Бенпедовая кислота инструкция по применению

Бемпедоевая кислота – ингибитор фермента АТФ-цитратлиазы, катализирующей одну из реакций синтеза холестерина (эта реакция находится «выше» по каскаду, чем процесс, катализируемый ГМГ-КоА редуктазой, который блокируют статины). АТФ-цитратлиаза инактивирована в скелетных мышцах. Известно, что порядка 90% всех случаев непереносимости терапии статинами связано с мышечными симптомами. Таким образом, этот препарат представляется перспективным для использования, в том числе, у пациентов с непереносимостью статинов.

В 2018 г. была закончена серия исследований 3 фазы, изучающих эффективность и безопасность терапии бемпедоевой кислотой. Так, в исследовании CLEAR Serenity бемпедоевая кислота изучалась у пациентов с непереносимостью статинов. Было показано, что через 24 недели приема исследуемого препарата в дозе 180 мг в сутки ЛПНП снижались на 21%, СРБ – на 24% в сравнении с плацебо. Профиль переносимости препарата был сопоставим со статинами. Интересной находкой оказалось то обстоятельство, что частота развития сахарного диабета на фоне терапии бемпедоевой кислотой была в 2 раза меньше, чем на фоне плацебо.

Влияние приема препаратов на жесткие конечные точки требует дальнейшего изучения. В исследовании CLEAR Harmony (n=2230) бемпедоевая кислота назначалась пациентам с клинически значимым атеросклерозом и/или гетерозиготной семейной гиперлипидемией, у которых максимальная терапия статинами не приводила к достижению целевых уровней ЛПНП. Через 52 недели наблюдения частота больших неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в группе бемпедоевой кислоты составила 4,5%, в группе плацебо – 5,7% (различия не достоверны).

Также оценивалась эффективность и безопасность применения бемпедоевой кислоты в комбинации со статинами и эзетемибом. Прием бемпедоевой кислоты и эзетимиба приводил к снижению ЛПНП на 43%, при добавлении к максимально переносимой терапии статинами — на дополнительные 35%.

Создана фиксированная комбинация бемпедоевой кислоты и эзетемиба.

Производитель препарата компания Esperion Therapeutics планирует в течение двух первых кварталов 2019г. подать документы в FDA и Европейскую комиссию по лекарственным препаратам для одобрения бемпедоевой кислоты для коммерческого использования.

По материалам:

Источник 1, Источник 2, Источник 3

Текст: к.м.н. Шахматова О.О.

Более 5700 пациентов с различными злокачественными новообразованиями
получали лечение бевацизумабом в клинических
исследованиях (преимущественно в комбинации с химиотерапией). Нежелательными
реакциями (HP), наиболее часто наблюдаемыми во всех КИ, были артериальная
гипертензия, слабость или астения, диарея, тошнота и боль в животе.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями были
следующие:

—    
перфорации
желудочно-кишечного тракта;

—    
кровотечение, в том
числе легочное кровотечение/кровохарканье, которое чаще встречается у пациентов
с НМКРЛ;

—    
артериальная тромбоэмболия.

Артериальная
гипертензия, протеинурия, а также кожно-слизистое и легочное кровотечение имели
дозозависимый характер.

Нежелательные
реакции сгруппированы в следующие категории: очень часто (>1/10), часто(от
>1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от
>1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/ 10 000), неизвестно (частота
не может быть установлена на основании имеющихся данных). Большинство
нежелательных реакций представляют собой реакции, которые часто возникают при
химиотерапии.

Тем не
менее, бевацизумаб может ухудшить течение данных реакций при его сочетании с
химиотерапевтическими средствами. Примеры включают в себя ладонно-подошвенную
эритродизестезию (ладонно-подошвенный синдром) при лечении с пегилированным
липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную
нейропатию при лечении с паклитакселом или оксалиплатином, повреждение ногтевой
пластины или алопецию при лечении в комбинации с паклитакселом.

