Блокатор водородной помпы название таблеток инструкция по применению - Все инструкции и руководства по применению

Препараты этой группы ингибируют H⁺-K⁺-АТФазу (протонный насос) на апикальной мембране париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Этот фермент осуществляет перенос ионов водорода из париетальной клетки в просвет желудка.

Высокая селективность ингибиторов протонного насоса обусловлена тем, что их активация возможна только при кислом значении pH (<4). После активации они образуют прочные ковалентные связи с сульфгидрильными группами 813-й аминокислоты (цистеин) H⁺-K⁺-АТФазы и тормозят заключительный этап секреции соляной кислоты. Подавление кислотопродукции этими препаратами не зависит от состояния рецепторов (Н₂, м₃ и др.) на базальной мембране париетальных клеток. Ингибирование протонного насоса омепразолом, лансопразолом, пантопразолом необратимо, рабепразолом — частично обратимо (его комплекс с Н⁺-К⁺-АТФазой может диссоциировать).

Ингибиторы протонного насоса дозозависимо подавляют секрецию соляной кислоты, как базальную (ночную и дневную), так и стимулированную (вне зависимости от вида стимула). Эффективно предупреждают усиление секреции после приема пищи. Отмена препарата не сопровождается феноменом рикошета, а кислотопродукция восстанавливается в течение нескольких дней (после синтеза новых молекул H⁺-K⁺-АТФазы).

Ингибиторы H⁺-K⁺-АТФазы обеспечивают достижение клинико-эндоскопической ремиссии при всех кислотозависимых заболеваниях, в т.ч. требующих пролонгированной или постоянной терапии. Они поддерживают значения рН в желудке в пределах, благоприятных для заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки длительное время в течение суток. На фоне лечения отмечается быстрое улучшение самочувствия (исчезает болевой синдром и диспептические явления), нормализация морфофункционального состояния слизистой оболочки желудка, сокращение сроков рубцевания пептических язв. Применение при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни способствует уменьшению времени экспозиции соляной кислоты в пищеводе, ослаблению повреждающих свойств содержимого желудка. Продолжительность угнетения внутрижелудочной секреции (рН более 4), достигающая 12 ч, обеспечивает возможность заживления эрозивного эзофагита в течение 8 нед.

Ингибиторы протонного насоса увеличивают концентрацию антибактериальных средств в слизистой оболочке желудка и, поддерживая более высокие значения рН, увеличивают активность ряда антибиотиков. Это создает оптимальные условия для проявления эффектов антибактериальных компонентов, входящих в схемы эрадикационной антихеликобактерной терапии (тройная или квадротерапия). Ингибиторы H⁺-K⁺-АТФазы обладают и собственным антихеликобактерным эффектом (in vivo подавляют рост Нelicobacter pylory, действуя на систему АТФазы бактерий). Включение ингибиторов H⁺-K⁺-АТФазы в комбинированную эрадикационную терапию рекомендуется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Н. pylori в период обострения и ремиссии, кровоточащей пептической язве, хеликобактерном гастрите с выраженными изменениями слизистой оболочки желудка, мальтомах желудка низкой степени злокачественности, после эндоскопического удаления опухоли желудка. Ингибиторы H⁺-K⁺-АТФазы влияют на результаты диагностики инфекции Н. pylori биохимическими методами. Поэтому уреазные тесты для контроля полноты эрадикации Н. pylori могут проводиться не ранее чем через 4 нед после окончания приема.

Ингибиторы протонного насоса предупреждают повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки НПВС, уменьшают частоту повторных желудочно-кишечных кровотечений (осложнение язвенной болезни), особенно если в процессе лечения была достигнута эрадикация Н. pylori. При хроническом панкреатите способствуют эффективному купированию болевого синдрома за счет подавления секреции и снижения интрапанкреатического давления. Применение ингибиторов протонного насоса может сопровождаться гипергастринемией и повышением уровня пепсиногена I в сыворотке (менее выражены после эрадикации Н. pylori). Через 2–3 нед после прекращения лечения уровень гастрина в сыворотке возвращается к исходному.

Ингибиторы H⁺-K⁺-АТФазы могут понижать моторно-эвакуаторную функцию желудка вследствие гипомотилинемии. При длительном применении следует учитывать возможность развития атрофии слизистой оболочки желудка, кампилобактерного гастроэнтерита, чрезмерного размножения и колонизации нехеликобактерных бактерий в слизистой оболочке желудка и тонкой кишки и нарушения динамического равновесия микрофлоры толстой кишки.

Источник

Ингибиторы протонной помпы (синонимы: ингибиторы протонного насоса, ингибиторы протонового насоса, ингибиторы протоновой помпы; блокаторы протонного насоса, блокаторы H+/K+-АТФазы, блокаторы водородной помпы, ИПП, ИПН и т.п.) – антисекреторные лекарственные средства, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта за счёт снижения продукции соляной кислоты вследствие блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса – H+/K+-АТФазы.

