Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ
Входит в состав препаратов:
список
Фармакологическое действие
Противовирусное средство, представляет собой пролекарство, которое в процессе гидролиза преобразуется в активный метаболит балоксавир, обладающий активностью в отношении вируса гриппа. Балоксавир воздействует на кэп-зависимую эндонуклеазу (CEN) — специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы. Тем самым балоксавир ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации.
Вирусы с мутацией PA/I38T/M/F/N, отобранные в исследованиях in vitro в клинических исследованиях, показали сниженную чувствительность к балоксавиру. Балоксавир обладает активностью в отношении штаммов, резистентных к ингибитору нейраминидазы, включая следующие мутации: H274Y для вируса подтипа A/H1N1; E119V и R292K для вируса подтипа A/H3N2; R152K и D198E для вируса типа B; H274Y для вируса подтипа A/H5N1 и R292K для вируса подтипа A/H7N9.
Фармакокинетика
После перорального применения балоксавир марбоксил экстенсивно превращается в свой активный метаболит балоксавир, преимущественно под действием арилацетамид-деацетилазы в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Плазменная концентрация балоксавира марбоксила при этом оказывалась очень низкой или ниже предела количественного определения (<0.100 нг/мл). После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг Tmax балоксавира в плазме натощак составило около 4 ч. Исследование применения балоксавира марбоксила у здоровых добровольцев в состоянии натощак и после приема пищи (примерно 400-500 ккал, включая 150 ккал в виде жира) выявило, что после приема пищи показатели Cmax и AUC балоксавира снижались на 48% и 36% соответственно. В присутствии пищи показатель Tmax не изменялся. В условиях in vitro связывания балоксавира с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином, составляет 92.9-93.9%. После перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг Vd балоксавира у пациентов европеоидной расы составил ~1180 л. В условиях in vitro было показано, что превращение балоксавира марбоксила в метаболит балоксавир преимущественно осуществляется арилацетамид-деацетилазой, которая содержится в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Балоксавир в первую очередь метаболизируется под действием изофермента UGT1A3 . Минимальный вклад в этот процесс также обеспечивает изофермент CYP3A4. В исследовании баланса массы у человека после однократного перорального применения меченного изотопом [14С] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг на долю балоксавира приходилось 82.2% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме. В плазме также обнаруживались балоксавир глюкуронид (16.4% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме) и (12аR,5R, 11S) балоксавир сульфоксид (1.5% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме). Это подтверждает реализацию метаболизма балоксавира марбоксила в условиях in vivo посредством гидролиза эфира с образованием балоксавира. Последний подвергается последующему метаболизму с формированием сульфоксидов и глюкуронида. Балоксавир марбоксил и его метаболит балоксавир выводятся у человека преимущественно с калом. После однократного перорального применения меченного изотопом [14С] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг доля общей экскретируемой кишечником радиоактивности составила 80.1 % от введенной дозы, а для мочи данный показатель составил 14.7%. Количество экскретируемого почками балоксавира составило 3.3% от введенной дозы. После однократного перорального применения балоксавира марбоксила кажущийся терминальный T1/2 балоксавира у европейских пациентов составил 79.1 ч. После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозах от 6 мг до 80 мг в состоянии натощак отмечалась линейная фармакокинетика балоксавира.
Показания активного вещества
БАЛОКСАВИР МАРБОКСИЛ
Лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 ч и у которых нет сопутствующих заболеваний.
Лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 ч, и которые подвержены высокому риску развития осложнений гриппа.
Ограничение применения
Вирусы гриппа изменяются со временем, и такие факторы, как тип или подтип вируса, появление резистентности или изменение вирусной вирулентности могут снижать клиническую пользу противовирусных препаратов. При принятии решения о применении препарата, содержащего балоксавир маброксил, необходимо изучить доступную информацию о восприимчивости циркулирующих штаммов вируса гриппа к лекарственному препарату.
Режим дозирования
Для приема внутрь.
Терапию балокасвиром маброксилом следует начинать в течение 48 ч после начала развития симптомов гриппа.
В зависимости от массы тела доза составляет 40-80 мг однократно.
Препарат Ксофлюза® применяется однократно, как с пищей, так и натощак
Побочное действие
Нарушения психики: делирий, аномальное поведение и галлюцинации.
Со стороны пищеварительной системы: рвота, диарея, диарея с кровью, мелена, колит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, крапивница, многоформная эритема.
Со стороны дыхательной системы: бронхит, синусит.
Со стороны нервной системы: головная боль.
Аллергические реакции: дисфония, ангионевротический отек, анафилактические реакции, анафилактический шок, анафилактоидные реакции.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к балоксавиру марбоксилу;
одновременное применение со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний; детский возраст до 12 лет.
С осторожностью
Нарушение функции почек, тяжелое нарушение функции печени.
Применение при беременности и кормлении грудью
Не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможный риск в отношении плода.
В настоящее время неизвестно выделяются ли балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир с грудным молоком у человека. При введении в дозе 1 мг/кг балоксавир марбоксил или его метаболиты выделялись с молоком лактирующих крыс. Таким образом, решение о прекращении грудного вскармливания или о начале лечения лечения балоксавиром марбоксилом врач принимает с учетом ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для плода.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью применять при тяжелом нарушении функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью применять при нарушении функции почек.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет.
Применение у пожилых пациентов
У пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.
Особые указания
Доказательства эффективности балоксавира марбоксила при любых заболеваниях, вызванных какими-либо возбудителями, кроме вирусов гриппа, отсутствуют.
Серьезные бактериальные инфекции могут начинаться с гриппоподобных симптомов, могут сопутствовать гриппу или возникать как осложнение гриппа. Балоксавир марбоксил не предотвращает такие осложнения. При применении данного средства следует принять во внимание потенциальное возникновение вторичных бактериальных инфекций и назначить соответствующее лечение.
Лекарственное взаимодействие
Поливалентные катион-содержащие препараты могут снижать плазменную концентрацию балоксавира.
Балоксавира марбоксил не следует принимать со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний.
Одновременное применение противовирусных препаратов может ингибировать вирусную репликацию LAIV и, таким образом, снижать эффективность вакцинации LAIV.
Ксофлюза — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-006451
Торговое наименование
Ксофлюза®
Международное непатентованное или группировочное наименование
Балоксавир марбоксил
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Читать в формате pdf
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Аналоги по показаниям к применению*
Аналоги и комбинированные с МНН (действующим веществом)*
Аналоги по фарм. группе*
* Аналоги не являются эквивалентной заменой друг другу
| Балоксавир марбоксил | |
|---|---|
| baloxavir marboxil | |
 |
|
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | ({(12aR)-12-[(11S)-7,8-Difluoro-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl]-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl}oxy)methyl methyl carbonate |
| Брутто-формула | C27H23F2N3O7S |
| CAS | 1985606-14-1 |
| PubChem | 124081896 |
| DrugBank | 13997 |
| Состав | |
| Классификация | |
| Фармакол. группа | противовирусные средства |
| АТХ | J05AX25 |
| Лекарственные формы | |
| таблетки | |
| Способы введения | |
| перорально | |
| Другие названия | |
| Xofluza, Ксофлюза |
Балоксавира марбоксил (англ. baloxavir marboxil, S-033188) — противовирусное средство для терапии и профилактики гриппа, ингибитор фермента, синтезирующего матричную РНК вируса[1]. Является первым в этом классе препаратов[2].
Балоксавир марбоксил был разработан в качестве пролекарства, при его метаболизме высвобождается активное вещество — балоксавировая кислота (BXA). Затем BXA действует как ингибитор фермента, воздействуя на зависящую от кэпа эндонуклеазную активность вируса гриппа, которая используется в «захвате кэпа» полимеразным комплексом вируса, что имеет важное значение для его жизненного цикла[3].
Благодаря специфическому действию на вирус гриппа обладает благоприятным профилем безопасности – в рамках клинических исследований нежелательные явления при приеме балоксавира были количественно реже, чем в группе плацебо[4].
Описание[править | править код]
Балоксавир (Балоксавир марбоксил) разработан японской компанией «Сионоги и Ко» (англ. Shionogi & Co.). Выпускается швейцарской фармацевтической компанией «Рош» (Roche), которая в 2016 году заключила лицензионное соглашение с «Сионоги и Ко». Разработчик позиционирует его как надёжное средство против вирусов гриппа типов A и B[1].
