC, а также увеличение максимальных и минимальных концентраций клозапина в плазме. Перед выведением клозапин почти полностью метаболизируется. Активностью обладает лишь один из его основных метаболитов — дезметил-производное. Его фармакологические эффекты напоминают действие клозапина, но выражены значительно слабее и менее продолжительны. В неизмененном виде клозапин обнаруживается в моче и кале лишь в следовых количествах. Около 50% от величины использованной дозы препарата выделяется в виде метаболитов с мочой и 30% — с калом.
Показания к применению
— шизофрения при резистентности к терапии «классическими» нейролептиками или их непереносимости.
Реклама
Режим дозирования
Дозы препарата должны подбираться индивидуально. У каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу. У пациентов, получающих лекарственные средства, взаимодействующие с Азапином (такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), необходимо провести изменения в его дозировании. Для приема внутрь рекомендуются следующие дозировки:
Начальный этап лечения. В первый день клозапин назначают по 12.5 мг 1 или 2 раза/сут; во второй день — 25 мг или 50 мг клозапина. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, дозу препарата можно медленно повышать на 25-50 мг так, чтобы в течение 2-3 недель достичь суточной дозы, составляющей 300 мг. Затем, при необходимости, суточную дозу можно повышать и далее, на 50-100 мг каждые 3-4 дня или лучше 7 дней.
Терапевтический диапазон доз. У большинства больных наступление антипсихотического действия препарата можно ожидать при применении суточной дозы Азапина 300-450 мг (в несколько приемов). У некоторых больных эффективными могут оказаться меньшие дозы, другим могут потребоваться дозы до 600 мг/сут. Суточную дозу можно распределять на отдельные приемы неравномерно, назначая ее большую часть перед сном.
Максимальная доза. Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым больным требуется назначение более высоких доз препарата. В этом случае целесообразно постепенное увеличение дозы (каждый раз не более чем на 100 мг) до достижения 900 мг/сут. Следует принимать во внимание возможность более частого развития побочных действий (в частности, появления судорог) при использовании доз препарата, превышающих 450 мг/сут.
Поддерживающая доза. После достижения максимального терапевтического эффекта у многих больных имеется возможность перейти на использование поддерживающих доз. Уменьшать дозу препарата следует медленно и постепенно. Поддерживающее лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, можно перейти на однократный вечерний прием препарата.
Прекращение терапии. В случае запланированного прекращения лечения Азапином рекомендуется постепенное, в течение 1-2 недель, уменьшение дозы. При необходимости внезапной отмены препарата (например, в случае лейкопении) следует установить тщательное наблюдение за больным из-за возможного обострения психотической симптоматики.
Возобновление лечения. Если после последнего приема Азапина прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы клозапина 12.5 мг, применяемой один или два раза в течение первого дня. Если эта доза препарата переносится хорошо, то в последующем повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для первоначального лечения. Однако если у больного в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повышение дозы при повторном назначении препарата следует осуществлять с особой осторожностью.
Побочные действия
Потенциально серьезными побочными реакциями, свойственными клозапину, активному веществу Азапина, являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет, соответственно, 3% и 0.7%. В связи с этим Азапин должен применяться только у тех больных, которые резистентны к лечению другими препаратами и у которых возможно регулярно контролировать состав периферической крови.
Гематологические. Лечение Азапином сопровождается повышенным риском развития гранулоцитопении и агранулоцитоза. Хотя отмена препарата как правило является причиной обратного развития этих осложнений, агранулоцитоз может приводить к сепсису и смертельному исходу. В большинстве случаев (примерно 85%) эти осложнения развиваются в первые 18 недель терапии. Поскольку для предотвращения развития угрожающего жизни агранулоцитоза требуется немедленная отмена препарата, контроль за числом лейкоцитов в крови является обязательным.
Могут развиваться лейкоцитоз и/или эозинофилия неясного генеза, особенно в первые недели лечения, лейкопения. Очень редко Азапин может вызывать тромбоцитопению. У больных, принимающих клозапин, описаны отдельные случаи лейкемии различных типов. Однако доказательств о наличии причинной связи между приемом препарата и развитием лейкемии не имеется. Частота случаев лейкемии на фоне лечения клозапином находится в диапазоне встречаемости этого состояния в популяции в целом.
Со стороны центральной нервной системы: чувство усталости, сонливость и седативный эффект — наиболее часто встречающиеся побочные явления. Могут также возникать головокружения или головные боли.
Клозапин может вызывать изменения на ЭЭГ, в том числе «спайк-волны» и комплексы волн. Препарат дозозависимым образом снижает порог судорожной готовности и может вызывать миоклонические мышечные сокращения или генерализованные судорожные припадки. В этом случае следует уменьшить дозу Азапина и при необходимости назначить противосудорожную терапию. Назначения карбамазепина следует избегать из-за его возможного подавляющего действия на функцию костного мозга. Необходимо также помнить о возможности фармакокинетического взаимодействия клозапина с другими противосудорожными препаратами. Отмечено, что вальпроевая кислота вызывает лишь незначительное повышение концентрации клозапина в крови и хорошо переносится большинством больных при совместном назначении с Азапином.
В редких случаях азапин может вызывать спутанность сознания, беспокойство, возбуждение и делирий.
Могут развиваться экстрапирамидные симптомы, однако они выражены слабее и встречаются реже, чем при лечении классическими нейролептиками. Сообщалось о таких явлениях, как мышечная ригидность, тремор и акатизия, однако острая дистония как побочное действие азапина не описана.
Сообщалось об очень редких случаях развития поздней дискинезии у больных, получавших клозапин. Однако в этих случаях одновременно применялись и другие антипсихотические препараты, поэтому причинная связь этого осложнения с приемом клозапина не могла быть установлена. При назначении клозапина пациентам, у которых на фоне применения других нейролептиков развилась поздняя дискинезия, отмечалось улучшение.
У больных, принимавших как один клозапин, так его комбинацию с препаратами лития или другими препаратами, действующими на ЦНС, описаны случаи злокачественного нейролептического синдрома.
Со стороны вегетативной нервной системы: описаны сухость во рту, нарушения остроты зрения, потоотделения и терморегуляции. Относительно частым побочным действием является усиленное слюноотделение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: могут отмечаться, особенно в первые недели лечения, тахикардия и ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся или не сопровождающаяся обмороком. Реже может развиваться артериальная гипертензия. Описаны редкие случаи тяжелого сосудистого коллапса. Возможны изменения на ЭКГ. Описаны отдельные случаи сердечных аритмий, перикардита, а также редкие случаи миокардита (с эозинофилией или без нее), приведшие у некоторых больных к летальному исходу. Поэтому в случае, если у больных, принимающих Азапин, развиваются неспецифические изменения со стороны сердца, необходимо учитывать возможность миокардита. При подтверждении этого диагноза Азапин следует отменить. Описаны редкие случаи развития тромбоэмболии.
Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях возникало угнетение или остановка дыхания, что сопровождалось или не сопровождалось острой сосудистой недостаточностью. Иногда у больных с нарушениями глотания или вследствие острой передозировки препарата может возникать аспирация желудочного содержимого.
Со стороны ЖКТ: могут наблюдаться тошнота, рвота, запор и очень редко — кишечная непроходимость. Описаны транзиторное повышение активности печеночных ферментов и в редких случаях гепатит и холестатическая желтуха. Известны очень редкие случаи развития фульминантной печеночной недостаточности. В случае развития желтухи Азапин должен быть отменен. Редко на фоне лечения азапином может отмечаться развитие дисфагии, которая является возможной причиной аспирации. Известны редкие случаи развития острого панкреатита.
Со стороны мочеполовой системы: имеются сообщения о развитии недержания мочи, задержки мочи, а также о нескольких случаях приапизма. В связи с терапией клозапином сообщалось об отдельных случаях острого интерстициального нефрита.
Прочие: может развиваться доброкачественная гипертермия, особенно в первые недели лечения. Имеются отдельные сообщения о кожных реакциях. Описаны редкие случаи возникновения гипергликемии. В редких случаях отмечалось повышение уровней креатинфосфокиназы. У некоторых больных при длительном лечении наблюдалось значительное увеличение массы тела.
Противопоказания к применению
— повышенная чувствительность к клозапину или каким-либо другим компонентам препарата;
— токсическая или идиосинкразическая гранулоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии);
— нарушение функции костного мозга;
— эпилепсия, рефрактерная к адекватной терапии;
— алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;
— сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии;
— тяжелые заболевания почек или сердца;
— активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, анорексией или желтухой;
— прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;
— паралитическая кишечная непроходимость;
— невозможность проводить регулярные анализы крови;
— беременность, период лактации;
— детский возраст (до 5 лет).
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при активных заболеваниях печени, сопровождающихся тошнотой, анорексией или желтухой, при прогрессирующих заболеваниях печени, печеночной недостаточности.
Применение у пожилых пациентов
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы клозапина (в первый день 12.5 мг однократно), а для последующего повышения ограничиваться дозой, составляющей 25 мг/сут.
Применение у детей
Противопоказан в детском возрасте до 5 лет. Безопасность и эффективность Азапина у детей не установлены.
Особые указания
В связи с тем, что Азапин может вызывать агранулоцитоз, обязательным условием является соблюдение следующих мер предосторожности.
Одновременно с Азапином не должны применяться лекарственные средства, обладающие выраженным угнетающим действием на функцию костного мозга. Кроме того, следует избегать одновременного применения антипсихотических препаратов продолжительного действия в форме депо, которые в связи со своим потенциальным миелосупрессивным действием не могут быть быстро выведены из организма в необходимых ситуациях (например, при возникновении гранулоцитопении).
Пациентам, имеющим в анамнезе первичное заболевание костного мозга, Азапин можно назначать только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превосходит риск развития нежелательных реакций. Такие пациенты перед началом лечения Азапином должны быть тщательно обследованы гематологом.
Особое внимание следует уделять больным, имеющим низкое число лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение Азапином в таких случаях может быть начато после получения согласия гематолога.
Регулярный контроль числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов. За 10 дней до начала лечения Азапином следует определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только больные с нормальными показателями (число лейкоцитов > или = 3.5х109/л и абсолютное число нейтрофилов > или = 2.0×109/л). После начала терапии Азапином число лейкоцитов и при возможности абсолютное число нейтрофилов следует контролировать еженедельно на протяжении 18 недель, в последующем — не реже одного раза в месяц в течение всего срока приема препарата, и через 1 месяц после полной отмены азапина. Врач должен постоянно напоминать больному о необходимости немедленного обращения при возникновении любой инфекции, повышении температуры тела, болях в горле или других гриппоподобных симптомах. В случае возникновения любых симптомов инфекции, следует немедленно определить лейкоцитарную формулу крови.
В том случае, если в первые 18 недель лечения Азапином число лейкоцитов снижается до 3.5-3.0х109/л и/или абсолютное число нейтрофилов снижается до 2.0-1.5×109/л, контроль этих показателей следует проводить, по крайней мере, 2 раза в неделю. После 18 недель терапии азапином гематологический контроль с частотой минимум 2 раза в неделю необходим в том случае, если число лейкоцитов снижается до 3.0-2.5х109/л и/или абсолютное число нейтрофилов — до 1.5-1.0х109/л.
Кроме того, если в какой-либо период терапии Азапином отмечается существенное снижение числа лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, следует провести повторное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. Снижение числа лейкоцитов считают «существенным» при его однократном уменьшении до 3.0х109/л и ниже или в случае суммарного уменьшения на 3.0х109/л или более в течение трех недель.
При снижении числа лейкоцитов в первые 18 недель терапии Азапином до < 3.0х109/л и/или абсолютного числа нейтрофилов до < 1.5×109/л, а в период после 18 недель терапии Азапином — соответственно, до < 2.5х109/л и/или до < 1.0х109/л, препарат следует немедленно отменить. В этих случаях необходимо ежедневное исследование числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы и тщательное наблюдение за больными в отношении возникновения у них гриппоподобных симптомов или других признаков, указывающих на наличие инфекции. Гематологический контроль проводится до полной нормализации гематологических показателей.
Если после отмены Азапина наблюдается дальнейшее снижение числа лейкоцитов ниже 2.0х109/л и/или абсолютного числа нейтрофилов ниже 1.0×109/л, лечение этого состояния следует проводить под руководством опытного гематолога. При возможности больной должен быть переведен в специализированное гематологическое отделение, где он может быть помещен в отдельный бокс и ему может быть назначено введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Терапию колониестимулирующим фактором рекомендуется прекращать после увеличения числа нейтрофилов до уровня, превышающего 1.0х109/л.
Больным, которым Азапин был отменен из-за лейкопении и/или нейтропении, нельзя назначать его повторно.
Для подтверждения значений гематологических показателей рекомендуется проводить на следующий день повторный анализ крови, однако азапин следует отменить уже после получения первого анализа.
Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами. Тем пациентам, у которых терапия Азапином, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль числа лейкоцитов и по возможности нейтрофилов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если при этом гематологических изменений не отмечается, дальнейший контроль гематологических показателей может осуществляться не чаще, чем один раз в 4 недели. Если же терапия Азапином была прервана на 4 недели или более, в последующие 18 недель лечения требуется еженедельный гематологический контроль.
Прочие меры предосторожности. В случае развития эозинофилии отменять Азапин рекомендуется тогда, когда число эозинофилов превышает 3.0×109/л, а возобновлять лечение можно только после снижения числа эозинофилов менее 1.0х109/л.
В случае развития тромбоцитопении рекомендуется отменять Азапин, если число тромбоцитов снижается менее 50.0х109/л.
На фоне приема Азапина может развиться ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся или не сопровождающаяся обмороком. В редких случаях (примерно у одного из 3000 больных, получающих клозапин) возможно развитие тяжелого коллапса, который может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания.
Вероятность развития таких осложнений выше во время первоначального подбора дозы препарата, когда ее увеличивают слишком быстро. В очень редких случаях эти осложнения развивались даже после первого приема препарата. В связи с этим в начале лечения Азапином требуется внимательное медицинское наблюдение за больными.
Тахикардия, возникающая в состоянии покоя и сопровождающаяся аритмией, одышкой и симптомами сердечной недостаточности, может редко возникать как во время первого месяца приема клозапина, так и в конце терапии. Появление данных симптомов требует срочной диагностической оценки на наличие миокардита. В случае подтверждения диагноза прием препарата следует отменить.
У больных с судорогами в анамнезе при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний почек доза клозапина, назначаемая в первый день, должна составлять 12.5 мг 1 раз/сут; дальнейшее увеличение дозы следует проводить медленно, малыми «шагами». (Примечание: тяжелые сердечно-сосудистые заболевания и заболевания почек являются противопоказаниями к назначению Азапина).
Больные с сопутствующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать азапин, но нуждаются в регулярном исследовании показателей функции печени в процессе терапии. В том случае, если во время лечения азапином развиваются симптомы, которые могут указывать на нарушение функции печени (такие как тошнота, рвота и/или анорексия), следует немедленно провести анализ печеночных проб. В случае клинически значимого повышения этих показателей или появления симптомов желтухи лечение азапином следует прекратить. Возобновить лечение можно только при условии нормализации показателей функции печени. После возобновления лечения необходимо продолжать регулярно контролировать показатели функции печени.
Применение Азапина может вызвать нарушения перистальтики кишечника различной степени тяжести: от запора до кишечной непроходимости. Наиболее часто отмечаются запоры. В связи с этим во время лечения Азапином необходим контроль за функцией ЖКТ.
Особые указания к применению Азапина у пациентов с закрытоугольной глаукомой и с гипертрофией предстательной железы: возможно, из-за своих антихолинергических свойств Азапин с особой осторожностью применяют у пациентов при подозрении на закрытоугольную глаукому и при гипертрофии предстательной железы. Азапин обладает антихолинергической активностью, в связи с чем в период лечения пациентам с увеличением предстательной железы и закрытоугольной глаукомой показано тщательное наблюдение.
Во время терапии Азапином возможно преходящее повышение температуры тела до 38°С и более, причем частота этого явления наиболее высока в первые 3 недели лечения. Это повышение температуры имеет обычно доброкачественный характер. Иногда оно может сопровождаться увеличением или уменьшением числа лейкоцитов в крови. Лихорадящих больных необходимо тщательно обследовать для исключения наличия инфекционного заболевания или развития агранулоцитоза. При наличии гипертермии следует помнить о возможности развития злокачественного нейролептического синдрома.
Поскольку Азапин может вызывать седативный эффект и увеличение массы тела, что повышает риск развития тромбоэмболии, следует избегать иммобилизации больных.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы клозапина (в первый день 12.5 мг однократно), а для последующего повышения ограничиваться дозой, составляющей 25 мг/сут.
Безопасность и эффективность Азапина у детей не установлены.
Применение в периоды беременности и лактации: при исследовании репродуктивности у животных каких-либо признаков нарушений фертильности или отрицательного воздействия клозапина на плод выявлено не было. Однако безопасность применения Азапина у беременных женщин не установлена, поэтому препарат следует назначать беременным только в том случае, если ожидаемый эффект лечения отчетливо превышает возможный риск.
Поступали сообщения о потенциальном риске развития экстрапирамидных нарушений и/или синдрома отмены у новорожденных, матери которых принимали антипсихотические препараты в течение III триместра беременности.
Исследования, проведенные у животных, позволяют предполагать, что клозапин выводится с грудным молоком; поэтому матери, получающие Азапин, не должны кормить грудью.
Азапин может вызывать агранулоцитоз. Его следует применять только у больных шизофренией:
— которые не реагируют на лечение «классическими» нейролептиками или не переносят их;
— у которых до лечения показатели белой крови нормальны (число лейкоцитов > или = 3.5х109/л, нормальная лейкоцитарная формула);
— у которых имеется возможность регулярно определять число лейкоцитов и желательно абсолютное число нейтрофилов (еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем не реже одного раза в месяц на протяжении всего курса лечения и спустя один месяц после окончания лечения).
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В связи со способностью Азапина оказывать седативное действие и понижать порог судорожной готовности больным следует избегать управления автомобилем и работы с машинами и механизмами, особенно в первые недели лечения.
Передозировка
Симптомы: сонливость, летаргия, арефлексия, кома, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, усиление рефлексов, судороги; повышенное слюноотделение, расширение зрачков, нечеткость зрения, колебания температуры тела; гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмии; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или остановка дыхания.
Лечение: в первые 6 ч после приема препарата — промывание желудка и/или введение активированного угля, (перитонеальный диализ и гемодиализ, скорее всего, неэффективны). Симптоматическая терапия при непрерывном мониторинге (контроле) функций сердечно-сосудистой системы, поддержании дыхания, контроле за электролитами и кислотно-щелочным равновесием. Для лечения артериальной гипотензии не рекомендуется использовать адреналин из-за опасности развития парадоксального эффекта. По причине возможности развития отсроченных реакций тщательное медицинское наблюдение следует осуществлять в течение как минимум 5 дней.
Лекарственное взаимодействие
Одновременно с Азапином нельзя применять препараты, обладающие существенным угнетающим действием на функции костного мозга.
Азапин может усиливать центральное действие алкоголя, ингибиторов МАО и препаратов, угнетающих ЦНС (таких как средства для наркоза, антигистаминные препараты и бензодиазепины).
Особую осторожность рекомендуется соблюдать в тех случаях, когда лечение Азапином начинают проводить больным, получающим (или недавно получавшим) бензодиазепины или любые другие психотропные препараты, поскольку при этом повышается риск развития
коллапса, который в редких случаях может быть тяжелым и приводить к остановке сердца и/или дыхания.
Из-за возможности аддитивного действия следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, обладающих антихолинергическим, гипотензивным эффектами, а также препаратов, угнетающих дыхание.
Поскольку клозапин в значительной степени связывается с белками плазмы, назначение азапина больному, принимающему какой-либо другой препарат, имеющий высокое связывание с белками (например, варфарин), может приводить к увеличению концентрации этого препарата в крови и в результате к возникновению характерных для него побочных реакций. И, наоборот, при использовании препаратов, в высокой степени связывающихся с белками плазмы, в результате вытеснения клозапина из связи с белками могут развиться свойственные ему побочные эффекты.
Поскольку метаболизм клозапина опосредуется главным образом цитохромом Р4501А2 и, возможно, в меньшей степени цитохромом Р4502D6, одновременное применение препаратов, обладающих сродством к одному или обоим ферментам, может привести к увеличению концентрации в плазме клозапина и/или одновременно применяемого препарата. Однако при одновременном применении с клозапином трициклических антидепрессантов, фенотиазинов и антиаритмических средств IС класса, характеризующихся связыванием с цитохромом Р4502D6, клинически значимых взаимодействий до настоящего времени не отмечено. Однако теоретически возможно, что клозапин может повышать концентрации этих препаратов в плазме, в связи с чем не исключено, что их следует в таких случаях применять в меньших дозах, чем обычно рекомендуется.
Применение циметидина или эритромицина одновременно с высокими дозами клозапина приводило к увеличению концентраций клозапина в плазме и развитию побочных явлений. Сообщалось о повышении уровней клозапина в сыворотке крови больных, получавших клозапин совместно с флувоксамином (вплоть до 10 раз) или с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, такими как пароксетин, сертралин или флуоксетин (вплоть до 2 раз).
Лекарственные средства, которым свойственно повышать активность ферментов системы цитохрома Р450, могут снижать концентрации клозапина в плазме. Отмена одновременно применяющегося карбамазепина приводила к повышению уровня клозапина в плазме. Показано, что одновременное применение фенитоина приводило к снижению концентраций клозапина в плазме, что сопровождалось снижением эффективности клозапина. Одновременный прием лития или других препаратов, влияющих на функции ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома.
Благодаря своему норадренолитическому действию, Азапин может ослаблять гипертензивное действие норадреналина или других препаратов с преимущественным α-адренергическим действием, и устранять прессорное действие адреналина.
Условия хранения препарата
Препарат хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.
Таблетки
круглой формы с плоской поверхностью со скошенными краями и риской, слабого
желтого цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность.
Действующее
вещество: клозапин;
1 таблетка
содержит клозапина 25 мг или 100 мг;
вспомогательные
вещества: лактоза, моногидрат; крахмал
кукурузный; повидон; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния
стеарат.
Антипсихотические
препараты.
Фармакодинамика.
Азапин —
это антипсихотическое средство, которое отличается от классических
антипсихотических лекарственных средств.
Клозапин
не индуцирует каталепсию или угнетает стереотипное поведение, вызванное
введением апоморфина или амфетамина. Лекарственное средство оказывает только
слабое блокирующее действие на допаминовые D1-, D2-, D3— и D5-рецепторы, но проявляет высокую эффективность относительно
D4-рецепторов, а также оказывает анти-альфа-адренергическое,
антихолинергическое, антигистаминное действие и угнетает реакцию активации. Он
также проявляет антисеротонинергические свойства. Клинически Азапин проявляет
быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое
действие, в частности у пациентов с шизофренией, резистентных к лечению другими
лекарственными средствами. В таких случаях Азапин эффективен относительно как
продуктивной симптоматики шизофрении, так и негативной. Тяжелые
экстрапирамидные реакции, такие как острая дистония, паркинсоноподобные побочные
эффекты и акатизия, возникают редко. В отличие от стандартных нейролептиков,
Азапин не повышает или почти не повышает уровни пролактина, что дает
возможность избежать таких нежелательных эффектов, как гинекомастия, аменорея,
галакторея и импотенция.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Всасывание Азапина после перорального применения
составляет 90-95 %. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема
пищи. При первом проходжении Азапин подвергается умеренному метаболизму;
абсолютная биодоступность составляет 50-60 %.
Распределение. В стационарном состоянии на фоне двукратного приема
лекарственного средства максимальные уровни в крови достигаются в среднем через
2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа). Объем распределения составляет 1,6 л/кг.
Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет почти 95 %.
Биотрансформация/метаболизм. Перед выведением клозапин почти полностью
биотрансформируется. Фармакологическую активность имеет только один из его
основных метаболитов — десметил-клозапин. Его действие напоминает действие
клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительное.
Выведение. Выведение клозапина имеет двухфазный характер со средним
периодом распада 12 часов (6-26 часов). После однократных доз 75 мг средний
период полувыведения составляет 7,9 часа. Это значение увеличивается до 14,2
часа при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных
доз по 75 мг в течение по крайней мере 7 дней. Лишь незначительное количество
неизмененного лекарственного средства определяется в моче и кале.
Приблизительно 50 % принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30 % —
с калом.
Линейностm/нелинейность. Было отмечено, что в период равновесного состояния при
повышении дозы лекарственного средства с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг 2 раза в
сутки наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой
«концентрация в плазме крови/время» (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций
в плазме крови.
Фармакокинетика
отдельных групп пациентов
Необходимо
с особой осторожностью применять лекарственное средство пациентам с нарушениями
функции печени, заболеваниями желчных путей и почек. При тяжелом течении
заболеваний применение лекарственного средства противопоказано.
Стойкая
к терапии шизофрения
Азапин
следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые резистентны к
терапии или толерантны к стандартным нейролептикам по нижеуказанным
определениям.
Резистентность
к стандартным нейролептикам — это
состояние, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при
соответствущем дозировании в течение достаточного периода времени не привели к
адекватному клиническому улучшению.
Непереносимость
стандартных нейролептиков — это состояние,
когда происходят тяжелые неуправляемые побочные эффекты неврологического
характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), которые делают
невозможной эффективную нейролептическую терапию с применением стандартных
нейролептиков.
Риск
рецидива суицидальных попыток
Азапин
показан для долговременного снижения риска рецидива суицидального поведения у
пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются
на предмет такого риска на основе их истории болезни и текущей клинической
картины.