Согласно современной Анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (АТХ) ингибиторы протонной помпы (ИПП) включены в раздел A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» в группу A02BC «Ингибиторы протонового насоса». В ней перечислены международные непатентованные наименования семи ингибиторов протонной помпы (первые шесть из них разрешены к применению в США и в Российской Федерации; седьмой, дексрабепразол, в настоящее время разрешения для применения не имеет):

A02BC01 Омепразол
A02BC02 Пантопразол
A02BC03 Лансопразол
A02BC04 Рабепразол
A02BC05 Эзомепразол
A02BC06 Декслансопразол
A02BC07 Дексрабепразол

Ингибиторы протонной помпы в комбинациях с различными антибиотиками также размещены в группе A02BD «Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori».

Опубликованы также данные о ряде новых ингибиторов протонной помпы, которые в настоящее время находятся на различных стадиях разработки и клинических испытаний (тенатопразол, D-лансопразол, илапразол и др.).

Ингибиторы протонной помпы в настоящее время признаны наиболее эффективными лекарственными средствами, подавляющими продукцию соляной кислоты.

Ингибиторы протонной помпы широко применяются в клинической практике при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта (в том числе и при необходимости эрадикации Helicobacter pylori), таких как:

– гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);

– язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки;

– синдром Золлингера-Эллисона;

– повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов;

– желудочно-кишечных кровотечениях различного генеза

– функциональных диспепсиях;

– квадро– или тройная терапия с применением антибиотиков.

Ингибиторы протонной помпы также показаны и для профилактики попадания кислого содержимого желудка в дыхательные пути во время общей анестезии (синдром Мендельсона).

Ингибиторы протонной помпы выпускаются в виде таких лекарственных форм, как «таблетки покрытые оболочкой», «капсулы», «капсулы кишечнорастворимые» (ИПП, – кроме эзомепразола, – довольно неустойчивы к воздействию кислого содержимого желудка), а также «лиофилизат для приготовления раствора для инфузий», «порошок для приготовления раствора для инфузий». Парентеральные формы для внутривенного введения особо показаны для лечения в случаях, когда затруднен пероральный прием препарата.

По химическому строению все ИПП являются производными бензимидазола и имеют единое молекулярное ядро.

По-сути, все они различаются лишь химическими радикалами на пиридиновом и бензимидазольных кольцах, – которые и обуславливают их индивидуальные свойства, касающиеся длительности латентного периода, продолжительности времени действия препарата, особенностей pH-селективности, взаимодействия с другими одновременно принимаемыми препаратами и т.п.

Эзомепразол, декслансопразол и дексарабепразол являются оптическими изомерами омепразола, лансопразола и рабепразола, соответственно. За счет такой модификации они имеют более высокую биологическую активность.

Механизм действия различных ингибиторов протонной помпы одинаков, и они различаются, в основном, своей фармакокинетикой и фармакодинамикой.

Следует отметить, что, хотя, все ингибиторы протонной помпы и имеют одинаковый механизм действия, обеспечивающий сходство их клинических эффектов, однако, при этом каждый из них имеет особенности фармакокинетики (см. таблицу), что определяет их индивидуальные свойства и может служить основанием выбора при назначении и проведении терапии, хотя, в зависимости от генетически детерминированного типа метаболизма фармакокинетика ИПП и их концентрации в крови могут значительно варьировать у разных больных.

Таблица. Фармакокинетика ИПП

Параметры	Омепразол 20 мг	Эзомепразол 40 мг	Лансопразол 30 мг	Пантопразол 40 мг	Рабепразол 20 мг
Биодоступность, %	30-65	64-89	80-85	77	52
С _mах, мг/А	0,56-1,67	.	0,75-1,15	1,1-3,1	.
AUC, мкмоль/ЛхЧ	1,11-2,23	4,32-11,21	5,01	9,93	2,12
Т_1/2, ч	0,5-1,2	1,2	1,3-3,0	1,0-1,9	1,0-2,0
Т_max, ч	0,5-3,5	.	1,7	1,1-3,1	2,0-5,

К примеру, минимальная ингибирующая концентрация для омепразола составляет 25-50 мг/л, ланзопразола – 0,78-6,25 мг/л, пантопразола – 128 мг/л.

По результатам проведенных сравнительных исследований следует обратить внимание на тот момент, что у омепразола и эзомепразола показатели фармакокинетики увеличиваются в течение первых дней приема, после чего достигают плато, а у лансопразола, пантопразола и рабепразола они не меняются, оставаясь стабильными.

Следует обратить внимание и на тот факт, что основным показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является их биодоступность. Так, например, было показано, что наименьшая биодоступность свойственна омепразолу (после 1-го приема она составляет 30-40% и повышается до 60-65% к 7-й дозе). В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80-90%, – что и обуславливает более быстрое начало действия этого препарата.

Таким образом, как отмечено многими исследователями, на ранних сроках терапии лансопразол имеет некоторые преимущества в скорости наступления эффекта, что потенциально повышает приверженность пациента к лечению.

Однако, следует отметить, что используемые ныне в клинической практике различные препараты ИПП отличаются по скорости наступления клинического эффекта только в первые дни лечения, и ко 2-3-й неделе приема эти отличия утрачиваются.

Существенным для практики применения моментом является, например, и такой момент, что прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола. Сукральфат и прием пищи могут изменять абсорбцию ланзопразола. Фармакокинетика омепразола может быть изменена приемом пищи, но не изменяется жидкими антацидами. Поэтому ланзопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а пантопразол и рабепразола – независимо от приема пищи.