Препарат выпускается под торговой маркой «Ксофлюза» (Xofluza). Он одобрен для лечения гриппа в Японии с февраля 2018 года[5][1], в США с октября 2018 года[2].
Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (JMHLW) и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрили балоксавир марбоксил на основании доказательств его эффективности и безопасности в двух клинических исследованиях у взрослых и детей старше 12 лет с гриппом (исследования CAPSTONE-1 и CAPSTONE-2)[6][7].
Балоксавир применяется однократно в первые 48 часов с момента появления симптомов гриппа[8]. У взрослых он прекращает выделение вируса гриппа за 1 сутки, облегчает симптомы гриппа через 2 суток[6].
У специалистов есть сомнения в эффективности препарата. В ходе клинических испытаний до вывода препарата на рынок выяснилось, что в организмах 10 % взрослых и 23,4 % детей вирус мутировал и приобрёл частичную или полную устойчивость к препарату[5].
История[править | править код]
Балоксавир марбоксил был одобрен для продажи в Японии в феврале 2018 года[9]. В октябре 2018 года FDA одобрило его для лечения острого неосложненного гриппа у людей в возрасте двенадцати лет и старше, у которых симптомы проявлялись не более 48 часов[10][11]. Заявка FDA на балоксавир марбоксил была рассмотрена в приоритетном порядке в США, а одобрение Xofluza было предоставлено Shionogi & Co., Ltd. в октябре 2018 года[10][11]. В частности, FDA одобрило использование балоксавира марбоксила для людей с высоким риском развития осложнений, связанных с гриппом[12].
В октябре 2019 года FDA утвердило обновленные показания для лечения острого неосложненного гриппа у людей в возрасте двенадцати лет и старше, подверженных риску гриппозных осложнений[13].
В ходе исследования, проведённого в 2019 году в Японии, обнаружено, что в результате массового применения балоксавира вирус гриппа приобретает резистентность к этому препарату[5].
Балоксавир марбоксил был одобрен для медицинского применения в Австралии в феврале 2020 года.[источник не указан 803 дня]
В сентябре 2020 года Ксофлюза зарегистрирована в России для лечения гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше[14].
В ноябре 2020 года FDA одобрило обновлённое показание к применению Ксофлюзы, где была добавлена постконтактная профилактика гриппа (профилактический приём препарата после контакта с больным)[4].
Применение в медицине[править | править код]
Балоксавир марбоксил — это лекарство от гриппа, противовирусное средство[15][16] для людей в возрасте двенадцати лет и старше[15], у которых симптомы этой инфекции проявляются не более 48 часов[15][17].
Эффективность и безопасность[править | править код]
По данным 2020 года, применяемый у взрослых пациентов с гриппом, балоксавир марбоксил прекращает выделение вируса гриппа за 1 сутки и облегчает симптомы гриппа через 2 суток[6].
Резистентность[править | править код]
При проведении испытаний, необходимых для вывода препарата на рынок, у 2,2 % людей, принимавших балоксавир в клиническом испытании фазы II, и примерно у 10 % участников клинического исследования фазы III инфекционный штамм гриппа приобрел устойчивость к препарату. Эта резистентность возниква из-за вариаций белка полимеразы с заменами изолейцина-38, в частности, в мутациях I38T, I38M и I38F[18]. Возникновение резистентных штаммов является типичным явлением для препаратов прямого противовирусного действия и является предметом медицинского эпидемияческого мониторинга[19].
Побочные эффекты[править | править код]
Общие побочные эффекты после приема разовой дозы балоксавира марбоксила включают диарею, бронхит, простуду, головную боль и тошноту[16][17][10]. Благодаря специфическому действию на вирус гриппа балоксавир обладает благоприятным профилем безопасности – в рамках клинических исследований нежелательные явления при его приёме были количественно реже, чем в группе плацебо[6].
Прием балоксавира марбоксила сопровождался следующими нежелательными явлениями: диарея (в 3 % случаев), бронхит (3 %), тошнота (2 %), синусит (2 %) и головная боль (1 %). Частота этих нежелательных явлений в группе плацебо составляла (4 %), (4 %), (3 %), (3 %) и (1 %) соответственноКсофлюза : инструкция. — Роше Россия.
Химические свойства[править | править код]
Балоксавир марбоксил представляет собой замещенное производное пиридона из семейства полициклических[чего?], о химическом синтезе которого сообщалось несколькими способами открывшей его японской компанией Shionogi and Co., а также другими[кем?]. В период с 2016 по 2019 год отчеты Shionogi несколько раз появлялись в японской патентной литературе, что даёт представление о возможных промышленных способах его синтеза[20].
Фармакологические свойства[править | править код]
Механизм действия[править | править код]
Балоксавира марбоксил представляет собой пролекарство — вещество, которое в организме превращается в балоксавир — ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы, специфического для вируса гриппа фермента в его РНК-полимеразном комплексе, требуемого для вирусной транскрипции. В отличие от ингибиторов нейраминидазы (осельтамивира, занамивира, перамивира и ланинамивира) которые препятствуют откреплению новых вирионов от поверхности инфицированных клеток, тем самым ограничивая распространение инфекции по организму, балоксавир подавляет репликацию вируса гриппа. Молекула ингибирует инициацию синтеза мРНК — первый этап пролиферации вируса после его попадания в клетку, в результате чего становится невозможным образовывать белки, необходимые для формирования вирусной частицы[21].
Фармакодинамика[править | править код]
Балоксавир марбоксил (BXM) представляет собой пролекарство, активный агент которого, балоксавировая кислота (BXA), быстро высвобождается в организме, поскольку гидролиз BXM катализируется арилацетамиддеацетилазами в клетках крови, печени и в просвете тонкой кишки[22][23][24].
Исследования[править | править код]
CAPSTONE-1 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым исследованием фазы III, в котором оценивали эффективность и безопасность балоксавира для лечения гриппа у взрослых и подростков без факторов риска, CAPSTONE-1 было проведено в США и Японии, общее число пациентов составило 1 064 человек. Первичной конечной точкой оценки эффективности было время от начала лечения в ходе исследования до времени, когда все 7 симптомов гриппа (кашель, боль в горле, головная боль, заложенность носа, лихорадка или озноб, боль в мышцах или суставах и слабость) пациент оценивал как отсутствующие или незначительные в течение как минимум 21,5 часов. В результате исследования балоксавир облегчил системные и респираторные симптомы в среднем за 54 часа, что на 33% быстрее плацебо(р <0,001). Среднее время до прекращения выделения вируса составляло 24 часа у пациентов, получавших балоксавир, по сравнению с 72 часами в группе осельтамивира (р <0,001) и 96 часами в группе плацебо (р <0,001).[6]
CAPSTONE-2 был многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым исследованием фазы III, проведенным для оценки эффективности и безопасности балоксавира по сравнению с плацебо или осельтамивиром для лечения гриппа у пациентов с высоким риском развития осложнений гриппа. В исследование вошли 1 163 больных. При лечении балоксавиром время до ослабления симптомов составило 73 часа у пациентов с риском осложнений гриппа, что на 28% быстрее, чем плацебо. Прием балоксавира сократил выделение вируса из организма до 48 часов в сравнении с 96 часами в группе плацебо и осельтамивира (р <0,0001). В результате лечения балоксавиром осложнения гриппа возникли у 2,8% больных в сравнении с 10,4% в группе плацебо (р <0,0001).[7]
По результатам исследований балоксавира у пациентов с гриппом без факторов риска был опубликован метаанализ, включавший 22 исследования, в сравнении с ингибиторами нейраминидазы (осельтамивир, занамивир, перамивир, ланинамивир). Установлено, что балоксавир более эффективен в контроле вирусной нагрузки (время до прекращения выделения вируса и изменение вирусного титра вируса через 24 ч по сравнению с исходным уровнем) в сравнении с другими противовирусными препаратами. Профиль безопасности балоксавира сопоставим с ингибиторами нейраминидазы.[25]
Безопасность и эффективность балоксавира марбоксила для профилактики после заражения гриппом в домашних условиях подтверждается одним рандомизированным двойным плацебо-контролируемым исследованием, в котором 750 человек разного возраста, включая детей младше 12 лет, которые контактировали с человеком, заболевшим гриппом в своей семье, получали однократную дозу балоксавира или плацебо[4]. Из 750 человек 374 принимали балоксавир и 375 – плацебо.[4]. Первичной конечной точкой исследования была доля заболевших домашних контактов с подтвержденным диагнозом «грипп» с 1 по 10 день[4]. Из тех, кто получал балоксавир марбоксил, только 1% заболели гриппом в сравнении с 13% в группе плацебо.[4].