Психотические
расстройства в течение терапии болезни Паркинсона
Азапин
показан для лечения психотических расстройств, развивающихся в ходе болезни Паркинсона,
в случае если стандартная терапия оказалась неэффективной.
Неэффективность
стандартной терапии определяется как отсутствие контроля над психотическими
симптомами и/или появление функционально неприемлемого усиления выраженности
моторных симптомов после принятия нижеприведенных мер:
•
отмена
антихолинергических лекарственных средств, включая трициклические
антидепрессанты;
•
попытка уменьшить дозу
допаминергических антипаркинсонических лекарственных средств.
•
Повышенная
чувствительность к клозапину или к любому другому компоненту лекарственного
средства;
•
невозможность
регулярно контролировать показатели крови у пациента;
•
токсическая или
идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением
развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие химиотерапии,
перенесенной ранее);
•
агранулоцитоз в
анамнезе, индуцированный Азапином;
•
нарушение функции
костного мозга;
•
эпилепсия, не
поддающаяся контролю;
•
алкогольный или другие
токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;
•
сосудистый коллапс
и/или угнетение ЦНС любой этиологии;
•
тяжелые нарушения со
стороны почек или сердца (например миокардит);
•
острые заболевания
печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой;
прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;
•
паралитическая
непроходимость кишечника;
•
Азапин не следует
назначать одновременно с лекарственными средствами, которые, как известно,
могут вызвать возникновение агранулоцитоза; не следует также одновременно
применять депо-нейролептики.
Если Вы
принимаете любые другие лекарственные средства, проконсультируйтесь с врачом
относительно возможности применения препарата.
Противопоказано
одновременное применение
Одновременно
с Азапином не следует применять лекарственные средства, которые проявляют
существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует
одновременно применять Азапин с депо-нейролептиками длительного действия
(которые имеют миелосупрессивный потенциал), поскольку эти вещества не могут
быть быстро выведены из организма при необходимости, например в случае
нейтропении.
Из-за
возможного потенцирования седативного эффекта при применении лекарственного
средства Азапин не следует одновременно употреблять алкоголь.
Предостережения,
включая коррекцию дозы
Азапин
может вызвать депрессивные эффекты на ЦНС наркотических средств,
антигистаминных лекарственных средств и бензодиазепинов. Особая осторожность
необходима, когда Азапин назначают в комбинации с бензодиазепинами или другими
психотропными лекарственными средствами, поскольку в таких случаях повышается
риск развития сосудистого коллапса, который редко может быть тяжелым и
приводить к остановке сердца или дыхания. Непонятно, можно ли предупредить
сердечный или дыхательный коллапс с помощью коррекции дозы.
Из-за
возможности аддитивных эффектов необходимо с особой осторожностью применять
одновременно лекарственные средства, которые обладают антихолинергическим,
антигипертензивным эффектами или угнетают дыхание.
Благодаря
своим анти-альфа-адренергическим свойствам Азапин может ослаблять прессорный
эффект норадреналина или других лекарственных средств с преимущественным
альфа-адренергическим действием и устранять прессорное действие адреналина.
Одновременное
применение веществ, которые, как известно, угнетают активность некоторых
ферментов цитохрома Р450, может привести к увеличению уровней клозапина, и дозу
клозапина, возможно, придется уменьшить, чтобы предотвратить развитие
нежелательных эффектов. Это является наиболее важным относительно ингибиторов CYP 1А2, таких как кофеин (см. ниже), и селективных ингибиторов
обратного захвата серотонина, таких как флувоксамин. Некоторые другие
ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и в
меньшей мере сертралин являются ингибиторами CYP 2D6, и, как следствие, основные фармакокинетические
взаимодействия с клозапином являются маловероятными. Кроме того,
фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами CYP ЗА4, такими как противогрибковые азолы, циметидин,
эритромицин и ингибиторы протеазы, являются маловероятными, хотя о некоторых из
них сообщалось. Поскольку концентрация клозапина в плазме крови увеличивается
при применении кофеина и снижается почти на 50 % после 5 дней без приема
кофеина, следовательно, если изменяется количество выпитого ежедневно кофе,
может появиться необходимость проведения изменений в дозировании клозапина. В
случае внезапного прекращения курения возможно увеличение концентрации
клозапина в плазме крови, что приводит к повышению количества нежелательных
эффектов. Были зарегистрированы случаи взаимодействия между циталопрамом и
клозапином, что может увеличить риск развития нежелательных явлений, связанных
с применением клозапина. Характер этого взаимодействия полностью не был
выяснен.
Одновременное
применение веществ, которые, как известно, индуцируют активность ферментов
цитохрома Р450, может снизить уровни клозапина в плазме крови, что приводит к
снижению эффективности лекарственного средства. К веществам, которые, как
известно, индуцируют активность ферментов цитохрома Р450 и вступают во
взаимодействие с клозапином, о котором сообщалось, относятся например
карбамазепин (не следует одновременно применять с клозапином в связи с его
миелосупрессивным потенциалом), фенитоин и рифампицин. Известные индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут привести к снижению уровней
клозапина. Следует принять во внимание потенциал касательно снижения
эффективности клозапина в случае его применения в комбинации с этими веществами.
Другое
Одновременное
применение с лекарственными средствами лития или другими веществами, влияющими
на активность ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного
нейролептического синдрома (ЗНС).
Были
зарегистрированы сообщения о редких, но серьезных приступах, в том числе
сообщения о начале приступов у пациентов, не больных эпилепсией, а также
отдельные сообщения о случаях делирия при одновременном применении клозапина с
вальпроевой кислотой. Эти эффекты, возможно, развиваются в результате фармакодинамического
взаимодействия, механизм которого не был выяснен.
Необходимо
уделять внимание пациентам, получающим сопутствующее лечение другими
веществами, являющимися или ингибиторами, или индукторами ферментов цитохрома
Р450. До сих пор клинически значимых взаимодействий не наблюдалось с
трициклическими антидепрессантами, фенотиазинами и антиаритмическими средствами
типа 1с, которые, как известно, связываются с цитохромом Р450 2D6.
Как и при
применении других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность в
случае назначения клозапина с лекарственными средствами, которые, как известно,
увеличивают интервал QTc или приводят к развитию электролитного
дисбаланса.
Схема
взаимодействий лекарственных средств, которые считаются наиболее важными для клозапина,
приведена в таблице 1. Этот перечень не является исчерпывающим.
Наиболее
частые лекарственные взаимодействия с клозапином
Таблица 1
|
Лекарственное средство |
Взаимодействия |
Комментарии |
|
Лекарственные средства, угнетающие функции костного мозга (например карбамазепин, хлорамфеникол), сульфаниламиды (например ко-тримоксазол), пиразолоновые анальгетики (например фенилбутазон), пенициламин, цитостатические средства и инъекции антипсихотических средств длительного действия |
Взаимодействие приводит к увеличению риска и/или тяжести угнетения функций костного мозга. |
Азапин не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, имеющими известный потенциал угнетения функций костного мозга. |
| Бензодиазепины |
Одновременное применение может увеличить риск развития сосудистого коллапса, что может привести к остановке сердца и/или дыхания. |
Хотя такое взаимодействие встречается в редких случаях, рекомендуется соблюдать осторожность при применении этих лекарственных средств вместе. Сообщения свидетельствуют, что угнетение дыхания и коллапс вероятнее всего происходят в начале применения этой комбинации или в случае добавления Азапина к установленному режиму применения бензодиазепинов. |
| Антихолинергические лекарственные средства |
Азапин потенцирует действие этих лекарственных средств из-за аддитивной антихолинергической активности. |
Необходимо наблюдать за пациентами касательно развития антихолинергических побочных эффектов, например запоров, особенно при применении для контроля гиперсаливации. |
| Антигипертензивные лекарственные средства |
Азапин может потенцировать гипотензивное действие этих лекарственных средств в связи с его симпатомиметическими антагонистическими эффектами. |
Рекомендуется соблюдать осторожность в случае применения Азапина одновременно с антигипертензивными средствами. Пациентов следует предупредить о риске развития артериальной гипотензии, особенно в период начального подбора дозы лекарственного средства. |
|
Алкоголь, ингибиторы МАО, лекарственные средства, угнетающие функции ЦНС, в том числе наркотические средства и бензодиазепины |
Усиление влияния на центральную нервную систему. Аддитивное угнетение функций ЦНС, а также нарушение когнитивной и моторной функций при применении в комбинации с такими веществами. |
Рекомендуется соблюдать осторожность, если Азапин применяется одновременно с другими активными веществами, влияющими на функции ЦНС. Необходимо проконсультировать пациентов относительно возможного развития аддитивных седативных эффектов и предупредить их не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами. |
|
Вещества, которые хорошо связываются с белками (например варфарин или дигоксин) |
Азапин может привести к увеличению концентраций этих веществ в плазме крови за счет вытеснения их из мест связывания с белками плазмы крови. |
Пациенты должны находиться под контролем на предмет возникновения побочных эффектов, связанных с применением этих веществ, а дозы веществ, которые связываются с белками, нужно в случае необходимости скорректировать. |
| Фенитоин |
Добавление фенитоина к схеме применения лекарственного средства Азапин может привести к снижению концентраций клозапина в плазме крови. |
В случае если применение фенитоина является необходимым, пациент должен находиться под тщательным наблюдением на предмет ухудшения или повторения психотических симптомов. |
| Лекарственные средства лития |
Одновременное применение может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). |
Необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития признаков и симптомов ЗНС. |
| Вещества, индуцирующие CYP1A2 (например омепразол) |
Одновременное применение может (снижать уровни (клозапина. |
Следует принять во внимание потенциал касательно снижения эффективности клозапина. |
|
Вещества, угнетающие CYP1A2 (например флувоксамин, кофеин, ципрофлоксацин) |
Одновременное применение может увеличивать уровни клозапина. |
Следует принять во внимание потенциал касательно увеличения развития нежелательных эффектов. Соблюдать осторожность необходимо также при прекращении сопутствующего применения лекарственных средств, угнетающих CYP1A2, поскольку эго приведет к снижению уровней клозапина. |
Перед
началом лечения посоветуйтесь с врачом!
Применение
Азапина может вызвать развитие агранулоцитоза. Частота агранулоцитоза и
коэффициент смертности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз,
существенно снизились с момента внедрения мониторинга за количеством лейкоцитов
и абсолютным количеством нейтрофилов. Поэтому нижеуказанные меры
предосторожности являются обязательными и должны проводиться согласно
официальным рекомендациям.
Из-за
рисков, связанных с применением лекарственного средства Азапин, его назначение
возможно если:
•
пациенты на исходном
уровне имеют нормальные результаты анализов по количеству лейкоцитов (общее
количество лейкоцитов ≥ 3500/мм3 (3,5 × 109/л) и
абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000/мм3 (2,0 × 109/л))
и
•
у пациентов вычисление
общего количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН) можно
проводить еженедельно в течение первых 18 недель лечения и по крайней мере
каждые 4 недели после этого. Мониторинг должен продолжаться в течение всего
лечения и 4 недели после полного прекращения лечения лекарственным средством
Азапин.
Перед
началом лечения клозапином пациенту следует сделать анализ крови и собрать
анамнез, а также провести физикальный осмотр. Пациентов с наличием в анамнезе
сердечных заболеваний или результатов, указывающих на отклонения в сердечно-сосудистой системе во время медицинского обследования,
следует направлять к специалисту с целью проведения других исследований,
которые должны включать проведение ЭКГ; пациент может получать лечение только
тогда, когда ожидаемая польза от лечения будет очевидно превышать риски. Врач
должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до начала лечения.
Врачи,
назначающие это лекарственное средство, должны полностью соблюдать необходимые
меры безопасности.
До начала
лечения врачи должны быть уверены в меру своей осведомленности в том, что у
пациента ранее не наблюдались нежелательные гематологические реакции в
результате применения клозапина, которые приводили к необходимости прекращения
приема лекарственного средства. Рецепт на лекарственное средство не должен
выдаваться на срок, больший, чем интервал между двумя анализами крови.
В любое
время при лечении Азапином немедленное прекращение применения лекарственного
средства является обязательным, если количество лейкоцитов меньше, чем 3000/мм3
(3,0 × 109/л), или АКН меньше, чем 1500/мм3 (1,5 × 109/л).
Пациентам, которым применение лекарственного средства Азапин было прекращено в
связи со снижением количества лейкоцитов или АКН, не следует повторно назначать
это лекарственное средство. Во время проведения каждой консультации пациенту,
получающему Азапин, необходимо напоминать о необходимости немедленно связаться
с врачом в случае, если у пациента начинает развиваться любое инфекционное
заболевание. Особое внимание необходимо уделить жалобам, касающимся
гриппоподобного состояния, таким как лихорадка или боль в горле, а также другим
признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении.
Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы, что в
случае появления любого из этих симптомов пациентам необходимо немедленно
провести анализ крови с подсчетом количества клеток. Врачам, которые назначают
это лекарственное средство, рекомендуется вести учет всех результатов анализов
крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного
повторного назначения лекарственного средства таким пациентам в дальнейшем.