Установлено, что у всех ИПП продолжительность антисекреторного эффекта коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, а с площадью под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC), отражающей количество препарата, достигшего протонной помпы. Сравнительными исследованиями было установлено, что после 1-го приема из всех ИПП наибольший показатель AUC был у пантопразола. У эзомепразола она была меньшей, но, постепенно увеличиваясь, к 7-му приему она несколько превосходила показатель AUC пантопразола. Показатель AUC омепразола был наиболее низким у всех сравниваемых ИПП.

Поэтому, – омепразол следует назначать 2 раза в день, – а препараты с наибольшим показателем AUC (пантопразол и эзомепразол) большинству больных достаточно принимать однократно. Отмечается, что для некоторого числа пациентов вышесказанное может быть отнесено и к лансопразолу и рабепразолу.

Однако следует отметить, то, что клиническое значение данного факта сводится главным образом к кратности приема различных ИПП, а кратность приема препарата в свою очередь связана с проблемой приверженности больного лечению.

Но, при этом, все же следует учитывать то, что имеется значительный разброс продолжительности антисекреторного эффекта, как по разным ингибиторам протонного насоса, так и индивидуально от 1 до 12 суток. Поэтому, определение индивидуальных ритма приема и доз препаратов для каждого пациента индивидуально следует проводить под контролем внутрижелудочнойрН-метрии.

Важным отличием различных препаратов ИПП является их pH-селективность. Известно, что избирательное накопление и быстрая активация всех ИПП происходят только в кислой среде. Скорость их преобразования в активное вещество при повышении pH зависит от значения рКа для азота в структуре пиридина. Установлено, что для пантопразола рКа составляет 3,0 для омепразола, эзомепразола и лансопразола – 4, для рабепразола – 4,9. Это означает, что при pH 1,0-2,0 в просвете секреторных канальцев все ИПП там избирательно накапливаются, быстро превращаются в сульфенамид и действуют одинаково эффективно. При повышении pH трансформация ИПП замедляется: скорость активации пантопразола снижается в 2 раза при pH 3,0 омепразола, эзомепразола и ланзопразола – при pH 4,0 рабепразола – при pH4,9. Пантопразол практически не превращается в активную форму при pH 4,0 омепразол, эзомепразол и ланзопразол – при pH 5,0 когда активация рабепразола еще происходит. Таким образом, пантопразол является наиболее pH -селективным, а рабепразол – наименее pH -селективным ИПП.

В связи с этим интересен тот момент, что одними авторами способность рабепразола активироваться в широком диапазоне pH рассматривается как его преимущество, поскольку с ней связывают быстрый антисекреторный эффект. По мнению других, низкая pH-селективность рабепразола является его недостатком. Это объясняется тем, что химически активные формы ИПП (сульфенамиды) потенциально способны взаимодействовать не только с SH-группами цистеинов протонной помпы, но и с любыми SH-группами организма. В настоящее время, помимо париетальных клеток, протонные помпы (Н⁺/К⁺– или Н⁺/Na⁺-АТФазы) выявлены в клетках и других органов и тканей: в эпителии кишечника, желчного пузыря; почечных канальцах; эпителии роговицы; в мышцах; клетках иммунной системы (нейтрофилах, макрофагах и лимфоцитах); остеокластах и т.д. Это означает, что при условии активации ИПП за пределами секреторных канальцев париетальной клетки возможно их воздействие на все эти структуры. В клетках организма есть органеллы с кислой средой (лизосомы, нейросекреторные гранулы и эндосомы), где pH 4,5-5,0, – поэтому они могут быть потенциальными мишенями ИПП (в частности, рабепразола).

Отсюда был сделан вывод о том, что для избирательного накопления именно в секреторных канальцах париетальной клетки рКа ИПП оптимально должен быть ниже 4,5.

Именно отличие pH-селективности ингибиторов протонной помпы обсуждается также и в качестве патогенетического механизма потенциальных побочных эффектов ИПП при длительном их применении. Так, описана возможность блокирования ими вакуолярной Н⁺-ATФазы нейтрофилов, что может повысить восприимчивость больного к инфекции. Так, в частности, на фоне терапии ИПП описано повышение риска внебольничной пневмонии, – однако, следует заметить, такое осложнение наиболее вероятно не при длительном лечении, а лишь в начальный период приема ИПП.

Следует, также, обратить внимание и на тот факт, что терапевтический эффект ИПП существенно зависит от скорости выведения препаратов из организма. Метаболизм разрешенных в России ингибиторов протонной помпы происходит главным образом в печени при участии CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, – изоферментов цитохрома Р450. Полиморфизм генов системы цитохрома CYP2С19 является определяющим фактором того, что скорость наступления и длительность антисекреторного эффекта ИПП у пациентов существенно различаются.

Было установлено, что в российской популяции показатели распространенности мутаций гена CYP2C19, кодирующего метаболизм ИПП (гомозиготы, нет мутаций, – быстрый метаболизм ИПП; гетерозиготы, одна мутация; две мутации, – медленный метаболизм), для представителей европеоидной расы составляют 50,6%, 40,5% и 3,3%, для монголоидной расы – 34,0%, 47,6% и 18,4%, соответственно. Таким образом, получается, что от 8,3 до 20,5% пациентов резистентны к однократно принятой дозе ИПП.