Данные о
частоте нежелательных реакций, ассоциированных с бевацизумабом, основаны на
анализе сообщений в ходе регистрационных и пострегистрационных клинических
испытаний, спонтанных сообщений в постмаркетинговом периоде.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – сепсис, абсцесс, целлюлит, инфекция, инфекция
мочевыводящих путей; редко – некротический фасциит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, лейкопения,
нейтропения, тромбоцитопения; часто – анемия, лимфопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто – повышенная чувствительность, инфузионные реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия;
часто – дегидратация.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия,
дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто – инсульт, синкопе, сонливость;
редко – синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ); очень редко –
гипертензивная энцефалопатия.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто – заболевание глаз, повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сердца: часто – хроническая сердечная недостаточность,
суправентрикулярная тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто – артериальная гипертензия, венозная
тромбоэмболия; часто – артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен,
кровотечение; неизвестно – почечная тромботическая микроангиопатия, клинически
проявляющаяся протеинурией, аневризмы и диссекция артерий.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения: очень часто –
одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель; часто – легочное
кровотечение/кровохарканье, легочная тромбоэмболия, гипоксия, дисфония;
неизвестно – перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Нарушения
со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто – диарея, тошнота, рвота, боли в области живота, запор, стоматит,
ректальное кровотечение, часто – перфорация ЖКТ, перфорация кишечника, илеус,
обструкция кишечника, ректовагинальный свищ (чаще всего классифицируется как
тонкокишечно-влагалищный свищ), нарушение пищеварения, прокталгия; неизвестно –
язвы желудочно-кишечные.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно – перфорация желчного пузыря.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эксфолиативный дерматит, сухость кожи,
изменение цвета кожи, осложнения заживления ран; часто – ладонно-­подошвенный
синдром.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани: очень часто – артралгия, миалгия;
часто – фистула, мышечная слабость, боль в спине; неизвестно – остеонекроз
нижней челюсти, остеонекроз другой локализации*^,**.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – протеинурия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – астения, повышенная усталость, боли, воспаление
слизистой оболочки, лихорадка; часто – летаргия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто – недостаточность функции яичников; часто –
боль в области таза.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных
исследований: очень часто – снижение массы
тела.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: неизвестно – аномалии плода.

* См. также «Нежелательные реакции в постмаркетинговом
периоде»

** Наблюдались только в педиатрической популяции

Описание отдельных нежелательных реакций

Перфорации ЖКТ и фистулы

Применение бевацизумаба сопряжено с серьезными случаями перфорации
желудочно- кишечного тракта. Клиническая картина данных случаев была различной
по степени тяжести и варьировала от признаков свободного газа при
рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфорации
кишечника с абсцессом в брюшной полости и летальным исходом. В некоторых
случаях наблюдали фоновое внутрибрюшное воспаление, либо в результате язвенной
болезни желудка, некроза опухолей, дивертикулита, либо колита, связанного с
химиотерапией.

В клинических исследованиях о перфорации
желудочно-кишечного тракта сообщалось у менее 1% пациентов с неплоскоклеточным
немелкоклеточным раком легкого, до 1,3 % у пациентов с метастатическим раком
молочной железы, у 2% пациентов с метастатическим почечно­клеточным раком или
раком яичников, которые получали терапию первой линии, а также у 2,7% пациентов
(включая желудочно-кишечные свищи и абсцессы) с метастатическим колоректальным
раком. Случаи перфораций желудочно-кишечного тракта также наблюдали у пациентов
с рецидивирующей глиобластомой. В клиническом исследовании GOG-0240 гастроинтестинальная
перфорация любой степени была отмечена у 3,2% пациентов с персистирующим,
рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, все из которых ранее
проходили первичное облучение органов малого таза.

Приблизительно треть серьезных случаев перфорации
желудочно-кишечного тракта сопровождалась смертельным исходом, что составляет
0,2-1% всех пациентов, получавших бевацизумаб.

В клинических исследованиях бевацизумаба были
зарегистрированы гастроинтестинальные свищи любой степени с частотой до 2% у
пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника, реже у
пациентов с другими видами опухолей.

Кишечно-вагинальные свищи

В
исследовании пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим
раком шейки матки частота тонкокишечно-влагалищных свищей составляла 8,3% при
лечении бевацизумабом и 0,9% в контрольной группе. Все пациенты ранее проходили
первичное облучение органов малого таза. У пациентов с
тонкокишечно-влагалищными свищами может также развиться кишечная
непроходимость, требующая хирургического вмешательства, а также отведения
содержимого кишечника через стомы.

Свищи
вне желудочно-кишечного тракта

При терапии
бевацизумабом зарегистрированы случаи образования свищей, включая явления со
смертельным исходом.

В
исследовании пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим
раком шейки матки (GOG-0240), у 1,8% пациентов, получавших лечение бевацизумабом и 1,4%
пациентов из контрольной группы, развились влагалищные, пузырные или
генитальные свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом.

Нечасто
(от ≥0,1% до <1,0%) регистрировали случаи образования свищей других
локализаций (например, пищеводно-трахеальные, бронхоплевральные, урогенитальные
и билиарные). Случаи образования свищей также были зарегистрированы после
выхода препарата на рынок. О случаях возникновения свищей сообщалось в
различные моменты времени в ходе лечения, которые варьировали от одной недели
до более одного года после начала применения бевацизумаба, большинство случаев
выявлялось в первые 6 месяцев терапии.