Пациентам,
имеющим в анамнезе первичные нарушения со стороны костного мозга, лекарственное
средство следует назначать лишь тогда, когда ожидаемый эффект от лечения
превышает риск. Такие пациенты перед началом лечения лекарственным средством
Азапин должны пройти обследование у гематолога.
Пациентам
с низким количеством лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической
нейтропении следует уделять особое внимание, а лечение лекарственным средством
Азапин можно начать только после получения согласия гематолога.
Мониторинг
количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов
За 10 дней
до начала лечения Азапином необходимо подсчитать количество лейкоцитов и
лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что лекарственное средство будут
получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (≥
3,5 × 109/л [3500/мм3] и абсолютного количества
нейтрофилов (≥ 2,0 × 109/л [2000/мм3]). Количество
лейкоцитов и, если возможно, абсолютное количество нейтрофилов следует
контролировать еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем — не
менее 1 раза в месяц в течение всего периода лечения. Мониторинг должен продолжаться
в течение всего периода лечения и 4 недели после полного прекращения применения
лекарственного средства Азапин или до восстановления гематологических
показателей. Во время каждого визита необходимо напоминать пациенту о
необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения первых
признаков инфекции, повышения температуры тела, боли в горле или других
гриппоподобных симптомов. В таких случаях нужно немедленно подсчитать
лейкоцитарную формулу крови.
Снижение
количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов
Если во
время лечения Азапином количество лейкоцитов снижается до 3,5 × 109/л
(3500/мм3) и 3,0 × 109/л (3000/мм3) или
абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0 × 109/л (2000/мм3)
и 1,5 × 109/л (1500/мм3), анализы гематологических
показателей необходимо проводить минимум 2 раза в неделю, пока показатели
количества лейкоцитов и АКН пациента не стабилизируются до диапазона значений
3000-3500/мм3 (3,0-3,5 × 109/л) и 1500- 2000/мм3
(1,5-2,0 × 109/л) или выше соответственно.
Во время
лечения лекарственным средством Азапин немедленное прекращение лечения является
обязательным, если количество лейкоцитов меньше, чем 3000/мм3 (3,0 ×
109/л), или АКН меньше, чем 1500/мм3 (1,5 × 109/л).
В дальнейшем количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует
подсчитывать ежедневно, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением
касательно развития гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих
на наличие инфекции. Рекомендуется подтвердить значение гематологических
показателей путем выполнения 2 анализов крови в течение 2 последовательных
дней, однако применение лекарственного средства Азапин следует прекратить после
проведения первого анализа крови.
После
прекращения применения лекарственного средства Азапин анализ гематологических
показателей нужно проводить до их восстановления.
Таблица 2
|
Количество клеток крови |
Действия, которые необходимо выполнить |
|
|
лейкоциты/мм3 (/л) |
АКН/мм3 (/л) |
|
|
≥ 3500 (≥ 3,5 × 109) |
>2000 (≥2,0 × 109) |
Продолжить лечение лекарственным средством Азапин. |
|
3000-3500 (3,0 × 109-3,5 × 109) |
1500-2000 (1,5 × 109— 2,0 × 109) |
Продолжить лечение лекарственным средством Азапин; проводить анализ крови 2 раза в неделю до стабилизации или повышения гематологических показателей. |
|
<3000 (<3,0 × 109) |
< 1500 (< 1,5 × 109) |
Немедленно прекратить лечение лекарственным средством Азапин; проводить анализ крови ежедневно до возвращения гематологических показателей к нормальным значениям. Повторно это лекарственное средство пациенту назначать не следует. |
Если
после отмены лекарственного средства Азапин наблюдается снижение количества
лейкоцитов до уровня ниже 2000/мм3 (2,0 × 109/л) или абсолютного числа нейтрофилов ниже
1000/мм3 (1,0 × 109/л), лечение необходимо
проводить под руководством опытного гематолога.
Прерывание
курса терапии по причинам, связанным с гематологическими показателями
Пациентам,
у которых применение лекарственного средства Азапин было прекращено в
результате снижения количества лейкоцитов или АКН (см. выше), не следует
повторно назначать это лекарственное средство.
Врачам,
назначающим Азапин, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови
пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного
повторного назначения лекарственного средства таким пациентам в дальнейшем.
Прерывание
курса терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями
Тем
пациентам, у которых терапия Азапином, которая продолжалась более 18 недель,
была прервана более чем на 3 дня, но менее чем на 4 недели, показан
еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 недель.
При условии, что не отмечается отклонений показателей от нормы, дальнейший
контроль можно осуществлять не чаще 1 раза в 4 недели. Если терапия Азапином
была приостановлена на 4 недели или более, в течение следующих 18 недель
лечения необходим еженедельный контроль, а дозу лекарственного средства нужно
оттитровать повторно.
Другие
меры предосторожности
Азапин
содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными состояниями
непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.
В случае
развития эозинофилии рекомендуется прекращение применения лекарственного
средства Азапин, если количество эозинофилов поднимается выше 3000/мм3
(3,0 × 109/л); повторно лечение можно начать только после того, как
количество эозинофилов снизится до уровня ниже 1000/мм3 (1, 0 × 109/л).
В случае
развития тромбоцитопении рекомендуется прекращение применения
лекарственного средства Азапин, если количество тромбоцитов ниже 50000/мм3
(50 × 109/л). При проведении лечения лекарственным средством Азапин
может развиться ортостатическая гипотензия с/без синкопе. В редких
случаях коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца
и/или дыхания. Такие реакции развиваются скорее всего при одновременном
применении бензодиазепина или любого другого психотропного средства и на
начальном этапе титрования дозы в связи с быстрым повышением дозы
лекарственного средства, в очень редких случаях такие реакции наблюдались даже
после применения первой дозы лекарственного средства. Следовательно, в начале
лечения лекарственным средством Азапин необходимо проводить тщательное
медицинское наблюдение за пациентами. Мониторинг артериального давления в
положении лежа и стоя необходимо проводить в течение первых недель лечения
пациентов с болезнью Паркинсона.
Известно,
что применение лекарственного средства Азапин связано с повышенным риском
развития миокардита, особенно в течение первых 2 месяцев лечения, но не
ограничиваясь этим периодом. Иногда миокардит был летальным. В связи с
применением лекарственного средства Азапин были также зарегистрированы перикардит/перикардиальный
выпот и кардиомиопатия; эти сообщения также включают случаи с
летальными исходами. Развитие миокардита или кардиомиопатии следует подозревать
у пациентов, которые испытывают постоянную тахикардию в покое, особенно в
первые 2 месяца лечения, и/или учащенное сердцебиение, аритмию, боли в грудной
клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например
необъяснимую усталость, одышку, тахипноэ) или симптомы, которые имитируют инфаркт
миокарда. Другие симптомы, которые могут наблюдаться в дополнение к
вышеуказанным симптомам, включают гриппоподобные симптомы. Если есть подозрение
на развитие миокардита или кардиомиопатии, лечение лекарственным средством
Азапин следует немедленно прекратить, а пациента нужно немедленно направить к
кардиологу.
Пациентам,
у которых развиваются миокардит или кардиомиопатия, индуцированные применением
клозапина, не следует повторно назначать лечение лекарственным средством
Азапин.
Инфаркт
миокарда
Имеются
сообщения о возникновении инфаркта миокарда, который мог быть летальным. Оценка
причин возникновения в большинстве случаев была осложнена ранее существующим
тяжелым заболеванием сердца.
Удлинение
интервала QT
Как и при
применении других антипсихотических лекарственных средств, рекомендуется
проявлять осторожность при применении лекарственного средства пациентам с
известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе
удлинения интервала QT. Как и при применении других антипсихотических лекарственных
средств, рекомендуется проявлять осторожность при назначении клозапина вместе с
лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc.
Цереброваскулярные
нежелательные явления
Повышение
риска возникновения цереброваскулярных нежелательных явлений наблюдалось при
применении некоторых антипсихотических средств. Механизм возникновения этих
явлений невыяснен. Азапин следует с осторожностью применять пациентам с
факторами риска развития инсульта.
Метаболические
нарушения
Атипичные
антипсихотические средства, включая Азапин, ассоциируются с метаболическими
нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно-
сосудистых/цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать
гипергликемию, дислипидемию, увеличение массы тела.
Гипергликемия
Имеются
сообщения о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, которые иногда
приводили к кетоацидозу или гиперосмолярной коме, даже у пациентов, не имеющих
в анамнезе гипергликемии или сахарного диабета. Не было установлено причинной
связи с клозапином, хотя у большинства пациентов уровни глюкозы в крови
возвращались к норме после его отмены. Иногда повторное назначение
лекарственного средства сопровождалось рецидивом гипергликемии. Влияние Азапина
на метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, который был ранее, не
исследовалось. У пациентов, которые применяют Азапин и у которых развивается
гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия
или слабость, следует рассматривать возможность нарушения
толерантности
к глюкозе. Для пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением,
следует рассмотреть возможность прекращения применения Азапина. Пациентам с
диагнозом сахарный диабет, которые применяют атипичные антипсихотические средства,
следует тщательно контролировать уровень глюкозы. Пациентам с факторами риска
возникновения сахарного диабета (такими как ожирение, семейный анамнез),
которые начинают лечение антипсихотическими средствами, следует проводить
тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически во
время лечения. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести
тестирование уровня глюкозы в крови натощак.
Дислипидемия
Нежелательные
явления, связанные с показателями липидов, наблюдались у пациентов, получавших
атипичные антипсихотические средства, в том числе Азапин. Рекомендуется
проводить клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале лечения и
периодически во время лечения.
Увеличение
массы тела
При
применении лекарственного средства Азапин наблюдается увеличение массы тела.
Рекомендуется проводить клинический мониторинг массы тела.
Во время
лечения лекарственным средством Азапин следует тщательно наблюдать за
состоянием пациентов с эпилепсией в анамнезе, поскольку было зарегистрировано
появление дозозависимых судорог. В таких случаях необходимо уменьшить дозу
лекарственного средства и, если необходимо, начать противосудорожное лечение.
Пациенты с
существующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать Азапин,
но нуждаются в регулярном исследования показателей функции печени в процессе
терапии. У пациентов, у которых во время лечения лекарственным средством Азапин
развиваются симптомы возможного нарушения функции печени, такие как
тошнота, рвота и/или анорексия, следует провести исследование функциональных
печеночных проб. В случае, если повышение полученных значений является
клинически значимым (более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы (ВПН)) или
если развиваются симптомы желтухи, лечение лекарственным средством Азапин
следует прекратить. Лечение можно возобновить только тогда, когда показатели
результатов функциональных печеночных проб возвращаются к нормальным значениям.
В таких случаях после повторного применения лекарственного средства Азапин
следует тщательно контролировать печеночную функцию.
Азапин
проявляет антихолинергическую активность, что может привести к развитию
нежелательных эффектов во всем организме. Тщательный мониторинг необходим при
наличии увеличения предстательной железы и узкоугольной глаукомы.
Вероятно из-за своих антихолинергических свойств Азапин может приводить к нарушению
перистальтики кишечника различной степени тяжести: от запора до кишечной
непроходимости, каловой пробки и паралитической непроходимости
кишечника. Редко эти случаи могут быть летальными. Особая осторожность
необходима для пациентов с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или
хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, которые получают
сопутствующие лекарственные средства, которые заведомо могут стать причиной
запора (особенно лекарственные средства с антихолинергическими свойствами,
такие как некоторые антипсихотические средства, антидепрессанты и
антипаркинсонические средства), поскольку такие препараты могут ухудшить ситуацию.
Чрезвычайно важным является выявление и лечение запора.
Во время
терапии лекарственным средством Азапин пациенты могут ощущать транзиторное повышение
температуры тела выше 38°С с пиком заболеваемости в первые 3 недели
лечения. Это повышение температуры, как правило, доброкачественное. Иногда это
может быть связано с увеличением или уменьшением количества лейкоцитов в крови.
Пациентов с повышенной температурой тела нужно тщательно обследовать, чтобы
исключить возможность развития инфекции, которая лежит в основе этого явления,
или возможность развития агранулоцитоза. У пациентов с высокой температурой
тела следует рассматривать возможность развития злокачественного
нейролептического синдрома (ЗНС). Если данный диагноз подтвержден,
применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и принять
соответствующие лечебные меры.
Во время
лечения клозапином редко сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и/или
развитии или обострении сахарного диабета. Механизм этого явления в настоящее
время остается невыясненным. Случаи развития тяжелой гипергликемии,
сопровождавшейся кетоацидозом или гиперосмолярной комой, были зарегистрированы
очень редко у пациентов с отсутствием в анамнезе гипергликемии; некоторые из
этих случаев были летальными. Было установлено, что прекращение применения
клозапина приводило, главным образом, к снижению нарушенной толерантности к
глюкозе, а повторное назначение лекарственного средства приводило к повторному
появлению этого явления. Вопрос о прекращении применения клозапина следует
рассматривать для пациентов, у которых активное лечение гипергликемии
лекарственными средствами было неэффективным.
