Азенапин инструкция по применению цена

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Азенапин

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Азенапин

• Противопоказания

• Ограничения к применению

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Азенапин

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

(3aS,12bS)-rel-5-Хлор-2,3,3a,12b-тетрагидро-2-метил-1H-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-c]пиррол

—

антипсихотическое.

Обладает высокой аффинностью к многочисленным рецепторам, в т.ч. к серотониновым 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₅, 5-HT₆ и 5-HT₇ (константы диссоциации K_i = 2,5; 4,0; 0,06; 0,16; 0,03; 1,6; 0,25 и 0,13 нМ), дофаминовым D₁, D₂, D₃ и D₄-рецепторам (K_i = 1,4; 1,3; 0,42 и 1,1 нМ), α₁ и α₂-адренорецепторам (K_i = 1,2 нМ), гистаминовым Н₁-рецепторам (K_i = 1,0 нМ) и умеренной аффинностью к Н₂-рецепторам (K_i = 6,2 нМ). Практически не взаимодействует с м-холинорецепторами (K_i = 8128 нМ для М₁-холинорецепторов). Антипсихотическое действие опосредовано, как полагают, влиянием на D₂ и 5-HT_2A-рецепторы. In vitro азенапин действует как антагонист этих рецепторов.

Фармакокинетика

При сублингвальном применении азенапин быстро абсорбируется, T_max достигается в течение 0,5–1,5 ч. После однократного применения в дозе 5 мг C_max — примерно 4 нг/мл, абсолютная биодоступность — 35%. Двукратное повышение дозы (с 5 до 10 мг) дважды в день приводит к повышению экспозиции в 1,7 раза. Абсолютная биодоступность при проглатывании очень мала (<2% при пероральном приеме в форме таблеток). Связывание с белками плазмы — 95% (с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином). Быстро распределяется, V_d — примерно 20–25 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 3 дней при ежедневном приеме 2 раза в сутки. Основные пути метаболизма — глюкуронизация и окислительный метаболизм с участием изоферментов цитохрома Р450 (преимущественно CYP1A2). T_1/2  — примерно 24 ч. После приема однократной дозы [¹⁴C]-меченого азенапина выводится около 90% дозы (примерно 50% c мочой, 40% с фекалиями). Около 50% циркулирующих в плазме веществ были идентифицированы: преобладающим метаболитом был азенапин-N⁺-глюкуронид; среди других — N-дезметилазенапин, N-дезметилазенапин N-карбамоил глюкуронид и неизмененный азенапин (в меньших количествах).

Курение. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что курение (индуцирует CYP1A2) не влияет на клиренс азенапина у курящих людей. Перекрестное исследование с участием здоровых курящих мужчин (N=24) показало, что однократный прием азенапина сублингвально одновременно с курением не влиял на фармакокинетику азенапина.

Пища. Перекрестное исследование с участием здоровых мужчин (N=26) показало, что прием пищи непосредственно перед сублингвальным применением азенапина снижал его экспозицию на 20%; при приеме пищи через 4 ч экспозиция снижалась на 10%.

Вода. Потребление воды через несколько (2–5) минут после приема азенапина приводит к снижению его экспозиции (не следует принимать пищу и жидкость в течение 10 мин после приема азенапина).

При проведении клинических испытаний азенапина изучали эффект приема воды в различные моменты времени (2, 5, 10 и 30 мин) после приема 10 мг азенапина сублингвально у 15 здоровых мужчин. Было установлено, что экспозиция азенапина при приеме воды через 10 мин после азенапина была эквивалентна наблюдающейся при приеме воды через через 30 мин, но при приеме через 2 мин — снижена на 19%, через 5 мин — на 10%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции печени. При однократном приеме 5 мг азенапина сублингвально у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh А и В, N=16) экспозиция азенапина была на 12% выше, чем у людей с нормальной функцией печени (n=8); коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh С, N=6) экспозиция азенапина была в среднем в 7 раз выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени; азенапин не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Нарушение функции почек. После однократного приема азенапина в дозе 5 мг его экспозиция была сходна при различной степени почечной недостаточности (N=24) и у здоровых субъектов (N=8); коррекция дозы не требуется. Эффект нарушения функции почек на экскрецию метаболитов и влияние диализа на фармакокинетику азенапина не исследовали.

Пожилой возраст. У пожилых пациентов с психозом (N=96) в возрасте старше 65 лет (65–85 лет) концентрации азенапина были выше в сравнении с таковыми у молодых пациентов (в среднем на 30–40%), а экспозиция в отдельных случаях была выше в 2 раза. Популяционный фармакокинетический анализ показал снижение клиренса при увеличении возраста, предполагающее повышение экспозиции у пожилых людей на 30%.

Пол. Различий фармакокинетики у женщин и мужчин не наблюдалось.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. В исследованиях на мышах линии CD-1 при введении животным азенапина п/к в дозах, обеспечивающих плазменные уровни (AUC), в 5 раз превышающие ожидаемые у человека при приеме максимальной дозы (10 мг дважды в день), у самок мышей была повышена частота возникновения злокачественных лимфом. При дозах, эквивалентных 1,5 МРДЧ, этот эффект не проявлялся. Значимость этих результатов для человека неизвестна. Не отмечалось повышение частоты обнаружения других опухолей у самок мышей. У самцов мышей не зафиксировано повышение частоты возникновения никаких новообразований.

В исследованиях у крыс линии Sprague-Dawley с использованием азенапина п/к в дозах, создающих плазменные уровни (AUC), в 5 раз превышающие ожидаемые у человека при приеме максимальной дозы, не выявлено канцерогенного действия.

Мутагенность. Азенапин не проявлял генотоксичности в ряде тестов in vitro и in vivo.

Влияние на фертильность. В исследованиях на крысах не выявлено влияния на фертильность при введении азенапина внутрь в дозах до 11 мг/кг дважды в день (в 10 раз выше МРДЧ, в пересчете на мг/м²).

Клинические исследования

Шизофрения

Эффективность азенапина в лечении шизофрении у взрослых была оценена в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных (6-недельных) клинических исследованиях с фиксированной дозой и актив-контролируемом (галоперидол, рисперидон и оланзапин) исследовании при обострении шизофрении.

Биполярное расстройство

Эффективность монотерапии азенапином при лечении острых маниакальных или смешанных состояний, ассоциированных с биполярным расстройством (как с психотическими аффектами, так и без них), была подтверждена в двух 3-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях у взрослых и в актив-контролируемом (оланзапин) исследовании.

Эффективность азенапина в качестве дополнительной терапии при острой мании установлена в одном 12-недельном плацебо-контролируемом испытании (с оценкой через 3 нед) у взрослых для купирования маниакального или смешанного эпизода у пациентов с биполярным расстройством (как с психотическими аффектами, так и без них), частично отвечающих на монотерапию литием или вальпроатом через 2 нед лечения.

