Бемпедоевая кислота цена отзывы аналоги инструкция по применению

Medically reviewed by Carmen Fookes, BPharm. Last updated on Aug 31, 2022.

1. How it works

• Bempedoic acid/ezetimibe is sold under the brand (trade) name Nexlizet and it is a combination tablet that contains bempedoic acid and ezetimibe which are two medicines that help lower high cholesterol.
• Ezetimibe works by reducing cholesterol absorption from the small intestine. It targets the sterol transporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), which is involved in the intestinal uptake of cholesterol and phytosterols and reduces total and LDL (bad) cholesterol levels in the blood and belongs to the class of medicines known as cholesterol absorption inhibitors.
• Bempedoic acid is a new type of cholesterol-lowering medication that works in the same way as statins — lowering the production of cholesterol by the liver — but is not a statin. Bempedoic acid is a prodrug and is only converted to an active drug once in the liver, not in the muscles. Bempedoic acid belongs to the class of medicines known as adenosine triphosphate-citrate lyase (ACL) inhibitors.
• Bempedoic acid/ezetimibe belongs to the class of medicines known as antihyperlipidemic combinations.

2. Upsides

• Bempedoic acid/ezetimibe is used to lower LDL-C (low-density lipoprotein C) levels in adults with heterozygous familial hypercholesterolemia or established atherosclerotic cardiovascular disease whose LDL-C levels are still high despite maximally tolerated statin treatment and a cholesterol-lowering diet.
• Taken as one tablet, once a day. One tablet of Nexlizet (bempedoic acid/ezetimibe) contains 180 mg of bempedoic acid and 10 mg of ezetimibe.
• Can be taken with or without food.
• Bempedoic acid/ezetimibe can be taken with or without other cholesterol-lowering medications like statins, fenofibrate, or bile-acid sequestrants that also help to lower lipids. These medicines work in a different way and have a complementary effect to bempedoic acid/ezetimibe. Administer bempedoic acid/ezetimibe at least 2 hours before or at least 4 hours after bile acid sequestrants.
• No dosage adjustments are recommended for people with kidney disease, mild liver disease or due to advanced age; however, bempedoic acid/ezetimibe has not been studied in people with moderate to severe liver disease and is not recommended in patients with moderate or severe hepatic impairment.
• Bempedoic acid/ezetimibe has not been shown to result in changes in blood pressure.

3. Downsides

If you are between the ages of 18 and 60, take no other medication or have no other medical conditions, side effects you are more likely to experience include:

• Upper respiratory tract infections, muscle spasms, high uric acid levels, pain, elevated liver enzymes, diarrhea, sinusitis and feeling tired have been reported in people using either bempedoic acid or ezetimibe.
• 11% of people taking bempedoic acid (a component of Nexlizet) discontinued treatment because of side effects. The most common reasons for stopping treatment were muscle spasms, diarrhea, and pain.
• Although bempedoic acid/ezetimibe has been shown to lower LDL-C levels, it will not help you lose weight, nor should you gain weight. While you are taking bempedoic acid/ezetimibe you should also be following a low-fat diet and weight loss may occur if you are eating fewer calories as a result of this diet.
• Bempedoic acid/ezetimibe has not been shown to prevent heart disease or heart attacks.
• Serious allergic reactions can happen in some people. Signs of an allergic reaction may include a rash or hives; swelling of the face, lips, tongue, and/or throat that may cause trouble breathing or swallowing; joint pain and muscle aches; changes in laboratory tests; liver problems; stomach pain; inflammation of the pancreas; nausea; dizziness; tingling sensation; depression; headache; gallstones; inflammation of the gallbladder.
• Bempedoic acid/ezetimibe has not been studied in children and is recommended only for adults over the age of 18.
• Bempedoic acid inhibits renal tubular OAT2 and may increase blood uric acid levels. In some studies, uric acid levels increased in 26% of bempedoic acid-treated patients with normal baseline uric acid values (the average increase after 12 weeks was 0.8 mg/dL), versus 9.5% of those treated with a placebo. In 3.5% of patients increases in uric acid were clinically significant. Increases in uric acid levels usually occurred within the first 4 weeks of starting treatment and persisted throughout treatment. This may increase a person’s risk of developing gout. Monitor for gout throughout treatment.
• Bempedoic acid may also slightly increase a person’s risk of tendon rupture or injury (0.5% of people treated with bempedoic acid experienced a tendon injury that involved the rotator cuff of the shoulder, biceps tendon, or Achilles tendon, compared with 0% of people assigned placebo). May occur within weeks to months of starting Nexlizet and people over the age of 60, taking corticosteroid or fluoroquinolone drugs, with renal failure, or with previous tendon disorders are more at risk. Discontinue bempedoic acid/ezetimibe immediately if tendon rupture occurs. Consider discontinuing bempedoic acid/ezetimibe if the patient experiences joint pain, swelling, or inflammation. Advise patients to rest at the first sign of tendinitis or tendon rupture and to contact their healthcare provider immediately. Bempedoic acid/ezetimibe may not be the preferred lipid-lowering medicine in those with a history of tendon disorders or tendon rupture.
• Bempedoic acid/ezetimibe may interact with other medications. Combining bempedoic acid/ezetimibe with a statin can cause an increase in statin concentrations and may increase the risk of myopathy. Restrict statin doses, for example, simvastatin to 20 mg or pravastatin to 40mg. See below for a full list of interactions.
• Bempedoic acid/ezetimibe has not been studied in pregnant women but generally, lipid-lowering treatments are not recommended in pregnant women. Discontinue bempedoic acid/ezetimibe when pregnancy is recognized and breastfeeding is not recommended with bempedoic acid/ezetimibe.
• Bempedoic acid/ezetimibe is only available as the branded drug Nexlizet. There is no generic form of bempedoic acid/ezetimibe currently available.