В октябре 2018 года FDA объявило об одобрении Ксофлюзы для применение против гриппа, при этом сообщается, что безопасность и эффективность препарата была продемонстрирована в двух рандомизированных контролируемых клинических исследованиях на 1832 пациентах, которым назначался либо балоксавир марбоксил, либо плацебо, либо другое противовирусное лечение от гриппа в течение 48 часов после появления симптомов гриппа. В обоих исследованиях у пациентов, получавших Ксофлузу, было сокращение времени проявления симптомов заболевания по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Во втором исследовании не было разницы во времени симптомов между пациентами, получавшими Ксофлузу, и теми, кто получал другое лечение от гриппа.[26]
Хотя он изучается на COVID-19, по состоянию на 8 апреля 2020 года нет опубликованных доказательств его использования[27][28].
Примечания[править | править код]
- ↑ 1 2 3 фон Ройсс, Т. «Ксофлюза»: японское суперлекарство для лечения гриппа : обновлено 23.06.2019 : [арх. 19 октября 2019] / Татьяна фон Ройсс // Мосмедпрепараты.ru. — 2018. — 23 февраля.
- ↑ 1 2 Advancing Health Through Innovation : New Drug Therapy Approvals : [англ.] : [арх. 8 сентября 2018] / Center for Drug Evaluation and Research (CDER). — FDA, 2019. — 35[1] p.
- ↑ Noshi T, Kitano M, Taniguchi K, et al. (December 2018). “In vitro characterization of baloxavir acid, a first-in-class cap-dependent endonuclease inhibitor of the influenza virus polymerase PA subunit”. Antiviral Res. 160: 109—117. DOI:10.1016/j.antiviral.2018.10.008. PMID 30316915.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 Hayden, 2018.
- ↑ 1 2 3 Лосева, Полина. Противовирусное лекарство сделало вирус гриппа устойчивее : [арх. 28 ноября 2019] // N+1 : [электр. ресурс]. — 2019. — 26 ноября.
- ↑ 1 2 3 4 5 Hayden, 2018.
- ↑ 1 2 Ison, M. G. Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial : [англ.] / M. G. Ison, S. Portsmouth, Y. Yoshida … [et al.] // The Lancet Infectious Diseases : журн. — 2020. — Vol. 20, no. 10. — P. 1204—1214. — doi:10.1016/S1473-3099(20)30004-9. — PMID 32526195.
- ↑ XOFLUZA- baloxavir marboxil tablet, film coated (англ.). DailyMed. U. S. National Library of Medicine.
- ↑ Shionogi & Co., Ltd. (23 February 2018). Xofluza (Baloxavir Marboxil) Tablets 10mg/20mg Approved For The Treatment Of Influenza Types A And B In Japan. Пресс-релиз. Архивировано из первоисточника 20 января 2021. Проверено 2020-12-04.
- ↑ 1 2 3 (24 October 2018). FDA approves new drug to treat influenza. Пресс-релиз. Архивировано из первоисточника 24 октября 2019. Проверено 2020-12-04.
- ↑ 1 2 Drug Approval Package: Xofluza Film-Coated Tablets (Baloxavir marboxil). U.S. Food and Drug Administration (FDA) (7 декабря 2018). Дата обращения: 10 мая 2020. Архивировано 26 июля 2020 года.
- ↑ Genentech (17 October 2019). Genentech Announces FDA Approval of Xofluza (Baloxavir Marboxil) for People at High Risk of Developing Influenza-Related Complications. Пресс-релиз. Архивировано из первоисточника 24 октября 2019. Проверено 2020-12-04.
- ↑ FDA Approval Package for 210854Orig1s001. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (16 октября 2019). Дата обращения: 4 декабря 2020. Архивировано 9 апреля 2021 года.
- ↑ В России зарегистрирован инновационный препарат для лечения гриппа. Дата обращения: 24 декабря 2020. Архивировано 28 января 2021 года.
- ↑ 1 2 3 Baloxavir Marboxil Monograph for Professionals. Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists (19 августа 2019). Дата обращения: 9 января 2020. Архивировано 7 октября 2019 года.
- ↑ 1 2 Xofluza- baloxavir marboxil tablet, film coated. DailyMed (28 октября 2019). Дата обращения: 9 января 2020. Архивировано 28 октября 2020 года.
- ↑ 1 2 Drug Trial Snapshot: Xofluza. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (23 июля 2019). Дата обращения: 7 января 2020. Архивировано 12 декабря 2019 года.
- ↑ Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, et al. (September 2018). “Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents”. N. Engl. J. Med. 379 (10): 913—923. DOI:10.1056/NEJMoa1716197. PMID 30184455.
- ↑ Beigel, J. H. Influenza Therapeutics in Clinical Practice-Challenges and Recent Advances : [англ.] / J. H. Beigel, F. G. Hayden // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine : журн. — 2020. — doi:10.1101/cshperspect.a038463. — PMID 32041763. — PMC 8015700.
- ↑ MedKoo Staff. Baloxavir marboxil: Synthetic Routes [Five Tabs]. Hodoodo.com. Morrisville, NC: MedKoo Biosciences (8 января 2020). Дата обращения: 8 января 2020. (недоступная ссылка)
- ↑ Дмитриев, Р. «Ксофлюза»: простая и надежная защита от гриппа / Роман Дмитриев // Мосмедпрепараты.ru. — 2019. — 2 сентября.
- ↑ Yoshino R, Yasuo N, Sekijima M (November 2019). “Molecular Dynamics Simulation reveals the mechanism by which the Influenza Cap-dependent Endonuclease acquires resistance against Baloxavir marboxil”. Scientific Reports. 9 (1): 17464. Bibcode:2019NatSR…917464Y. DOI:10.1038/s41598-019-53945-1. PMID 31767949.
- ↑ Hughes, David L. (21 June 2019). “Review of the Patent Literature: Synthesis and Final Forms of Antiviral Drugs Tecovirimat and Baloxavir Marboxil”. Organic Process Research & Development. 23 (7): 1298—1307. DOI:10.1021/acs.oprd.9b00144.
- ↑ Kawaguchi N, Koshimichi H, Ishibashi T, Wajima T (November 2018). “Evaluation of Drug-Drug Interaction Potential between Baloxavir Marboxil and Oseltamivir in Healthy Subjects”. Clinical Drug Investigation. 38 (11): 1053—1060. DOI:10.1007/s40261-018-0697-2. PMID 30203386.
- ↑ Тайеб В., Икеока Х., Ма Ф.-Ф. и др. Сетевой метаанализ эффективности и безопасности балоксавира марбоксила в сравнении с ингибиторами нейраминидазы при лечении гриппа у пациентов без факторов риска. // Терапевтический архив. — 2020.
- ↑ Office of the Commissioner. FDA approves new drug to treat influenza (англ.). FDA (24 марта 2020). Дата обращения: 1 декабря 2021. Архивировано 24 октября 2019 года.
- ↑ Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments: Updated 4/3/2020. ASHP. Дата обращения: 7 апреля 2020. Архивировано 14 апреля 2021 года.
- ↑ Coronavirus COVID-19 (SARS-CoV-2). Johns Hopkins ABX Guide. Дата обращения: 12 апреля 2020. Архивировано 11 апреля 2020 года.
Литература[править | править код]
- Mushtaq, A. Baloxavir : game-changer or much ado about nothing? : [англ.] // The Lancet Respiratory Medicine : журн. — 2018. — Vol. 6, no. 12 (December). — P. 903–904. — [Балоксавир: переломный момент или много шума из ничего?]. — doi:10.1016/S2213-2600(18)30469-7. — PMID 30420246.
- Hayden, F. G. Baloxavir marboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents : [англ.] / F. G. Hayden, N. Sugaya, N Hirotsu // New England Journal of Medicine. — 2018. — Vol. 379, no. 10. — P. 913—923. — doi:10.1056/NEJMoa1716197. — PMID 30184455.
