Бедаквилин инструкция по применению при туберкулезе длительность

Сиртуро — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002281

Торговое наименование препарата

Сиртуро

Международное непатентованное наименование

Бедаквилин

Лекарственная форма

Таблетки

Состав

Каждая таблетка содержит:

Активное вещество: бедаквилина фумарат — 120,89 мг, в пересчете на бедаквилин — 100.0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 152,91 мг, крахмал кукурузный — 66.0 мг, гипромеллоза 2910, 15 мПа-с — 8,00 мг, полисорбат 20 — 1,00 мг, микрокристаллическая целлюлоза — 82,20 мг, кроскармеллоза натрия — 23,00 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,40 мг, магния стеарат — 4,60 мг.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с выдавленной надписью «Т» над «207» на одной стороне и «100» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противотуберкулезное средство

Код АТХ

J04AK

Фармакодинамика:

Бедаквилин относится к группе диарилхинолинов — новому классу противотуберкулезных соединений. Бактерицидное действие препарата обусловлено специфическим ингибированием протонной помпы АТФ-синтазы микобактерий (аденозин 5’трифосфат-синтазы) — фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания

Mycobacterium tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки.

Бедаквилин in vitro активен в отношении лекарственно чувствительных и лекарственно устойчивых (в том числе с множественной и широкой лекарственной устойчивостью) штаммов Mycobacterium tuberculosis с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапазоне < 0,008-0,12 мкг/мл (МИК₅₀ — 0,03 мкг/мл и МИК₉₀ — 0,06 мкг/мл).

Механизмы развития резистентности.

Механизмы, определяющие резистентность Mycobacterium tuberculosis к бедаквилину, включают в себя, по меньшей мере, 6 вариантов мутаций (замены аминокислотной последовательности) гена-мишени atpE. Не все штаммы имеют мутации гена atpE, что предполагает существование как минимум еще одного механизма развития резистентности к препарату. In vitro частота спонтанных мутаций составила 10^-7 — 10^-8 и снижалась при возрастании концентрации препарата. В низких концентрациях бедаквилин может проявлять бактериостатический эффект и потенцировать риск развития резистентности, в высоких концентрациях — оказывает бактерицидный эффект.

Фармакокинетика:

Всасывание.

При пероральном приеме отмечена высокая абсорбция бедаквилина. Максимальная концентрация в плазме (С_тах) достигается приблизительно через 5 часов после приема препарата. С_тах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально возрастанию дозы вплоть до самых высоких исследованных доз (700 мг в сутки однократно и 400 мг в несколько приемов) без изменения времени достижения максимальной концентрации (Т_mах) и периода полувыведения (Т1/₂). Наибольшая биодоступность достигается при приеме с пищей (до 95%), которая примерно в 2 раза превышает биодоступность при приеме натощак. Таким образом, для повышения биодоступности бедаквилина препарат следует принимать во время еды.

Распределение.

Бедаквилин и его активный метаболит N-монодезметил (М2) характеризуются высоким объемом распределения (примерно 164 л), соотношение концентрации в тканях к концентрации в плазме = 30. Связывание с белками плазмы составляет > 99,9%. Наивысшие концентрации создаются в легочной ткани, лимфатических узлах, селезенке, почках и печени. Проникновение через гематоэнцефалический барьер незначительно.

Метаболизм

Бедаквилин подвергается метаболизму в первую очередь путем окисления, приводящего к образованию М2. Основным изоферментом семейства Р450, участвующим в метаболизме бедаквилина и образовании М2 in vitro является CYP3A4.

В исследованиях in vitro бедаквилин не оказывает значимого воздействия на активность известных изоферментов семейства цитохрома Р450 (не ингибирует CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5, CYP4A и не индуцирует активность CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4).

Метаболит М2 не оказывает существенного клинического эффекта с учетом его более слабой антибактериальной активности (в 4-6 раз ниже) по сравнению с исходным соединением.

Выведение.

Бедаквилин выводится из организма главным образом кишечником. В клинических исследованиях выведение неизмененного бедаквилина почками составило <0,001% от введенной дозы, что свидетельствует о незначительном почечном клиренсе неизмененного препарата. После достижения С_mах концентрация бедаквилина в плазме снижается три-экспоненциальным образом. Терминальный период полувыведения (Т 1/2 терм) бедаквилина и М2 составляет около 5,5 месяцев, что, вероятно, отражает медленное высвобождение бедаквилина и М2 из периферических тканей.

Фармакокинетика в различных группах

Возраст, пол и этническая принадлежность

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов, с диагнозом туберкулез легких, не установлено возрастных, половых и этнических клинически значимых различий в фармакокинетике бедаквилина.

Педиатрические пациенты (<18 лет)

Фармакокинетика препарата Сиртуро в педиатрической практике не оценивалась.

Пожилые пациенты (> 65 лет)

Данные о фармакокинетике препарата Сиртуро у пациентов, с диагнозом туберкулез легких, в возрасте 65 лет и старше ограничены.