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

В исследованиях на животных азенапин вызывал увеличение постимплантационных потерь, снижение массы тела и выживаемости детенышей при дозах сходных или меньших, чем рекомендуемые клинические дозы. В этих исследованиях не наблюдалось повышение частоты структурных аномалий на фоне азенапина.

Так, азенапин не проявлял тератогенных свойств в исследованиях репродукции у крыс и кроликов при в/в введении в дозах до 1,5 мг/кг у крыс и 0,44 мг/кг у кроликов. Эти дозы эквивалентны 0,7 и 0,4 МРДЧ (по 10 мг дважды в сутки сублингвально, в пересчете на мг/м²) соответственно. Плазменные уровни азенапина и AUC у кроликов при наивысшей тестируемой дозе в 2 раза превышали наблюдающиеся у человека при приеме максимальной рекомендуемой дозы.

В исследовании у крыс, получавших азенапин в/в в дозах 0,3; 0,9 и 1,5 мг/кг/сут (0,15; 0,4 и 0,7 МРДЧ) с 6-го дня беременности по 21-й день после родов, отмечалось увеличение постимплантационных потерь и ранняя смерть детенышей при всех дозах, тогда как снижение последующей выживаемости и массы тела детенышей — при двух высших дозах. Увеличение постимплантационных потерь, снижение массы тела и выживаемости детенышей также были отмечены, если беременные крысы получали азенапин перорально.

Нетератогенные эффекты. При воздействии антипсихотических средств на плод в III триместре беременности имеется риск развития у новорожденного экстрапирамидных расстройств и/или симптомов отмены. Имеются сообщения об ажитации, гипертензии/гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме и нарушениях при кормлении у таких новорожденных. Эти осложнения варьируют по тяжести: от самокупирующихся до требующих интенсивной поддерживающей терапии и длительной госпитализации.

Эффект азенапина на роды и родоразрешение у человека неизвестен.

Азенапин экскретируется в молоко крыс в период лактации. Неизвестно, экскретируется ли азенапин или его метаболиты в молоко человека. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Наиболее частыми неблагоприятными эффектами (?5% и наблюдавшимися по крайней мере в 2 раза чаще при приеме азенапина в сравнении с плацебо) у пациентов с обострением шизофрении были следующие: акатизия, оральная гипестезия, сонливость. Профиль безопасности азенапина при поддерживающей терапии сходен с таковым при лечении обострения шизофрении.

Наиболее частыми неблагоприятными эффектами (?5% и наблюдавшимися по крайней мере в 2 раза чаще при приеме азенапина в сравнении с плацебо) при монотерапии острого маниакального или смешанного эпизодов при биполярном аффективном расстройстве были следующие: сонливость, головокружение, экстрапирамидные симптомы за исключением акатизии, увеличение массы тела; при применении в качестве дополнительной терапии при биполярном расстройстве — сонливость и оральная гипестезия.

Следует иметь в виду, что данные о побочных эффектах, полученные в плацебо-контролируемых исследованиях, не могут быть использованы для прогнозирования частоты возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, т.к. состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Также приведенная в таблицах частота встречаемости побочных эффектов может отличаться от полученной другими клиническими исследователями, т.к. каждое испытание ЛС может проводиться с различным набором условий. Однако приведенные цифры дают врачу представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов (не связанных с ЛС) в развитие побочных эффектов при применении ЛС в популяции.

Шизофрения

В таблице 1 представлены побочные эффекты, которые наблюдались у больных шизофренией, получавших азенапин сублингвально в диапазоне доз от 5 до 10 мг дважды в день (указаны неблагоприятные эффекты, которые отмечались с частотой ?2% и превышали по частоте плацебо) при проведении краткосрочных плацебо-контролируемых премаркетинговых испытаний (три 6-недельных испытания с фиксированной дозой и одно — с гибкой дозой).

Прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов 9% пациентов, получавших азенапин, и 10% — в группе плацебо.

Из перечисленных в таблице 1 побочных эффектов дозозависимым эффектом была акатизия.

Таблица 1

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при терапии азенапином, при лечении больных шизофренией  (результаты плацебо-контролируемых испытаний)

^* — Включено также исследование с гибкими дозами (N=90)

¹ — Акатизия включает: акатизию и гиперкинезию.

² — Экстрапирамидные симптомы включают: дистонию, движение глазного яблока, дискинезию, позднюю дискинезию, мышечную ригидность, паркинсонизм, тремор, экстрапирамидные расстройства (кроме акатизии).

³ — Сонливость включает: сонливость, седацию, гиперсомнию.

Биполярное расстройство (монотерапия)

Ниже (табл. 2) представлены результаты краткосрочных плацебо-контролируемых испытаний (два 3-недельных испытания с гибкой дозой), в которых пациенты с манией получали азенапин сублингвально в дозах 5 или 10 мг дважды в день.

Примерно 10% (38/379) пациентов, получавших азенапин, прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов, в сравнении с 6% (12/203), получавшими плацебо. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами, ассоциированными с прекращением лечения (отмечались по крайней мере у 1% пациентов и по крайней мере в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо), были тревога (1,1%) и оральная гипестезия (1,1%), в сравнении с плацебо (0%).

Биполярное расстройство (дополнительная терапия)

В таблице 2 представлены также данные 12-недельных плацебо-контролируемых испытаний (с оценкой эффективности через 3 нед) у взрослых пациентов с манией, получавших азенапин сублингвально в дозах 5 или 10 мг дважды в день в качестве дополнительной терапии к литию или вальпроату.

Примерно 16% (25/158) пациентов прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов, в сравнении с 11% (18/166), получавшими плацебо. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами, ассоциированными с прекращением лечения (отмечались по крайней мере у 1% пациентов и по крайней мере в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо), были депрессия (2,5%), мысли о суициде (2,5%), усугубление мании (1,9%), инсомния (1,9%), депрессивные симптомы (1,3%).

В таблице 2 представлены побочные эффекты, которые отмечались с частотой ?2% и превышавшие по частоте плацебо у пациентов с биполярным расстройством, получавших азенапин либо в качестве монотерапии, либо в качестве дополнительной терапии.

Таблица 2

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при терапии азенапином, при лечении больных с биполярным расстройством (результаты плацебо-контролируемых испытаний)

^* — Исследование с гибкими дозами.

¹ — Экстрапирамидные симптомы включают: дистонию, блефароспазм, кривошею, дискинезию, позднюю дискинезию, мышечную ригидность, паркинсонизм, нарушение походки, маскообразное лицо, тремор (исключая акатизию).