Исключение составляет рабепразол, метаболизм которого проходит без участия изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, с чем связана, по-видимому, постоянная величина его биодоступности после первого применения, а также его наименьшее взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися через систему цитохрома P450 и наименьшая зависимость от полиморфизма гена, кодирующего изоформу 2C19, по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы. Рабепразол меньше остальных препаратов влияет на метаболизм (разрушение) других лекарств.

Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ИПП, что и обуславливает нарастание биодоступности омепразола и его стереоизомера эзомепразола.

Такие явления, как «резистентность к ингибиторам протонной помпы», «ночной кислотный прорыв» и т.п., отмечающиеся у ряда пациентов, могут быть обусловлены не только генетическими факторами, но и иными особенностями состояния организма.

Говоря о лечении ингибиторами протонной помпы следует, конечно же, отметить и проблему безопасности их применения. Эта проблема имеет два аспекта: безопасность ИПП как класса и безопасность отдельных препаратов.

Побочные эффекты от применения ингибиторов протонной помпы можно условно разделить на две группы: побочные эффекты, наблюдающиеся при коротких курсах терапии, и возникающие при длительном приеме данных препаратов.

Профиль безопасности ингибиторов протонной помпы при коротких (до 3 месяцев) курсах терапии очень высок. Чаще всего при коротких курсах терапии встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль, утомляемость, головокружение, и со стороны желудочнокишечного тракта (диарея или запоры). В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенном введении омепразола описаны случаи возникновения нарушений зрения и слуха.

Было установлено, что при длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном применении блокаторов протонной помпы, – таких, как омепразол, лансопразол и пантопразол, – происходит гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой оболочки желудка или прогрессирование явлений атрофического гастрита. Отмечено, что риск развития узелковой гиперплазии ECL-клеток становится особенно высоким в тех случаях, когда уровень сывороточного гастрина превышает 500 пг/мл.

Эти изменения бывают обычно выраженными при длительном применении высоких доз ИПП (не менее 40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола). При длительном применении больших доз также было отмечено снижение уровня всасывания витамина B₁₂.

Справедливости ради, следует заметить, что на практике необходимость длительного поддерживающего приема таких высоких доз ингибиторов протонной помпы имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и у пациентов с тяжелым течением эрозивно-язвенного эзофагита. По заключению Комитета по лекарственным препаратам в гастроэнтерологииFDA (Food and Drag Administration, США), «…нет достоверного увеличения риска развития атрофического гастрита, кишечной метаплазии или аденокарциномы желудка при длительном применении ИПП». Поэтому, можно смело утверждать, что, в общем-то, эти препараты имеют хороший профиль безопасности.

Важной проблемой безопасности лечения является возможность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Установлено, что среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома P450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем у других ИПП. Поэтому, считается, что при необходимости приема нескольких препаратов для одновременного лечения других заболеваний применение пантопразол наиболее безопасно.

Отдельным моментом следует отметить и нежелательные эффекты при прекращении лечения ингибиторами протонной помпы. Так, например, в ряде исследований подчеркивалось то, что после прекращения приема рабепразола отсутствует синдром «рикошета» (отмены), т.е. не возникает компенсаторного резкого повышения уровня кислотности в желудке, – секреция соляной кислоты после лечения этим ИПП восстанавливается медленно (в течение 5-7 дней). «Синдром отмены», более выражен при отмене эзомепразола, назначаемого больным в дозе 40 мг.

Принимая во внимание все выше перечисленные особенности различных ингибиторов протонной помпы (особенности метаболизма связанные с генетикой, причины резистентности, возможность ночных «кислотных прорывов» и др.) можно сделать вывод о том, что какого-либо одного «наилучшего» препарата для терапии кислотозависимых заболеваний не существует. Поэтому с целью исключения неудач при терапии ИПП, подбор и назначение ингибиторов протонной помпы должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение и, при необходимости, должно сопровождаться индивидуальным подбором препаратов и доз их приёма под контролем рН-метрии (суточной рН-метрии) или гастроскопии.

На фоне длительного лечения различными ингибиторами протонной помпы возможно появление приобретенной (вторичной) резистентности к тем или иным ИПП. Такая резистентность становится заметной после длительного лечения одним и тем же препаратом, когда эффективность его на фоне постоянного применения в течение года и более существенно снижается, однако перевод пациентов на лечение другими ИПП улучшает их состояние.

Источник: vidal.ru

Источник

Дмитрий Станиславович Бордин, д.м.н., с.н.с. ЦНИИ Гастроэнтерологии В лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта в последние десятилетия наблюдается значительный прогресс. Важнейшая роль в этом принадлежит антисекреторным препаратам, подавляющим продукцию кислоты в желудке. Наиболее эффективными антисекреторными средствами для лечения язвы желудка, двенадцатиперстной кишки, осложнений и симптомов ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). При терапии некоторых заболеваний, например, при эрозивной форме ГЭРБ, прием ИПП должен происходить в течение очень длительного времени и, в этой ситуации, при выборе конкретного ИПП важнейшим критерием является безопасность лечения этим препаратом.

Главный учёный секретарь Научного общества гастроэнтерологов России, доктор медицинских наук Дмитрий Станиславович Бордин (слева) в своей новой статье «Безопасность лечения как критерий выбора ингибитора протонной помпы больному гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью» анализирует различные классы ИПП и дает рекомендации.