Пациенты с недостаточностью функции почек

Препарат Сиртуро исследовали главным образом среди пациентов с нормальной функцией почек. Выведение неизмененного бедаквилина через почки незначительно (<0,001%). По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов, получавших по 200 мг препарата Сиртуро три раза в неделю, клиренс креатинина не оказывал влияния на фармакокинетические параметры бедаквилина. Поэтому предполагается, что почечная недостаточность легкой или умеренной степени не будет иметь клинически значимое влияние на фармакокинетику бедаквилина. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности с необходимостью применения гемодиализа или перитонеального диализа концентрация бедаквилина может увеличиваться за счет изменения всасывания, распределения и метаболизма препарата на фоне нарушения функции почек. Так как бедаквилин в значительной степени связывается с белками плазмы, эффективность гемодиализа или перитонеального диализа для удаления препарата из плазмы будет низкой (см. раздел Способ применения и дозы, см. раздел Особые указания).

Пациенты с недостаточностью функции печени

После однократного приема препарата Сиртуро (400 мг) у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), AUC672ч для бедаквилина и М2 была примерно на 20% ниже по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетика бедаквилина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел Способ применения и дозы, см. раздел Особые указания).

ВИЧ-инфицированные пациенты

Данные о фармакокинетике препарата Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов ограничены (см. раздел Особые указания).

Показания:

Бедаквилин показан к применению у взрослых (>18 лет) в составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью.

Противопоказания:

— гиперчувствительность к бедаквилину и/или любому другому компоненту препарата;

— беременность;

— период лактации (грудное вскармливание);

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м3);

— тяжелая печеночная недостаточность (в связи с отсутствием клинических данных по безопасности препарата в этой группе);

— врожденная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

При удлинении интервала QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования); при декомпенсированной сердечной недостаточности; у пациентов с личным или семейным анамнезом врожденного удлинения интервала QT, развитием аритмии по типу «torsade de points»; у пациентов с клинически значимой брадикардией, электролитными нарушениями (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия); с указанием в анамнезе на гипотиреоз; при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT; при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром; у больных пожилого возраста (65 лет и старше) (см. раздел Особые указания).

Беременность и лактация:

Беременность

Безопасность препарата Сиртуро при беременности не установлена, поэтому препарат противопоказан к применению у беременных женщин.

Период лактации

Данные о применении бедаквилина у женщин в период лактации отсутствуют, поэтому применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы:

Препарат Сиртуро следует принимать внутрь во время еды, так как одновременный прием с пищей увеличивает биодоступность препарата (см. раздел Фармакокинетика).

Таблетку препарата Сиртуро рекомендуется проглатывать целиком, запивая водой. Препарат Сиртуро следует применять только в составе комбинированной терапии для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ ТБ) под непосредственным наблюдением специалиста (см. раздел Показания к применению, см. раздел Фармакодинамика).

Препарат Сиртуро необходимо применять только в сочетании с не менее чем 3 препаратами, к которым доказано отсутствие in vitro резистентности штамма, выделенного у пациента. Если результаты исследования in vitro отсутствуют, лечение препаратом Сиртуро может быть начато в комбинации с не менее чем 4 другими препаратами, к которым штамм, выделенный у пациента, может оказаться чувствителен. На протяжении курса лечения Сиртуро и после последнего приема препарата необходимо продолжать терапию противотуберкулезными препаратами в соответствии со стандартными режимами химиотерапии МЛУ ТБ. При выборе схемы и продолжительности приема противотуберкулезных препаратов резерва в составе комбинированной терапии лечащий врач должен руководствоваться государственными стандартами лечения туберкулеза, данными о лекарственной устойчивости микобактерий по региону с учетом лекарственной чувствительности штамма, выделенного от больного туберкулезом и данных клинико-рентгенологического обследования.

Рекомендуемый режим дозирования препарата Сиртуро:

400 мг один раз в сутки в течение первых 2 недель, далее (с 3 по 24 недели) по 200 мг 3 раза в неделю (с перерывом не менее 48 часов между дозами) на протяжении последующих 22 недель (в суммарной дозе 600 мг в неделю).

Общая продолжительность курса лечения препаратом Сиртуро составляет 24 недели. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости приема препарата Сиртуро в соответствии с указаниями врача. Необходимо подчеркнуть важность приема полного курса терапии.

При пропуске приема препарата в течение первых 2 недель лечения пропущенную дозу принимать не следует. Необходимо продолжать обычный режим дозирования.

При пропуске приема препарата, начиная с 3-й недели (при 3-разовом приеме в неделю по 200 мг в сутки), следует принять пропущенную дозу как можно скорее и продолжить прием препарата в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования с перерывом после принятой пропущенной дозы не менее 24 часов, при этом, суммарная доза препарата Сиртуро за 7 дней не должна превышать 600 мг.