Поскольку
применение лекарственного средства Азапин может быть связано с развитием тромбоэмболии,
иммобилизации пациентов следует избегать. При применении антипсихотических
средств были зарегистрированы случаи развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ).
Поскольку у пациентов, получавших антипсихотические средства, часто
определяются приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы риска
развития ВТЭ необходимо выявить до и во время лечения лекарственным средством
Азапин и провести профилактические мероприятия по этому поводу.
После
внезапного прекращения применения клозапина были зарегистрированы острые
реакции отмены лекарственного средства, поэтому рекомендуется постепенная
отмена лекарственного средства. Если есть необходимость во внезапном
прекращении приема лекарственного средства (например из-за развития
лейкопении), за пациентом следует тщательно наблюдать на предмет повторного появления
психотических симптомов и симптомов, связанных с возобновлением холинергической
активности, таких как профузное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и
диарея.
Применение
пациентам в возрасте от 60 лет
Начинать
лечение пациентам пожилого возраста рекомендуется с самой низкой дозы
лекарственного средства (12,5 мг 1 раз в сутки в первый день лечения), затем
дозу можно увеличивать до 25 мг в день.
Лечение
лекарственным средством Азапин может сопровождаться появлением ортостатической
гипотензии; также были зарегистрированы случаи тахикардии, которая может быть
устойчивой. Пациенты в возрасте от 60 лет, особенно с ослабленной сердечно-сосудистой системой, могут быть более восприимчивыми к этим
эффектам.
Пациенты
пожилого возраста могут быть также более восприимчивыми к антихолинергическим
эффектам лекарственного средства Азапин, таким как задержка мочи и запор.
Пациенты
в возрасте от 60 лет с деменцией
Установлено,
что пациенты пожилого возраста с деменцией, получающие лечение
антипсихотическими лекарственными средствами, имеют незначительный повышенный
риск летального исхода по сравнению с теми пациентами, которые не получают
лечения. Как факторы риска в литературных источниках приведены наличие
сердечной аритмии, легочные заболевания (например пневмония, с аспирацией или
без нее). Имеющихся данных недостаточно, чтобы дать надежную оценку точной
величины риска; причина повышенного риска остается на сегодня неизвестной.
Азапин не
рекомендован для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией, у
пациентов в возрасте от 60 лет.
Применение
у детей. Безопасность и эффективность
лечения детей лекарственным средством Азапин не установлены, поэтому
лекарственное средство не назначают детям.
Беременность. Имеются лишь ограниченные клинические данные о влиянии
клозапина на беременность. При применении лекарственного средства беременным
следует соблюдать осторожность и назначать только в случае, когда ожидаемая
польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.
Неонатальная
экспозиция антипсихотических лекарственных средств (в том числе лекарственного
средства Азапин) в течение III триместра беременности приводит к риску развития
нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены
лекарственного средства, которые могут варьировать по тяжести и длительности
после родов. Сообщалось о случаях возбуждения, артериальной гипертензии,
артериальной гипотензии, тремора, сонливости, расстройств со стороны дыхания
или расстройств питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под
тщательным наблюдением.
Кормление
грудью. Женщинам, получающим лечение
лекарственным средством Азапин, не следует кормить грудью.
Женщины
репродуктивного возраста. В результате
перехода с другого нейролептика на Азапин возможно восстановление нормальной
менструальной функции. Следовательно, женщинам репродуктивного возраста следует
пользоваться соответствующими средствами контрацепции.
В связи со
способностью лекарственного средства Азапин оказывать седативный эффект и
снижать порог пароксизмов, пациентам следует избегать управления автомобилем
или работы с механическими устройствами, особенно в первые недели лечения
Дозы
лекарственного средства подбирают индивидуально. Для каждого пациента следует
применять минимальную эффективную дозу.
Начинать
лечение лекарственным средством Азапин необходимо только тогда, когда у пациента
общее количество лейкоцитов составляет ≥ 3500/мм3 (3,5 × 109/л),
а абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000/мм3 (2,0 × 109/л)
и показатели находятся в пределах стандартизированного нормального диапазона
значений.
Коррекция
дозы показана пациентам, которые также получают лекарственные средства,
вступающие в фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие с
лекарственным средством Азапин, такие как бензодиазепины или селективные
ингибиторы обратного захвата серотонина.
Рекомендовано
нижеуказанное дозирование.
Устойчивая
к терапии шизофрения
Начальная
доза
В первый
день назначают 12,5 мг (½ таблетки 25 мг) или 2 раза, и 1 или 2 таблетки 25 мг
на второй день. При условии хорошей переносимости дозу можно увеличивать
постепенно на 25-50 мг/сутки до достижения дозы 300 мг/сутки в течение 2-3
недель. После этого при необходимости суточную дозу можно увеличить до 50-100
мг с интервалами 2 раза в неделю или, желательно, еженедельно.
Терапевтический
диапазон
У
большинства пациентов наступления антипсихотического эффекта можно ожидать при
дозе 300-450 мг/сутки, которую следует применять за несколько приемов. У
некоторых пациентов адекватными могут оказаться меньшие суточные дозы, в то
время как другие могут нуждаться в дозах до 600 мг/сутки.
Общую
суточную дозу можно разделить на неравные дозы, наибольшее из них нужно принять
перед сном.
Максимальная
доза
Для
достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут
потребоваться более высокие дозы; в таких случаях целесообразно постепенное
увеличение дозы (то есть прирост дозы не должен превышать 100 мг) до достижения
900 мг/сутки. Увеличение количества нежелательных реакций (в частности
пароксизмов) возможно при дозах, превышающих 450 мг/сутки.
Поддерживающая
доза
После достижения
максимального терапевтического эффекта состояние многих пациентов можно
эффективно поддерживать с помощью более низких доз лекарственного средства. Для
этого рекомендуется постепенно уменьшать дозу лекарственного средства. Лечение
следует проводить в течение не менее 6 месяцев. Если суточная доза
лекарственного средства не превышает 200 мг, может быть целесообразным
однократный вечерний прием лекарственного средства.
Отмена
терапии
В случае
запланированного прекращения лечения лекарственным средством Азапин
рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1-2 недель. При необходимости
резкой отмены лекарственного средства (например из-за лейкопении) следует
внимательно наблюдать за пациентом из-за возможного обострения психотической
симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическим рикошет-эффектом
(например усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея).
Возобновление
терапии
Если после
последнего приема лекарственного средства Азапин прошло более 2 дней, лечение
следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (½ таблетки 25 мг) 1 или 2 раза в
первый день. Если эта доза лекарственного средства переносится хорошо,
повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять
быстрее, чем рекомендуется для первоначального лечения. Однако если у пациента
в начальном периоде лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной
деятельности, но затем дозу лекарственного средства удалось успешно довести до
терапевтической, повторное повышение дозы следует осуществлять очень осторожно.
Переход
с предыдущего лечения нейролептиками на терапию лекарственным средством Азапин
Как
правило, Азапин не следует назначать в комбинации с другими нейролептиками.
Если лечение лекарственным средством Азапин необходимо начать пациенту, который
уже проходит лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, по возможности,
сначала прекратить лечение другим нейролептиком, постепенно снижая дозу в
течение 1 недели. Лечение лекарственным средством Азапин может быть начато, как
описано выше, не ранее чем через 24 часа после полного прекращения приема
другого нейролептика.
Риск
рецидива суицидальных попыток
Рекомендации
по дозировке и способу применения такие же, как и при лечении устойчивой к
терапии шизофрении.
Психотические
расстройства в течение терапии болезни Паркинсона
Начальная
доза не должна превышать 12,5 мг/сутки (½ таблетки 25 мг), принятая как
однократная доза вечером. Дальнейшие увеличения дозы должны быть на 12,5 мг, с
максимальным увеличением в 2 раза в неделю до 50 мг — дозы, которая не должна
быть достигнута к концу 2 недели. Общую суточную дозу следует принимать
преимущественно однократно вечером.
Средняя
эффективная доза, как правило, составляет от 25 мг до 37,5 мг/сутки. Если
лечение в течение по крайней мере одной недели в дозе 50 мг/сутки не
обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно
увеличивать на 12,5 мг в неделю.
Дозу 50
мг/сутки следует превышать только в исключительных ситуациях, а максимальная
доза никогда не должна превышать 100 мг/сутки.
Увеличение
дозы следует ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая
гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. Артериальное
давление необходимо контролировать в течение первых недель лечения.
Если
полная ремиссия психотической симптоматики продолжается в течение по крайней
мере 2 недель, можно увеличить дозу нейролептика, если увеличение базируется на
моторном статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов,
дозу Азапина можно увеличить с приростами 12,5 мг/неделю до максимальной дозы
100 мг/сутки, принимая в виде однократной дозы или в 2 приема.
Завершение
терапии
Рекомендуется
постепенное снижение дозы на 12,5 мг по крайней мере за 1 неделю (лучше — за 2
недели). Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении
или агранулоцитоза. В этой ситуации необходим тщательный психический контроль
за пациентом, поскольку симптомы могут быстро возобновиться.
Применение
пациентам пожилого возраста
Рекомендуется
начинать лечение с особо низкой дозы лекарственного средства (в первый день —
12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более чем на 25 мг в
сутки.
Применение
пациентам с сердечно-сосудистыми нарушениями
Рекомендуется
начинать лечение с низкой дозы лекарственного средства (в первый день — 12,5 мг
1 раз в сутки) с последующим медленным и небольшим повышением дозы.
Применение
пациентам с почечной недостаточностью
Для
пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью начальная доза
лекарственного средства должна составлять в первый день — 12,5 мг 1 раз в сутки
с последующим медленным и небольшим повышением дозы.
Применение
пациентам с печеночной недостаточностью
Пациенты с
печеночной недостаточностью должны применять препарат с осторожностью и
осуществлять регулярный мониторинг показателей функции печени.
Известно,
что в случае острой преднамеренной или случайной передозировки лекарственным
средством Азапин смертность составляет около 12%. Большинство летальных исходов
были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и
возникли после приема доз лекарственного средства, превышающих 2000 мг. Были
сообщения о пациентах, которые выздоровели после передозировки, вызванной
приемом более 10000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, преимущественно
у тех, кто раньше не использовал Азапин, прием лекарственного средства всего
лишь в дозе 400 мг привел к развитию коматозных состояний, угрожающих жизни, и
в одном случае — к смерти. У детей младшего возраста прием 50-200 мг приводил к
выраженному седативному эффекту или коме, но без летального исхода.
Симптомы: сонливость, летаргия, кома, арефлексия, спутанность
сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы,
повышение рефлексов, судороги; повышенное слюноотделение, расширение зрачка,
нечеткость зрения; колебания температуры; артериальная гипотензия, коллапс,
тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение
дыхания.
Лечение. Специфический антидот неизвестен. Показаны такие
неспецифические меры: немедленное и повторное промывание желудка и/или
дальнейшее введение активированного угля в течение 6 часов после применения
лекарственного средства; кардиореспираторная интенсивная терапия (ЭКГ,
постоянный мониторинг); постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного
равновесия. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективными.
Применение эпинефрина следует избегать при лечении артериальной гипотензии
из-за возможности развития эффекта «обратного эпинефрина».
При
антихолинергическом эффекте применяют парасимпатомиметические агенты
физостигмина (проникает через гематоэнцефалический барьер), пиридостигмин или
неостигмин.
При
аритмии применяют лекарственные средства калия, бикарбонат калия или дигиталис
в зависимости от симптомов; хинидин или прокаинамид противопоказаны.
При
артериальной гипотензии проводят инфузию альбумина или плазмозаменителей.
Допамин или ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами. Адреналин
и другие бета-симпатомиметики противопоказаны (возможно увеличение
вазодилатации).
В случае
судорог применяют диазепам внутривенно или фенитоин внутривенно медленно.
Барбитураты длительного действия противопоказаны.
Из-за
возможности развития задержки реакций за пациентом следует наблюдать как
минимум 5 дней.
В основном
профиль нежелательных явлений при применении клозапина является предсказуемым
благодаря его фармакологическим свойствам. Важным исключением является
способность лекарственного средства вызывать развитие агранулоцитоза. Из-за
этого риска назначение лекарственного средства ограничивается применением для
лечения шизофрении, резистентной к лечению другими лекарственными средствами, и
психоза, наблюдающегося в ходе терапии болезни Паркинсона, в случае, если
стандартное лечение оказалось неэффективным. Хотя мониторинг по показателям
крови является важной частью наблюдения за пациентами, получающими клозапин, врач
должен знать о других редких, но серьезных побочных реакциях, которые могут
быть диагностированы на ранних стадиях развития только путем тщательного
наблюдения за пациентом и опроса пациента, с целью предотвращения
заболеваемости и смертности.