Кровотечение

В
клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3-й степени
тяжести по классификации NCI-CTC по всем показаниям варьировала от 0,4% до 6,9% у пациентов,
которые получали бевацизумаб, по сравнению с показателем от 0% до 4,5% у
пациентов контрольной группы, получавшей химиотерапию.

Кровотечение,
связанное с опухолью (см. ниже), и кожно-слизистое кровотечение (например,
кровотечение из носа) составляли большинство случаев кровотечений.

Кровотечения,
связанные с опухолью

Обильные
или массивные, и иногда со смертельным исходом, легочные
кровотечения/кровохарканье наблюдались, в основном, в исследованиях с участием
пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Также зафиксированы случаи
кровотечения в центральной нервной системе у пациентов с метастазами в ЦНС и у
пациентов с глиобластомой.

Внутричерепные
кровотечения могут возникать у пациентов с рецидивом глиобластомы. В
исследовании AVF3708g кровотечения в ЦНС были зарегистрированы у 2,4% (2/84)
пациентов, которые получали монотерапию бевацизумабом (оба случая 1-ой степени)
и у 3,8% (3/79) пациентов, которые получали бевацизумаб и иринотекан (степени
1, 2 и 4). Возможные факторы риска включают гистологически подтвержденный
плоскоклеточный процесс, лечение противоревматическими/противовоспалительными
средствами (НПВП), антикоагулянтами, предшествовавшую лучевую терапию, терапию
бевацизумабом, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли и
образование каверны до или во время лечения. Единственными переменными, которые
продемонстрировали статистическую корреляцию с кровотечением, были терапия
бевацизумабом и плоскоклеточный гистологический тип опухоли.

Частота возникновения массивного кровохарканья или
кровохарканья со смертельным исходом в случае НМКРЛ с гистологически
подтвержденным плоскоклеточным процессом и без такового составила,
соответственно, 31% и 9 % (все степени) по сравнению с 5 % при применении
только химиотерапии.

Явления 3-5 степени тяжести наблюдались у 2,3% пациентов
группы бевацизумаба в комбинации с химиотерапией и менее чем у 1% пациентов при
лечении только химиотерапией.

Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье
могут возникать внезапно, а до 2/3 серьезных случаев легочных кровотечений
заканчиваются летальным исходом (см. раздел «Особые указания и меры
предосторожности»).

Кровотечения из ЖКТ, в том числе ректальные кровотечения и
мелена, наблюдались у онкологических пациентов и были оценены как кровотечения,
связанные с опухолью. Их частота возникновения при применении бевацизумаба в
комбинации с химиотерапией повышается по сравнению с применением только
химиотерапии.

Кровотечения, связанные с опухолью, также редко наблюдались
при других видах и локализациях опухоли, включая кровотечения в ЦНС и
продолжительную диффузную кровоточивость в результате саркомы бедра с некрозом
у пациента с гепатомой со скрытыми метастазами в ЦНС.

В ретроспективном исследовательском анализе данных,
полученных в 13 рандомизированных испытаниях на пациентах с опухолями различной
локализации, у 3 из 91 (3,3%) пациентов с метастазами в головной мозг возникли
кровотечения в ЦНС (все 4 степени тяжести) при терапии бевацизумабом, по
сравнению с 1 случаем (5-ой степени) из 96 пациентов (1%), не получавших
бевацизумаб. Среди пациентов с лечеными метастазами в головной мозг,
зарегистрирован 1 случай кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести при лечении
бевацизумабом.

Во всех КИ слизисто-кожные кровотечения отмечались у
<50% пациентов, получавших бевацизумаб. Чаще всего наблюдались носовые
кровотечения 1 степени тяжести, длившиеся менее 5 минут, которые прекращались
без медицинского вмешательства и не требовали изменения режима дозирования
бевацизумаба, и менее часто – слабовыраженные кровотечения из слизистой
оболочки полости рта или влагалища. Частота явлений, вероятно, дозозависима.

Артериальная гипертензия

Частота возникновения артериальной гипертензии (всех
степеней) составила до 42,1 % при назначении бевацизумаба по сравнению с 14% в
группе препарата сравнения. Частота возникновения 3 и 4 степени АГ варьировала
от 0,4% и до 17,9%, в то время как 4 степень гипертензии (гипертонический криз)
отмечена у 1,0% пациентов по сравнению с 0,2% при применении только
химиотерапии.

Артериальное давление, как правило, соответствующим образом
контролировали с помощью антигипертензивных средств для приема внутрь, таких
как ингибиторы АПФ, диуретики и блокаторы кальциевых канальцев. Артериальная
гипертензия только в редких случаях приводила к прекращению лечения
бевацизумабом или госпитализации.