² — Сонливость включает: сонливость, седацию, гиперсомнию.

Дистония — класс-эффект антипсихотических ЛС. Симптомы дистонии, длительного аномального сокращения мышц могут отмечаться у чувствительных пациентов в течение первых нескольких дней лечения. Повышенный риск острой дистонии наблюдается у мужчин и в молодых возрастных группах.

Экстрапирамидные симптомы. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях азенапина при шизофрении и биполярной мании были использованы: SAS — шкала Simpson-Angus для оценки экстрапирамидных симптомов, BAS — шкала акатизии Барнса (Barnes Akathisia Scale), AIMS — шкала аномальных непроизвольных движений (Abnormal Involuntary Movement Scale).

Другие эффекты. Оральная гипестезия и парестезия могут наблюдаться непосредственно после приема азенапина и обычно разрешаются в течение 1 ч.

Отклонения лабораторных показателей. В краткосрочных исследованиях азенапина при шизофрении и биполярной мании не было выявлено клинически значимых изменений уровня глюкозы, холестерина и триглицеридов, печеночных трансаминаз, пролактина (по сравнению с исходными значениями), креатинфосфокиназы.

Другие побочные эффекты, наблюдавшиеся во время премаркетинговой оценки азенапина

С частотой ?0,1% и <1% отмечались: тахикардия, транзиторная блокада ножки пучка Гиса, анемия, нарушение аккомодации глаз, оральная гипестезия, глоссодиния, отек языка, гипонатриемия, дизартрия; с частотой <0,1% — тромбоцитопения, реакции идиосинкразии на препарат.

Постмаркетинговый опыт

Выраженные реакции гиперчувствительности, в т.ч. отек языка и гортани (фарингеальный отек).

Риск, связанный с использованием азенапина в сочетании с другими ЛС, не был тщательно изучен. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме азенапина с другими ЛС, действующими на ЦНС, и алкоголем. Поскольку азенапин является антагонистом α₁-адренорецепторов, потенциально он может вызывать гипотензию, а также усиливать эффект некоторых антигипертензивных средств.

Одновременное применение азенапина с субстратами изофермента CYP2D6. В исследованиях in vitro показано, что азенапин — слабый ингибитор CYP2D6. После одновременного приема декстрометорфана (субстрат CYP2D6) и азенапина здоровыми добровольцами измерялось отношение декстрорфан/декстрометорфан (DX/DM) в качестве маркера активности CYP2D6. Свидетельством ингибирования CYP2D6 являлось снижение отношения DX/DM до 0,43 при приеме азенапина по 5 мг дважды в день. В том же исследовании прием пароксетина 20 мг/сут приводил к снижению отношения DX/DM до 0,032. В отдельном исследовании совместный однократный прием 75 мг имипрамина и однократной дозы 5 мг азенапина не влиял на плазменные концентрации метаболита дезипрамина (субстрата CYP2D6). Таким образом, in vivo азенапин оказывается более слабым ингибитором CYP2D6. Одновременный однократный прием 20 мг пароксетина (субстрата и ингибитора CYP2D6) во время приема азенапина 15 здоровыми мужчинами по 5 мг дважды в день привело к почти 2-кратному увеличению экспозиции пароксетина. Азенапин может усиливать ингибирующий эффект пароксетина на собственный метаболизм.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении азенапина с ЛС, которые являются субстратами или ингибиторами CYP2D6.

При совместном приеме с вальпроевой кислотой и литием азенапин не влияет на их концентрации в плазме крови.

Симптомы: в премаркетинговых клинических исследованиях с участием более 3350 пациентов и здоровых людей было зафиксировано 3 случая острой передозировки у больных. Самая высокая доза азенапина составляла 400 мг, отмеченные побочные реакции включали ажитацию и спутанность сознания.

Лечение: поддерживающая терапия, обеспечение проходимости дыхательных путей, адекватной оксигенации и вентиляции. В случае гипотензии и сосудистого коллапса — в/в введение жидкости и/или симпатомиметиков (эпинефрин и дофамин не должны использоваться, т.к. бета-стимуляция может усугубить гипотензию в условиях вызванной азенапином альфа-блокады). В случае тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты. Специфический антидот неизвестен.

Сублингвально. Пациент должен быть проинструктирован, что для оптимальной абсорбции следует поместить таблетку под язык и дать ей раствориться полностью (таблетка растворяется в слюне в течение нескольких секунд). Подъязычные таблетки нельзя дробить, жевать или проглатывать. Не следует есть и пить в течение 10 мин после приема азенапина.

Доза подбирается индивидуально в зависимости от показаний, переносимости, сопутствующей терапии другими психотропными средствами.

Повышение смертности у пожилых пациентов с психозом, ассоциированным с деменцией. У пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, при лечении антипсихотическими ЛС повышен риск смертности. Анализ 17 плацебо-контролируемых испытаний (продолжительностью 10 недель) у пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, выявил риск смертности, связанный с лекарственной терапией, который в 1,6–1,7 раза превышал таковой в группе пациентов, получавших плацебо. На протяжении типичного 10-недельного контролируемого исследования смертность, ассоциированная с лекарством, составила 4,5%, тогда как в группе плацебо — 2,6%. Хотя причины летального исхода были разнообразны, большинство смертей, как представляется, было связано либо с сердечно-сосудистыми (сердечная недостаточность, внезапная смерть), либо с инфекционными (пневмония) осложнениями. Наблюдательные исследования показывают, что, как и при приеме атипичных антипсихотических ЛС, так и при лечении традиционными антипсихотическими препаратами, может быть повышена смертность. Насколько рост смертности в наблюдательных исследованиях можно отнести к действию антипсихотиков, а насколько к состоянию самих пациентов, остается неясным. Азенапин не одобрен для лечения психоза у пациентов с деменцией.

Нейролептический злокачественный синдром. С приемом антипсихотических ЛС, в т.ч. азенапина, ассоциировано развитие потенциально фатального симптомокомплекса, т.н. злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), клиническими проявлениями которого являются гипертермия, мышечная ригидность, потеря сознания, вегетативная нестабильность (лабильность пульса и АД, тахикардия, потливость, нарушение ритма сердца). Дополнительные признаки могут включать: повышение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.

В случае развития ЗНС необходимо немедленное прекращение приема антипсихотических и других принимаемых ранее ЛС, проведение интенсивной симптоматической терапии, медицинский контроль.

Реакции гиперчувствительности. У пациентов, получавших азенапин, наблюдались реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек. В некоторых случаях эти реакции отмечались после приема первой дозы. Реакции гиперчувствительности включали, кроме того, гипотензию, тахикардию, отек языка, одышку, затрудненное дыхание, сыпь.