Note: In general, seniors or children, people with certain medical conditions (such as liver or kidney problems, heart disease, diabetes, seizures) or people who take other medications are more at risk of developing a wider range of side effects. View complete list of side effects

4. Bottom Line

• The combination of bempedoic acid and ezetimibe decreases LDL-C levels by more than either drug alone. It is usually given in combination with other cholesterol-lowering treatments. Bempedoic acid/ezetimibe is only available as the branded drug, Nexlizet. Bempedoic acid/ezetimibe is usually well-tolerated, but it may increase a person’s risk of gout or tendon rupture, and it is unknown if it reduces the risk of dying from cardiovascular disease.

5. Tips

• Take one tablet, once daily, with or without food. May be taken at any time of the day (morning or night); however, it is best to be consistent with the time you take your tablets.
• Take your medicine exactly as directed by your doctor. Do not change your dose or stop treatment unless recommended by your doctor.
• If you are taking another medicine to help control your cholesterol, your doctor should have let you know if you can take it at the same time as you take bempedoic acid/ezetimibe. If they haven’t, ask them. Taking statins such as pravastatin or simvastatin with bempedoic acid/ezetimibe may increase your risk of muscle injury. Be alert for muscle pain.
• You will need to follow a cholesterol-lowering diet and exercise plan while on this medicine. Ask your doctor if you need diet information. If you smoke, ask your doctor how you can quit.
• Contact your doctor immediately if you notice any yellowing of your skin or eyes, shortness of breath, unexplained cough, severe muscle pain, tenderness, or weakness. Ask your doctor how to recognize liver problems.
• If you are a female of childbearing age you should use an effective method of birth control to prevent pregnancy while using bempedoic acid/ezetimibe.
• Bempedoic acid/ezetimibe may increase your risk of developing gout because it can increase uric acid levels. Tell your doctor if you develop any painful joint swelling. The risk is higher in people who have had gout before.
• Bempedoic acid/ezetimibe may increase your risk of rupturing a tendon and you should tell your doctor immediately and rest if you experience joint pain, swelling, inflammation, or tendon rupture.
• It is important to tell your doctor and pharmacist about all other medications you use, including prescription drugs, over-the-counter (OTC medicines) vitamins, herbs, and dietary supplements. Do not stop using any medications without first talking to your doctor.

6. Response and effectiveness

• The effectiveness of bempedoic acid/ezetimibe was investigated in 301 patients with heterozygous familial hypercholesterolemia, established atherosclerotic cardiovascular disease, or multiple risk factors for cardiovascular disease on maximally tolerated statin therapy. After 12 weeks, the mean LDL-C level decreased by 36% in those taking bempedoic acid/ezetimibe, compared with 17% in those taking only bempedoic acid alone, and by 23% in those taking ezetimibe alone. In those assigned to placebo, LDL-C levels increased by 2%.
• After initiating bempedoic acid/ezetimibe, analyze lipid levels within 8 to 12 weeks.
• More studies are needed to determine if taking bempedoic acid/ezetimibe reduces your risk of cardiovascular disease or dying from cardiovascular disease.

7. Interactions

Medicines that interact with bempedoic acid/ezetimibe may either decrease its effect, increase its side effects, or change how other medicines work. An interaction between two medications does not always mean that you must stop taking one of the medications; however, sometimes it does. Speak to your doctor or pharmacist about how drug interactions should be managed.

No specific drug interaction studies have been conducted with bempedoic acid/ezetimibe in combination. The following are interactions that have been reported with either bempedoic acid or ezetimibe:

• Atogepant for migraine (may increase blood levels)
• Bile acid sequestrants: Take bempedoic acid/ezetimibe either 2 hours before or 4 hours after taking a bile acid sequestrant (such as cholestyramine). Taking these medicines at the same time may reduce the absorption and effectiveness of bempedoic acid/ezetimibe
• Cyclosporine: Combining bempedoic acid/ezetimibe with cyclosporine may increase the blood levels of ezetimibe and cyclosporine and worsen side effects for one or both drugs. Speak to your doctor before you combine these two medicines. Your blood levels of cyclosporine may need to be monitored
• Fexofenadine (may increase blood levels)
• Fibrates: Coadministration of bempedoic acid/ezetimibe with fibrates other than fenofibrate is not recommended until further studies are completed
• Methotrexate (may increase blood levels)
• Nalidixic acid for urinary tract infections (may increase the risk of tendon rupture)
• Quinolone antibiotics, such as ciprofloxacin, may increase the risk of tendon rupture
• Steroids, such as betamethasone or budesonide may increase the risk of tendon rupture
• Red yeast rice (may increase side effects such as liver damage and rhabdomyolysis)
• Statins (may increase blood levels)
• Valsartan
• Warfarin: If you take the blood thinner warfarin with bempedoic acid/ezetimibe, your doctor will monitor your INR closely.