Очень редко наблюдались случаи гипертензивной
энцефалопатии, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые указания
и меры предосторожности»). Риск возникновения артериальной гипертензии при
проведении терапии бевацизумабом не коррелировал с исходными характеристиками
пациента, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

О двух подтвержденных случаях СОЗЛ (0,8%) сообщалось в ходе
одного клинического исследования. Симптомы обычно исчезали или состояние
улучшалось в течение нескольких дней после отмены лечения, однако, у некоторых
пациентов имели место остаточные неврологические явления.

Артериальная тромбоэмболия

Наблюдалась повышенная частота артериальной тромбоэмболии,
в том числе инсульты, инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки и другие
артериальные тромбоэмболические явления.

Общая
частота возникновения артериальных тромбоэмболических явлений при назначении
бевацизумаба варьировала до 3,8% по сравнению с 2,1% в контрольной группе,
частота смертельных исходов составила 0,8% по сравнению с 0,5%. Частота
инсультов (в том числе ТИА) составила до 2,7% по сравнению с 0,5% в контрольной
группе, инфаркт миокарда отмечен у 1,4% по сравнению с 0,7%.

В
клиническое исследование AVF2192g были включены пациенты с метастатическим колоректальным
раком, которые не были претендентами для лечения иринотеканом. В данном
исследовании явления артериальной тромбоэмболии наблюдали у 11% (11/100)
пациентов, получавших бевацизумаб, и у 5,8% (6/104) в контрольной группе
получения химиотерапии. В неконтролируемом клиническом исследовании (AVF3708g) у пациентов с рецидивирующей глиобластомой артериальные
тромбоэмболические события наблюдались у 6,3% (5/79) пациентов, получавших
лечение бевацизумабом в комбинации с иринотеканом в сравнении с 4,8% (4/84)
пациентов, получавших монотерапию бевацизумабом.

Венозная
тромбоэмболия

Явления
венозной тромбоэмболии 3-5 степени тяжести наблюдались у 7,8% пациентов в
группе получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией по сравнению с 4,9%
пациентов, получавших химиотерапию. Пациенты, перенесшие явление венозной
тромбоэмболии, могут иметь более высокий риск возникновения рецидива, если они
получают терапию бевацизумабом и химиотерапию, по сравнению с пациентами,
получающими только химиотерапию.

В
клиническом исследовании у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или
метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) венозные тромбоэмболические события 3-5 степени были
отмечены у 15,6% пациентов, получавших лечение химиотерапией и бевацизумабом в
сравнении с 7,0% у пациентов, получавших только химиотерапию.

Хроническая
сердечная недостаточность (ХСН)

Хроническая
сердечная недостаточность (ХСН) наблюдалась у пациентов со всеми исследованными
на сегодняшний день нозологиями рака, однако, преимущественно – у пациентов с
метастатическим раком молочной железы. Бевацизумаб-индуцированное увеличение
случаев ХСН 3 степени тяжести или более отмечено у 3,5% пациентов с
метастатическим раком молочной железы при лечении бевацизумабом по сравнению с
0,9% пациентов контрольной группы. В большинстве КИ с применением бевацизумаба
исключали пациентов с ХСН II-IV степени по классификации NYHA. Следовательно,
отсутствуют данные относительно риска возникновения ХСН в этой популяции.

Предварительное
лечение антрациклинами и/или лучевая терапия стенки грудной клетки могут быть
возможными факторами риска для развития ХСН (см. раздел «Особые указания и
меры предосторожности»).

В
клинических исследованиях у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой
при проведении терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более
300 мг/м² наблюдалось повышение числа новых случаев ХСН. В данном
исследовании III фазы сравнивали терапию комбинацией ритуксимаб / циклофосфамид
/ доксорубицин / винкристин / преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб с R-CHOP без бевацизумаба. В то время как частота возникновения ХСН
в обеих группах была выше, чем таковая, наблюдавшаяся ранее при монотерапии
доксорубицином, частота была выше в группе лечения R-CHOP + бевацизумаб (16,1% в сравнении с
6,1%). По инициативе Независимого комитета по мониторингу данных набор
пациентов в исследование и продолжение терапии бевацизумабом были прекращены.

Заживление
ран

Поскольку бевацизумаб может отрицательно влиять на
заживление ран, пациентов, которые перенесли обширное оперативное вмешательство
в последние 28 дней, исключали из исследований III фазы.