Описание препарата КСОФЛЮЗА® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2021 году
Дата согласования: 30.08.2021
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Форма выпуска
- Производитель
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующее вещество: | |
| балоксавир марбоксил | 20/40 мг |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 77,9/155,8 мг; натрия кроскармеллоза — 5,5/11 мг; повидон К25 — 5,5/11 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 11,4/22,8 мг; натрия стеарил фумарат — 1,7/3,4 мг; | |
| оболочка пленочная: Opadry White 03А48081 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е171)) — 4,8/7,6 мг; тальк — 0,2/0,3 мг |
Описание лекарственной формы
Дозировка 20 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до светло-желтого цвета. На одной стороне таблетки выгравированы торговый знак производителя и «772», на другой стороне таблетки — «20».
Дозировка 40 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до светло-желтого цвета. На одной стороне таблетки выгравированы «BXM40».
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
противовирусное.
Фармакодинамика
Механизм действия
Балоксавир марбоксил представляет собой пролекарство, которое в процессе гидролиза преобразуется в активный метаболит балоксавир, обладающий действием в отношении вируса гриппа. Балоксавир воздействует на кэп-зависимую эндонуклеазу (CEN) — специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы. Тем самым балоксавир ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации.
Вирусы с мутацией PA/I38T/M/F/N, отобранные в исследованиях in vitro или в клинических исследованиях, показали сниженную чувствительность к балоксавиру. Балоксавир обладает активностью в отношении штаммов, резистентных к ингибитору нейраминидазы, включая следующие мутации: H274Y для вируса подтипа A/H1N1; E119V и R292K для вируса подтипа A/H3N2; R152K и D198E для вируса типа B; H274Y для вируса подтипа A/H5N1 и R292K для вируса подтипа A/H7N9.
Взаимосвязь между противовирусной активностью в клеточной культуре и ингибированием репликации вируса гриппа у человека не установлена.
Прочее
Ксофлюза® не вызывает увеличения интервала QTc.
Доклинические данные по безопасности
В ходе доклинических исследований, основанных на результатах стандартных исследований фармакологической безопасности и исследований острой токсичности и токсичности при многократном введении, не было выявлено особого риска для человека.
Канцерогенность
Исследования канцерогенности балоксавира марбоксила не проводились.
Резистентность
Изоляты вируса гриппа А с развившимися в ходе терапии замещениями аминокислот РА белка (фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы) в положении I38Т/F/M/N были сопряжены с более чем 10-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Изоляты вируса гриппа В с замещениями аминокислот в положении I38T были сопряжены с более чем 5-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Клиническое значение данной сниженной чувствительности неясно. В ходе клинических исследований не было обнаружено изолятов вируса с исходными (не связанными с терапией) замещениями аминокислот, которые ассоциировались со сниженной чувствительностью к балоксавиру. В контролируемых клинических исследованиях вирус гриппа с мутацией РА/138Т/М был обнаружен у 9,7% пациентов, инфицированных вирусом гриппа, без сопутствующих заболеваний; вирус гриппа с мутацией РА138Т/М/N был обнаружен у 5,2% пациентов, инфицированных вирусом гриппа, с высоким риском развития осложнений, получающих препарат Ксофлюза®.
В исследовании постконтактной профилактики у 2,7% пациентов в группе препарата Ксофлюза® были обнаружены аминокислотные замены в положении PA/I38T/M.
Перекрестная резистентность. Замещения аминокислот, которые могут обеспечивать перекрестную резистентность балоксавира и ингибиторов нейраминидазы (например, перамивира, осельтамивира, занамивира), не обнаруживались. Тем не менее вирус может нести аминокислотные замещения в PA-белке, связанные со сниженной чувствительностью к балоксавиру, а также замещения аминокислот в нейраминидазе, связанные со сниженной чувствительностью к ингибиторам нейраминидазы. Таким образом, вирус может проявлять сниженную чувствительность к обоим классам ингибиторов. Клиническое значение оценки фенотипической перекрестной резистентности не установлено.
Иммуногенность
Исследований взаимодействия вакцин против гриппа и балоксавира марбоксила не проводилось. Препарат Ксофлюза® не оказывал влияния на нормальный ответ со стороны гуморальных антител в ходе исследований после инфицирования пациентов естественным и экспериментальным путями.
Фармакокинетика
После перорального применения балоксавир марбоксил экстенсивно превращается в свой активный метаболит балоксавир, преимущественно под действием арилацетамид-деацетилазы в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Плазменная концентрация балоксавира марбоксила при этом оказывалась очень низкой или ниже предела количественного определения (<0,100 нг/мл).
Параметры фармакокинетики (ФК) метаболита балоксавира после однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг в состоянии натощак у здоровых взрослых добровольцев европейского происхождения представлены в таблице 1.
Таблица 1
Параметры ФК балоксавира в плазме у здоровых добровольцев европейского происхождения после однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг в состоянии натощак
| Параметры | Геометрическое среднее (КВ%) |
| Максимальная концентрация, (Cmax (нг/мл) | 145 (25,4) |
| Площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до последней поддающейся определению концентрации, (AUCo–посл) , нг·ч/мл | 6305 (21,2) |
| Площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до бесконечности, (AUC0-∞) , нг·ч/мл | 6551 (22,5) |
| Кажущийся период полувыведения, (T1/2,z) , ч | 79,1 (22,4) |
| Кажущийся общий клиренс, (Cl/F), л/ч | 10,3 (22,5) |
Всасывание. После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг максимальная плазменная концентрация (Cmax) балоксавира в состоянии натощак достигалась через ~4 часа. Абсолютная биодоступность балоксавира марбоксила не установлена.
Влияние приема пищи. Исследование применения балоксавира марбоксила у здоровых добровольцев в состоянии натощак и после приема пищи (примерно 400–500 ккал, включая 150 ккал в виде жира) выявило, что после приема пищи показатели Cmax и AUC балоксавира снижались на 48 и 36% соответственно. В присутствии пищи показатель Tmax не изменялся. В клинических исследованиях при применении препарата Ксофлюза® натощак или после приема пищи у пациентов с гриппом клинически значимых различий эффективности не наблюдалось.
Распределение. В условиях in vitro показатель связывания балоксавира с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином, составил 92,9–93,9%. После перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг объем распределения балоксавира у пациентов европеоидной расы составил ~1180 литров.
Метаболизм. В условиях in vitro было показано, что превращение балоксавира марбоксила в метаболит балоксавир преимущественно осуществляется арилацетамид-деацетилазой, которая содержится в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Балоксавир в первую очередь метаболизируется под действием фермента UGT1A3 (уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1–3). Минимальный вклад в этот процесс также обеспечивает изофермент CYP3A4.
В исследовании баланса массы у человека после однократного перорального применения меченного изотопом [14C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг на долю балоксавира приходилось 82,2% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме. В плазме также обнаруживались балоксавир глюкуронид (16,4% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме) и (12aR,5R,11S) балоксавир сульфоксид (1,5% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме). Это подтверждает реализацию метаболизма балоксавира марбоксила в условиях in vivo посредством гидролиза эфира с образованием балоксавира. Последний подвергается последующему метаболизму с формированием сульфоксидов и глюкуронида.
Выведение. Балоксавир марбоксил и его метаболит балоксавир выводятся у человека преимущественно через кишечник. После однократного перорального применения меченного изотопом [14C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг доля общей экскретируемой кишечником радиоактивности составила 80,1% от введенной дозы, а для мочи данный показатель составил 14,7%. Количество экскретируемого с почками балоксавира составило 3,3% от введенной дозы. После однократного перорального применения балоксавира марбоксила кажущийся терминальный период полувыведения (T1/2,z) балоксавира у европейских пациентов составил 79,1 часа (см. таблицу 1). После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозах от 6 до 80 мг в состоянии натощак отмечалась линейная фармакокинетика балоксавира.
Особые группы пациентов
Масса тела. На основании анализа популяционной фармакокинетики, масса тела определена была важной ковариатой. Следовательно, у взрослых пациентов и подростков дозу корректировали с учетом массы тела. Рекомендованная доза у взрослых пациентов и подростков составляет 40 мг (при массе тела от 40 до <80 кг), а также 80 мг (при массе тела ≥80 кг).
Пол. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику балоксавира. Коррекция дозы не требуется.