Note that this list is not all-inclusive and includes only common medications that may interact with bempedoic acid/ezetimibe. Refer to the prescribing information for bempedoic acid/ezetimibe for a complete list of interactions.

References

• Nexlizet (bempedoic acid and ezetimibe). Updated 09/2021. Esperion Therapeutics, Inc. https://www.drugs.com/pro/nexlizet.html

Further information

Remember, keep this and all other medicines out of the reach of children, never share your medicines with others, and use bempedoicacid/ezetimibe only for the indication prescribed.

Always consult your healthcare provider to ensure the information displayed on this page applies to your personal circumstances.

Copyright 1996-2023 Drugs.com. Revision date: August 31, 2022.

Medical Disclaimer

Бемпедоевая кислота – ингибитор фермента АТФ-цитратлиазы, катализирующей одну из реакций синтеза холестерина (эта реакция находится «выше» по каскаду, чем процесс, катализируемый ГМГ-КоА редуктазой, который блокируют статины). АТФ-цитратлиаза инактивирована в скелетных мышцах. Известно, что порядка 90% всех случаев непереносимости терапии статинами связано с мышечными симптомами. Таким образом, этот препарат представляется перспективным для использования, в том числе, у пациентов с непереносимостью статинов.

В 2018 г. была закончена серия исследований 3 фазы, изучающих эффективность и безопасность терапии бемпедоевой кислотой. Так, в исследовании CLEAR Serenity бемпедоевая кислота изучалась у пациентов с непереносимостью статинов. Было показано, что через 24 недели приема исследуемого препарата в дозе 180 мг в сутки ЛПНП снижались на 21%, СРБ – на 24% в сравнении с плацебо. Профиль переносимости препарата был сопоставим со статинами. Интересной находкой оказалось то обстоятельство, что частота развития сахарного диабета на фоне терапии бемпедоевой кислотой была в 2 раза меньше, чем на фоне плацебо.

Влияние приема препаратов на жесткие конечные точки требует дальнейшего изучения. В исследовании CLEAR Harmony (n=2230) бемпедоевая кислота назначалась пациентам с клинически значимым атеросклерозом и/или гетерозиготной семейной гиперлипидемией, у которых максимальная терапия статинами не приводила к достижению целевых уровней ЛПНП. Через 52 недели наблюдения частота больших неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в группе бемпедоевой кислоты составила 4,5%, в группе плацебо – 5,7% (различия не достоверны).

Также оценивалась эффективность и безопасность применения бемпедоевой кислоты в комбинации со статинами и эзетемибом. Прием бемпедоевой кислоты и эзетимиба приводил к снижению ЛПНП на 43%, при добавлении к максимально переносимой терапии статинами — на дополнительные 35%.

Создана фиксированная комбинация бемпедоевой кислоты и эзетемиба.

Производитель препарата компания Esperion Therapeutics планирует в течение двух первых кварталов 2019г. подать документы в FDA и Европейскую комиссию по лекарственным препаратам для одобрения бемпедоевой кислоты для коммерческого использования.

По материалам:

Источник 1, Источник 2, Источник 3

Текст: к.м.н. Шахматова О.О.

Более 5700 пациентов с различными злокачественными новообразованиями
получали лечение бевацизумабом в клинических
исследованиях (преимущественно в комбинации с химиотерапией). Нежелательными
реакциями (HP), наиболее часто наблюдаемыми во всех КИ, были артериальная
гипертензия, слабость или астения, диарея, тошнота и боль в животе.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями были
следующие:

—    
перфорации
желудочно-кишечного тракта;

—    
кровотечение, в том
числе легочное кровотечение/кровохарканье, которое чаще встречается у пациентов
с НМКРЛ;

—    
артериальная тромбоэмболия.

Артериальная
гипертензия, протеинурия, а также кожно-слизистое и легочное кровотечение имели
дозозависимый характер.

Нежелательные
реакции сгруппированы в следующие категории: очень часто (>1/10), часто(от
>1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от
>1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/ 10 000), неизвестно (частота
не может быть установлена на основании имеющихся данных). Большинство
нежелательных реакций представляют собой реакции, которые часто возникают при
химиотерапии.

Тем не
менее, бевацизумаб может ухудшить течение данных реакций при его сочетании с
химиотерапевтическими средствами. Примеры включают в себя ладонно-подошвенную
эритродизестезию (ладонно-подошвенный синдром) при лечении с пегилированным
липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную
нейропатию при лечении с паклитакселом или оксалиплатином, повреждение ногтевой
пластины или алопецию при лечении в комбинации с паклитакселом.