Побочные эффекты:

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности трансаминаз (аланинаминотрансфереза (АЛТ), аспартатаминотрансфереза (ACT));

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боль в суставах, часто — боль в мышцах.

В проведенных контролируемых клинических исследованиях 2 фазы в группе пациентов получающих препарат Сиртуро в составе комбинированного режима противотуберкулезной терапии более часто, в сравнении с группой плацебо, были зарегистрированы следующие нежелательные явления: кровохарканье, анорексия, боль в грудной клетке, кожная сыпь (с частотой от > 1/100 до <1/10). Данные реакции не были идентифицированы исследователями как неблагоприятные побочные реакции.

Передозировка:

Информация о случаях намеренной или случайной острой передозировки бедаквилином отсутствует. В исследовании с участием 44 здоровых добровольцев, получавших однократно 800 мг препарата Сиртуро, побочные реакции соответствовали тем, которые наблюдались при приеме рекомендуемой дозы (см. раздел Побочное действие).

Лечение. Опыт лечения острой передозировки препаратом Сиртуро отсутствует. В случае преднамеренной или случайной передозировки следует принимать общие меры по поддержке основных жизненно важных функций и проводить ЭКГ-мониторинг интервала QT. Неабсорбировавшийся бедаквилин может быть удален при помощи промывания желудка и приема активированного угля. Так как бедаквилин в значительной степени связывается с белками, эффективность диализа для удаления бедаквилина из плазмы будет низкой. По возможности следует продолжать клиническое наблюдение за пациентом.

Взаимодействие:

Бедаквилин in vitro не оказывает значимого воздействия на активность известных изоферментов семейства цитохрома Р450 (см. Метаболизм).

CYP3A4 является основным изоферментом семейства цитохрома Р-450, принимающим участие в метаболизме бедаквилина и образовании М2 in vitro. Поэтому содержание бедаквилина в плазме крови может уменьшиться при совместном применении с индукторами CYP3A4 и увеличиться при совместном назначении с ингибиторами CYP3A4.

Антибиотики группы рифампицина и другие индукторы CYP3A4

В исследовании лекарственного взаимодействия бедаквилина (300 мг однократно) и рифампицина (по 600 мг в сутки 21 день) у здоровых добровольцев AUC бедаквилина снизилась на 52%. В связи с возможностью уменьшения терапевтического эффекта бедаквилина по причине снижения его системного действия, следует избегать совместного применения бедаквилина и антибиотиков группы рифампицина (рифампицин, рифапентин и рифабутин) или других мощных индукторов CYP3A4, назначаемых системно (см. раздел Особые указания).

Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4

При совместном применении кетоконазола (по 400 мг 4 суток) и бедаквилина (по 400 мг в сутки в течение 14 дней) у здоровых добровольцев AUC бедаквилина увеличилась на 22%, С_max и C_min на 9% и 33%, соответственно. В связи с потенциальным риском возникновения нежелательных реакций за счет увеличения системного действия бедаквилина, следует избегать длительного совместного применения (более 14 дней) бедаквилина с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4, назначаемыми системно (см. раздел Особые указания).

Другие антимикробные препараты

Совместное применение бедаквилина (400 мг в сутки) с изониазидом (300 мг в сутки 5 дней)/пиразинамидом (1000 мг в сутки 5 дней) у здоровых добровольцев в течение 14 суток не вызвало клинически значимых изменений AUC бедаквилина, изониазида или пиразинамида. При совместном применении препарата Сиртуро с изониазидом или пиразинамидом коррекции дозы не требуется. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с МЛУ ТБ не наблюдалось значительного влияния препарата Сиртуро на фармакокинетику этамбутола, канамицина, пиразинамида, офлоксацина или циклосерина при их совместном применении.

Антиретровирусные препараты

В исследовании лекарственного взаимодействия между бедаквилином (400 мг однократно) и препаратом лопинавир (400 мг)/ритонавир (100 мг) в режиме приема 2 раза в сутки в течение 24 дней у здоровых добровольцев AUC бедаквилина возросла на 22%. Следует назначать препарат Сиртуро совместно с препаратом лопинавир/ритонавир с осторожностью только после оценки отношения риска к пользе такой комбинации препаратов (см. раздел Особые указания).

Совместное применение невирапина (200 мг 2 раза в сутки 4 недели) с бедаквилином (400 мг однократно) не вызывало клинически значимых изменений содержания бедаквилина в плазме крови.

Клинические данные по совместному применению антиретровирусных препаратов и препарата Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ ТБ отсутствуют (см. раздел Особые указания).

Препараты, удлиняющие интервал QT

Информация о возможном фармакодинамическом взаимодействии между бедаквилином и препаратами, удлиняющими интервал QT, ограничена.

Наблюдался аддитивный или синергический эффект в отношении удлинения интервала QT при совместном применении бедаквилина с препаратами, которые удлиняют интервал QT. В исследовании лекарственного взаимодействия кетоконазола и бедаквилина после повторного совместного приема препаратов наблюдалось более значительное влияние на QTc данной комбинации, чем после повторного приема каждого из этих препаратов по отдельности.