На российском фармацевтическом рынке представлен широкий спектр различных ингибиторов протонной помпы:

активное вещество омепразол: биопразол, веро-омепразол, гастрозол, демепразол, зероцид, золсер, ломак, лосек, лосек МАПС, омегаст, омез, омекапс, омепар, омепразол, омепразол пеллеты, омепразол-АКОС, омепразол-акри, омепразол-Е.К., омепразол-рихтер, омепразол-ФПО, омепрол, омепрус, омефез, омизак, омипикс, омитокс, оцид, пептикум, плеом-20, промез, рисек, ромесек, сопрал, улзол, ультоп, хелицид, хелол
активное вещество пантопразол: контролок, нольпаза, панум, пептазол, санпраз
активное вещество лансопразол: геликол, ланзап, ланзоптол, лансопразол, лансопразол пеллеты, лансофед, ланцид, эпикур
активное вещество рабепразол: париет
активное вещество эзомепразол: нексиум.

Кроме того, в других странах, бывших республиках СССР имеется ряд ИПП, которые не зарегистрированы в России, в частности:

омепразол: гасек, лосид, омепразол-астрафарм, омепразол-дарница, омепразол-КМП, омепразол-лугал, церол
пантопразол: зогаст, золипент, паноцид, пантасан, панатап, проксиум, протонекс, ультера
лансопразол: ланза, ланзедин, ланпро, лансогексал, лансопрол, ланцерол
рабепразол: барол-20, геердин (порошок для приготовления раствора для инъекций и таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой), рабезол, рабемак, рабимак, рабепразол-здоровье, разо, разол-20.

В США зарегистрированы, в т.ч. брэнды Prilosec и Prilosec OTC (ранее Losec; омепразол), Zegerid и Zegerid OTC (омепразол + натрия бикарбонат), Protonix и Protonix I.V. (пантопразол), Prevacid и Prevacid 24HR (лансопразол), Aciphex (рабепразол), Nexium (эзомепразол), Dexilant (декслансопразол). В Германии — Antra и Antra MUPS (омепразол), Agopton (лансопразол).

Доктор Бордин пишет: проблема безопасности имеет два аспекта: безопасность ИПП как класса и безопасность отдельных препаратов. Сам по себе прием ИПП, как кратковременный, так и длительный, даже в случае употребления высоких доз не ведет к увеличению риска развития рака. Ситуация меняется при наличии у больного инфекции Helicobacter pylori. На фоне значительного и длительного подавления кислотопродукции происходит распространение H. pylori из антрального отдела на тело желудка. При этом ускоряется развитие атрофического гастрита и, возможно, рака желудка. Поэтому всем больным ГЭРБ, которым планируется лечение ИПП, необходимо проводить диагностику H. pylori и при выявлении – эрадикацию. Обсуждается, что при длительном приеме ИПП возможно повышение риска развития бактериальных кишечных инфекций, внебольничной пневмонии, остеопороза и риска переломов. Имеющиеся сегодня данные в этом отношении противоречивы. Поэтому рекомендации сводятся к тому, что пациенты должны получать ИПП по показаниям и столь длительно, сколько требует клиническая ситуация. Если необходимость приема ИПП сохраняется и после достижения клинического результата, то доза уменьшается до минимально эффективной.

Ведущим показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является биодоступность препарата. Наименьшая биодоступность у омепразола: после первого приема она составляет 30–40% и повышается до 60–65% к 7-й дозе. В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80–90%. Это определяет быстрое начало действия лансопразола, выявляемое при рН-мониторинге. Клинически это проявляется быстрым уменьшением и купированием симптомов.
Следующей важной проблемой безопасности лечения является возможность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Известно, что метаболизм ИПП осуществляется в печени с участием изоформ цитохрома Р-450. В процессе метаболизма происходит снижение их активности, которое лежит в основе межлекарственных взаимодействий. Наибольшее значение придается воздействию на CYP2С19, поскольку он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов. В частности, в процессе метаболизма омепразол и, частично, лансопразол замедляют метаболизм антипирина, карбамазепина, циклоспорина, диазепама, дигоксина, нифедипина, фенитоина, теофиллина, R-варфарина. Среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома Р-450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем у других ИПП. Поэтому пантопразол предпочтителен у больных, получающих несколько лекарственных препаратов.

В 2009 году было выяснено, что одновременное использование клопидогрела и ИПП значительно повышает риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, к которым относятся инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, необходимость повторных коронарных вмешательств и коронарная смерть. FDA опубликовала сообщение о возможном уменьшении эффекта клопидогрела при приеме ИПП (омепразола) и о нежелательности использования такой комбинации. Выявлено повышение риска повторного обширного инфаркта миокарда на 40% у больных, принимавших клопидогрел и ИПП, за исключением пантопразола. Поэтому сопутствующую терапию клопидогрелом и ИПП, кроме пантопразола, рекомендуется по возможности ограничить.