Раса. На основании анализа популяционной фармакокинетики сделан вывод, что помимо массы тела раса также является ковариатой показателя Cl/F (кажущийся общий клиренс) балоксавира. Тем не менее коррекция дозы балоксавира марбоксила в зависимости от расы не требуется.
Возраст. В анализе популяционной фармакокинетики с использованием плазменных концентраций балоксавира, полученных в ходе клинических исследований балоксавира марбоксила у пациентов в возрасте от 12 до 64 лет, возраст не был определен в качестве клинически значимой ковариаты для фармакокинетики балоксавира.
Пациенты детского возраста. Фармакокинетика препарата Ксофлюза® у пациентов детского возраста (<12 лет) не установлена.
Пациенты пожилого возраста. Данные фармакокинетики, полученные у пациентов ≥65 лет, показали, что экспозиция балоксавира сопоставима с таковой у пациентов в возрасте от 12 лет (включительно) до 64 лет.
Пациенты с нарушением функции почек. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния функции почек на фармакокинетику балоксавира у пациентов с клиренсом креатинина (Cl креатинина) 50 мл/мин. Влияние тяжелого нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени. Соотношения геометрических средних (90-процентный доверительный интервал) показателей Cmax и AUC балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класса В по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев составили 0,80 (0,50–1,28) и 1,12 (0,78–1,61) соответственно. Поскольку клинически значимых различий фармакокинетики балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени не выявлено, можно сделать вывод о том, что у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степеней тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика не изучалась.
Показания
Лечение гриппа
- лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 часов и нет дополнительных заболеваний;
- лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 часов и которые подвержены высокому риску развития осложнений гриппа;
Постконтактная профилактика гриппа
- постконтактная профилактика гриппа: после контакта с заболевшим гриппом человеком у пациентов в возрасте 12 лет и старше.
Ограничение применения. Вирусы гриппа изменяются со временем, и такие факторы, как тип или подтип вируса, появление резистентности или изменение вирусной вирулентности, могут снижать клиническую пользу противовирусных препаратов. При принятии решения о применении препарата Ксофлюза® необходимо изучить доступную информацию о восприимчивости циркулирующих штаммов вируса гриппа к лекарственному препарату.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к балоксавиру марбоксилу или другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе (см. «Побочные действия», Пострегистрационное применение);
- одновременное применение со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний (снижение концентрации балоксавира в плазме крови);
- непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- детский возраст до 12 лет.
С осторожностью: нарушение функции почек; тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность. Отдельных контролируемых исследований препарата Ксофлюза® у беременных женщин не проводилось. Потенциальный риск применения препарата Ксофлюза® у беременных женщин неизвестен. Препарат Ксофлюза® не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможный риск в отношении плода.
Доклинические данные. Балоксавир марбоксил не вызывал пороков развития у крыс или кроликов. Используемые у беременных кроликов высокие дозовые уровни балоксавира марбоксила обладали токсичностью в отношении материнского организма, приводящей к развитию случаев невынашивания и увеличения частоты малых нарушений со стороны скелета кроликов, однако пороки развития отсутствовали. Данные эффекты не отмечались у крыс.
Роды и родоразрешение. Безопасность применения препарата Ксофлюза® во время родов не установлена.
Период грудного вскармливания. В настоящее время неизвестно, способен ли балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир проникать в грудное молоко человека. При применении в дозе 1 мг/кг у кормящих крыс балоксавир марбоксил или его метаболиты секретировались в молоко. Таким образом, решение о прекращении грудного вскармливания или о начале лечения препаратом Ксофлюза® следует принимать с учетом потенциальной пользы данного препарата для кормящей матери, а также с учетом потенциального риска для ребенка.
Фертильность. Согласно результатам исследований у животных, балоксавир марбоксил не оказывает влияние на фертильность.
Способ применения и дозы
Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo
Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo
Общие рекомендации
Внутрь, запивая водой. Препарат Ксофлюза® применяется однократно, как с пищей, так и натощак (см. «Фармакокинетика»).
Препарат Ксофлюза® не следует принимать со слабительными или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний.
Терапия гриппа
Однократную дозу препарата Ксофлюза®следует принять как можно скорее в течение 48 часов после начала развития симптомов гриппа.
Постконтактная профилактика гриппа
Однократную дозу препарата Ксофлюза® следует принять как можно скорее в течение 48 часов после близкого контакта с заболевшим гриппом человеком.
Режим дозирования
Лечение или постконтактная профилактика гриппа у взрослых пациентов и подростков (≥12 лет). Рекомендованная однократная доза препарата Ксофлюза® в зависимости от массы тела представлена в таблице 2.
Таблица 2
Доза препарата Ксофлюза® в зависимости от массы тела пациента
| Масса тела пациента, кг | Рекомендованная однократная доза для приема внутрь, мг |
| от 40 до 80 | 40 |
| ≥80 | 80 |
Особые группы пациентов
Пациенты детского возраста и подростки. Безопасность и эффективность применения препарата Ксофлюза® у пациентов детского возраста <12 лет не установлены. Рекомендации по применению препарата Ксофлюза® у подростков ≥12 лет см. выше в подразделе Общие рекомендации.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется (см. «Фармакокинетика», Особые группы пациентов, Пациенты пожилого возраста).
Пациенты с нарушением функции почек. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния функции почек на фармакокинетику балоксавира у пациентов с клиренсом креатинина (Cl креатинина) ≥50 мл/мин. Влияние тяжелого нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс A по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степеней тяжести не требуется (см. «Фармакокинетика», Особые группы пациентов, Пациенты с нарушением функции печени ). Применение препарата Ксофлюза® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось.
Побочные действия
Поскольку клинические исследования проводились в различных условиях, частоту нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований другого препарата.
Частота нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований, может не отражать частоту нежелательных реакций в реальной практике.
Лечение гриппа
Профиль безопасности препарата Ксофлюза® основан на данных из 3 плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых 1640 пациентов получали препарат: 1334 пациента (81%) в возрасте от 18 до 64 лет, 209 пациентов (13%) в возрасте ≥65 лет и 97 пациентов (6%) в возрасте от 12 до 17 лет. В данных исследованиях принимали участие взрослые пациенты и подростки без дополнительных заболеваний (n=910), а также пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (n=730). Из всех пациентов 1440 человек получали препарат Ксофлюза® в рекомендованной дозе.
В таблице 3 приведены наиболее часто встречающиеся нежелательные явления (независимо от наличия связи с исследуемым препаратом), отмечавшиеся как минимум у 1% взрослых пациентов и подростков, получавших препарат Ксофлюза® в рекомендованной дозе в ходе клинических исследований 1, 2 и 3.
Таблица 3
Частота нежелательных явлений, отмечавшихся как минимум у 1% пациентов, получавших препарат Ксофлюза® в ходе исследований 1, 2 и 3 при остром неосложненном гриппе
| Нежелательное явление | Препарат Ксофлюза®(n=1440), % | Плацебо (n=1136), % |
| Диарея | 3 | 4 |
| Бронхит | 3 | 4 |
| Тошнота | 2 | 3 |
| Синусит | 2 | 3 |
| Головная боль | 1 | 1 |
Постконтактная профилактика гриппа
В ходе плацебо-контролируемого клинического исследования постконтактной профилактики гриппа при участии 374 пациентов, получавших препарат Ксофлюза®, нежелательных лекарственных реакций выявлено не было.
Наиболее частым нежелательным явлением в исследовании постконтактной профилактики гриппа был назофарингит.
Пострегистрационное применение. Указанные ниже нежелательные лекарственные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения препарата Ксофлюза®. Поскольку о данных нежелательных реакциях сообщалось добровольно и не был известен размер популяции, достоверно оценить частоту их развития или наличие связи с препаратом Ксофлюза® не представляется возможным.
Нарушения психики: делирий, аномальное поведение и галлюцинации.
Со стороны ЖКТ: рвота, кровавая диарея, мелена, колит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, крапивница, многоформная эритема.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: отек лица, век или языка, дисфония, ангионевротический отек, анафилактические реакции, анафилактический шок, анафилактоидные реакции.