Ортостатическая гипотензия, обморок, другие гемодинамические эффекты. Азенапин может вызвать ортостатическую гипотензию и обморок у некоторых пациентов, особенно в начале лечения, поскольку является антагонистом α₁-адренорецепторов. В краткосрочных исследованиях у больных шизофренией, получавших терапевтические дозы азенапина (5 или 10 мг два раза в день) обморок был зарегистрирован у 0,2% (1/572) по сравнению с 0,3% (1/378) пациентов, получавших плацебо. В краткосрочных исследованиях азенапина при биполярной мании обморок был зарегистрирован у 0,3% (1/379) пациентов, получавших терапевтические дозы азенапина (5 или 10 мг два раза в день), по сравнению с 0% (0/203) пациентов, получавших плацебо. Во время премаркетинговых клинических испытаний, в т.ч. долгосрочных, без сравнения с плацебо, обморок был зарегистрирован у 0,6% (11/1953) пациентов, получавших азенапин.

В исследованиях клинической фармакологии у 4 здоровых добровольцев, получавших азенапин в/в, перорально или сублингвально, развилась гипотензия, брадикардия и синусовые паузы. Эти симптомы разрешились спонтанно в 3 случаях, в четвертом — понадобился наружный массаж сердца. Риск гипотензии, брадикардии и синусовой паузы может быть выше у непсихиатрических пациентов по сравнению с психически больными, которые, возможно, более адаптированы к некоторым эффектам психотропных препаратов.

Пациентов следует проинструктировать о мерах, которые помогают снизить риск ортостатической гипотензии (например, сидеть на краю кровати в течение нескольких минут перед тем, как встать утром, медленно подниматься из положения сидя). Азенапин следует использовать с осторожностью у пожилых людей, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда или ИБС, сердечная недостаточность или нарушение проводимости), цереброваскулярными заболеваниями, при наличии факторов, предрасполагающих к развитию гипотензии (обезвоживание, гиповолемия, гипотензивная терапия). Следует соблюдать осторожность при лечении больных, получающих одновременно другие ЛС, которые могут вызвать гипотензию, брадикардию, угнетение дыхания или ЦНС. При возникновении гипотензии необходимо снижение дозы азенапина.

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз. В клинических испытаниях и в постмаркетинговый период были зарегистрированы случаи преходящей лейкопении/нейтропении, связанные с приемом антипсихотических ЛС, в т.ч. азенапина. Об агранулоцитозе (в т.ч. фатальном) сообщалось в связи с приемом других ЛС этого класса.

Возможными факторами риска лейкопении/нейтропении являются предшествующее низкое содержание лейкоцитов и лекарственно-индуцированная лейкопения/нейтропения в анамнезе. У таких пациентов необходимо часто проводить полный анализ крови в течение первых нескольких месяцев лечения и прекратить лечение азенапином при первых признаках снижения лейкоцитов в отсутствие других причин.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с нейтропенией с целью выявления лихорадки и других симптомов инфекции и проведение своевременной терапии. В случае тяжелой нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1000/мм³) следует прекратить лечение азенапином.

Удлинение интервала QT. В исследование, посвещенное влиянию азенапина на интервал QT/QTc, были включены больные шизофренией в клинически стабильном состоянии (N=151), которые получали азенапин в дозах 5, 10, 15 и 20 мг дважды в день, а также группа плацебо. Прием азенапина в этих дозах был ассоциирован с увеличением интервала QTс от 2 до 5 мс по сравнению с плацебо. Ни у кого из пациентов, получавших азенапин, не наблюдалось увеличение QTc ≥60 мс по сравнению с исходным и QTc не превышало 500 мс.

При проведении краткосрочных клинических испытаний азенапина не было сообщений о развитии torsade de pointes или других неблагоприятных реакций, связанных с задержкой реполяризации желудочков.

Следует избегать одновременного применения азенапина и других ЛС с известной способностью пролонгировать интервал QTc, в т.ч.антиаритмиков класса 1А (например, хинидин, прокаинамид) или класса 3 (например, амиодарон, соталол), антипсихотических препаратов (например, зипрасидон, аминазин, тиоридазин), антибактериальных средств (например, гатифлоксацин, моксифлоксацин). Также следует избегать применения азенапина у пациентов с наличием в анамнезе сердечной аритмии и других факторов, которые могут увеличивать риск развития torsade de pointes и/или внезапной смерти в связи с использованием ЛС, пролонгирующих интервал QTc — таких как брадикардия, гипокалиемия или гипомагниемия, а также наличием синдрома врожденного удлиненного интервала QT.

Гиперпролактинемия. Подобно другим антагонистам D₂-дофаминовых рецепторов, азенапин может повышать уровень пролактина, особенно при длительном приеме. При проведении премаркетинговых испытаний азенапина не было выявлено клинически значимых изменений уровня пролактина по сравнению с исходными значениями.

Эпилептические припадки отмечались в 0% и 0,3% случаев (0/572, 1/379) при лечении азенапином в дозе 5 и 10 мг дважды в день, соответственно, в сравнении с плацебо — 0% (0/503, 0/203) в исследованиях азенапина при шизофрении и биполярной мании. В период премаркетинговых испытаний азенапина, включая долгосрочные, без сравнения с плацебо, эпилептические припадки были зафиксированы у 0,3% (5/1953) пациентов, получавших азенапин. Как и другие антипсихотические ЛС, азенапин следует назначать с осторожностью пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе, а также при наличии условий, предрасполагающих к снижению порога судорожной готовности, например, болезнь Альцгеймера. Факторы, которые способствуют снижению порога судорожной готовности, могут превалировать у пациентов старше 65 лет.

Возможность когнитивных и двигательных нарушений. Сонливость, возникавшая у пациентов, получавших азенапин, обычно носила транзиторный характер и с наибольшей частотой отмечалась в течение первой недели лечения. В период премаркетинговых клинических испытаний, в т.ч. долгосрочных, без сравнения с плацебо, сонливость отмечалась у 18% (358/1953) пациентов, получавших азенапин. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях сонливость (включая седацию) привела к прекращению лечения 0,6% (12/1953) пациентов.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятии другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Регуляция температуры тела. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях азенапина при шизофрении и остром биполярном расстройстве частота повышения температуры тела была низкой (≤1%) и сопоставимой с плацебо. В премаркетинговых клинических испытаниях частота этого побочного эффекта (пирексия и ощущение жара) также была ≤1%.