Резюмируя изложенное, доктор Бордин отмечает, что ИПП наиболее эффективны для лечения рефлюкс-эзофагита и контроля симптомов ГЭРБ. Эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ сходна. На ранних сроках терапии определенные преимущества в скорости наступления эффекта имеет лансопразол, что потенциально повышает приверженность больного лечению. Вместе с тем, поскольку ИПП при ГЭРБ назначаются длительно, большее значение имеет не столько скорость наступления эффекта, сколько безопасность лечения. Наибольшая рН-селективность и наименьший профиль лекарственных взаимодействий пантопразола обеспечивают его безопасность при длительном приеме, особенно при необходимости одновременного лечения сопутствующей патологии другими лекарствами.

Более подробно о выборе ингибиторов протонной помпы см. Бордин Д.С. «Безопасность лечения как критерий выбора ингибитора протонной помпы больному гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью» и «Ингибиторы протонной помпы».

Источник: статья Д.С. Бордина «Безопасность лечения как критерий выбора ингибитора протонной помпы больному гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью«. Фотография Д.С.Бордина (вверху) взята с страницы Dmitry Bordin в Facebook. Спсисок ИПП взят из статьи «Ингибиторы протонной помпы» сайта «Функциональная гастроэнтерология«.

Источник

Содержание

Что такое протонная помпа?
Что такое ингибиторы протонной помпы, и для чего они нужны
Механизм действия ИПП
Что такое рН?
Характеристика ингибиторов протонного насоса
Хеликобактер пилори и ИПП
Работа над ИПП продолжается

Заболевания, связанные с нарушениями кислотности желудочно-кишечного тракта, прослеживаются в среднем у половины взрослого населения планеты. К данной категории патологий ЖКТ относится целый ряд синдромов, описанных в Международной классификации болезней 10-го пересмотра. Особенно распространены:

гастриты,
дуодениты,
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ),
язвенные болезни ЖКТ,
желудочная диспепсия.

Гастриты наблюдаются у 80 процентов населения, желудочная диспепсия охватывает 30-35 процентов. Вполне понятно, что при такой неутешительной статистике, проблема излечения желудочно-кишечных патологий является особенно злободневной. Для лечения этих заболеваний, часто применяются препараты, которые относятся к классификации — ингибиторы протонной помпы.

Что такое протонная помпа?

Ингибиторы протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы сдерживают выработку кислоты в желудке

Помпа — технический термин, означающий одну из разновидностей насоса. И немного странно видеть данное название в анатомии человеческого организма. Тем не менее, термин протоновая помпа, применяемый в отношении к водородно-калиевой аденозинтрифосфатазе, способен объяснить функцию данного ферментного белка, осуществляющего перемещение положительных электронов через межклеточную перегородку.

Протонную помпу также называют протоновым насосом. Это сложная полипептидная цепь, состоящая из аминокислотных остатков, и содержащая в своей структуре положительные ионы водорода и калия. Н+/К+-АТФаза была выделена сорок лет назад, как ферментный белок гидролаза, и тогда же была названа протонной помпой. Она принимает участие в выработке соляной кислоты и фермента, который переводит витамин В12 из пассивной формы в активную.

Водородно-калиевая аденозинтрифосфатаза содержится в париентальных клетках слизистой желудка. В них же образуется соляная кислота. Она переносит положительно заряженные протоны водорода (H+) из цитоплазмы париентальной (пристеночной) клетки в полость желудка через верхнюю межклеточную перегородку. При этом, ион калия (K+) перемещается внутрь клетки. Одновременно, в область желудка транспортируются анионы хлора (CL-).

Протоны Н+ выделяются в результате разложения угольной кислоты (Н2СО3) под действием фермента карбоангидразы. Оставшиеся катионы (НСО3-) переносятся в кровь вместо катионов хлора, которые переместившись в желудок, и соединившись там с водородом, образуют молекулы соляной кислоты. Таким образом в просвет желудка при участии Н+/К+-АТФазы выделяется соляная кислота в виде ионов Н+ и Clв€’, а ионы К+ возвратным образом перемещаются через мембрану.

Что такое ингибиторы протонной помпы, и для чего они нужны

Ингибиторы протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы сдерживают выработку кислоты в желудке

Что такое ингибиторы протонной помпы, и для чего они нужны

Ингибиторы протонной помпы

Омез: капсулы

Ингибирование означает сдерживание. В данном случае — сдерживание синтеза HCl. Задача ингибиторов протонного насоса — подавить выработку хлористоводородной кислоты в желудке, которая достигается блокированием транспортировки ионов калия и водорода из клетки. Ингибирование оказалось результативным в терапии кислотозависимых заболеваний ЖКТ, таких как

гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь,
диспепсия пищевода,
язва желудка,
язва ДПК,
хронический гастрит,
дуоденит.

Ингибиторы протонной помпы в разной степени блокируют выработку хлороводородной кислоты. К этим препаратам не развивается привыкание, не отмечаются побочные действия. Поэтому данная категория лекарственных средств была принята Всемирным конгрессом гастроэнтерологов в 1988 году в Риме, как основная группа кислоторегулирующих лекарственных веществ.

Каждая последующая разработка ИПП отличается от своего предшествующего более высокой активностью и длительностью действия. Но на фактическую эффективность влияют определенные факторы, первое место из которых занимает индивидуальная восприимчивость организма.