Взаимодействие
Реклама: ООО «ВЕДАНТА», ИНН 7714886235, erid 4CQwVszH9pUkKJ7jUDd
Реклама: ООО «РЛС-Библиомед» ИНН 7714758963
Реклама: ООО «ВЕДАНТА», ИНН 7714886235, erid 4CQwVszH9pUkKJ7jUDd
Реклама: ООО «РЛС-Библиомед» ИНН 7714758963
Не ожидается клинически значимых лекарственных взаимодействий балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира и субстратов, ингибиторов или индукторов цитохрома P450 (изоферменты CYP), ингибиторов фермента уридин-5-дифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ), а также переносчиков в кишечнике, почках или печени.
Поливалентные катионсодержащие препараты могут снижать плазменную концентрацию балоксавира. Препарат Ксофлюза® не следует принимать со слабительными или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний.
Взаимодействие с вакцинами. Взаимодействие препарата Ксофлюза® с интраназальной живой аттенуированной вакциной против гриппа (LAIV) не изучалось. Одновременное применение противовирусных препаратов может ингибировать вирусную репликацию LAIV и, таким образом, снижать эффективность вакцинации LAIV. Взаимодействие препарата Ксофлюза® с инактивированной вакциной против гриппа не изучалось.
Влияние других препаратов на балоксавир марбоксил или его активный метаболит балоксавир. Итраконазол, ингибитор Р-гликопротеина (P-gp), увеличивал показатели Cmax и AUCo–∞ балоксавира в 1,33 раза и 1,23 раза, соответственно. Увеличение данных показателей не расценивалось в качестве клинически значимого. Ингибитор фермента УГТ пробенецид снижал показатели Cmax и AUCo–∞ балоксавира на 21 и 25% соответственно. Снижение данных показателей не расценивалось в качестве клинически значимого.
Влияние балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира на другие препараты. В условиях in vitro балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир (при применении в клинически значимых концентрациях) не ингибировали ни один из нижеперечисленных изоферментов CYP или УГТ: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, УГТ1А1, УГТ1А3, УГТ1А4, УГТ1А6, УГТ1А9, УГТ2В7 и УГТ2В15. В условиях in vitro балоксавир марбоксил и балоксавир (при применении в клинически значимых концентрациях) не вызывали значимой индукции изоферментов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. В исследованиях переносчиков в условиях in vitro балоксавир марбоксил и балоксавир в клинически значимых концентрациях ингибировали эффлюксный переносчик (P-gp). Балоксавир вызывал ингибирование BCRP (белка устойчивости к раку молочной железы), хотя у балоксавира марбоксила данный эффект не наблюдался. На основании исследований переносчиков в условиях in vitro не ожидается, что балоксавир будет являться ингибитором переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K в условиях in vivo (даже несмотря на слабый ингибирующий потенциал балоксавира в условиях in vitro). Таким образом, значимого фармакокинетического взаимодействия между балоксавиром и препаратами — субстратами данных переносчиков не ожидается. Однократный прием балоксавир марбоксила в дозе 40 мг не оказывал влияния на фармакокинетику мидазолама, субстрата изофермента CYP3A4. Предполагается, что балоксавир марбоксил или балоксавир не влияют на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов — субстратов изофермента CYP3A. Однократный прием балоксавира марбоксила в дозе 80 мг не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина, субстрата P-gp. Предполагается, что балоксавир марбоксил или балоксавир не влияют на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов P-gp. Однократный прием балоксавира марбоксила в дозе 80 мг приводил к снижению параметров Cmax и AUCo–∞ розувастатина, субстрата BCRP, на 18 и 17% соответственно. Это снижение не является клинически значимым и свидетельствует о том, что влияния балоксавира марбоксила или балоксавира на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов — субстратов BCRP не ожидается.
Передозировка
Сообщения о передозировке препарата Ксофлюза® были получены в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения. В большинстве случаев передозировки нежелательных явлений не наблюдалось. Однако в ограниченном количестве случаев передозировки отмечались нежелательные явления, тем не менее данных для определения того, какие симптомы можно ожидать в результате передозировки, не достаточно.
Лечение: для препарата Ксофлюза® не существует известного специфического антидота. В случае передозировки следует оказать стандартную поддерживающую медицинскую помощь на основании имеющихся у пациента признаков и симптомов передозировки. Маловероятно, что балоксавир может быть в существенном количестве удален при помощи диализа по причине высокого связывания с белками сыворотки.
Особые указания
Реакции гиперчувствительности. В ходе пострегистрационного применения препарата Ксофлюза® отмечались случаи анафилаксии, крапивницы, ангионевротического отека и многоформной эритемы. В случае возникновения реакции, подобной аллергической, или подозрении на нее следует начать соответствующее лечение. Применение препарата Ксофлюза® противопоказано у пациентов с повышенной чувствительностью к препарату Ксофлюза® в анамнезе (см. «Противопоказания» и «Побочные действия»).
Риск развития бактериальных инфекций. Доказательства эффективности препарата Ксофлюза® при любых заболеваниях, вызванных какими-либо возбудителями, кроме вирусов гриппа, отсутствуют. Серьезные бактериальные инфекции могут начинаться с гриппоподобных симптомов, могут сопутствовать гриппу или возникать как осложнение гриппа. Препарат Ксофлюза® не предотвращает такие осложнения. При назначении препарата Ксофлюза® следует принять во внимание потенциальное возникновение вторичных бактериальных инфекций и назначить соответствующее лечение.
Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности. Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат в сточных водах или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований влияния препарата Ксофлюза® на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг и 40 мг. По 1 или 2 таблетки (дозировка 40 мг) или по 2 или 4 таблетки (дозировка 20 мг) в контурной ячейковой упаковке (блистере) из ламината холодного формования, состоящего из ориентированного полиамида (ОПА)/алюминиевой фольги (Al)/поливинилхлорида (ПВХ) с защитной фольгой с термосвариваемым слоем на основе ПВХ. По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.
Производитель
Шионоги Фарма Ко., Лтд., Япония. Завод Сеццу, 2-5-1, Мисима, Сеццу, Осака 566-0022/Shionogi Pharma Co., Ltd., Settsu Plant, 2-5-1, Mishima, Settsu, Osaka 566-0022, Japan.
Владелец регистрационного удостоверения. Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария. Грензахерштрассе, 124, 4070 Базель/F. Hoffmann-La Roche Ltd., Grenzacherstrasse, 124, 4070 Basel, Switzerland.
Организация, принимающая претензии от потребителя. АО «Рош-Москва». 107045, Россия, Москва, Трубная пл., 2, пом. 1, эт. 1-й, комн. 42.
Тел.: (495) 229-29-99; факс: (495) 229-79-99 или через форму обратной связи на сайте
www.roche.ru
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке (блистер в пачке).
для защиты от влаги
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Балоксавир марбоксил
Baloxavir marboxil
Фармакологическое действие
Балоксавир марбоксил — противовирусный препарат, ингибитор эндонуклеазы (CEN) — специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы. Тем самым балоксавир ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации.
Механизм действия
Балоксавира марбоксил (baloxavir marboxil, S-033188) представляет собой пролекарство, которое in vivo превращается в балоксавир — ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы, специфического для вируса гриппа фермента в его РНК-полимеразном комплексе, требуемого для вирусной транскрипции. В отличие от ингибиторов нейраминидазы, таких как осельтамивир, занамивир, перамивир и ланинамивир, которые препятствуют откреплению вирионов от поверхности инфицированных клеток, тем самым ограничивая распространение инфекции по организму, балоксавира марбоксил подавляет репликацию вируса гриппа. Молекула ингибирует инициацию синтеза мРНК — первый этап пролиферации вируса после его попадания в клетку, в результате чего становится невозможным образовывать белки, необходимые для формирования вирусной частицы.
Балоксавир обладает активностью в отношении штаммов, резистентных к ингибитору нейраминидазы, включая следующие мутации: H274Y для вируса подтипа A/H1N1; E119V и R292K для вируса подтипа A/H3N2; R152K и D198E для вируса типа B; H274Y для вируса подтипа A/H5N1 и R292K для вируса подтипа A/H7N9.
Взаимосвязь между противовирусной активностью в клеточной культуре и ингибированием репликации вируса гриппа у человека не установлена.
Балоксавир не вызывает увеличения интервала QTc.
Доклинические данные по безопасности
В ходе доклинических исследований, основанных на результатах стандартных исследований фармакологической безопасности и исследований острой токсичности и токсичности при многократном введении, не было выявлено особого риска для человека.
Канцерогенность
Исследования канцерогенности балоксавира марбоксила не проводились.