Со
стороны системы крови и лимфатической системы: снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения,
эозинофилия, лейкоцитоз; агранулоцитоз; анемия, лимфопения; тромбоцитопения,
тромбоцитоз.
Гранулоцитопения
и/или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии Азапином. Хотя
агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может
привести к сепсису и оказаться смертельным. Для предупреждения развития
агранулоцитоза, опасного для жизни, необходимо быстро отменить прием Азапина.
Для этого нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов крови.
Со
стороны обмена веществ: увеличение массы
тела, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, даже у тех пациентов,
которые в анамнезе имели гипергликемии или сахарного диабета, тяжелая гипергликемия,
кетоацидоз, гиперосмолярная кома, даже у тех пациентов, которые в анамнезе
имели гипергликемии или сахарного диабета, гиперхолестеринемия,
гипертриглицеридемия.
Во время
лечения клозапином изредка сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и/или
развитие или обострение сахарного диабета. Очень редко у пациентов, которые
ранее в анамнезе имели гипергликемии и которые получали лечение лекарственным
средством Азапин, были зарегистрированы случаи тяжелой гипергликемии, которая
иногда приводило к развитию кетоацидоза/гиперосмолярной комы.
Уровни
глюкозы возвращались к нормальным значениям у большинства пациентов после
прекращения лечения Азапином; при повторном назначении лекарственного средства
иногда гипергликемия наблюдалась снова. Хотя большинство пациентов имели
факторы риска развития инсулин-независимого сахарного диабета, случаи
гипергликемии также были зарегистрированы у пациентов, у которых о факторах
риска ничего не было известно.
Со
стороны психики: дизартрия, дисфемия,
беспокойство, возбуждение.
Со
стороны нервной системы: сонливость и
седативный эффект, головокружение; нечеткость зрения, головная боль, тремор,
ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидальные симптомы, эпилептические
припадки, судороги, миоклонические подергивания; спутанность сознания, делирий;
поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные симптомы.
Азапин
может вызывать изменения показателей ЭЭГ, включая комплексы спайков и волн.
Лекарственное средство снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может
повлечь миоклонические судороги или генерализованные припадки. С большей
вероятностью эти симптомы развиваются при быстром увеличении дозы и у пациентов
с эпилепсией, которая была ранее. В таких случаях необходимо уменьшить дозу и
при необходимости назначить противосудорожное терапию. Следует избегать назначения
карбамазепина из-за его потенциал подавлять функцию костного мозга. Были
сообщения о возникновении судорог с летальным исходом. При назначении других
противосудорожных лекарственных средств следует рассмотреть возможность
фармакокинетического взаимодействия. Редко у пациентов, получающих лечение
лекарственным средством Азапин, возможен делирий.
Очень
редко сообщалось о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших лечение
Азапином вместе с другими нейролептиками. При приеме Азапина улучшались симптомы
поздней дискинезии, развивались на фоне приема других нейролептиков.
Со
стороны органов зрения: помутнение зрения.
Со
стороны сердца: тахикардия; изменения на
ЭКГ; кардиомиопатия, остановка сердца. Возможны тахикардия и ортостатическая
гипотензия с/без синкопе, особенно в первые недели лечения. Распространенность
и тяжесть артериальной гипотензии зависят от скорости и величины титрования
дозы лекарственного средства. Сообщалось о случаях циркуляторного коллапса как
результат тяжелой артериальной гипотензии, которая была связана, в частности,
со стремительным титрованием дозы лекарственного средства, с возможными
серьезными последствиями остановки сердца или дыхания.
У
незначительного количества пациентов, получавших лечение клозапином,
наблюдались изменения показателей ЭКГ, похожие на изменения, наблюдавшиеся при
применении других антипсихотических лекарственных средств, в том числе
угнетение сегмента S-Т и сглаживание или инверсия Т-волны, которые возвращались
в норму после прекращения применения лекарственного средства. Клиническое
значение этих изменений остается неясным. Однако, такие нарушения были выявлены
у пациентов с миокардитом, что следует принять во внимание.
Были
получены отдельные сообщения об аритмии, перикардите/перикардиальном выпоте и
миокардите, которые иногда были летальными.
В
большинстве случаев миокардит наблюдался в течение первых 2-х месяцев от начала
лечения клозапином.
Кардиомиопатия,
в целом, развивалась в ходе лечения позже.
Одновременно
с некоторыми случаями миокардита (около 14%) и перикардита/ перикардиального
выпота были зарегистрированы случаи эозинофилия; однако в настоящее время
остается неизвестным, является ли эозинофилия надежным предвестником развития
кардита.
Признаки и
симптомы миокардита или кардиомиопатии включают стойку тахикардию в состоянии
покоя, ощущение сердцебиения, аритмию, боль в грудной клетке и другие признаки
и симптомы сердечной недостаточности (например необъяснимая утомляемость,
одышка, тахипноэ) или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда. Другие симптомы,
которые могут присутствовать в дополнение к вышеуказанным симптомам, включают
гриппоподобные симптомы.
Случаи
внезапной, неясной смерти, как известно, встречаются среди психически больных
пациентов, получающих обычные антипсихотические средства, а также среди
психиатрических пациентов, не получающих лечения. Такие случаи смерти
встречались у пациентов, получавших лечение клозапином, очень редко.
В очень
редких случаях были зарегистрированы явления желудочковой тахикардии и
удлинение интервала QT, которые могут быть связаны с желудочковой тахикардией типа
«пируэт», хотя убедительная причинно-следственная связь с применением этого
лекарственного средства не выявлена.
Со
стороны сосудистой системы: артериальная
гипертензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, тромбоэмболия, венозная
тромбоэмболия.
Со
стороны дыхательной системы: аспирация
пищи (попадание в дыхательные пути), пневмония и инфекции нижнего отдела
дыхательных путей, которые могут быть летальными; угнетение или остановка
дыхания с или без циркуляторного коллапса.
Со
стороны пищеварительной системы: запор,
гиперсаливация; тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту; дисфагия; увеличение
слюнной железы, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная
непроходимость, задержка стула.
Аспирация пищи
может возникнуть у пациентов с дисфагией или вследствие острой передозировки
лекарственным средством.
Со
стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы: повышение печеночных ферментов; гепатит, холестатическая
желтуха, панкреатит; фульминантнойнекроз печени.
В случае,
если развивается желтуха, применение лекарственного средства Азапин следует
прекратить. В редких случаях сообщалось о развитии острого панкреатита.
Со
стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные
реакции.
Со
стороны почек и мочевыводящих путей:
недержание мочи, задержка мочи; интерстициальный нефрит.
Со
стороны репродуктивной системы: приапизм.
Общие
нарушения: усталость, повышение
температуры тела, доброкачественная гипертермия, нарушения регуляции
потоотделения и температуры тела; злокачественный нейролептический синдром;
внезапная смерть по невыясненным причинам, реакции гиперчувствительности.
Случаи
злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) были зарегистрированы у
пациентов, получавших клозапин или в виде монотерапии или в комбинации с
лекарственными средствами лития или другими активными веществами, влияющие на
функции ЦНС.
Сообщалось
о случаях развития острых реакций отмены лекарственного средства.
Лабораторные
показатели: повышение уровня креатинфосфокиназы.
Заболевания
в период беременности, в послеродовой и перинатальный периоды: синдром отмены лекарственного средства у новорожденных.
Также
сообщалось о возникновении нижеуказанных нежелательных реакций:
Со
стороны иммунной системы: отек Квинке,
лейкоцитокластический васкулит.
Со
стороны нервной системы: холинергический
синдром (после внезапной отмены лекарственного средства); изменения ЭЭГ,
плевротонус.
Со
стороны сердца: инфаркт миокарда, который
может приводить к летальному исходу; стенокардия.
Со
стороны дыхательной системы: заложенность
носа.
Со стороны
пищеварительной системы: диарея;
дискомфорт в животе/изжога/диспепсия.
Со
стороны мышечной системы: мышечные спазмы;
мышечная слабость, миалгия; системная красная волчанка.
Со
стороны печени, желчевыводящих путей:
печеночный стеатоз; печеночный некроз; гепатотоксичность; гепатофиброз; цирроз
печени; нарушение функции печени, включая гепатоцеллюлярные, холестатические
или смешанные поражения печени, печеночная недостаточность, которая может быть
летальной и требует трансплантации печени.
Со
стороны кожи и подкожной клетчатки:
нарушение пигментации.
Со
стороны почек и мочевыводящих путей:
ночной энурез; почечная недостаточность.
Со
стороны репродуктивной системы и молочных желез: ретроградная эякуляция.
В
случае появления любых нежелательных реакций необходимо посоветоваться с
врачом!
4 года.
Препарат
нельзя применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Хранить в
оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.
Хранить в
недоступном для детей месте.
По 10
таблеток в блистере из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной
лакированной.
По 5
блистеров вместе с листком-вкладышем вкладывают в пачку из картона для
потребительской тары.
Информация о производителе.
АО
«КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».
04073,
Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.
Web-сайт: vitamin.com.ua
Азидин – Azidinum
- Синонимы: беренил, батризин.
- Легкий аморфный порошок желтого цвета, горького вкуса, хорошо растворим в воде.
- Выпускают в порошке.
- Обладает выраженным химиотерапевтическим действием при бабезиозе и пироплазмозе собак.
- Азидин применяют с лечебной и профилактической целью против возбудителей пироплазмидозов собак.
- Вводят подкожно и внутримышечно собакам в форме 7% стерильного водного раствора двукратно с интервалом 24 ч. в дозе 3,5 мг/кг. Одновременно назначают средства симптоматической терапии.
Общие сведения
Уже более 60 лет азидин используется для лечения трипаносомоза и пироплазмоза у животных. Препарат был впервые представлен на рынке как трипаноцид и бабезицид для домашнего скота.
Благодаря более высокому терапевтическому индексу и низкой частоте возникновения резистентности по сравнению с другими соединениями, он стал наиболее часто используемым терапевтическим средством от трипаносомоза и пироплазмоза у домашнего скота.
Химически препарат «Азидин» — это ароматический диамидин с двумя амидинофенильными группами, связанными триазеновым мостиком. Некоторые из проблем, связанных с соединением, включают высокую стоимость, риск лекарственной устойчивости и рецидив заболевания.
Кроме того, несмотря на то, что механизм действия азидина хорошо изучены, его влияние на иммунную систему организма хозяина недостаточно освещены в научной литературе.
Полное понимание механизма действия Азидина имеет решающее значение для максимизации его терапевтического и профилактического потенциала.
Свойства препарата
- Азидин (Azidinum) — легкий аморфный порошок желтоватого цвета, горького вкуса, без запаха.
- Водные растворы устойчивы, имеют слабокислую реакцию среды (рН 6,0-6,5).
- Хорошо растворяется в воде, плохо в спирте, нерастворим в ацетоне, эфире, бензине.
Форма выпуска препарата Azidinum
Выпускают Азидин в порошке, расфасованными во флаконах.
Фармакологическое действие и применение Азидина
Азидин — активное противокровопаразитарное средство.
Вводят подкожно и внутримышечно в виде 1 % раствора (однократно). Готовят его асептически непосредственно перед введением.
До настоящего времени нет единого мнения о стерилизации организма животных от кровепаразитов с помощью беренила и азидина. Обладает высокой эффективностью при бабезиозе, пироплазмозе, франсаиеллезе и смешанной инвазии у крупного рогатого скота, а также при лечении гемоспоридиоза у овец.
Азидин вводят всем видам животных в дозах:
- с лечебной целью 0,0035 г/кг, , введение повторяют через 10-15 дней;
- с профилактической — 0,0015 г/кг массы животного, введение повторяют через 10-15 дней.
У ряда животных (крупный рогатый скот) после введения препарата, наблюдается резкое понижение удоев, беспокойство, полиурия, гиперсаливация.
В качестве антидота назначают внутривенно 40 % раствор глюкозы; внутрь — руминаторные средства. С целью предупреждения развития осложнений животным за 10-15 минут до иньекции азидина вводят подкожно раствор кофеина.
Исследования показали, что основным биохимическим механизмом трипаноцидного действия азидина является связывание с трипаносомальной ДНК кинетопласта (кДНК) неинтеркаляционным способом посредством специфического взаимодействия с метсами, богатыми парами аденин-тиминового основания]. Это связывание приводит к дисинетопластическому состоянию с необратимым повреждением, приводящим к развитию паразитов акинетопластов.
Азидин также может вызывать конденсацию гетерохроматина во время фазы G2 клеточного цикла, в результате чего ДНК полностью разворачивается. Он также препятствует связыванию ДНК-топоизомеразы и изменяет подтверждение ДНК, тем самым ингибируя репликацию ДНК.