Механизм действия ИПП

Препараты протонной помпы принимаются внутрь, в виде таблеток или капсул. Из желудка лекарственное вещество проникает в тонкую кишку, здесь растворяется и всасывается в кровь, которая сначала переносит молекулы ингибитора в печень, и только потом они попадают в обкладочные клетки слизистой оболочки желудка, где накапливаются в секреторных канальцах.

ИПН преобразуются в тетрациклический сульфенамид, не выходящий за пределы секреторных канальцев, связываются ионными остатками помпы и блокируют ее. Таким образом, Н+/К+-АТФаза исключается из процесса образования хлористоводородной кислоты. Чтобы этот процесс возобновился, нужна выработка нового фермента Н+/К+-АТФазы, которая происходит через 1,5-2суток. Это время определяет длительность лечебного действия ингибиторов протонового насоса.

При первом или одноразовом употреблении препарата, его действенность не столь значительная, так как не все протоновые насосы к данному моменту внедрены в секреторную оболочку, часть их находится внутри клетки. Эти микрочастицы, вместе с вновь синтезированными водородно-калиевыми аденозинтрифосфатазами появляются на мембране, они вступают во взаимодействие с последующими дозами лекарства, и его антисекреторное действие выполняется полностью.

Антисекреторная терапия позволяет купировать заболевания, зависимые от концентрации соляной кислоты. Так, язва ДПК затягивается при поддерживаемой рН выше 3 на протяжении 18–20 часов в сутки; для терапии ГЭРБ необходим рН более 4 , бактерия Helicobacter pylori –уничтожается в слабокислой среде при рН более 5.

Что такое рН?

Ингибиторы протонной помпы

Здесь позвольте сделать небольшое отступление, в котором вы найдете пояснение водородного показателя рН (пе-аш). Оно нужно для последующего объяснения кислотного состояния желудочно-кишечного тракта и того, как работают лекарственные препараты ИПП.

Шкалу водородного числа рН, определяющую кислотно-щелочную природу жидких веществ и растворов — можно сравнить с математической прямой на которой располагаются положительные и отрицательные числа.

Водородный показатель рН насчитывает 14 единиц. Химически нейтральное вещество вода (сравнимо с нулем на математической шкале) равняется рН7. Вещества, имеющие рН меньше7, это кислые. Те, что выше числа 7 — щелочные. Соответственно, чем меньше число рН, тем выше кислотность вещества или раствора и наоборот, чем выше рН, тем кислотность ниже, но повышается уровень щелочной среды.

Характеристика ингибиторов протонного насоса

ИПП признаны особенно действенными лекарственными препаратами в терапии язвенных заболеваний, связанных с повышенной кислотностью, и занимают ведущее место в числе медикаментозных противоязвенных средств. Противосекреторный результат в данном случае достигается путем непосредственного влияния на образование соляной кислоты.

Эта категория лекарственных препаратов превосходит все другие антисекреторные средства по действенности и безвредности воздействия. В число ИПП входит 5 поколений препаратов, первый из них, омепразол, разработан в 1989 году.

Омепразол

На сегодняшний день это один из самых широко распространенных и применяемых препаратов. Его результативность подтверждается итогами исследований, в которых участвовали свыше 50000 больных с различными патологиями ЖКТ. В сравнении омепразола с H2-блокаторами, наблюдается преимущество ингибитора протонной помпы в эффективности купирования воспалительных процессов и при этом язвенный абсцесс слизистой явно затягивался.

Даже у пациентов с гастриномой (злокачественной опухолью, вырабатывающей гормон гастрин, стимулирующий выработку HCl), наблюдалась положительная динамика. Кроме этого, Омепразол усиливал противогеликобактерный эффект принимаемых антибиотиков. Биодоступность, то есть количество лекарственного средства, доходящее до зоны его воздействия в организме, колеблется в пределах 50 %, 95 процентов из них связывается с белками плазмы.

Наибольшее содержание данного медикамента в крови концентрируется через час после приема и сохраняется до 3-х часов. Стандартная терапевтическая схема предполагает прием препарата 2 раза в сутки по 20 мг за прием. В течение месяца язвенные раны ДПК зарубцовываются на 97 %, а язва желудка на 80%.

Лансопразол

Этот препарат обладает самой высокой в группе препаратов, сдерживающих выработку соляной кислоты, биодоступностью, составляющей 80-90%. Лансопразол отличается от своего предшественника конструкцией радикалов, обеспечивающих получение противосекреторного эффекта.

Исследования показали, что на 5-й день употребления Лансопразол обеспечивает pH в желудке выше 4, на протяжении 11,5 часа (для сравнения, пантопразол удерживал такую же кислотность 10 часов). Лансопразол рекомендуется принимать по 15, 30 и 60 мг в сутки ( в зависимости от тяжести патологии). В 95% случаев язва зарубцовывается за 4 недели.

Пантопразол

Пантопразол привлекателен тем, что допускает долговременное применение с целью закрепления терапевтического эффекта в лечении язвенной болезни. Несмотря на вариабельность результата (кислотно-щелочной уровень колебался в пределах 2,3 — 4,3), методы введения средства не оказывают существенного влияния на его фармакокинетику.

Иными словами, Пантопразол применяется и внутривенно, и перорально. Десятилетнее наблюдение за больными, принимавшими лечение пантопразолом, показало, что рецидивы после применения данного препарата не возникали.