Данные о
частоте нежелательных реакций, ассоциированных с бевацизумабом, основаны на
анализе сообщений в ходе регистрационных и пострегистрационных клинических
испытаний, спонтанных сообщений в постмаркетинговом периоде.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – сепсис, абсцесс, целлюлит, инфекция, инфекция
мочевыводящих путей; редко – некротический фасциит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, лейкопения,
нейтропения, тромбоцитопения; часто – анемия, лимфопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто – повышенная чувствительность, инфузионные реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия;
часто – дегидратация.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия,
дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто – инсульт, синкопе, сонливость;
редко – синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ); очень редко –
гипертензивная энцефалопатия.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто – заболевание глаз, повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сердца: часто – хроническая сердечная недостаточность,
суправентрикулярная тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто – артериальная гипертензия, венозная
тромбоэмболия; часто – артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен,
кровотечение; неизвестно – почечная тромботическая микроангиопатия, клинически
проявляющаяся протеинурией, аневризмы и диссекция артерий.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения: очень часто –
одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель; часто – легочное
кровотечение/кровохарканье, легочная тромбоэмболия, гипоксия, дисфония;
неизвестно – перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Нарушения
со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто – диарея, тошнота, рвота, боли в области живота, запор, стоматит,
ректальное кровотечение, часто – перфорация ЖКТ, перфорация кишечника, илеус,
обструкция кишечника, ректовагинальный свищ (чаще всего классифицируется как
тонкокишечно-влагалищный свищ), нарушение пищеварения, прокталгия; неизвестно –
язвы желудочно-кишечные.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно – перфорация желчного пузыря.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эксфолиативный дерматит, сухость кожи,
изменение цвета кожи, осложнения заживления ран; часто – ладонно-­подошвенный
синдром.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани: очень часто – артралгия, миалгия;
часто – фистула, мышечная слабость, боль в спине; неизвестно – остеонекроз
нижней челюсти, остеонекроз другой локализации*^,**.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – протеинурия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – астения, повышенная усталость, боли, воспаление
слизистой оболочки, лихорадка; часто – летаргия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто – недостаточность функции яичников; часто –
боль в области таза.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных
исследований: очень часто – снижение массы
тела.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: неизвестно – аномалии плода.

* См. также «Нежелательные реакции в постмаркетинговом
периоде»

** Наблюдались только в педиатрической популяции

Описание отдельных нежелательных реакций

Перфорации ЖКТ и фистулы

Применение бевацизумаба сопряжено с серьезными случаями перфорации
желудочно- кишечного тракта. Клиническая картина данных случаев была различной
по степени тяжести и варьировала от признаков свободного газа при
рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфорации
кишечника с абсцессом в брюшной полости и летальным исходом. В некоторых
случаях наблюдали фоновое внутрибрюшное воспаление, либо в результате язвенной
болезни желудка, некроза опухолей, дивертикулита, либо колита, связанного с
химиотерапией.

В клинических исследованиях о перфорации
желудочно-кишечного тракта сообщалось у менее 1% пациентов с неплоскоклеточным
немелкоклеточным раком легкого, до 1,3 % у пациентов с метастатическим раком
молочной железы, у 2% пациентов с метастатическим почечно­клеточным раком или
раком яичников, которые получали терапию первой линии, а также у 2,7% пациентов
(включая желудочно-кишечные свищи и абсцессы) с метастатическим колоректальным
раком. Случаи перфораций желудочно-кишечного тракта также наблюдали у пациентов
с рецидивирующей глиобластомой. В клиническом исследовании GOG-0240 гастроинтестинальная
перфорация любой степени была отмечена у 3,2% пациентов с персистирующим,
рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, все из которых ранее
проходили первичное облучение органов малого таза.

Приблизительно треть серьезных случаев перфорации
желудочно-кишечного тракта сопровождалась смертельным исходом, что составляет
0,2-1% всех пациентов, получавших бевацизумаб.

В клинических исследованиях бевацизумаба были
зарегистрированы гастроинтестинальные свищи любой степени с частотой до 2% у
пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника, реже у
пациентов с другими видами опухолей.

Кишечно-вагинальные свищи

В
исследовании пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим
раком шейки матки частота тонкокишечно-влагалищных свищей составляла 8,3% при
лечении бевацизумабом и 0,9% в контрольной группе. Все пациенты ранее проходили
первичное облучение органов малого таза. У пациентов с
тонкокишечно-влагалищными свищами может также развиться кишечная
непроходимость, требующая хирургического вмешательства, а также отведения
содержимого кишечника через стомы.

Свищи
вне желудочно-кишечного тракта

При терапии
бевацизумабом зарегистрированы случаи образования свищей, включая явления со
смертельным исходом.

В
исследовании пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим
раком шейки матки (GOG-0240), у 1,8% пациентов, получавших лечение бевацизумабом и 1,4%
пациентов из контрольной группы, развились влагалищные, пузырные или
генитальные свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом.