Дисфагия. Нарушение моторики пищевода и аспирация ассоциированы с приемом антипсихотических ЛС. Дисфагия была отмечена у 0,2% и 0% (1/572, 0/379) пациентов, получавших терапевтические дозы азенапина (5–10 мг дважды в день) по сравнению с 0% (0/378, 0/203) пациентов, получавших плацебо, при проведении краткосрочных исследований азенапина при шизофрении и биполярном расстройстве, соответственно. В период премаркетинговых клинических испытаний, в т.ч. долгосрочных, без сравнения с плацебо, о дисфагии сообщалось у 0,1% (2/1953) пациентов, получавших азенапин.

Аспирационная пневмония является частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов пожилого возраста, в частности, при болезни Альцгеймера. Азенапин не показан для лечения деменции, ассоциированной с психозом, и не должен использоваться у пациентов с риском аспирационной пневмонии.

Пожилой возраст. В клинические исследования азенапина при лечении шизофрении и биполярного расстройства не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше. Из примерно 2250 пациентов, включенных в премаркетинговые клинические исследования, 1,1% (25) были в возрасте 65 лет и старше. Существует много факторов, которые могут влиять на эффект азенапина у пациентов пожилого возраста, эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

rxlist.com

pharmakonalpha.com

Фармакологическое действие

Антипсихотическое средство (нейролептик). Механизм действия азенапина, как и других препаратов, эффективных при лечении шизофрении и биполярного расстройства, выяснен не полностью. Учитывая характер взаимодействия азенапина с рецепторами, считается, что эффективность определяется комбинированным антагонистическим воздействием на допаминовые D₂ и серотониновые 5-НТ_2A-рецепторы. Взаимодействие с другими рецепторами, например, серотониновыми 5-НТ_1А-, 5-НТ_1В-, 5-НТ_2С-, 5-НТ₆-, 5-НТ₇-, допаминовыми D₃— и α₂-адренорецепторами, также может влиять на клиническое действие азенапина.

Фармакокинетика

Показания активного вещества
АЗЕНАПИН

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Возраст до 18 лет; период лактации (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к азенапину.

Применение при беременности и кормлении грудью

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

1. ↑ Schering wins U.S. approval for antipsychotic Архивная копия от 17 сентября 2009 на Wayback Machine — Reuters
2. ↑ ^{1 2} Shahid M., Walker G.B., Zorn S.H., Wong EH. Asenapine: a novel psychopharmacologic agent with a unique human receptor signature. (англ.) // J Psychopharmacol. : journal. — 2009. — Vol. 23, no. 1. — P. 65—73. — doi:10.1177/0269881107082944. — PMID 18308814.
3. ↑ ^{1 2 3 4 5} Gonzalez JM, Thompson PM, Moore TA. Review of the safety, efficacy, and side effect profile of asenapine in the treatment of bipolar 1 disorder // Patient Prefer Adherence. — 2011. — Т. 5. — С. 333—341. — doi:10.2147/PPA.S10968. — PMID 21792304.
4. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Sycrest 5mg and 10mg sublingual tablets — Summary of Product Characteristics (SPC). Electronic Medicines Compendium. Lundbeck Limited (18 апреля 2013). Дата обращения: 29 ноября 2013. Архивировано из оригинала 2 февраля 2017 года.
5. ↑ Saphris (asenapine) prescribing information (PDF). Schering Corporation (1 августа 2009). Дата обращения: 5 сентября 2009. Архивировано 5 апреля 2012 года.
6. ↑ ^{1 2 3 4 5} Азенапин (Asenapine): инструкция, применение и формула. Справочник лекарств РЛС. Дата обращения: 29 ноября 2013. Архивировано 3 декабря 2013 года.
7. ↑ Шмуклер А.Б. Азенапин: применение в клинической практике // Социальная и клиническая психиатрия. — 2013. — Т. 23, № 1.
8. ↑ ^{1 2} Henry JM, Fuller MA. Asenapine: a new antipsychotic option // J Pharm Pract. — 2011 Oct. — Т. 24, № 5. — С. 447—451. — doi:10.1177/0897190011422875. — PMID 22156709.
9. ↑ ^{1 2 3 4} SAPHRIS- asenapine maleate tablet (англ.). DailyMed. U. S. National Library of Medicine.
10. ↑ FDA: риск серьезных аллергических реакций при применении препарата Сафрис (16 сентября 2011). Архивировано 3 декабря 2013 года. Дата обращения: 29 ноября 2013.
11. ↑ FDA Alert: Saphris (asenapine maleate): Drug Safety Communication: Serious Allergic Reactions. Дата обращения: 7 октября 2011. Архивировано 18 октября 2011 года.
12. ↑ Сафрис ~ Официальная инструкция. MEDI.RU. Дата обращения: 29 ноября 2013. Архивировано 3 декабря 2013 года.

1 таблетка подъязычная содержит действующее вещество азенапина малеат 7,03 мг или 14,06 мг (эквивалентно 5 мг азенапина или 10 мг азенапина).
Вспомогательные вещества: желатин 10,0 мг или 9,38 мг, маннитол 7,50 мг или 7,03 мг.

Круглые от белого до почти белого цвета лиофилизированные таблетки, с гравировкой «5» или «10» с одной стороны.

Антипсихотическое средство (нейролептик)

Код АТХ

N05AH05

Фармакодинамика

Механизм действия азенапина, как и других препаратов, эффективных при лечении шизофрении и биполярного расстройства, выяснен не полностью. Учитывая характер взаимодействия азенапина с рецепторами, полагают, что эффективность определяется комбинированным антагонистическим воздействием на D2 и 5-HT2 A рецепторы. Азенапин проявляет высокое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT1 A, 5-HT1 B, 5-HT2 A, 5-HT2 B, 5-HT2 C, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7, дофаминовым рецепторам D2, D3, D4 и D1, адренорецепторам ?1 и ?2, гистаминовому рецептору H1 и умеренное сродство к гистаминовому рецептору H2 .

В испытаниях in vitro азенапин проявлял свойства антагониста к указанным рецепторам. Азенапин не обладает заметным сродством к мускариновым холинорецепторам.

Фармакокинетика

Всасывание

После сублингвального приема азенапин быстро всасывается, и максимальная концентрация (Cmax) в плазме наблюдается через 0,5-1,5 ч. Абсолютная биодоступность азенапина 5 мг при сублингвальном применении составляет 35 %.

Абсолютная биодоступность при приеме внутрь низкая ( Распределение

Азенапин быстро распределяется. Объем распределения большой (примерно 1700 л), что указывает на активное распределение во внесосудистое пространство. Азенапин эффективно (на 95 %) связывается с белками плазмы – альбумином и ?1 — кислым гликопротеином.