Особые указания:

Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста. Штаммы М. tuberculosis выделенные от пациента, у которого не произошла конверсия мокроты на фоне терапии или отмечен случай рецидива после завершения лечения, должны быть исследованы на чувствительность к бедаквилину (МИК).

Влияние на летальность

В клиническом исследовании 2 фазы на протяжении 120 недель наблюдения в группе бедаквилина отмечено достоверное увеличение риска летального исхода (9/79 (11.4%)) по сравнению с группой плацебо (2/81 (2.5%)). Медиана времени развития смерти для 9 из 10 пациентов в группе исследуемого препарата составила 344 суток после приема последней дозы. Наиболее частой причиной смерти в группе бедаквилина был туберкулез (5 случаев), в 4 случаях отмечены летальные исходы от иных причин. Препарат следует использовать в случае, когда не может быть назначен другой эффективный режим терапии.

Влияние на удлинение интервала QT

В клиническом исследовании 2 фазы наблюдалось среднее увеличение QT, с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF), начиная с 1 недели терапии (в группе Сиртуро — на 9,9 мс и на 3,5 мс в группе плацебо). Наибольшее увеличение среднего значения QTcF в течение 24 недель терапии наблюдалось на 18-й неделе и составило 15,7 мс в группе приема препарата Сиртуро в сравнении с 6,2 мс в группе плацебо. После окончания приема препарата Сиртуро (т.е. после 24-й недели) интервал QTcF не достиг нормальных величин в данной группе. В ходе клинического исследования не отмечено четкой корреляции клинически значимого удлинения интервала QT или нарушений ритма среди пациентов с летальным исходом (см. разделы Побочное действие, Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Перед началом терапии препаратом Сиртуро и через 2, 12 и 24 недели лечения необходимо проведение ЭКГ-исследования для динамического контроля за интервалом QTc.

Перед началом терапии препаратом Сиртуро необходимо провести оценку концентрации калия, магния и кальция сыворотки крови и скорректировать показатели в случае отклонения от нормальных значений.

Следующие состояния могут увеличивать риск удлинения интервала QT на фоне приема препарата Сиртуро, что требует более частого ЭКГ мониторинга на фоне проводимой терапии бедаквилином:

— интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования);

— декомпенсированная сердечная недостаточность;

— личный или семейный анамнез врожденного удлинения интервала QT или развитие аритмии по типу «torsade de points»;

— клинически значимая брадикардия;

— электролитные нарушения (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия);

— указания в анамнезе на гипотиреоз.

Отсутствуют данные по применению препарата Сиртуро у пациентов с желудочковыми аритмиями и недавно перенесенным инфарктом миокарда.

Терапию препаратом Сиртуро и любыми другими препаратами удлиняющими интервал QT следует прекратить, если у пациента развиваются клинически значимая желудочковая аритмия или интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) > 500 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования). Следует проводить частый ЭКГ мониторинг до тех пор, пока значение интервала QT не вернется к норме. В случае развития приступа кратковременной потери сознания, необходимо проведение ЭКГ исследования для подтверждения удлинения интервала QT.

При совместном применении бедаквилина с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT (в частности с антибиотиками группы фторхинолонов, макролидов, клофазимином), следует проявлять осторожность, так как нельзя исключать аддитивный или синергетический эффект, который может приводить к значительному удлинению интервала QT. В случае, если совместное применение таких лекарственных препаратов с бедаквилином необходимо, рекомендуется клиническое наблюдение пациента, в том числе регулярный мониторинг ЭКГ (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Совместное применение с индукторами/ингибиторами CYP3A4

Следует избегать совместного применения бедаквилина и антибиотиков группы рифампицина (рифампицин, рифапентин и рифабутин) или других мощных индукторов CYP3A4, назначаемых системно, так как возможно снижение его системного действия (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Следует избегать одновременного приема бедаквилина с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4, назначаемыми системно, более 14 дней подряд, так как возможно увеличение времени системного действия бедаквилина и риска возникновения нежелательных реакций. В случае необходимости более длительного (>14 суток) приема ингибиторов CYP3A4 с препаратом Сиртуро следует оценивать отношение риска к пользе такой комбинации препаратов и адекватный мониторинг возможных нежелательных реакций связанных с применением Сиртуро.

Следует назначать препарат Сиртуро совместно с лопинавиром/ритонавиром с осторожностью — только после оценки отношения риска к пользе такой комбинации препаратов и при регулярном мониторинге возможных нежелательных реакций связанных с применением Сиртуро.