Нечасто
(от ≥0,1% до <1,0%) регистрировали случаи образования свищей других
локализаций (например, пищеводно-трахеальные, бронхоплевральные, урогенитальные
и билиарные). Случаи образования свищей также были зарегистрированы после
выхода препарата на рынок. О случаях возникновения свищей сообщалось в
различные моменты времени в ходе лечения, которые варьировали от одной недели
до более одного года после начала применения бевацизумаба, большинство случаев
выявлялось в первые 6 месяцев терапии.

Кровотечение

В
клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3-й степени
тяжести по классификации NCI-CTC по всем показаниям варьировала от 0,4% до 6,9% у пациентов,
которые получали бевацизумаб, по сравнению с показателем от 0% до 4,5% у
пациентов контрольной группы, получавшей химиотерапию.

Кровотечение,
связанное с опухолью (см. ниже), и кожно-слизистое кровотечение (например,
кровотечение из носа) составляли большинство случаев кровотечений.

Кровотечения,
связанные с опухолью

Обильные
или массивные, и иногда со смертельным исходом, легочные
кровотечения/кровохарканье наблюдались, в основном, в исследованиях с участием
пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Также зафиксированы случаи
кровотечения в центральной нервной системе у пациентов с метастазами в ЦНС и у
пациентов с глиобластомой.

Внутричерепные
кровотечения могут возникать у пациентов с рецидивом глиобластомы. В
исследовании AVF3708g кровотечения в ЦНС были зарегистрированы у 2,4% (2/84)
пациентов, которые получали монотерапию бевацизумабом (оба случая 1-ой степени)
и у 3,8% (3/79) пациентов, которые получали бевацизумаб и иринотекан (степени
1, 2 и 4). Возможные факторы риска включают гистологически подтвержденный
плоскоклеточный процесс, лечение противоревматическими/противовоспалительными
средствами (НПВП), антикоагулянтами, предшествовавшую лучевую терапию, терапию
бевацизумабом, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли и
образование каверны до или во время лечения. Единственными переменными, которые
продемонстрировали статистическую корреляцию с кровотечением, были терапия
бевацизумабом и плоскоклеточный гистологический тип опухоли.

Частота возникновения массивного кровохарканья или
кровохарканья со смертельным исходом в случае НМКРЛ с гистологически
подтвержденным плоскоклеточным процессом и без такового составила,
соответственно, 31% и 9 % (все степени) по сравнению с 5 % при применении
только химиотерапии.

Явления 3-5 степени тяжести наблюдались у 2,3% пациентов
группы бевацизумаба в комбинации с химиотерапией и менее чем у 1% пациентов при
лечении только химиотерапией.

Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье
могут возникать внезапно, а до 2/3 серьезных случаев легочных кровотечений
заканчиваются летальным исходом (см. раздел «Особые указания и меры
предосторожности»).

Кровотечения из ЖКТ, в том числе ректальные кровотечения и
мелена, наблюдались у онкологических пациентов и были оценены как кровотечения,
связанные с опухолью. Их частота возникновения при применении бевацизумаба в
комбинации с химиотерапией повышается по сравнению с применением только
химиотерапии.

Кровотечения, связанные с опухолью, также редко наблюдались
при других видах и локализациях опухоли, включая кровотечения в ЦНС и
продолжительную диффузную кровоточивость в результате саркомы бедра с некрозом
у пациента с гепатомой со скрытыми метастазами в ЦНС.

В ретроспективном исследовательском анализе данных,
полученных в 13 рандомизированных испытаниях на пациентах с опухолями различной
локализации, у 3 из 91 (3,3%) пациентов с метастазами в головной мозг возникли
кровотечения в ЦНС (все 4 степени тяжести) при терапии бевацизумабом, по
сравнению с 1 случаем (5-ой степени) из 96 пациентов (1%), не получавших
бевацизумаб. Среди пациентов с лечеными метастазами в головной мозг,
зарегистрирован 1 случай кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести при лечении
бевацизумабом.

Во всех КИ слизисто-кожные кровотечения отмечались у
<50% пациентов, получавших бевацизумаб. Чаще всего наблюдались носовые
кровотечения 1 степени тяжести, длившиеся менее 5 минут, которые прекращались
без медицинского вмешательства и не требовали изменения режима дозирования
бевацизумаба, и менее часто – слабовыраженные кровотечения из слизистой
оболочки полости рта или влагалища. Частота явлений, вероятно, дозозависима.

Артериальная гипертензия

Частота возникновения артериальной гипертензии (всех
степеней) составила до 42,1 % при назначении бевацизумаба по сравнению с 14% в
группе препарата сравнения. Частота возникновения 3 и 4 степени АГ варьировала
от 0,4% и до 17,9%, в то время как 4 степень гипертензии (гипертонический криз)
отмечена у 1,0% пациентов по сравнению с 0,2% при применении только
химиотерапии.

Артериальное давление, как правило, соответствующим образом
контролировали с помощью антигипертензивных средств для приема внутрь, таких
как ингибиторы АПФ, диуретики и блокаторы кальциевых канальцев. Артериальная
гипертензия только в редких случаях приводила к прекращению лечения
бевацизумабом или госпитализации.