Во всех клинических исследованиях метастатической карциномы
толстой или прямой кишки после перенесенных обширных хирургических вмешательств
за 28-60 дней до начала терапии бевацизумабом не наблюдалось повышенного риска
послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с заживлением ран.
Повышение частоты послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с
заживлением ран, в течение 60 дней после обширных хирургических вмешательств
наблюдалось только у пациентов, получавших бевацизумаб во время операции.
Частота возникновения варьировала от 10% (4/40) до 20% (3/15).

При лечении бевацизумабом были отмечены серьезные
осложнения заживления ран, некоторые из которых привели к летальному исходу. В
испытаниях местно-рецидивирующего или метастатического рака молочной железы
наблюдались осложнения, связанные с заживлением ран, 3-5 степени тяжести у 1,1%
пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,9% в группах контроля.

В исследовании пациентов с рецидивирующей глиобластомой
(исследование AVF3708g) частота
послеоперационных осложнений, связанных с заживлением ран (расхождение краев
раны после краниотомии и подтекание цереброспинальной жидкости), составила 3,6%
у пациентов группы монотерапии бевацизумабом и 1,3% у пациентов группы
бевацизумаба в комбинации с иринотеканом.

Протеинурия

В клинических исследованиях протеинурия наблюдалась у
0,7-54,7% пациентов, получавших бевацизумаб.

Степень тяжести варьировала от клинически бессимптомной,
преходящей, легкой протеинурии до нефротического синдрома. Протеинурия степени
3 была отмечена у 10,9 % пациентов, и степени 4 (нефротический синдром) – у
1,4%. Протеинурия в клинических исследованиях с применением бевацизумаба не
сопровождалась почечной дисфункцией и редко требовала продолжительной отмены
препарата.

Риск развития протеинурии повышен у пациентов, получающих
бевацизумаб и с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеются данные,
демонстрирующие возможность наличия связи между протеинурией 1 степени и дозой
бевацизумаба. Анализ на протеинурию рекомендуется проводить до начала терапии
бевацизумабом. В большинстве КИ уровни белка в моче ≥ 2 г/24 ч приводили к
временному прекращению применения бевацизумаба до восстановления до уровня <
2 г/24 ч.

Повышенная чувствительность / инфузионные реакции (см.
раздел «Особые указания и меры предосторожности»)

В некоторых клинических исследованиях сообщалось о более
частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у
пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с
пациентами, получавшими только химиотерапию. В некоторых клинических
исследованиях частота данных реакций соответствует категории «часто» (до 5% у
пациентов, получавших бевацизумаб).

Угасание функции яичников / Фертильность

Частоту возникновения новых случаев угасания функции
яичников (определяемого как отсутствие менструаций в течение трех месяцев и
более, уровни ФСГ≥30 мМЕ/мл и отрицательный тест на беременность с определением
β-ХГЧ в сыворотке) оценивали в подисследовании в программе продолжающихся
клинических исследований с участием 295 женщин в пременопаузе. О новых случаях
недостаточности функции яичников сообщали чаще у пациенток, получавших mFOLFOX-6 +
бевацизумаб, чем в контрольной группе, получавшей mFOLFOX-6 (39% в
сравнении с 2,6%). После прекращения лечения бевацизумабом функция яичников
восстановилась у 86,2% пациенток. Отдаленные результаты влияния бевацизумаба на
фертильность неизвестны.

Инфекции

слепое, плацебо-контролируемое исследование бевацизумаба,
применяемого в сочетании с химиотерапией и лучевой терапией (данный способ
применения не зарегистрирован ни для одного заболевания) показало, что
добавление бевацизумаба увеличило уровень любых инфекций любой степени и степени
3-5 в сравнении с лечением только химиотерапией или лучевой терапией.

Остеонекроз нижней челюсти

Случаи развития остеонекроза нижней челюсти были
зарегистрированы у пациентов, получавших бевацизумаб, большинство из которых
имели установленные факторы риска развития остеонекроза челюсти, в частности
внутривенное применение бисфосфонатов в анамнезе и/или стоматологические
заболевания, требующие инвазивных стоматологических процедур.

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях риск
возникновения явлений артериальной тромбоэмболии, таких как инсульт,
транзиторная ишемическая атака и инфаркт миокарда, был выше у пациентов,
получавших бевацизумаб, в возрасте старше 65 лет, чем у таковых младше 65 лет.
Другими реакциями с более высокой частотой возникновения у пациентов старше 65
лет были лейкопения 3-4 степени и тромбоцитопения, а также нейтропения всех
степеней, диарея, тошнота, головная боль и утомляемость.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей младше 18
лет не установлены.

В клиническом исследовании ВО25041 бевацизумаб добавлялся к
послеоперационной лучевой терапии (ПЛТ) с сопутствующей адъювантной терапией
темозоломидом (Т) у детей с недавно диагностированной супратенториальной,
инфратенториальной мозжечковой или педункулярной глиомой высокой степени
злокачественности. Профиль безопасности у детей был сопоставим с наблюдаемым у
взрослых с другими типами опухолей, получавших бевацизумаб.