Метаболизм

Азенапин интенсивно метаболизируется. Основными путями метаболизма азенапина являются прямое глюкуронирование (под действием изофермента UGT1A4) и окисление и деметилирование, опосредованное изоферментами цитохрома Р450. (в основном изоферментом CYP1A2, а также изоферментами 2D6 и 3A4). В исследовании in vivo у людей, получавших меченый азенапин, в плазме определялись преимущественно азенапин N+-глюкуронид, а также в меньшей концентрации другие метаболиты, включая N- десметилазенапин, N-десметилазенапина N-карбамоилглюкуронид, и неизмененный азенапин. Активность препарата определяется преимущественно неизмененным азенапином.

Азенапин – это слабый ингибитор изофермента CYP2D6. Он не вызывает индукцию изоферментов CYP1A2 или CYP3A4 в культуре человеческих гепатоцитов.

Одновременное применение азенапина с известными ингибиторами, индукторами или субстратами данных изоферментов изучено в клинических исследованиях взаимодействий лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Выведение

Клиренс азенапина высокий и после внутривенного введения составляет 52 л/ч. Большая часть дозы радиоактивно меченого азенапина выводится почками (около 50 %) и через кишечник (около 40 %). Только небольшая часть дозы выводится через кишечник (5-16 %) в виде неизмененного азенапина. После начальной более быстрой фазы распределения период полувыведения азенапина составляет примерно 24 ч.

Линейность фармакокинетики
Увеличение дозы с 5 до 10 мг два раза в день приводит к нелинейному увеличению (в 1,7 раз) площади под кривой «концентрация — время» (AUC) и Cmax. Непропорциональное увеличение Cmax и AUC при повышении дозы может быть следствием ограничения всасывания через слизистую оболочку полости рта после сублингвального приема.

При приеме препарата два раза в день равновесное состояние достигается в течение 3 дней. В целом фармакокинетика азенапина в равновесном состоянии сходна с таковой после однократного приема препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика азенапина сходна у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени. У больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдалось 7-кратное увеличение AUC азенапина (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика азенапина после однократного приема 5 мг азенапина была сходной у пациентов с различной степенью нарушения функции почек и пациентов с нормальной функцией почек.

Пожилые пациенты
У пожилых пациентов AUC азенапина была примерно на 30 % выше, чем у взрослых людей более молодого возраста.

Подростки
Фармакокинетика азенапина в дозе 5 мг два раза в день у подростков в возрасте от 12 до 17 лет включительно была сходной с таковой у взрослых. У подростков увеличение дозы с 5 до 10 мг два раза в день не привело к увеличению AUC азенапина.

Половая принадлежность
При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено зависимости фармакокинетики от пола.

Расовая принадлежность
При популяционном фармакокинетическом анализе раса не оказывала существенного влияния на фармакокинетику азенапина.

Курение
При популяционном фармакокинетическом анализе было показано, что курение, которое вызывает индукцию изофермента CYP1A2, не оказывает влияние на клиренс азенапина. В специальном исследовании курение на фоне однократного приема 5 мг под язык не влияло на фармакокинетику азенапина.

Шизофрения
Препарат Сафрис® показан для купирующего и поддерживающего лечения взрослых пациентов с шизофренией.

Биполярное аффективное расстройство
Монотерапия: Препарат Сафрис® показан для купирующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством у взрослых.
Дополнительная терапия: Препарат Сафрис® показан как дополнительная терапия с препаратами лития или вальпроата для купирования маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством у взрослых.

повышенная чувствительность к азенапину или любому другому компоненту препарата;
детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
период кормления грудью.

C осторожностью

Пожилые пациенты с психозом на фоне деменции
У пожилых пациентов с психозом на фоне деменции при лечении антипсихотическими средствами повышен риск смерти. Препарат Сафрис® не рекомендован для лечения пациентов с психозом на фоне деменции.

Злокачественный нейролептический синдром
При лечении антипсихотическими средствами, включая препарат Сафрис®, описаны случаи развития злокачественного нейролептического синдрома, характеризующегося гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Дополнительными проявлениями могут быть миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность.

При появлении симптомов злокачественного нейролептического синдрома прием препарата Сафрис® необходимо прекратить.

Судорожные припадки
При лечении препаратом Сафрис® иногда развивались судорожные припадки. Поэтому препарат Сафрис® следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными состояниями в анамнезе или состояниями, связанными с судорогами.

Суицидальные попытки
При психотических заболеваниях и биполярном расстройстве могут наблюдаться суицидальные попытки, поэтому лечение пациентов с высоким риском суицида следует проводить под строгим наблюдением.

Ортостатическая гипотензия
Препарат Сафрис® может вызвать ортостатическую гипотензию и обморок, особенно в начале лечения, что возможно отражает его ?1-адреноблокирующие свойства. При применении препарата Сафрис® иногда наблюдались обмороки. Пациенты пожилого возраста особенно подвержены риску развития ортостатической гипотензии. Препарат Сафрис® следует применять с осторожностью у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда и нарушениями проводимости), цереброваскулярной болезнью или состояниями, которые предрасполагают к развитию гипотонии (например, дегидратацией и гиповолемией).

Поздняя дискинезия
Антагонисты дофаминовых рецепторов вызывают развитие поздней дискинезии, характеризующейся ритмичными непроизвольными движениями в основном языка и/или лица. При лечении препаратом Сафрис® иногда развивались случаи поздней дискинезии. Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

Гиперпролактинемия
У некоторых пациентов, принимавших препарат Сафрис®, отмечалось увеличение концентрации пролактина. Наблюдались отдельные случаи нежелательных явлений, связанных с повышением концентрации пролактина в крови.

Изменение интервала QT
Вероятно, лечение азенапином не сопровождается клинически значимым удлинением интервала QT. Однако, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Сафрис® у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии в семейном анамнезе удлиненного интервала QT и при сопутствующей терапии другими препаратами, увеличивающими длительность интервала QT.

Гипергликемия и сахарный диабет
Во время лечения азенапином иногда наблюдались гипергликемия и обострения существующего в анамнезе диабета. Установление связи между приемом атипичных антипсихотических средств и нарушением метаболизма глюкозы осложнено вследствие повышенного риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством, и возрастающим числом случаев развития сахарного диабета в общей популяции. Рекомендуется регулярное клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития этого заболевания.

Дисфагия
При лечении антипсихотическими препаратами описаны случаи нарушения моторики пищевода и аспирации. Дисфагия иногда развивалась у пациентов, получавших препарат Сафрис®.

Нарушение терморегуляции
Лечение антипсихотическими средствами может сопровождаться нарушением терморегуляции. При применении азенапина клинически значимые изменения терморегуляции не развивались. Соответствующая помощь должна быть оказана при назначении препарата Сафрис® пациентам, которые могут попасть в ситуации, способствующие повышению температуры тела, например, выполнение физических упражнений, воздействие высокой температуры, обезвоживание или прием сопутствующих лекарственных препаратов с м-холиноблокирующей активностью.