Очень редко наблюдались случаи гипертензивной
энцефалопатии, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые указания
и меры предосторожности»). Риск возникновения артериальной гипертензии при
проведении терапии бевацизумабом не коррелировал с исходными характеристиками
пациента, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

О двух подтвержденных случаях СОЗЛ (0,8%) сообщалось в ходе
одного клинического исследования. Симптомы обычно исчезали или состояние
улучшалось в течение нескольких дней после отмены лечения, однако, у некоторых
пациентов имели место остаточные неврологические явления.

Артериальная тромбоэмболия

Наблюдалась повышенная частота артериальной тромбоэмболии,
в том числе инсульты, инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки и другие
артериальные тромбоэмболические явления.

Общая
частота возникновения артериальных тромбоэмболических явлений при назначении
бевацизумаба варьировала до 3,8% по сравнению с 2,1% в контрольной группе,
частота смертельных исходов составила 0,8% по сравнению с 0,5%. Частота
инсультов (в том числе ТИА) составила до 2,7% по сравнению с 0,5% в контрольной
группе, инфаркт миокарда отмечен у 1,4% по сравнению с 0,7%.

В
клиническое исследование AVF2192g были включены пациенты с метастатическим колоректальным
раком, которые не были претендентами для лечения иринотеканом. В данном
исследовании явления артериальной тромбоэмболии наблюдали у 11% (11/100)
пациентов, получавших бевацизумаб, и у 5,8% (6/104) в контрольной группе
получения химиотерапии. В неконтролируемом клиническом исследовании (AVF3708g) у пациентов с рецидивирующей глиобластомой артериальные
тромбоэмболические события наблюдались у 6,3% (5/79) пациентов, получавших
лечение бевацизумабом в комбинации с иринотеканом в сравнении с 4,8% (4/84)
пациентов, получавших монотерапию бевацизумабом.

Венозная
тромбоэмболия

Явления
венозной тромбоэмболии 3-5 степени тяжести наблюдались у 7,8% пациентов в
группе получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией по сравнению с 4,9%
пациентов, получавших химиотерапию. Пациенты, перенесшие явление венозной
тромбоэмболии, могут иметь более высокий риск возникновения рецидива, если они
получают терапию бевацизумабом и химиотерапию, по сравнению с пациентами,
получающими только химиотерапию.

В
клиническом исследовании у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или
метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) венозные тромбоэмболические события 3-5 степени были
отмечены у 15,6% пациентов, получавших лечение химиотерапией и бевацизумабом в
сравнении с 7,0% у пациентов, получавших только химиотерапию.

Хроническая
сердечная недостаточность (ХСН)

Хроническая
сердечная недостаточность (ХСН) наблюдалась у пациентов со всеми исследованными
на сегодняшний день нозологиями рака, однако, преимущественно – у пациентов с
метастатическим раком молочной железы. Бевацизумаб-индуцированное увеличение
случаев ХСН 3 степени тяжести или более отмечено у 3,5% пациентов с
метастатическим раком молочной железы при лечении бевацизумабом по сравнению с
0,9% пациентов контрольной группы. В большинстве КИ с применением бевацизумаба
исключали пациентов с ХСН II-IV степени по классификации NYHA. Следовательно,
отсутствуют данные относительно риска возникновения ХСН в этой популяции.

Предварительное
лечение антрациклинами и/или лучевая терапия стенки грудной клетки могут быть
возможными факторами риска для развития ХСН (см. раздел «Особые указания и
меры предосторожности»).

В
клинических исследованиях у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой
при проведении терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более
300 мг/м² наблюдалось повышение числа новых случаев ХСН. В данном
исследовании III фазы сравнивали терапию комбинацией ритуксимаб / циклофосфамид
/ доксорубицин / винкристин / преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб с R-CHOP без бевацизумаба. В то время как частота возникновения ХСН
в обеих группах была выше, чем таковая, наблюдавшаяся ранее при монотерапии
доксорубицином, частота была выше в группе лечения R-CHOP + бевацизумаб (16,1% в сравнении с
6,1%). По инициативе Независимого комитета по мониторингу данных набор
пациентов в исследование и продолжение терапии бевацизумабом были прекращены.

Заживление
ран

Поскольку бевацизумаб может отрицательно влиять на
заживление ран, пациентов, которые перенесли обширное оперативное вмешательство
в последние 28 дней, исключали из исследований III фазы.

Во всех клинических исследованиях метастатической карциномы
толстой или прямой кишки после перенесенных обширных хирургических вмешательств
за 28-60 дней до начала терапии бевацизумабом не наблюдалось повышенного риска
послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с заживлением ран.
Повышение частоты послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с
заживлением ран, в течение 60 дней после обширных хирургических вмешательств
наблюдалось только у пациентов, получавших бевацизумаб во время операции.
Частота возникновения варьировала от 10% (4/40) до 20% (3/15).