В исследовании ВO20924 бевацизумаба с современным стандартом лечения сарком
мягких тканей, в том числе рабдомиосарком, профиль безопасности у детей,
получавших бевацизумаб, был сопоставим с наблюдавшимся у взрослых, получавших
бевацизумаб.

Бевацизумаб не разрешен к применению у пациентов в возрасте
до 18 лет. В опубликованных литературных отчетах отмечались случаи остеонекроза
иных локализаций, помимо нижнечелюстных, у пациентов в возрасте до 18 лет,
которые лечились бевацизумабом.

Изменения лабораторных показателей

Во время терапии бевацизумабом могут возникнуть протеинурия
и снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов.

Во всех клинических исследованиях наблюдали следующие
нарушения в лабораторных показателях 3 и 4 степени тяжести с повышением (≥2%)
частоты возникновения у пациентов, которые получали бевацизумаб в
комбинации с химиотерапией, по сравнению с группой контроля:
гипергликемия, снижение гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение
международного нормализованного отношения (МНО).

Нежелательные реакции в постмаркетинговом периоде

Нарушения со стороны нервной системы: редко – синдром задней обратимой энцефалопатии; очень
редко – гипертензивная энцефалопатия.

Нарушения со стороны сосудов: неизвестно – тромботическая микроангиопатия почек,
клинически проявляющаяся протеинурией с/без применения сунитиниба.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения: часто – дисфония;
неизвестно – перфорация носовой перегородки, легочная гипертезия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: неизвестно – желудочно-кишечные язвы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно – перфорация желчного пузыря.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани: неизвестно – остеонекроз
нижней челюсти (в основном у пациентов, получавших терапию бисфосфонатами
внутривенно или имевших в анамнезе стоматологические заболевания, потребовавшие
инвазивных стоматологических вмешательств). У детей, получавших бевацизумаб,
были отмечены случаи остеонекроза другой локализации.

Инфекционные и паразитарные заболевания редко – некротический фасциит, как правило, на фоне
нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования
фистулы.

Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестно – реакции гиперчувствительности, инфузионные
реакции, со следующими возможными проявлениями: одышка/затрудненное дыхание,
гиперемия/покраснение/сыпь, гипотензия или гипертензия, уменьшение сатурации
кислородом, боль в груди, дрожь и тошнота/рвота.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: у женщин, получавших бевацизумаб в монотерапии или в
комбинации с известными эмбриотоксичными химиотерапевтическими средствами,
наблюдались случаи аномалий развития плода.

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после
регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения
«польза-риск» его применения.

В случае возникновения нежелательных реакций, в том числе,
не указанных в инструкции по медицинскому применению, пациентам следует
обратиться к врачу.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых
подозреваемых нежелательных реакциях в Республиканское унитарное предприятие
«Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» www.rceth.by)

Главное

«Эсперион терапьютикс» (Esperion Therapeutics) раскрыла результаты опорных клинических испытаний фазы III, в которых было показано, что экспериментальное сочетание бемпедоевой кислоты (bempedoic acid, ETC-1002) с «Зетией»/«Эзетролом» (Zetia/Ezetrol, эзетимиб) обеспечило внушительное 35-процентное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у высокорисковых пациентов с атеросклерозом (ASCVD) и/или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH) либо со множеством факторов риска атеросклероза, которые уже принимают максимально переносимую дозу статинов.

Высокая концентрация ЛПНП может привести к отложению холестерина и некоторых фракций липопротеидов в просвете кровеносных сосудов, формируя так называя бляшки. Последующее разрастание соединительной ткани (склероз) и кальциноз стенки сосуда приводят к деформации и сужению просвета вплоть до его обтурации (закупорки). В зависимости от того, где развивается атеросклероз, он в конечном итоге результирует в виде ишемической болезни сердца (включая инфаркт миокарда, стенокардию и коронарный стеноз), нарушения мозгового кровообращения (транзиторная ишемическая атака [микроинсульт], ишемический инсульт, стеноз внутренней сонной артерии), заболевания периферических артерий (перемежающаяся хромота), атеросклероз аорты (аневризма брюшной аорты, аневризма нисходящего отдела грудной аорты). Точная причина не установлена, но среди факторов риска: высокий уровень холестерина, повышенное артериальное давление, диабет, курение, ожирение, наследственная предрасположенность, нездоровое питание.

К 65 годам почти у всех людей обнаруживается атеросклероз в той или иной степени. Атеросклероз — ведущая причина смерти и инвалидности в развитых странах. Более того, четыре из пяти больных сахарным диабетом в возрасте старше 65 лет умирают как раз из-за атеросклеротических изменений.