Хотя эти биохимические свойства способствуют антитрипаноцидному действию перапарата Azidinum, немногие другие сообщения предполагают, что соединение оказывает некоторое влияние на иммунную систему хозяина. У крупного рогатого скота, инфицированного трипаносомой, лечение азидином во время вакцинации отменяет иммуносупрессию и усиливает иммунный ответ на Leptospira biflexa и снижает иммуносупрессию у животных, зараженных Brucella abortus.
Лечение высокочувствительных мышей BALB / c, инфицированных T. congolense, азидином приводит к контролю паразитемии и значительному повышению уровня в плазме антител, специфичных к паразиту IgG2a и IgG3. Другое исследование показало, что мыши BALB / c, излеченные азидином против T. congolense, защищены от гомологичного заражения в течение до 36 дней после заражения. Этой защиты нельзя было достичь ни лечением препаратом нативных мышей, ни переносом сыворотки от одних только зараженных мышей. Кроме того, было показано, что азидин блокирует гистамин-индуцированные реакции в тканях и оказывает некоторые антигистаминные и противовоспалительные эффекты in vivo.
Взятые вместе, эти исследования косвенно указывают на то, что в дополнение к своему прямому трипанолитическому и пироплазмлитическомо свойству азидин, вводимый во время инфекции, оказывает модулирующее влияние на иммунный ответ хозяина.
Беренил — препарат аналогичный азидину, выпускаемый в Германии, нарабатывается в смеси с антипирином (фенил-диметилпиразолон).
Хранят в закрытых банках темного стекла, в защищенном от света месте, с предосторожностью (список Б).
Синонимы препарата Azidinum:
- Батризин
- Беренил
- Ганасег
Другие противопротозойные средства
- Имидокарб
- Имизол (IMIZOL®)
- ПироСТОП
- Фортикарб
- Обзор способов лечения пироплазмоза у собак
^Наверх
Полезно знать
- Лечение собак с пироплазмозом
- ХартМедин у собак
- Дигоксин у собак и кошек — инструкция к применению в ветеринарной медицине
Азалептин (Azaleptin)
💊 Состав препарата Азалептин
✅ Применение препарата Азалептин
Описание активных компонентов препарата
Азалептин
(Azaleptin)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.04.23
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
| Азалептин |
Таб. 25 мг: 50, 100 или 150 шт. рег. №: Р N002649/01 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Азалептин
Таблетки зеленовато-желтого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фаской.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 101 мг, крахмал картофельный — 20.25 мг, повидон (поливинилпирролидон высокомолекулярный медицинский), пласдон K90 — 2.25 мг, кальция стеарат — 1.5 мг.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (15) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Антипсихотическое средство (нейролептик), производное дибензодиазепина. Оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие. Практически не вызывает экстрапирамидных нарушений; в связи с этим клозапин относят к группе так называемых «атипичных» нейролептиков.
Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D2-рецепторов в мезолимбических и мезокортикальных структурах головного мозга.
Седативное действие обусловлено блокадой α-адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие — блокадой допаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие — блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса. Оказывает периферическое и центральное м-холиноблокирующее, α-адреноблокирующее действие. Не влияет на концентрацию пролактина в крови.
Антипсихотическое действие близко к таковому алифатических фенотиазинов, но без «субмеланхолического оттенка» и неприятных субъективных ощущений, не обладает каталептогенным эффектом, снижает порог судорожной готовности.
Не влияет на высшие интеллектуальные функции.
Развитие терапевтического эффекта характеризуется этапностью: быстрое наступление снотворного и седативного действия; купирование беспокойства, психомоторного возбуждения и агрессивности (через 3-6 дней); антипсихотическое действие (через 1-2 нед.); действие на симптомы негативизма (через 20-40 дней).
Фармакокинетика
При приеме внутрь абсорбируется из ЖКТ быстро и практически полностью. Cmax в плазме достигается в среднем в течение 2.5 ч. Css достигается через 8-10 дней приема. Подвергается интенсивному метаболизму при «первом прохождении» через печень с образованием метаболитов невысокой активности или неактивных. Метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Распределение интенсивное и быстрое, проникает через ГЭБ. Связывание с белками — 95%.
T1/2 характеризуется вариабельностью и после приема однократной дозы 75 мг составляет 8 ч (4-12 ч), после приема по 100 мг 2 раза/сут — 12 ч (4-66 ч).
Выводится почками — 50% и через кишечник — 30%.
Показания активных веществ препарата
Азалептин
Острые и хронические формы шизофрении, маниакальные состояния, маниакально-депрессивный психоз, психомоторное возбуждение при психопатиях, эмоциональные и поведенческие расстройства (в т.ч. у детей), расстройства сна.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Устанавливают индивидуально. Для приема внутрь разовая доза составляет 50-200 мг, суточная — 200-400 мг. Лечение обычно начинают с дозы 25-50 мг, затем постепенно увеличивают на 25-50 мг в день до 200-300 мг/сут в течение 7-14 дней. Суточную дозу можно применять однократно перед сном или 2-3 раза/сут после еды. При отмене лечения следует постепенно снижать дозу в течение 1-2 недель. После достижения терапевтического эффекта переходят на поддерживающий курс.
В случае необходимости клозапин можно вводить в/м.
Максимальная доза при приеме внутрь составляет 600 мг/сут.
При легких формах заболевания, для поддерживающей терапии, а также у больных с печеночной и/или почечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью, цереброваскулярными расстройствами назначают в более низких суточных дозах (25-200 мг).
Побочное действие
Со стороны ЦНС: сонливость, головная боль, редко — ажитация, акатизия, спутанность сознания, экстрапирамидные нарушения (акинезия, гипокинезия, ригидность мышц, тремор), бессонница, беспокойный сон, депрессия, ЗНС, эпилептические припадки, поздняя дискинезия, повышение температуры центрального генеза.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся головокружением; редко — уплощение зубца T на ЭКГ, артериальная гипертензия.
Со стороны пищеварительной системы: гиперсаливация, тошнота, рвота, сухость во рту, изжога.
Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, повышенное потоотделение.
Со стороны системы кроветворения: редко — эозинофилия, гранулоцитопения вплоть до агранулоцитоза, лейкопения, тромбоцитопения.
Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью: сухость во рту, нарушения аккомодации, запоры, нарушения мочеиспускания.
Прочие: миастения, снижение потенции, нарушение аккомодации.
Противопоказания к применению
Гранулоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии), угнетение костномозгового кроветворения, миастения, коматозные состояния, токсический психоз (в т.ч. алкогольный), беременность, период лактации, детский возраст до 5 лет, повышенная чувствительность к клозапину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Клозапин противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью применяют при тяжелой печеночной недостаточности. У больных с печеночной недостаточностью препарат назначают в более низкой суточной дозе (25-200 мг).
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью применяют при тяжелой почечной недостаточности. У больных с почечной недостаточностью препарат назначают в более низкой суточной дозе (25-200 мг).
Применение у детей
Противопоказан в детском возрасте до 5 лет. Безопасность и эффективность действия клозапина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлена.
Особые указания
С осторожностью применяют при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности, закрытоугольной глаукоме, при гиперплазии предстательной железы, атонии кишечника, эпилепсии, интеркуррентных заболеваниях с лихорадочным синдромом.
В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови.
При применении клозапина следует исключить употребление алкоголя.
Безопасность и эффективность действия клозапина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлена.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Пациентам, принимающим клозапин, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, связанных с необходимостью концентрации внимания и повышенной скорости психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (в т.ч. с производными бензодиазепина), этанолсодержащими препаратами, этанолом повышается тяжесть и частота проявлений угнетающего действия на ЦНС, усиление угнетения дыхательного центра.
При одновременном применении со средствами, вызывающими артериальную гипотензию, возможно аддитивное гипотензивное действие.
При одновременном применении со средствами, вызывающими миелодепрессию, возможно усиление угнетающего действия на костномозговое кроветворение; с антихолинергическими средствами — возможно усиление антихолинергического действия.
При одновременном применении с дигоксином или с лекарственными средствами, характеризующимися высоким связыванием с белками (в т.ч. с гепарином, варфарином, фенитоином), возможно увеличение их концентраций в плазме крови, возможно также вытеснение клозапина этими средствами из участков его связывания с белками.
При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно изменение концентрации клозапина в плазме крови, при этом клинические проявления взаимодействия практически отсутствовали.
При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация клозапина в плазме крови. Описаны случаи тяжелой панцитопении и злокачественного нейролептического синдрома.
При одновременном применении с кофеином повышается концентрация клозапина в плазме крови и возможно увеличение частоты развития побочных эффектов.
При одновременном применении с лития карбонатом возможны миоклонус, судороги, злокачественный нейролептический синдром, делирий, психозы.
При одновременном применении с рисперидоном возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови, обусловленное, по-видимому, конкурентным влиянием на изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма клозапина. При быстрой замене клозапина на рисперидон возможно развитие дистонии.
Рифампицин может повышать скорость метаболизма клозапина путем индукции изоферментов CYP1A2 и CYP3A.
При одновременном применении с фенитоином возможно уменьшение концентрации клозапина в плазме крови; с флуоксетином, пароксетином, сертралином, флувоксамином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови, что у некоторых пациентов сопровождается проявлениями токсичности. Это действие особенно выражено при одновременном применении клозапина с флувоксамином.
При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
1 таблетка содержит:
действующее вещество: тизанидина гидрохлорид — 2,288 мг/4,576 мг в пересчете на тизанидин — 2 мг/4 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 70,0 мг/140,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая 102 — 64,912 мг/129,824 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 1,4 мг/2,8 мг; магния стеарат — 1,4 мг/2,8 мг.
Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоскоцилиндрические с фаской и риской с одной стороны.
Миорелаксант центрального действия
АТХ M03BX02 Тизанидин
Фармакодинамика
Тизанидин — миорелаксант центрального действия, Основная точка приложения его действия находится в спинном мозге. Стимулируя пресинаптические альфа2-рецепторы, он подавляет высвобождение возбуждающих аминокислот, которые стимулируют рецепторы к N-метил-В-аспартату (NMDA-рецепторы). Вследствие этого на уровне промежуточных нейронов спинного мозга происходит подавление полисинаптической передачи возбуждения. Поскольку именно этот механизм отвечает за избыточный мышечный тонус, то при его подавлении мышечный тонус снижается. В дополнение к миорелаксирующим свойствам, тизанидин оказывает также центральный умеренно выраженный анальгезирующий эффект.
Препарат Тизанидин-СЗ эффективен как при остром болезненном мышечном спазме, так и при хронической спастичности спинального и церебрального генеза. Уменьшает спастичность и клонические судороги, вследствие чего снижается сопротивление пассивным движениям и увеличивается объем активных движений.
Миорелаксирующий аффект (измерение по шкале Ашворта и с помощью «маятникового» теста) и побочные действия (снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и снижение артериального давления (АД)) препарата зависят от концентрации тизанидина в плазме крови.
Фармакокинетика
Всасывание
Тизанидин всасывается быстро и почти полностью. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается примерно через 1 час после приема препарата. По причине выраженного метаболизма при «первом прохождении» через печень среднее значение биодоступности составляет около 34%. Сmах тизанидина равно 12,3 нг/мл и 15,6 нг/мл после однократного и многократного приема тизанидина в дозе 4 мг соответственно.
Распределение
Средний объем распределения в равновесном состоянии при внутривенном введении составляет 2,6 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляет 30%.
Метаболизм
Тизанидин быстро и в значительной степени (около 95%) метаболизируется в печени. In vitro тизанидин метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2 системы цитохрома Р450. Метаболиты неактивны.
Выведение
Средний период полувыведения тизанидина из системного кровотока составляет 2-4 ч, выведение осуществляется преимущественно почками (приблизительно 70% дозы) в виде метаболитов; на долю неизмененного вещества приходится около 4,5%.
Влияние пищи
Одновременный прием пищи не влияет на фармакокинетику тизанидина (при применении 4 мг в виде таблеток или 12 мг в виде капсул с модифицированным высвобождением). Несмотря на то, что значение Сmах возрастает на 1/3 при приеме после еды, это не является клинически значимым. Существенного влияния на всасывание (AUC, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») не отмечается. Тизанидин в диапазоне доз от 1 мг до 20 мг обладает линейной фармакокинетикой.
Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) ≤ 25 мл/мин) Сmах тизанидина в плазме крови в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, конечный период полувыведения достигает 14 часов, что приводит к увеличенной (примерно в 6 раз) системной биодоступности тизанидина (измеренной по AUC).
Пациенты с нарушением функции печени
Специальных исследований у пациентов данной категории не проводилось. Поскольку тизанидин преимущественно метаболизируется в печени изоферментом CYP1A2 системы цитохрома, нарушение функции печени может приводить к увеличению системного воздействия препарата.
Пациенты старше 65 лет
Данные по фармакокинетике у пациентов данной группы ограничены.
Зависимость от пола и расовой принадлежности
Пол не оказывает влияния на фармакокинетические свойства тизанидина. Влияние этнической и расовой принадлежности на фармакокинетику тизанидина не изучалось.