При лечении бевацизумабом были отмечены серьезные
осложнения заживления ран, некоторые из которых привели к летальному исходу. В
испытаниях местно-рецидивирующего или метастатического рака молочной железы
наблюдались осложнения, связанные с заживлением ран, 3-5 степени тяжести у 1,1%
пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,9% в группах контроля.

В исследовании пациентов с рецидивирующей глиобластомой
(исследование AVF3708g) частота
послеоперационных осложнений, связанных с заживлением ран (расхождение краев
раны после краниотомии и подтекание цереброспинальной жидкости), составила 3,6%
у пациентов группы монотерапии бевацизумабом и 1,3% у пациентов группы
бевацизумаба в комбинации с иринотеканом.

Протеинурия

В клинических исследованиях протеинурия наблюдалась у
0,7-54,7% пациентов, получавших бевацизумаб.

Степень тяжести варьировала от клинически бессимптомной,
преходящей, легкой протеинурии до нефротического синдрома. Протеинурия степени
3 была отмечена у 10,9 % пациентов, и степени 4 (нефротический синдром) – у
1,4%. Протеинурия в клинических исследованиях с применением бевацизумаба не
сопровождалась почечной дисфункцией и редко требовала продолжительной отмены
препарата.

Риск развития протеинурии повышен у пациентов, получающих
бевацизумаб и с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеются данные,
демонстрирующие возможность наличия связи между протеинурией 1 степени и дозой
бевацизумаба. Анализ на протеинурию рекомендуется проводить до начала терапии
бевацизумабом. В большинстве КИ уровни белка в моче ≥ 2 г/24 ч приводили к
временному прекращению применения бевацизумаба до восстановления до уровня <
2 г/24 ч.

Повышенная чувствительность / инфузионные реакции (см.
раздел «Особые указания и меры предосторожности»)

В некоторых клинических исследованиях сообщалось о более
частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у
пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с
пациентами, получавшими только химиотерапию. В некоторых клинических
исследованиях частота данных реакций соответствует категории «часто» (до 5% у
пациентов, получавших бевацизумаб).

Угасание функции яичников / Фертильность

Частоту возникновения новых случаев угасания функции
яичников (определяемого как отсутствие менструаций в течение трех месяцев и
более, уровни ФСГ≥30 мМЕ/мл и отрицательный тест на беременность с определением
β-ХГЧ в сыворотке) оценивали в подисследовании в программе продолжающихся
клинических исследований с участием 295 женщин в пременопаузе. О новых случаях
недостаточности функции яичников сообщали чаще у пациенток, получавших mFOLFOX-6 +
бевацизумаб, чем в контрольной группе, получавшей mFOLFOX-6 (39% в
сравнении с 2,6%). После прекращения лечения бевацизумабом функция яичников
восстановилась у 86,2% пациенток. Отдаленные результаты влияния бевацизумаба на
фертильность неизвестны.

Инфекции

слепое, плацебо-контролируемое исследование бевацизумаба,
применяемого в сочетании с химиотерапией и лучевой терапией (данный способ
применения не зарегистрирован ни для одного заболевания) показало, что
добавление бевацизумаба увеличило уровень любых инфекций любой степени и степени
3-5 в сравнении с лечением только химиотерапией или лучевой терапией.

Остеонекроз нижней челюсти

Случаи развития остеонекроза нижней челюсти были
зарегистрированы у пациентов, получавших бевацизумаб, большинство из которых
имели установленные факторы риска развития остеонекроза челюсти, в частности
внутривенное применение бисфосфонатов в анамнезе и/или стоматологические
заболевания, требующие инвазивных стоматологических процедур.

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях риск
возникновения явлений артериальной тромбоэмболии, таких как инсульт,
транзиторная ишемическая атака и инфаркт миокарда, был выше у пациентов,
получавших бевацизумаб, в возрасте старше 65 лет, чем у таковых младше 65 лет.
Другими реакциями с более высокой частотой возникновения у пациентов старше 65
лет были лейкопения 3-4 степени и тромбоцитопения, а также нейтропения всех
степеней, диарея, тошнота, головная боль и утомляемость.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей младше 18
лет не установлены.

В клиническом исследовании ВО25041 бевацизумаб добавлялся к
послеоперационной лучевой терапии (ПЛТ) с сопутствующей адъювантной терапией
темозоломидом (Т) у детей с недавно диагностированной супратенториальной,
инфратенториальной мозжечковой или педункулярной глиомой высокой степени
злокачественности. Профиль безопасности у детей был сопоставим с наблюдаемым у
взрослых с другими типами опухолей, получавших бевацизумаб.

В исследовании ВO20924 бевацизумаба с современным стандартом лечения сарком
мягких тканей, в том числе рабдомиосарком, профиль безопасности у детей,
получавших бевацизумаб, был сопоставим с наблюдавшимся у взрослых, получавших
бевацизумаб.

Бевацизумаб не разрешен к применению у пациентов в возрасте
до 18 лет. В опубликованных литературных отчетах отмечались случаи остеонекроза
иных локализаций, помимо нижнечелюстных, у пациентов в возрасте до 18 лет,
которые лечились бевацизумабом.