Фармакотерапия хронического атеросклероза включает применение липидоснижающих препаратов вроде статинов, гипотензивных лекарственных средств, а также медикаментов типа аспирина, которые уменьшают тромбообразование. Однако далеко не всегда удается должным образом контролировать уровень холестерина. Именно потому чрезвычайно высока потребность в новых лекарствах, которые, характеризуясь иным механизмом действия и назначаясь монотерапевтически или в комбинациях с другими, способствуют дополнительному улучшению липидного профиля.

Подробности

12-недельные клинические исследования 1002-053 фазы III (многоцентровые, с параллельными группами, двойные слепые, рандомизированные) оценили на 382 пациентах безопасность и эффективность комбинации бемпедоевой кислоты с эзетимибом (в фиксированной дозе 180/10 мг), сравнив это сочетание с назначением только бемпедоевой кислоты, эзетемиба или плацебо. Результаты следующие:

• статистический анализ данных в зависимости от полученного вмешательства (on-treatment analysis) показал, что сочетание бемпедоевой кислоты с эзетимибом обеспечило снижение холестерина ЛПНП на 35% (p<0,001) в сравнении со снижением на 20%, 24% и 3%, зафиксированным в группах монотерапии бемпедоевой кислотой (BA), эзетемибом (EZE) и плацебо соответственно;

• статистический анализ данных всех рандомизированных пациентов (intent-to-treat [ITT] analysis) продемонстрировал снижение на 32% (p<0,001) против соответствующих 18%, 21% и 3%;

• экспериментальная терапия отразилась 34-процентным снижением уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP) — маркера воспаления, ассоциированного с патологическим процессом сердечно-сосудистых заболеваний. В группе плацебо hsCRP, напротив, вырос на 4%, тогда как в группах BA и EZE снизился на 20% и 9%;

• ретроспективный анализ данных (post-hoc analysis) среди пациентов со статиновой непереносимостью выявил, что комбинация бемпедоевой кислоты и эзетимиба определила снижение холестерина ЛПНП на 43% (анализ в зависимости от полученного вмешательства) в сравнении с 1-процентой прибавкой в группе плацебо.

Бемпедоевая кислота — первый в своем роде пероральный ингибитор АТФ-цитратлиазы (ACL), подавляющий биосинтез холестерина и снижающий уровень холестерина ЛПНП в крови посредством стимуляции ЛПНП-рецептора. В печени бемпедоевая кислота превращается в производное коэнзима A (CoA), или ETC-1002-CoA, которое напрямую тормозит ACL — ключевой фермент, поставляющий субстрат для синтеза холестерина и жирных кислот.

«Зетия»/«Эзетрол» (Zetia/Ezetrol, эзетимиб), предложенный «Мерк и Ко» (Merck & Co.), одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в октябре 2002 года и уже перешедший в разряд дженериков, представляет собой липидоснижающее лекарственное соединение, избирательно ингибирующее всасывание холестерина и фитостеролов в тонкой кишке. Механизм действия эзетимиба (ezetimibe) отличается от такового у других гипохолестериновых агентов (статинов, секвестрантов жёлчных кислот, производных фиброевой кислоты, растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является белок Ниманна — Пика типа C1 (NPC1L1) — стерольный переносчик, который участвует в кишечном усвоении холестерина и фитостеролов. Эзетимиб никак не влияет на подавление синтеза холестерина в печени или усилении экскреции жёлчных кислот.

Сочетание бемпедоевой кислоты с эзетимибом выглядит весьма перспективным в важнейшей задаче достижения целевого уровня холестерина ЛПНП у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений — 70 мг/дл (1,81 ммоль/л) и ниже, выйти к которому не получается у большинства больных.

«Эсперион» намеревается подать регистрационное досье на монотерапию бемпедоевой кислотой и ее сочетанное применение с эзетимибом в первом и втором кварталах 2019 года — соответственно в FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA).

К 2022 году планируются к завершению клинические испытания CLEAR фазы III, которые оценивают способность бемпедоевой кислоты улучшать сердечно-сосудистые исходы и снижать риск основных сердечно-сосудистых событий (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, коронарная реваскуляризация).