Влияние на функцию печени

На фоне терапии Сиртуро (в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами) в клинических исследованиях отмечены более частые побочные реакции со стороны печени в сравнении с комбинированным режимом терапии противотуберкулезными препаратами без добавления Сиртуро (плацебо): повышение уровня трансаминаз документировано у 7/79 (8.9%) пациентов в группе Сиртуро и у 1/81 (1.2%) пациентов в группе плацебо (см. раздел Побочное действие). В связи с этим, следует проводить мониторинг клинического состояния пациента и биохимический анализ крови с определением активности «печеночных» ферментов (ACT, АЛТ) и показателей холестаза (уровень щелочной фосфатазы, билирубина) перед началом терапии препаратом Сиртуро, ежемесячно в процессе лечения и при необходимости чаще. При повышении активности аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 3 раза следует провести повторное исследование показателей не позднее чем через 48 часов, исследовать кровь на маркеры вирусных гепатитов и прекратить прием других препаратов, обладающих гепатотоксичностью.

У пациентов, принимающих препарат Сиртуро, при появлении ранее не документированных клинически значимых изменений функциональных показателей работы печени или дальнейшее ухудшение ее функции (оцененной по уровню ACT, АЛТ и/или билирубина), а так же наличие клинических симптомов (таких как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, гепатомегалия) необходимо особо тщательное наблюдение за больным.

Терапию препаратом Сиртуро следует прекратить, если у пациента повышение активности аминотрансфераз сочетается с увеличением общего билирубина более чем в 2 раза или отмечено увеличение показателей АЛТ и/или ACT более чем в 8 раз, или сохранение повышенной активности аминотрансфераз наблюдается более 2 недель.

В период лечения Сиртуро следует избегать приема алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом.

Отсутствует опыт совместного применения антиретровирусных препаратов и препарата Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ ТБ, и имеются ограниченные клинические данные об использовании препарата Сиртуро у пациентов (n=22) с ВИЧ- инфекцией и МЛУ ТБ, не принимающих антиретровирусной терапии.

Пациентам различных этнических групп коррекции дозы препарата не требуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

При возникновении побочных реакций со стороны ЦНС на фоне применения препарата пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных и двигательных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки 100 мг.

Упаковка:

По 188 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми и контролем первого вскрытия.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Уфимский витаминный завод» (ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»), 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Библиографическое описание:

Абулкасимов, С. П. Результаты применения бедаквилина в комплексном лечении больных туберкулезом легких с широкой лекарственной устойчивостью / С. П. Абулкасимов, Ж. А. Пулатов, Х. Х. Мухамедов, К. А. Саидорипов. — Текст : непосредственный // Молодой ученый. — 2017. — № 5.2 (139.2). — С. 4-5. — URL: https://moluch.ru/archive/139/39857/ (дата обращения: 05.09.2023).



Бедаквилин (диарилхинолон) является новым противотуберкулезным препаратом с новым механизмом действия, зарегистрированным в России, Европе и США для лечения туберкулеза с определенными профилями устойчивости или для пациентов, у которых имеется непереносимость некоторых противотуберкулезных препаратов, используемых для лечения МЛУ ТБ (множественно-лекарственно-устойчивый туберкулез). В настоящее время имеется клинический опыт применения бедаквилина среди нескольких сотен пациентов, в комбинации с перепрофилированными препаратами, которые показали улучшение результатов лечения среди пациентов с ранее неблагоприятным прогнозом или без вариантов МЛУ ТБ лечения. Бедаквилин может удлинить QT интервал и внезапную остановку сердца. При наличии побочных эффектов, они могут быть купированы посредством стандартного наблюдения, и лишь небольшому количеству пациентов, потребуется необходимость прекращения бедаквилина [1, с. 19].

Цель: изучить результаты применения бедаквилина в комплексном лечении больных с ШЛУ ТБ (широко-лекарственно-устойчивый туберкулез) и пре- ШЛУ ТБ с устойчивостью к офлоксацину.

Материал и методы исследования: Относительно новый препарат бедаквилин начали применять для лечения больных с ШЛУ ТБ и пре- ШЛУ ТБ с устойчивостью к офлоксацину с ноября 2015 г. в комплексе с другими препаратами 3-го ряда. Охвачено лечением бедаквилина 61 больной. Из 61 больных ШЛУ установлен у 57 больных, пре- ШЛУ с устойчивостью к офлоксацину – у 4 больных. Из 61 больных у 17 (27,8%) были сопутствующие заболевания: сахарный диабет – у 12, гепатит В – у 2, гепатит С – у 2, полиартрит гормонозависимый – у 1.

Бедаквилин назначали в первые 2 недели ежедневно по 400 мг, в последующие 22 недели 3 раза в недели (понедельник, среда, пятница) по 200 мг. Возраст больных колебался от 20 до 60 лет. По гендерному составу: мужчин было – 39 (63,9%), женщин – 22 (26,1%). Мужчин было больше чем женщин. Из 61 больного 50 – принимали бедаквилин в течении 6 месяцев, у 1 больной на 5-м месяце лечения вынуждены были отменить бедаквилин из-за выраженных нарушений ритма сердца – экстросистолии по типу бигимении. 7 больных (11,5%) принимали бедаквилин в течении от 10 дней до 2-х месяцев. Они были выписаны за нарушения внутрибольничного режима и сняты из когорты больных, лечащихся бедаквилином. Поэтому у этих больных результат был не оценен.