Резистентность
Изоляты вируса гриппа A с развившимися в ходе терапии замещениями аминокислот РА белка (фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК- полимеразы) в положении 138T/F/M/N были сопряжены с более чем 10-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Изоляты вируса гриппа B с замещениями аминокислот в положении I38T были сопряжены с более чем 5-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Клиническое значение данной сниженной чувствительности неизвестно.
В ходе клинических исследований не было обнаружено изолятов вируса с исходными (не связанными с терапией) замещениями аминокислот, которые ассоциировались со сниженной чувствительностью к балоксавиру. В контролируемых клинических исследованиях вирус гриппа с мутацией РА/138Т7М был обнаружен у 9,7 % пациентов без сопутствующих заболеваний; вирус гриппа с мутацией PA/I38T/M/N был обнаружен у 5,2 % пациентов с высоким риском развития осложнений, получающих балоксавира марбоксил.
Перекрёстная резистентность
Замещения аминокислот, которые могут обеспечивать перекрёстную резистентность балоксавира и ингибиторов нейраминидазы (например, перамивира, осельтамивира, занамивира), не обнаруживались. Тем не менее, вирус может нести аминокислотные замещения в РА белке, связанные со сниженной чувствительностью к балоксавиру, а также замещения аминокислот в нейраминидазе, связанные со сниженной чувствительностью к ингибиторам нейраминидазы. Таким образом, вирус может проявлять сниженную чувствительность к обоим классам ингибиторов. Клиническое значение оценки фенотипической перекрёстной резистентности не установлено.
Иммуногенность
Исследований взаимодействия вакцин против гриппа и балоксавира марбоксила не проводилось. Препарат не оказывал влияния на нормальный ответ со стороны гуморальных антител в ходе исследований после инфицирования пациентов естественным и экспериментальным путями.
Фармакокинетика
После перорального применения балоксавир марбоксил экстенсивно превращается в свой активный метаболит балоксавир, преимущественно под действием арилацетамид¬ деацетилазы в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Плазменная концентрация балоксавира марбоксила при этом оказывалась очень низкой или ниже предела количественного определения (<0,100 нг/мл).
Параметры фармакокинетики метаболита балоксавира после однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг в состоянии натощак у здоровых взрослых добровольцев европейского происхождения представлены в таблице 1.
| Параметры | Геометрическое среднее (КВ%) |
|---|---|
| Максимальная концентрация, Cmax (нг/мл) | 145 (25.4) |
| Площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до последней поддающейся определению концентрации, AUC0–посл (нг × ч/мл) | 6305 (21.2) |
| Площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до бесконечности, AUC0–∞ (нг × ч/мл) | 6551 (22.5) |
| Кажущийся период полувыведения, T½,z (ч) | 79.1 (22.4) |
| Кажущийся общий клиренс, CL/F (л/ч) | 10.3 (22.5) |
Всасывание
После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг время достижения максимальной плазменной концентрации (Tmax) балоксавира в состоянии натощак составило ~4 часа. Абсолютная биодоступность балоксавира марбоксила не установлена.
Влияние приёма пищи
Исследование применения балоксавира марбоксила у здоровых добровольцев в состоянии натощак и после приёма пищи (примерно 400–500 ккал, включая 150 ккал в виде жира) выявило, что после приёма пищи показатели Cmax и AUC балоксавира снижались на 48 % и 36 %, соответственно. В присутствии пищи показатель Tmax не изменялся. В клинических исследованиях при применении балоксавира марбоксила натощак или после приёма пищи у пациентов с гриппом клинически значимых различий эффективности не наблюдалось.
Распределение
В условиях in vitro показатель связывания балоксавира с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином, составил 92,9–93,9 %. После перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг объём распределения балоксавира у пациентов европеоидной расы составил ~1180 литров.
Метаболизм
В условиях in vitro было показано, что превращение балоксавира марбоксила в метаболит балоксавир преимущественно осуществляется арилацетамид-деацетилазой, которая содержится в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Балоксавир в первую очередь метаболизируется под действием фермента UGT1 AЗ (уридиндифосфат- глюкуронозилтрансфераза 1-3). Минимальный вклад в этот процесс также обеспечивает изофермент CYP3A4.
В исследовании баланса массы у человека после однократного перорального применения меченного изотопом [14C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг на долю балоксавира приходилось 82,2 % от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме. В плазме также обнаруживались балоксавир глюкуронид (16,4 % от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме) и (12aR,5R,l IS) балоксавир сульфоксид (1,5 % от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме). Это подтверждает реализацию метаболизма балоксавира марбоксила в условиях in vivo посредством гидролиза эфира с образованием балоксавира. Последний подвергается последующему метаболизму с формированием сульфоксидов и глюкуронида.
Выведение
Балоксавир марбоксил и его метаболит балоксавир выводятся у человека преимущественно кишечником. После однократного перорального примененя меченного изотопом [14C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг доля общей экскретируемой кишечником радиоактивности составила 80,1 % от введённой дозы, а для мочи данный показатель составил 14,7 %. Количество экскретируемого с почками балоксавира составило 3,3 % от введённой дозы.
После однократного перорального применения балоксавира марбоксила кажущийся терминальный период полувыведения (T½,z) балоксавира у европейских пациентов составил 79,1 часа (см. таблицу 1).
После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозах от 6 мг до 80 мг в состоянии натощак отмечалась линейная фармакокинетика балоксавира.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Масса тела
На основании анализа популяционной фармакокинетики масса тела определена в качестве важной ковариаты. Рекомендованная доза у взрослых пациентов составляет 40 мг (при массе тела от 40 до <80 кг), а также 80 мг (при массе тела ≥80 кг).
Пол
Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику балоксавира. Коррекция дозы не требуется.
Раса
На основании анализа популяционной фармакокинетики сделан вывод, что помимо массы тела раса также является ковариатой показателя CL/F (кажущийся общий клиренс) балоксавира. Тем не менее, коррекция дозы балоксавира марбоксила в зависимости от расы не требуется.
Возраст
Анализ популяционной фармакокинетики с использованием плазменных концентраций балоксавира, полученных в ходе клинических исследований балоксавира марбоксила у пациентов в возрасте от 12 лет до 64 лет, не выявил клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику балоксавира.
Пациенты детского возраста
Фармакокинетика балоксавира марбоксила у пациентов детского возраста (<12 лет) не установлена.
Пациенты пожилого возраста
Данные фармакокинетики, полученные у пациентов ≥65 лет, показали, что экспозиция балоксавира сопоставима с таковой у пациентов в возрасте от 12 лет (включительно) до 64 лет.
Пациенты с нарушением функции почек
Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния функции почек на фармакокинетику балоксавира у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) ≥50 мл/мин. Влияние тяжёлого нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени
Соотношения геометрических средних (90%-ный доверительный интервал) показателей Cmax и AUC балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класса B по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев составили 0,80 (0,50–1,28) и 1,12 (0,78–1,61), соответственно. Поскольку клинически значимых различий фармакокинетики балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени не выявлено, можно сделать вывод о том, что у пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степеней тяжести коррекция дозы не требуется.
У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени фармакокинетика не изучалась.
Показания
Лечение острого неосложнённого гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, в первые 48 часов после появления симптомов заболевания.
Ограничение применения
Вирусы гриппа изменяются со временем, и такие факторы, как тип или подтип вируса, появление резистентности или изменение вирусной вирулентности могут снижать клиническую пользу противовирусных препаратов. При принятии решения о применении препарата необходимо изучить доступную информацию о восприимчивости циркулирующих штаммов вируса гриппа к лекарственному препарату.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к балоксавиру.
Одновременное применение со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний (снижение концентрации балоксавира в плазме крови).
Непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозно-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм содержащих лактозу).
Детский возраст до 12 лет.
С осторожностью
Нарушение функции почек.
Тяжёлое нарушение функции печени.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — N.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения балоксавира марбоксила у беременных женщин не проводилось. Потенциальный риск применения препарата у беременных женщин неизвестен. Балоксавир марбоксил не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможный риск в отношении плода.
Доклинические данные
Балоксавир марбоксил не вызывал пороков развития у крыс или кроликов. Используемые у беременных кроликов высокие дозовые уровни балоксавира марбоксила обладали токсичностью в отношении материнского организма, приводящей к развитию случаев невынашивания и увеличения частоты малых нарушений со стороны скелета кроликов, однако пороки развития отсутствовали. Данные эффекты не отмечались у крыс.