Пациенты с тяжелым нарушением функции печени
У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) отмечалось 7 кратное увеличение концентрации азенапина. В связи с этим не рекомендуется назначать препарат Сафрис® таким пациентам.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Достаточных данных о применении препарата Сафрис® у беременных женщин нет. Азенапин не оказывал тератогенного действия в опытах на животных. В этих исследованиях были выявлены признаки токсичности для самки и эмбриона.

Новорожденные, матери которых принимали антипсихотические средства в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных симптомов и/или синдрома отмены после родов. Получены сообщения о развитии ажитации, артериальной гипертонии и гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс–синдрома и нарушения питания у этих новорожденных. Эти осложнения варьируются по степени тяжести и продолжительности, в некоторых случаях они являются самокупирующимися, в других случаях требуют проведения интенсивной терапии и продления срока госпитализации.

Препарат Сафрис® не рекомендуется применять при беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для пациентки значительно превышает возможный риск для плода.
Сведений о выведении азенапина или его метаболитов с грудным молоком у женщин нет. В исследованиях на крысах азенапин выделялся с молоком при лактации.

Женщинам, принимающим Сафрис®, не рекомендуется кормление грудью.

Способ применения и дозировка

Стандартные дозы при лечении взрослых пациентов

Шизофрения
Лечение препаратом Сафрис® следует начинать с дозы 5 мг два раза в сутки.
Рекомендуемая доза препарата Сафрис® составляет 5-10 мг два раза в сутки (суточная доза 10-20 мг).

В ходе краткосрочных контролируемых клинических исследований не было показано дополнительного клинического эффекта при приеме препарата в дозе 10 мг два раза в сутки (суточная доза 20 мг) по сравнению с дозой 5 мг два раза в сутки (суточная доза 10 мг).
Пациентов следует периодически обследовать с целью определения необходимости поддерживающей терапии.

Биполярное аффективное расстройство
Рекомендуемая начальная доза препарата Сафрис® при монотерапии составляет 10 мг два раза в сутки (суточная доза 20 мг). С учетом клинической эффективности доза может быть снижена до 5 мг два раза в сутки (суточная доза 10 мг). При комбинированной терапии рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг два раза в сутки (суточная доза 10 мг). С учетом клинического ответа и переносимости доза может быть увеличена до 10 мг два раза в сутки (суточная доза 20 мг).

На основании имеющихся доказательных данных нельзя ответить на вопрос, как долго пациент с биполярным аффективным расстройством должен принимать препарат Сафрис® . В целом пациентам, ответившим на лечение, рекомендуется продолжить прием препарата Сафрис® и после купирующей фазы терапии.

Способ применения

Таблетку следует извлечь из блистера непосредственно перед приемом. Руки должны быть сухими. Не выдавливайте таблетку через блистер. Блистер не следует разрезать или рвать. Необходимо потянуть за цветной кончик фольги и осторожно вынуть таблетку.

Таблетку не ломать.

Для оптимального всасывания положить таблетку под язык до её полного растворения. Таблетка растворяется в слюне в течение нескольких секунд. Таблетку не разжевывать и не глотать. После приема таблетки не есть и не пить в течение 10 минут.

При комбинированном лечении с другими препаратами препарат Сафрис® следует принимать последним.

Применение у особых групп пациентов

Дети
Эффективность и безопасность применения препарата у детей младше 18 лет не изучена. Имеются лишь ограниченные данные по безопасности применения препарата Сафрис® у подростков (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пожилые пациенты
Препарат Сафрис® следует применять с осторожностью у пожилых пациентов. Данные о безопасности и эффективности применения препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени
Коррекция дозы у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдалось 7-кратное увеличение AUC азенапина, поэтому не рекомендуется назначать препарат Сафрис® таким пациентам (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Наиболее частой нежелательной реакцией (НР), наблюдаемой при лечении азенапином, была сонливость. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических и постмаркетинговых исследований, связанные с лечением азенапином, представлены в таблице ниже и классифицированы по поражениям органов и систем органов и частоте их возникновения; очень часто (?1/10), часто (?1/100 – В каждой группе по частоте НР распределены в порядке снижения серьезности. Частота возникновения нежелательных реакций в постмаркетинговых исследованиях не может быть определена, поскольку сообщения о НР были спонтанными. Следовательно, частота таких НР квалифицируются как «неизвестно».

* Акатизия включает такие предпочтительные термины Med-DRA (медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности) как акатизия и гиперкинезия.
* Паркинсонизм включает такие предпочтительные термины Med-DRA как паркинсонизм, тремор, гипертония, паркинсонический тремор покоя, нарушение походки, ригидность по типу «зубчатого колеса», маскоподобное лицо (лицо Паркинсона), патологический глабеллярный рефлекс и мышечная ригидность;
* Дистония включает такие предпочтительные термины Med-DRA как дистония, судороги взора, кривошея и блефароспазм.
* Дискинезия включает такие предпочтительные термины Med-DRA как дискинезия и поздняя дискинезия.
* Припадки включают такие предпочтительные термины Med-DRA как судороги, эпилепсия и парциальные припадки.
* Блокада ножки пучка Гиса включает такие предпочтительные термины Med-DRA как блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса, блокада ножки пучка Гиса.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)
В клинических исследованиях частота возникновения экстрапирамидных симптомов в группе пациентов, получавших лечение азенапином, была выше, чем в группе плацебо (15,4 % и 11,0 % соответственно).

В краткосрочных краткосрочных (6 недель) клинических исследований была выявлена зависимость частоты акатизии от дозы у пациентов с шизофренией, получавших азенапин. Отмечена тенденция к увеличению частоты паркинсонизма при увеличении доз препарата.

Ортостатическая гипотензия
У пожилых пациентов, участвовавших в объединенном исследовании 2 и 3 фазы, частота возникновения ортостатической гипотензии составила 4,1 % по сравнению с 0,3 % относительно всех пациентов, участвовавших в этих исследованиях.

Увеличение массы тела
В краткосрочных и длительных клинических исследованиях у пациентов с шизофренией и биполярной манией масса тела при лечении азенапином увеличивалась в среднем на 0,8 кг.

Доля пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (? 7 % массы от исходной) в краткосрочных исследованиях больных с шизофренией составила 5,3 % в группе пациентов, принимавших азенапин, по сравнению с 2,3 % в группе плацебо. Доля пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (? 7 % массы от исходной) в краткосрочных исследованиях больных с биполярной манией составила 6,5 % в группе пациентов, принимавших азенапин, по сравнению с 0,6 % в группе плацебо.