Изменения лабораторных показателей

Во время терапии бевацизумабом могут возникнуть протеинурия
и снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов.

Во всех клинических исследованиях наблюдали следующие
нарушения в лабораторных показателях 3 и 4 степени тяжести с повышением (≥2%)
частоты возникновения у пациентов, которые получали бевацизумаб в
комбинации с химиотерапией, по сравнению с группой контроля:
гипергликемия, снижение гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение
международного нормализованного отношения (МНО).

Нежелательные реакции в постмаркетинговом периоде

Нарушения со стороны нервной системы: редко – синдром задней обратимой энцефалопатии; очень
редко – гипертензивная энцефалопатия.

Нарушения со стороны сосудов: неизвестно – тромботическая микроангиопатия почек,
клинически проявляющаяся протеинурией с/без применения сунитиниба.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения: часто – дисфония;
неизвестно – перфорация носовой перегородки, легочная гипертезия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: неизвестно – желудочно-кишечные язвы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно – перфорация желчного пузыря.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани: неизвестно – остеонекроз
нижней челюсти (в основном у пациентов, получавших терапию бисфосфонатами
внутривенно или имевших в анамнезе стоматологические заболевания, потребовавшие
инвазивных стоматологических вмешательств). У детей, получавших бевацизумаб,
были отмечены случаи остеонекроза другой локализации.

Инфекционные и паразитарные заболевания редко – некротический фасциит, как правило, на фоне
нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования
фистулы.

Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестно – реакции гиперчувствительности, инфузионные
реакции, со следующими возможными проявлениями: одышка/затрудненное дыхание,
гиперемия/покраснение/сыпь, гипотензия или гипертензия, уменьшение сатурации
кислородом, боль в груди, дрожь и тошнота/рвота.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: у женщин, получавших бевацизумаб в монотерапии или в
комбинации с известными эмбриотоксичными химиотерапевтическими средствами,
наблюдались случаи аномалий развития плода.

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после
регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения
«польза-риск» его применения.

В случае возникновения нежелательных реакций, в том числе,
не указанных в инструкции по медицинскому применению, пациентам следует
обратиться к врачу.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых
подозреваемых нежелательных реакциях в Республиканское унитарное предприятие
«Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» www.rceth.by)

Актуальность 

Бемпедоевая кислота, ингибитор фермента АТФ-цитратлиазы, катализирующей одну из реакций синтеза холестерина, продемонстрировала в клинических исследованиях снижение ХС-ЛПНП, и ассоциирована с низким риском мышечно-ассоциированных побочных эффектов. 

Целью исследования было оценить сердечно-сосудистые эффекты терапии бемпедоевой кислоты.

Дизайн исследования

Выполнено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с включением пациентов, которые имели непереносимость статинов и имели высокий сердечно-сосудистый риск. 

Пациентов рандомизировали в отношении 1:1 в группу бемпедоевой кислоты или плацебо.

В качестве первичной конечной точки был выбран комбинированный показатель, включающий сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или коронарную реваскуляризацию. 

Результаты

• В исследовании включили 13 970 пациентов. Средний период наблюдения составил 40 месяцев. Исходный показатель ХС-ЛПНП составил 139 мг/дл. 
• После 6 месяцев терапии снижение показателя ХС-ЛПНП было выше на 21% на фоне бемпедоевой кислоты, в сравнении с плацебо. 
• Первичная конечная точка была достигнута значительно реже в основной группе: 11,7% vs. 13,3% (снижение на 13%, коэффициент рисков, 0.87; 95% ДИ 0,79-0,96; P=0,004).
• Также на фоне бемпедоевой кислоты отмечено снижение риска достижения комбинированной точки, включающей кардиоваскулярную смерть, нефатальный инсульт и нефатальный инфаркт, на 15%: 8.2% vs. 9,5% (коэффициент рисков, 0.85; 95% ДИ 0,76-0,96; P=0,006); фатального и нефатального инфаркта миокарда на 23%: 3.7% vs. 4,8% (коэффициент рисков, 0.77; 95% ДИ 0,66-0,91; P=0,002) и коронарной реваскуляризации на 19%: 6,2% vs. 7,6% (коэффициент рисков, 0.81; 95% ДИ 0,72-0,92; P=0,001). 
• При этом не выявлено достоверного снижения фатального или нефатального инсульта, сердечно-сосудистой смерти и общей смертности на фоне бемпедоевой кислоты. 
• По данным анализа безопасности, частота подагры (3.1% vs. 2.1%) и холелитиаза была выше в группе бемпедоевой кислоты (2.2% vs. 1.2%). Также отмечено небольшое повышение уровня сывороточного креатинина, мочевой кислоты и печеночных ферментов.

Заключение

У пациентов с непереносимостью статинов бемпедоевая кислота снижает риск основных сердечно-сосудистых событий (комбинированный показатель, включающий сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и коронарную реваскуляризацию). 

Источник: Steven E. Nissen, A. Michael Lincoff, Danielle Brennan, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2215024.