Ранее «Эсперион» указывала, что стоимость бемпедоевой кислоты в Соединенных Штатах будет находиться в пределах 9–10 долларов в день, или менее чем 4 тыс. в год. Подобная ценовая политика позволит новому препарату бросить сильный вызов мощным гипохолестеринемическим лекарственным средствам вроде «Репаты» (Repatha, эволокумаб) и «Пралуэнта» (Praluent, алирокумаб) — инъекционным ингибиторам пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), разработанным «Амджен» (Amgen) и «Санофи» (Sanofi)/«Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals). Да, парочка последних снижает холестерин ЛПНП на редкость прилично (на 60% и более; но не влияет на hsCRP), однако и стоит она по-прежнему недешево. Так, если изначально «Пралуэнт» обходился в 14,6 тыс. долларов в год, то сейчас его ценник снижен до диапазона 4,5–8,0 тыс. долларов в год.

Скаредная политика ценообразования «Репаты» и «Пралуэнта» — ярчайший пример того, как лекарства, являющиеся потенциальными бестселлерами (с учетом огромного числа нуждающихся в них пациентов), продаются плохо именно из-за алчности фармпроизводителей. В 2017 году эволокумаб и алирокумаб, одобренные FDA в августе и июле 2015 года соответственно, заработали достаточно скромно: 319 и 195 млн долларов.

Конечно, до копеечных статинов, вездесущих и всем доступных благодаря изобилию дженериковых копий, бемпедоевой кислоте еще очень далеко. И тем не менее, во-первых, прием статинов ассоциирован с рисками подъема гликированного гемоглобина (HbA_1c) и сывороточной глюкозы натощак, а также миалгии, и, во-вторых, большинству пациентов нет необходимости столь изрядно корректировать липидный профиль, как это делают PCSK9-ингибиторы. Как бы то ни было, бемпедоевая кислота, согласно отраслевым прогнозам, способна выйти на 2 млрд долларов ежегодных продаж.

«Эсперион» основана в 2008 году Роджером Ньютоном (Roger Newton), в свое время возглавлявшим команду ученых, которые разработали аторвастатин (atorvastatin) — самое продаваемое лекарство за всю историю фармации. За 14,5 лет «Липитор» (Lipitor, аторвастатин) заработал для «Пфайзер» (Pfizer) свыше 125 млрд долларов.

Актуальность 

Бемпедоевая кислота, ингибитор фермента АТФ-цитратлиазы, катализирующей одну из реакций синтеза холестерина, продемонстрировала в клинических исследованиях снижение ХС-ЛПНП, и ассоциирована с низким риском мышечно-ассоциированных побочных эффектов. 

Целью исследования было оценить сердечно-сосудистые эффекты терапии бемпедоевой кислоты.

Дизайн исследования

Выполнено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с включением пациентов, которые имели непереносимость статинов и имели высокий сердечно-сосудистый риск. 

Пациентов рандомизировали в отношении 1:1 в группу бемпедоевой кислоты или плацебо.

В качестве первичной конечной точки был выбран комбинированный показатель, включающий сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или коронарную реваскуляризацию. 

Результаты

• В исследовании включили 13 970 пациентов. Средний период наблюдения составил 40 месяцев. Исходный показатель ХС-ЛПНП составил 139 мг/дл. 
• После 6 месяцев терапии снижение показателя ХС-ЛПНП было выше на 21% на фоне бемпедоевой кислоты, в сравнении с плацебо. 
• Первичная конечная точка была достигнута значительно реже в основной группе: 11,7% vs. 13,3% (снижение на 13%, коэффициент рисков, 0.87; 95% ДИ 0,79-0,96; P=0,004).
• Также на фоне бемпедоевой кислоты отмечено снижение риска достижения комбинированной точки, включающей кардиоваскулярную смерть, нефатальный инсульт и нефатальный инфаркт, на 15%: 8.2% vs. 9,5% (коэффициент рисков, 0.85; 95% ДИ 0,76-0,96; P=0,006); фатального и нефатального инфаркта миокарда на 23%: 3.7% vs. 4,8% (коэффициент рисков, 0.77; 95% ДИ 0,66-0,91; P=0,002) и коронарной реваскуляризации на 19%: 6,2% vs. 7,6% (коэффициент рисков, 0.81; 95% ДИ 0,72-0,92; P=0,001). 
• При этом не выявлено достоверного снижения фатального или нефатального инсульта, сердечно-сосудистой смерти и общей смертности на фоне бемпедоевой кислоты. 
• По данным анализа безопасности, частота подагры (3.1% vs. 2.1%) и холелитиаза была выше в группе бемпедоевой кислоты (2.2% vs. 1.2%). Также отмечено небольшое повышение уровня сывороточного креатинина, мочевой кислоты и печеночных ферментов.

Заключение

У пациентов с непереносимостью статинов бемпедоевая кислота снижает риск основных сердечно-сосудистых событий (комбинированный показатель, включающий сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и коронарную реваскуляризацию). 

Источник: Steven E. Nissen, A. Michael Lincoff, Danielle Brennan, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2215024.