Болезненный мышечный спазм:
-
связанный со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника (шейный и поясничный синдромы);
-
после хирургических вмешательств, например, по поводу грыжи межпозвонкового диска или остеоартроза тазобедренного сустава.
Спастичность скелетных мышц при неврологических заболеваниях, например, при рассеянном склерозе, хронической миелопатии, дегенеративных заболеваниях спинного мозга, последствиях нарушений мозгового кровообращения и детском церебральном параличе (пациенты старше 18 лет).
-Повышенная чувствительность к тизанидину или к любому другому компоненту препарата.
— Нарушение функции печени тяжелой степени.
— Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP1А2, такими как флувоксамин или ципрофлоксацин.
— Не рекомендовано пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, так как лекарственная форма содержит лактозу.
— Опыт применения препарата у пациентов младше 18 лет ограничен. Применение препарата Тизанидин-СЗ у пациентов данной популяции не рекомендовано.
Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов старше 65 лет, пациентов с нарушением функции почек, пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Тизанидин-СЗ с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, цисаприд, амитриптилин, азитромицин).
Беременность
Поскольку контролируемые исследования применения тизанидина у беременных женщин не проводились, его не следует применять в период беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает возможный риск.
В исследованиях у животных не выявлено явлений тератогенности. При применении в дозах 10 и 30 мг/кг в сутки у животных отмечено увеличение срока гестации, зарегистрированы случаи пренатальной и постнатальной потери плода, а также задержка развития плода. При применении вышеуказанных доз у самок отмечались выраженные признаки миорелаксации и седации. Исходя из площади поверхности тела, указанные дозы превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека (0,72 мг/кг в сутки) в 2,2 и 6,7 раз.
Грудное вскармливание
В исследованиях у животных тизанидин выделялся в небольших количествах с молоком лактирующих самок. Не следует применять препарат в период грудного вскармливания, так как нет данных о проникновении тизанидина в грудное молоко у человека.
Тест на беременность
Перед началом применения препарата Тизанидин-СЗ у пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендовано получить результат теста на беременность.
Влияние на фертильность
В исследованиях у животных не отмечалось неблагоприятного влияния на фертильность особей мужского и женского пола при применении тизанидина в дозе 10 мг/кг в сутки и 3 мг/кг/ сутки соответственно. Отмечалось уменьшение фертильности у особей мужского пола, получавших тизанидин в дозе, превышающей 30 мг/кг в сутки, и у особей женского пола — в дозе, превышающей 10 мг/кг сутки. Исходя из площади поверхности тела, указанные дозы превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека (0,72 мг/кг в сутки) в 2,2 и 6,7 раз. При применении указанных доз со стороны матери отмечались поведенческие эффекты и клинические признаки, включающие выраженную седацию, уменьшение массы тела и атаксию.
Препарат Тизанидин-СЗ обладает узким терапевтическим индексом и высокой вариабельностью концентрации тизанидина в плазме крови, поэтому необходим тщательный подбор дозы.
Дозу и режим дозирования следует подбирать индивидуально в зависимости от потребностей пациента. Применение препарата в начальной дозе 2 мг 3 раза в день снижает риск развития побочных эффектов.
Препарат принимают внутрь. Таблетки 2 мг и 4 мг могут быть разделены на две равные части.
При болезненном мышечном спазме препарат Тизанидин-СЗ применяют, как правило, в дозе 2 мг или 4 мг 3 раза в сутки.
В тяжелых случаях возможно дополнительное применение 2 мг или 4 мг (предпочтительно перед сном из-за возможного усиления сонливости).
При спастичности скелетных мышц, обусловленной неврологическими заболеваниями, начальная суточная доза не должна превышать 6 мг, разделенных на 3 приема. Дозу можно повышать постепенно, на 2-4 мг, с интервалами от 3-4 до 7 дней. Как правило, оптимальный терапевтический эффект достигается при суточной дозе от 12 до 24 мг, разделенной на 3 или 4 приема через равные промежутки времени. Не следует превышать дозу 36 мг в сутки.
Применение у пациентов старше 65 лет
Опыт применения препарата Тизанидин-СЗ у пациентов в возрасте старше 65 лет и старше ограничен. Рекомендуется начинать терапию с минимальной дозы с постепенным повышением до достижения оптимального соотношения переносимости и эффективности терапии.
Применение у пациентов с нарушениями функции почек
Лечение пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 25 мл/мин) рекомендуется начинать с дозы 2 мг 1 раз в день. Повышение дозы проводят малыми «шагами» с учетом переносимости и эффективности. При необходимости достижения более выраженного эффекта, рекомендуется сначала увеличить дозу, применяемую 1 раз в сутки, после чего увеличивают кратность применения.
Применение у пациентов с нарушениями функции печени
Применение препарата Тизанидин-СЗ у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени противопоказано.
У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести препарат следует применять с осторожностью; рекомендовано начинать терапию с минимальной дозы, с постепенным повышением до достижения оптимального соотношения переносимости и эффективности терапии. Рекомендации по контролю показателей функции печени указаны в разделе «Особые указания».
Прерывание лечения
При прекращении терапии препаратом Тизанидин-СЗ с целью уменьшения риска развития рикошетной гипертензии и тахикардии следует медленно снижать дозу до полной отмены препарата, в особенности у пациентов, получающих высокие дозы препарата в течение длительного времени.
При приеме малых доз, рекомендуемых для купирования болезненного мышечного спазма, отмечались сонливость, повышенная утомляемость, головокружение, сухость во рту, снижение АД, тошнота, желудочно-кишечные расстройства, повышение активности печеночных трансаминаз. Обычно вышеописанные побочные реакции умеренно выражены и преходящи.
При приеме более высоких доз, рекомендуемых для лечения спастичности, вышеперечисленные HP возникают чаще и более выражены, однако они редко требуют прекращения отмены препарата в связи с тяжестью ПР. Кроме того, могут возникать следующие явления: брадикардия, мышечная слабость, бессонница, нарушения сна, галлюцинации, гепатит.
Нежелательные реакции (HP) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты развития HP использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головокружение.
Нарушения психики: часто — бессонница, нарушения сна.
Нарушения со стороны сердца: нечасто — брадикардия.
Нарушения со стороны сосудов: часто — снижение АД (в отдельных случаях выраженное, вплоть до циркуляторного коллапса и потери сознания).
Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — желудочно-кишечные расстройства, сухость во рту; часто — тошнота.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечная слабость.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности печеночных трансаминаз. При резкой отмене препарата Тизанидин-СЗ после продолжительного лечения и/или приема высоких доз препарата (а также после одновременного применения вместе с гипотензивными препаратами) отмечалось развитие тахикардии и повышения АД, способное в отдельных случаях привести к острому нарушению мозгового кровообращения, в связи с чем дозу препарата Тизанидин-СЗ следует снижать постепенно до полной отмены препарата.
Отдельные сообщения о HP по данным применения в клинической практике
Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о HP поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным (частота неизвестна).
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек и крапивницу.
Нарушения психики: галлюцинации, спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: головокружение.
Нарушения со стороны органа зрения: затуманивание зрения.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, эритема, кожный зуд, дерматит.
Общие расстройства и нарушения вместе введения: астения, синдром отмены.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметите любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
К настоящему времени получено несколько сообщений о передозировке препаратом Тизанидин-СЗ, включая случай, когда принятая доза составила 400 мг. Во всех случаях выздоровление прошло без особенностей.
Симптомы: тошнота, рвота, снижение АД, удлинение интервала QT (с), головокружение, сонливость, миоз, беспокойство, угнетение дыхания, кома.
Лечение. Для выведения препарата из организма рекомендуется многократное применение активированного угля. Форсированный диурез также, возможно, ускорит выведение тизанидина. В дальнейшем проводят симптоматическое лечение.
При применении препарата Тизанидин-СЗ с ингибиторами изофермента CYP1A2 возможно повышение концентрации тизанидина в плазме крови. В свою очередь, повышение концентрации тизанидина в плазме крови может приводить к симптомам передозировки препаратом, в том числе удлинению интервала QT(c).
Одновременное применение препарата Тизанидин-СЗ с индукторами изофермента CYP1A2 может приводить к снижению концентрации тизанидина в плазме крови, что может приводить к уменьшению терапевтического эффекта препарата.
Противопоказанные комбинации с тизанидином
Одновременное применение тизанидина с флувоксамином или ципрофлоксацином, ингибиторами изофермента CYP1А2, противопоказано. При применении тизанидина с флувоксамином или ципрофлоксацином отмечается соответственно 33-кратное и 10-кратное увеличению AUC тизанидина. Результатом одновременного применения может оказаться значимая и длительная гипотензия сопровождающаяся сонливостью, головокружением, снижением скорости психомоторных реакций (в отдельных случаях вплоть до циркуляторного коллапса и потери сознания).
Не рекомендуемые комбинации с тизанидином
Не рекомендуется применять тизанидин одновременно с другими ингибиторами изофермента CYP1A2 — антиаритмическими препаратами (амиодарон, мексилетин, пропафенон), циметидином, некоторыми фторхинолонами (эноксацин, пефлоксацин, норфлоксацин), рофекоксибом, пероральными контрацептивами, тиклопидином.
Комбинации с тизанидином, требующие соблюдения осторожности
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Тизанидин-СЗ с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, цизаприд, амитриптилин, азитромицин).
Гипотензивные препараты
Одновременное применение препарата Тизанидин-СЗ с гипотензивными препаратами, включая диуретики, иногда может вызывать выраженное снижение АД (в отдельных случаях вплоть до циркуляторного коллапса и потери сознания) и брадикардию.
При резкой отмене препарата Тизанидин-СЗ после одновременного применения с гипотензивными препаратами отмечалось развитие тахикардии и повышение АД, которое в отдельных случаях может привести к острому нарушению мозгового кровообращения.
Рифампицин
Одновременный прием тизанидина и рифампицина приводит к 50% снижению концентрации тизанидина в плазме крови. Вследствие этого терапевтическое действие препарата может снижаться, что может иметь клиническую значимость для некоторых пациентов. Следует избегать длительного одновременного применения рифампицина и тизанидина при невозможности рекомендуется тщательный подбор дозы тизанидина (увеличение).
Курение табака
Системная биодоступность тизанидина у курящих пациентов (более 10 сигарет в день) снижена примерно на 30%. Длительная терапия препаратом у пациентов данной категории может потребовать более высоких доз тизанидина, чем средние терапевтические.
Алкоголь
Во время терапии препаратом следует избегать приема алкоголя, так как он может повысить вероятность развития нежелательных явлений (например, снижения АД и заторможенности). Тизанидин может усиливать угнетающее действие алкоголя на центральную нервную систему.
Другие лекарственные средства
Седативные, снотворные препараты (бензодиазепин, баклофен) и другие препараты, такие как антигистаминные препараты, могут также усиливать седативный эффект тизанидина. Следует избегать приема препарата с другими агонистами альфа2-адренорецепторов (например, клонидином) вследствие потенциального усиления гипотензивного эффекта.
Гипотензия может возникать на фоне применения препарата Тизанидин-СЗ, а также как результат лекарственного взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP1A2 и/или гипотензивными препаратами. Выраженное снижение АД может приводить к потере сознания и циркуляторному коллапсу.
Сообщалось о случаях нарушений функции печени, связанных с тизанидином, однако при применении суточной дозы до 12 мг эти случаи отмечались редко. В связи с этим рекомендуется контролировать функциональные «печеночные пробы» 1 раз в месяц в первые 4 месяца лечения у пациентов, которые получают тизанидин в суточной дозе 12 мг и выше, а также в тех случаях, когда наблюдаются клинические признаки, позволяющие предположить нарушение функции печени, такие как необъяснимая тошнота, анорексия, чувство усталости. В случае, когда активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) в сыворотке стойко превышают верхнюю границу нормы в 3 раза и более, применение препарата Тизанидин-СЗ следует прекратить.
Контрацепция
Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о неблагоприятном влиянии препарата на развивающийся плод, выявленном в исследованиях у животных. Во время применения препарата, а также в течение 1 суток после прекращения приема препарата пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные способы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет < 1%).
Пациентам, у которых на фоне применения препарата отмечается сонливость, головокружение или какие-либо признаки артериальной гипотензии следует рекомендовать воздержаться от видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрой реакции, например, управления транспортными средствами и механизмами.
По 10 таблеток в упаковку ячейковую контурную из пленки ПВХ и фольги алюминиевой.
По 30 таблеток в банки полимерные типа БП из полиэтилена низкого давления с крышками из полиэтилена высокого давления или во флаконы полимерные из полиэтилена низкого давления с крышками из полиэтилена высокого давления.
Каждую банку, флакон, 2, 3, 5 упаковок ячейковых контурных вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
По рецепту
Регистрационный номер
ЛП-005748
Дата регистрации
27.08.2019
Владелец регистрационного удостоверения
СЕВЕРНАЯ ЗВЕЗДА НАО
Россия
Производитель
СЕВЕРНАЯ ЗВЕЗДА НАО
Россия