Другие побочные эффекты
Азенапин обладает анестетическими свойствами. Гипестезия и парестезия ротовой полости могут возникнуть непосредственно после приема препарата и обычно проходят в течение 1 часа.

Постмаркетинговые исследования
Имеются постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимавших азенапин, в том числе анафилактические/анафилактоидные реакции, таких как отёке языка и отёке глотки.

Имеются сообщения о повреждениях слизистой оболочки полости рта у пациентов, принимающих азенапин, включая образование язв, волдырей и воспаления. Местные анестетические свойства азенапина необходимо учитывать как возможный альтернативный этиологический фактор развития симптомов со стороны ротоглотки.

Изменение активности ферментов печени в крови
Транзиторное бессимптомное повышение активности трансаминаз печени, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) наблюдались часто, особенно в начале терапии.

В клинических исследованиях азенапина наблюдались несколько случаев передозировки. Расчетные дозы составляли от 15 до 400 мг. В большинстве случаев осталось неясным, принимали ли пациенты азенапин под язык. Нежелательные явления, связанные с приемом препарата, включали в себя ажитацию и спутанность сознания, акатизию, орофациальную дистонию, седацию и бессимптомные изменения на ЭКГ (брадикардию, наджелудочковую экстрасистолию, замедление внутрижелудочковой проводимости).

Специфичной информации о лечении передозировки азенапином нет. Антидота к азенапину не существует. Необходимо учитывать возможность передозировки в результате приема нескольких препаратов. Необходимо контролировать функцию сердечно-сосудистой системы с целью диагностики возможных аритмий. При передозировке показаны поддерживающая терапия, адекватные оксигенация и вентиляция дыхательных путей и симптоматическое лечение. При снижении артериального давления и коллапсе, согласно рекомендациям МЗ, необходимы адекватные меры, в частности внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметических препаратов (адреналин и дофамин вводить не следует, так как стимуляция ?-адренорецепторов может способствовать дальнейшему снижению артериального давления при блокаде ?-адренорецепторов под действием препарата Сафрис® ). При наличии тяжелых экстрапирамидных симптомов назначают м-холиноблокирующие средства. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением, пока его состояние не нормализуется.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Азенапин оказывает действие на центральную нервную систему (ЦНС) (см. раздел «Побочное действие»), поэтому следует соблюдать осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами центрального действия. Пациентов необходимо предупредить о том, что при приеме препарата Сафрис® следует избегать употребления алкоголя.

Влияние других препаратов на фармакокинетику препарата Сафрис®
Азенапин выводится в основном путем прямого глюкуронирования под действием изофермента UGT1A4 и окислительного метаболизма под действием изоферментов цитохрома Р450 (в основном изофермента CYP1A2). Было изучено возможное влияние ингибиторов и индукторов нескольких из этих изоферментов на фармакокинетику азенапина, а именно флувоксамина (ингибитор изофермента CYP1A2), пароксетина (ингибитор изофермента CYP2D6), имипрамина (ингибитор изоферментов CYP1A2/2C19/3A4), циметидина (ингибитор изоферментов CYP3A4/2D6/1A2), карбамазепина (индуктор изоферментов CYP3A4/1A2) и вальпроата (ингибитор фермента UGT). За исключением флувоксамина, клинически значимых изменений фармакокинетики азенапина при одновременном применении с вышеуказанными препаратами не было выявлено. Одновременное применение флувоксамина в дозе 25 мг два раза в день с азенапином в дозе 5 мг один раз в день привело к увеличению значения AUC азенапина на 29 %. Можно ожидать, что полная терапевтическая доза флувоксамина, будет вызвать более выраженное увеличение концентрации азенапина в плазме крови. При применении азенапина в комбинации с флувоксамином необходимо соблюдать осторожность.

Возможное влияние препарата Сафрис® на фармакокинетику других препаратов
В связи с тем, что азенапин обладает ?1-адреноблокирующим свойствами и способен вызывать ортостатическую гипотензию (см. раздел «С осторожностью»), препарат Сафрис® может усилить эффекты некоторых гипотензивных препаратов.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что азенапин оказывает слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6. Клинические исследования взаимодействия лекарственных средств, в которых изучались эффекты ингибирования азенапином изофермента CYP2D6, продемонстрировали следующие результаты:

— Измерялось соотношение декстрорфан/декстрометорфан в качестве маркера активности изофермента CYP2D6 после одновременного введения декстрометорфана и азенапина у здоровых добровольцев. Применение азенапина в дозе 5 мг два раза в день привело к снижению этого соотношения до 0,43, что указывало на ингибирование изофермента CYP2D6. В том же исследовании при лечении пароксетином в дозе 20 мг/сут указанное соотношение снизилось до 0,032.
— В отдельном исследовании одновременный однократный прием 75 мг имипрамина и 5 мг азенапина не оказывал влияния на концентрации метаболита дезипрамина (субстрата изофермента CYP2D6).
— Одновременный однократный прием 20 мг пароксетина (субстрата и ингибитора изофермента CYP2D6) во время применения азенапина в дозе 5 мг два раза в день у здоровых добровольцев мужского пола привел почти к 2 кратному увеличению AUC пароксетина.

In vivo азенапин может оказывать только слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6. Однако азенапин может усилить ингибирующие эффекты пароксетина на собственный метаболизм.

Следовательно, препарат Сафрис® следует применять с осторожностью в комбинации с препаратами, являющимися субстратами или ингибиторами изофермента CYP2D6.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой

Влияние препарата Сафрис® на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой не изучались. Азенапин может вызвать сонливость и седацию. В связи с этим пациентам не следует управлять автомобилем и механизмами, пока они не будут уверены, что препарат Сафрис® не оказывает на них нежелательное действие.

Таблетки подъязычные 5 мг или 10 мг.
По 10 таблеток в ПВХ/ПА/алюминиевый блистер. По 2, 6 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Хранить в сухом, защищённом от света месте при температуре от 2 до 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

3 года
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Н.В. Органон, г. Осс, Нидерланды

Производитель

Каталент Ю.К. Свиндон Зидис Лтд., г. Свиндон, Великобритания

(Catalent UK Swindon Zydis Limited, Frankland Road, Blagrove, Swindon, Wiltshire, SN5 8RU, United Kingdom)

Выпускающий контроль качества

Органон (Ирландия) Лтд., г. Свордс, Ирландия
(Organon Ireland Limited, Drynam Road, PO Box 2857, Swords, Co. Dublin, Ireland)

Претензии потребителей направлять по адресу

ООО «МСД Фармасьютикалс»
ул. Павловская, д. 7, стр. 1
г. Москва, Россия, 115093

Представительство компании «Лундбек Экспорт А/С»

2-й Крутицкий пер., д. 18, стр.1,
Москва, 109044