Роды и родоразрешение
Безопасность применения балоксавира марбоксила во время родов не установлена.
Применение в период грудного вскармливания
В настоящее время неизвестно способен ли балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир проникать в грудное молоко человека. При применении в дозе 1 мг/кг у кормящих крыс балоксавир марбоксил или его метаболиты секретировались в молоко.
Таким образом, решение о прекращении грудного вскармливания или о начале лечения препаратом следует принимать с учётом потенциальной пользы данного препарата для кормящей матери, а также с учётом потенциального риска для ребёнка.
Фертильность
Согласно результатам исследований у животных балоксавир марбоксил не оказывает влияние на фертильность.
Способ применения и дозы
Балоксавир марбоксил назначается в первые 48 часов после появления симптомов гриппа. Балоксавир марбоксил принимается однократно, внутрь с пищей или натощак.
Рекомендуемая доза балоксавира марбоксила для пациентов весом менее 80 кг в возрасте 12 лет и старше с острым неосложнённым гриппом составляет 40 мг однократно.
Побочные действия
Поскольку клинические исследования проводились в различных условиях, частоту нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований препарата нельзя напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований другого препарата. Частота нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований, может не отражать частоту нежелательных реакций в реальной практике.
Профиль безопасности балоксавира марбоксила основан на данных из 3 плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых 1640 пациентов получали препарат: 1334 пациента (81 %) в возрасте от 18 до 64 лет, 209 пациентов (13 %) в возрасте ≥65 лет и 97 пациентов (6 %) в возрасте от 12 до 17 лет. В данных исследованиях принимали участие взрослые пациенты и подростки без дополнительных заболеваний (N = 910), а также пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (N = 730). Из всех пациентов 1440 человек получали балоксавир марбоксил в рекомендованной дозе.
В таблице 3 приведены наиболее часто встречающиеся нежелательные явления (независимо от наличия связи с исследуемым препаратом), отмечавшиеся, как минимум, у 1 % взрослых пациентов и подростков, получавших балоксавир марбоксил в рекомендованной дозе в ходе клинических исследований 1, 2 и 3.
| Нежелательное явление | Балоксавир марбоксил (N = 1440) | Плацебо (N = 1136) |
|---|---|---|
| Диарея | 3 % | 4 % |
| Бронхит | 3 % | 4 % |
| Тошнота | 2 % | 3 % |
| Синусит | 2 % | 3 % |
| Головная боль | 1 % | 1 % |
Пострегистрационное применение
Указанные ниже нежелательные лекарственные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения балоксавира марбоксила. Поскольку данные нежелательные реакции сообщались добровольно в популяции пациентов неизвестного размера, достоверно оценить частоту их развития или наличие связи с балоксавиром марбоксилом не представляется возможным.
Нарушения психики: делирий, аномальное поведение и галлюцинации.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, кровавая диарея, мелена, колит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, крапивница, многоформная эритема.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: отёк лица, век или языка, дисфония, ангионевротический отёк, анафилактические реакции, анафилактический шок, анафилактоидные реакции.
Передозировка
Случаев передозировки не отмечалось.
Терапия: не существует известного специфического антидота. В случае передозировки следует оказать стандартную поддерживающую медицинскую помощь на основании имеющихся у пациента признаков и симптомов передозировки.
Маловероятно, что балоксавир может быть в существенном количестве удалён при помощи диализа по причине высокого связывания с белками сыворотки.
Взаимодействие
Не ожидается клинически значимых лекарственных взаимодействий между балоксавиром марбоксилом или его активным метаболитом балоксавиром и субстратами, ингибиторами или индукторами цитохрома Р450 (изоферменты CYP), ингибиторами фермента уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазы (УГТ), а также переносчиками в кишечнике, почках или печени.
Поливалентные катион-содержащие препараты могут снижать плазменную концентрацию балоксавира. Балоксавир марбоксил не следует принимать со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний.
Взаимодействие с вакцинами
Взаимодействие балоксавира марбоксила с интраназальной живой аттенуированной вакциной против гриппа (LAIV) не изучалось. Одновременное применение противовирусных препаратов может ингибировать вирусную репликацию LAIV и, таким образом, снижать эффективность вакцинации LAIV. Взаимодействие балоксавира марбоксила с инактивированной вакциной против гриппа не изучалось.
Влияние других препаратов на балоксавир марбоксил или его активный метаболит балоксавир
Итраконазол, ингибитор Р-гликопротеина (Р-гп), увеличивал показатели Cmax и AUC0–∞ балоксавира в 1,33 раза и 1,23 раза, соответственно. Увеличение данных показателей не расценивалось в качестве клинически значимого.
Ингибитор фермента УГТ пробенецид снижал показатели Cmax и AUC0–∞ балоксавира на 21 % и 25 %, соответственно. Снижение данных показателей не расценивалось в качестве клинически значимого.
Влияние балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира на другие препараты
В условиях in vitro балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир (при применении в клинически значимых концентрациях) не ингибировали ни один из нижеперечисленных изоферментов CYP или УГТ: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, УГТ1А1, УГТ1АЗ, УГТ1А4, УГТ1А6, УГТ1А9, УГТ2В7 и УГТ2В15. В условиях in vitro балоксавир марбоксил и балоксавир (при применении в клинически значимых концентрациях) не вызывали значимой индукции цитохромов CYP1А2, CYP2B6 и CYP3A4. В исследованиях переносчиков в условиях in vitro балоксавир марбоксил и балоксавир в клинически значимых концентрациях ингибировали эффлюксный переносчик (Р-гп). Балоксавир вызывал ингибирование BCRP (белка устойчивости к раку молочной железы), хотя у балоксавира марбоксила данный эффект не наблюдался.
На основании исследований переносчиков в условиях in vitro не ожидается, что балоксавир будет являться ингибитором переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K в условиях in vivo (даже несмотря на слабый ингибирующий потенциал балоксавира в условиях in vitro). Таким образом, значимого фармакокинетического взаимодействия между балоксавиром и препаратами субстратами данных переносчиков не ожидается.
Однократный приём балоксавир марбоксила в дозе 40 мг не оказывал влияния на фармакокинетику мидазолама, субстрата изофермента CYP3A4. Предполагается, что балоксавир марбоксил или балоксавир не влияют на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов изофермента CYP3A.
Однократный приём балоксавира марбоксила в дозе 80 мг не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина, субстрата Р-гп. Предполагается, что балоксавир марбоксил или балоксавир не влияют на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов- субстратов Р-гп.
Однократный приём балоксавира марбоксила в дозе 80 мг приводил к снижению параметров Cmax и AUC0–∞ розувастатина, субстрата BCRP, на 18 % и 17 %, соответственно. Это снижение не является клинически значимым и свидетельствует о том, что влияния балоксавира марбоксила или балоксавира на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов BCRP не ожидается.
Меры предосторожности
Реакции гиперчувствительности
В ходе пострегистрационного применения балоксавира марбоксила отмечались случаи анафилаксии, крапивницы, ангионевротического отёка и многоформной эритемы. В случае возникновения реакции, подобной аллергической или подозрении на неё следует начать соответствующее лечение. Применение балоксавира марбоксила противопоказано у пациентов с повышенной чувствительностью к балоксавиру марбоксилу в анамнезе (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»).
Риск развития бактериальных инфекций
Доказательства эффективности балоксавира марбоксила при любых заболеваниях, вызванных какими-либо возбудителями, кроме вирусов гриппа, отсутствуют. Серьёзные бактериальные инфекции могут начинаться с гриппоподобных симптомов, могут сопутствовать гриппу или возникать как осложнение гриппа. Препарат не предотвращает такие осложнения. При назначении балоксавира марбоксила следует принять во внимание потенциальное возникновение вторичных бактериальных инфекций и назначить соответствующее лечение.
Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности
Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат в сточных водах или вместе с бытовыми отходами.
Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.
Классификация
-
АТХ
J05AX25
-
Фармакологическая группа
-
Коды МКБ 10
-
Категория при беременности по FDA
N
(не классифицировано FDA)
Информация о действующем веществе Балоксавир марбоксил предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Балоксавир марбоксил, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.