Всем больным до включения в режим лечения бедаквилина в комплексе с другими препаратами 3-го ряда, проводили наряду с другими исследованиями ЭКГ (электрокардиографию), микроскопию мазка мокроты и посев на жидкой среде, обследования в крови уровня калия, магния, функцию печени (АЛТ-аланинтрансаминаза, АСТ-аспартаттрансаминаза, общий билирубин, прямой билирубин, непрямой билирубин).

На первом месяце лечения еженедельно проводили ЭКГ, во 2-м месяце лечения 2 раза в месяц, начиная с 3-го месяца 1 раз в месяц. Одновременно, уровень калия также обследовали в 1-й месяц лечения еженедельно, во 2-м месяце – 2 раза в месяц, начиная с 3-го месяца ежемесячно. Функцию печени обследовали до начала лечения и ежемесячно в ходе лечения, т. к. бедаквилин обладает гепатотоксичностью. Одновременно проводили УЗИ (ультразвуковое исследование) печени и почек.

При обнаружении на ЭКГ изменения консультировались кардиологом и проводили соответствующую сердечную терапию (препараты калия – аспаркам, калий хлор, панангин, метаболики – рибоксин, милдронат, кокарбаксилаза, тиотриозолин, препараты улучшающие кровообращение – актовегин) и проводили ЭКГ почаще чем в мониторинге стандартов обследования. На ЭКГ у 3-х больных (4,9%) наблюдались нарушения ритма в виде желудочковые экстросистолии. Всем этим 3-м больным проведено Холтеровское обследование. У 1 больного из этих 3-х пришлось отменить бедаквилин на 2 недели. У 1-го больного на 5-м месяце лечение вынуждены были отменить препарат из-за выраженной экстросистолии по типу бигимении. У 1-го больного на фоне кордарона экстросистолии исчезли без отмены препарата. У 25 (41%) больных наблюдались на ЭКГ признаки нарушения коронарного кровообращения верхушечной, перегородочной и задней стенки левого желудочка, которые купировались препаратами калия, рибоксином, милдронатом, кокарбаксилазой, тиотриозолином, актовегином. Одновременно продолжили терапию бедаквилином.

Снижение уровня калия наблюдались только у 2-х больных, которые нормализовались после курса терапии внутривенного вливания на 5% глюкозе препаратов калия (аспаркам, калий хлор, панангин).

Всем больным ежемесячно проводили исследования мокроты: по 2 раза микроскопию мазка мокроты и посев на жидкой среде.

Абациллирование подтвержденный методом посева наступило с 3-го месяца лечения у 12 больных (19,7%), с 4-го месяца – у 14 (22,9%), с 5-го месяца лечения у – 15 (24,6%), с 6-го месяца у – 10 (16,4%). У 51 больных (83,6%) абациллирование подтверждено методом посева.

3 больных умерли (4,9%) от начала лечения с бедаквилином от 1 мес. до 4-х месс.: 1 – умер от профузного легочного кровотечения, 1 – умер от напряженного спонтанного пневмоторакса, 1 – умер от острого инфаркта миокарда. Инфаркт миокарда нами был расценен как осложнение бедаквилина, т. к. больная была молодая, 31 лет, на предыдущих ЭКГ 1 раз были признаки нарушения коронарного кровообращения верхушечной области. На последующих на 4-х ЭКГ у данной больной признаки нарушения коронарного кровообращения не были, были только дистрофические изменения в миокарде, ЧСС 85 в минуту. 1 больная умерла на амбулаторном этапе лечения после выписки из стационара через 2 мес. от сердечного приступа, который расценили как осложнение применения бедаквилина, у которой в мокроте достигнуто абациллирование.

ВЫВОДЫ

1. При применении бедаквилина нарушения ритма сердца в виде экстросистолии наблюдаются в 4,9%, нарушения коронарного кровоборащения в 41%.
2. У 2-х больных летальный исход связан с применением бедаквилина, что составляет 3,3%.
3. Своевременно проведенная сердечная терапия позволяет продолжит лечение без отмены бедаквилина, что повышает эффективность лечения больных с ШЛУ ТБ.

4.Результаты применения нового препарата бедаквилина в комплексном лечении ШЛУ ТБ и пре- ШЛУ ТБ наряду с перепрофилированными препаратами указывает на высокую эффективность и достижения абациллирования такого тяжелого контингента до 83,6%.

Литература:

1. World Health Organization. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. World Health Organization, 2013.

Актуальность. Туберкулез в современный период является актуальной медико-социальной проблемой, что обусловлено высоким уровнем заболеваемости, инвалидности и смертности от данного заболевания [1]. В последние годы регистрируется рост лекарственной устойчивости (ЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ), что является признаком углубляющегося эпидемического неблагополучия [1, 5]. Особенно большую проблему составляет туберкулез с множественной (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя (ШЛУ). По данным Морозовой Т.И. (2014) в Саратовской области уровень МЛУ составляет 15,0%, на 1 января 2015 года зарегистрировано 140 больных туберкулезом с ШЛУ МБТ. Эффективность лечения этой группы пациентов около 48% [4]. Существенная роль в повышении эффективности химиотерапии у лиц с МЛУ и ШЛУ туберкулезом принадлежит внедрению в практику новых противотуберкулезных препаратов.  В конце 2013 года для лечения туберкулеза с МЛУ возбудителя у взрослых одобрен Бедаквилин (Сиртуро, компания Janssen Therapeutics, подразделение Janssen Products LP). В Федеральных нормативных актах лекарственное средство рекомендовано к включению в схему лечения туберкулеза с ШЛУ МБТ [2]. Cуществует 2 исследования с участием 440 пациентов с полирезистентными формами туберкулёза, определяемыми как МЛУ туберкулёз [7]. По данным обоих исследований (и плацебо контролируемого, и открытого) применение Бедаквилина привело к прекращению бактериовыделения к 24 неделе лечения у 79% пациентов, при этом имеются значимые аспекты, которые касаются безопасности препарата, а именно увеличение риска удлинения интервала QT, гепатотоксичности. В настоящее время есть необходимость в получении большего количества данных о клиническом течении лекарственно-устойчивого туберкулеза на фоне использования Бедаквилина.

Цель исследования. На клиническом примере продемонстрировать эффективность использования нового противотуберкулезного препарата «Бедаквилин» в терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Материалы и методы. Лечение проводилось в соответствии с действующими нормативными документами [3, 6]. Оценка динамики специфического процесса осуществлялась в сроки, регламентированные в законодательстве (исследование мокроты на наличие бактериовыделения методом бактериоскопии и посева, крови, мочи, рентгенологическое обследование).

Результаты.

Больной Т., 32 года, поступил на лечение в  областной клинический противотуберкулезный диспансер (ОКПТД) г. Саратова 10 октября 2013 года.

В анамнезе: Житель г. Саратова, инвалид 2 группы по туберкулезу, не женат, детей не имеет. Образование среднее. Вредные привычки: курит по пачке сигарет в день с 18-ти лет. Алкоголь употребляет умеренно. Наблюдается у фтизиатра с августа 2011 г. с диагнозом: инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого в фазе распада МБТ(+). Проводилась противотуберкулезная терапия препаратами основного ряда — изониазид (H), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (E).  За 2 месяца химиотерапии (ХТ) клинико-рентгенологической динамики специфического процесса не зафиксировано, при исследовании мокроты методом посева на чувствительность МБТ к химиопрепаратам выявлена устойчивость к H, R, стрептомицину (S) – МЛУ МБТ. Пациент чувствовал себя удовлетворительно, режим лечения не соблюдал, от наблюдения «оторвался». И только в октябре 2013 года вновь привлечен к стационарному лечению в ОКПТД.

На момент  поступления больной предъявлял жалобы на кашель со слизисто-гнойной мокротой, умеренную слабость, одышку при физической нагрузке, потливость в ночное время.

Объективный статус при поступлении: Состояние относительно удовлетворительное. Пониженного питания. Выявлены увеличенные подмышечные лимфоузлы до 1 см. в диаметре, подвижные, безболезненные, не спаянные с окружающими тканями. Надключичные ямки выражены. Со стороны органов дыхания: перкуторно легочный звук с коробочным оттенком на верхушке правого легкого, аускультативно на верхушке правого легкого амфорическое дыхание, единичные среднепузырчатые влажные хрипы. ЧДД 20 в минуту. По остальным органам и системам без видимой патологии.

Рентгенологически: верхняя доля правого легкого инфильтрирована, уменьшена в объеме, междолевая плевра втянута, на фоне массивной инфильтрации в верхней доле правого легкого определяется каверна овальной формы 4,0×3,5 см, в нижележащей легочной ткани очаговые тени. Заключение: Фиброзно-кавернозный туберкулез правого легкого в фазе инфильтрации и обсеменения. Ателектаз верхней доли правого легкого.

В общем анализе крови: ускоренное СОЭ до 45 мм/час, остальные параметры в пределах нормы. Исследование ФВД: ДН1 по рестриктивному типу.

Учитывая данные анамнеза, объективного осмотра, инструментальных и лабораторных методов исследования поставлен диагноз: Фиброзно-кавернозный туберкулез правого легкого в фазе инфильтрации и обсеменения МБТ(+) МЛУ(HRS), ателектаз верхней доли правого легкого. В соответствии с современными подходами назначено лечение по 4 режиму химиотерапии:  Z, E, протионамид (Pt), левофлоксацин (Lfx), аминосалициловая кислота (PAS), капреомицин (Cm).

Через 2 месяца (декабрь 2013 года) комплексной ХТ отмечена отрицательная клинико – рентгенологическая динамика. Симптомы интоксикации сохраняются. При исследовании ФВД – ДН2, смешанный тип с преобладанием рестриктивных изменений. Рентгенологически выявлено прогрессирование процесса за счет появления «свежих» очагов и инфильтрации с распадом в S6 справа. Обильное бактериовыделение при исследовании мокроты методом Циля-Нельсена и посевом продолжается. В декабре 2013 г. получены результаты посева мокроты на чувствительность МБТ от октября 2013 г. и установлено расширение спектра ЛУ МБТ еще и к канамицину (К), офлоксацину (Ofl), Cm — ШЛУ. Схема лечения скорректирована.

На фоне проводимой терапии к февралю 2014 г. наблюдалось уменьшение симптомов интоксикации, при этом продуктивный кашель и обильное бактериовыделение в мокроте всеми методами сохранялись. В гемограмме незначительное снижение СОЭ до 29 мм/ч. Рентгенологически зарегистрировано уменьшение инфильтрации в S6 справа в 2 раза и полости распада в S6 справа более, чем в 2 раза.  Учитывая положительную клинико-рентгенологическую динамику процесса, лечение больного продолжено прежним набором лекарственных средств. Однако, в апреле 2014 г. при рентгенографии вновь отмечено прогрессирование специфического процесса за счет увеличения одной из  полостей распада в правом легком, при этом клиническая картина и показатели гемограммы оставались стабильными. В июне 2014 г. получен результат теста на лекарственную чувствительность МБТ от апреля 2014 года, где отмечено дальнейшее расширение спектра ЛУ МБТ. Рентгенологически при сравнении с данными от апреля 2014 г., отрицательная динамика за счет увеличения размеров одной из полостей справа в S6. Верхняя доля правого легкого уменьшена в объеме за счет фиброателектаза, на фоне которого сохраняется каверна 4,5×4,0 см. В проекции S6 на фоне фиброза полости распада 2,7×2,0 см.,2,0×1,3 см., 2,5×2,5 см. с толщиной стенок до 0,3 см. В прилежащей легочной ткани очаги.

Учитывая неуклонное прогрессирование туберкулеза, сохранение бактериовыделения в мокроте всеми методами, ШЛУ МБТ (HRSКOflCapE) к лечению было решено добавить препараты 3 ряда. Таким образом, терапия проводилась следующим набором лекарственных средств: ZPtLfxPas, бедаквилин (Bq) 400 мг 1 р/сут первые 14 дней, затем по 200 мг 3 р/нед per os +кларитромицин (Clr) 500 мг 1 р/сут per os.

На фоне изменения схемы ХТ в течении месяца наблюдалось клиническое улучшение состояния: значительное уменьшение симптомов интоксикации, кашля, повышение аппетита, улучшение самочувствия. В июле впервые за несколько месяцев методом микроскопии получен отрицательный результат исследования мокроты на МБТ, которое в последующем подтверждено многократным исследованием мокроты методом Циля-Нельсена. В общем анализе крови СОЭ снизилось с 26 до 15 мм/час, лейкоцитоз с 11,7 до 7,8×10⁹/л. Произошло восстановление функции внешнего дыхания по данным спирографии (Табл.).

При проведении рентгенологического обследования в августе 2014 г. через 2 месяца лечения Бедаквилином зафиксировано значительное уменьшение инфильтрации и полостей распада в S1,2,6 правого легкого в 2 раза.

Переносимость препаратов в схеме лечения с Бедаквилином – удовлетворительная. Для динамического контроля за интервалом QT больному выполнено ЭКГ-исследование  на момент поступления, через 2, 4, 8 недель от начала лечения. Отклонений не выявлено.

В связи со стабилизацией туберкулезного процесса больной  с диагнозом: Фиброзно – кавернозный туберкулез правого легкого МБТ(+) ШЛУ(H,S,K,R,Ofl,Cap,E), фиброателектаз верхней доли правого легкого был направлен на хирургическое лечение в клиническую больницу фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова, где 19.09.14 г. выполнена операция: видеоассистированная (ВАТС) верхняя лобэктомия с резекцией S6,10 правого легкого. Гистологически: фиброзно-кавернозный туберкулез правого легкого. 10.10.14 выполнена ВАТС 3-х реберная торакопластика справа. 

В настоящее время больной получает терапию в условиях санатория. Клинико-рентгенологическая картина стабильна на протяжении 4 месяцев.

Заключение.

Таким образом, представленное клиническое наблюдение демонстрирует, что добавление в схему противотуберкулезной терапии препарата «Бедаквилин» способствует клиническому улучшению и прекращению бактеривыделения в достаточно короткие сроки, приводит к инволюции специфических изменений в легочной ткани, что позволяет добиться стабилизации процесса у больных туберкулезом с подтвержденной ШЛУ возбудителя, в последующем использовать  оперативное вмешательство и увеличивает шансы пациентов на положительный витальный и социальный прогноз.