Рабепразол

Рабепразол тоже имеет на пиридиновом и имидазольном кольцах отличительные черты от омепразола, которые обеспечивают более эффективное связывание протонов калия и водорода аденозинтрифосфатаМЃзы. Рабепразол усваивается организмом и достигается лечебный эффект на 51,8%, связывается с белками крови на 96,3%. При ежедневном применении данного препарата по 40 мг в сутки в течение месяца, язва зарубцовывается на 91%.

Эзомепразол

В структурной формуле Эзомепразола только один S-изомер, и поэтому препарат не так подвержен гидроксилированию со стороны печени, как его предшественники, имеющие R-изомеры, и не так быстро выводится из организма. Эти факторы увеличивают количество ингибиторов, достигающих протонных помп в париетальных клетках. Эзомепразол принимаемый по 40мг в сутки, удерживает водородный показатель больше 4 на протяжении 14 часов. Это самый высокий лечебный эффект, который был достигнут на сегодняшний день.

Хеликобактер пилори и ИПП

Ингибиторы протонной помпы

Характеристика ингибиторов протонного насоса

Омепразол

Лансопразол

Пантопразол

Рабепразол

Эзомепразол

Хеликобактер пилори и ИПП

Ингибиторы протонной помпы

Всего есть 5 поколений ингибиторов протонной помпы

Говоря о кислотозависимых заболеваниях и причинах, их порождающих, нельзя не вспомнить о грамотрицательной спиралеподобной бактерии Helicobacter pylori, поскольку ученые пришли к выводу, что эта бактерия является своеобразным катализатором, пусковым крючком для возникновения данных заболеваний.

И именно эта бактерия, поселяющаяся в желудке, провоцирует воспалительные рецидивы ЖКТ. Поэтому терапия кислотозависимых патологий проводится в комплексе с антибиотиками тетрациклиновой группы, и в частности, с Метронидазолом.

Работа над ИПП продолжается

Пять поколений ингибиторов протонного насоса повсеместно разрешены и успешно используются. Шесть лет назад на рынок был выпущен новый препарат Декслансопразол, разрешенный к использованию при лечении ГЭРБ.
Сейчас в Японии разрабатывается и проходит испытания новый ИПН. Это — Тенатопразол. Является производным имидазопиридина. Правда, некоторые специалисты считают, что данный препарат в целом повторяет предыдущие поколения.

Немногим ранее в Корее был разработан Илапразол, который превышает по эффективности Омепразол в 2-3 раза. Но в США, странах ЕС и в России нет разрешения на его применение. Сейчас и этот препарат Япония пытается продвинуть на западный рынок.

О безопасности ингибиторов протонной помпы — в видеолекции:

Источник

Резюме. Ингибиторы протонной помпы — разнообразный класс препаратов с уникальными свойствами кислотной супрессии. Целью работы было представить терапевтические преимущества рабепразола и пантопразола в клинической практике. Многочисленные исследования продемонстрировали высокую эффективность ингибиторов протонной помпы и относительную безопасность приема этих препаратов. Однако необходимо повышение осведомленности врачей и фармацевтов относительно возможности осложнений на фоне терапии ингибиторами протонной помпы у полиморбидного пациента. Выбор ингибиторов протонной помпы должен основываться в зависимости от клинической ситуации, сопутствующей патологии и терапии, наличия факторов риска у пациента, скорости и стабильности эффекта препарата. Рабепразол быстрее других препаратов превращается из пролекарства в лекарство, и таким образом создается больший градиент концентраций пролекарства на мембране секреторных канальцев. Фармакодинамика рабепразола не зависит от генного полиморфизма, в этой связи нет необходимости коррекции дозы у быстрых метаболизаторов. Помимо этого, отличительной особенностью рабепразола является способность в большей степени стимулировать выработку муцина, оказывая тем самым дополнительное цитопротективное действие.

Особенностью метаболизма пантопразола является то, что, помимо связывания с цистеином 813, имеется дополнительная связь с цистеином 822, что обеспечивает восстановление секреции кислоты только после синтеза нового белка и, как следствие, наиболее продолжительный эффект препарата. Высокая рН-селективность характеризует низкую вероятность ингибирования протонных помп в тканях с менее кислой pH, т. е. обусловливает специфичность действия только в париетальных клетках желудка и наибольшую безопасность длительного приема у пациентов с коморбидной патологией.

Среди всех ингибиторов протонной помпы самое низкое сродство к системе цитохрома Р450 и более низкую ингибирующую активность в отношении CYP2C19 имеют пантопразол и рабепразол, демонстрируя минимальный риск лекарственных взаимодействий.

Необходимость в подавлении кислотной продукции желудка возникает при целом ряде широко распространенных заболеваний. Подавление желудочной секреции стало настолько успешным, что оперативные вмешательства при некоторых заболеваниях, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и язвенная болезнь, практически перестали применяться. В настоящее время ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются наиболее эффективным средством базисной кислотосупрессивной терапии, и спектр показаний к их назначению с каждым годом расширяется [1].

Первые ИПП были разработаны в период с 1980 по 1990 г. [1]. В настоящее время класс препаратов включает такие формы, как омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол, декслансопразол, дексрабепразол, тенатопразол*.

Эффективное терапевтическое действие каждой отдельной формы ИПП достигается посредством использования различных стратегий с учетом особенностей фармакокинетики и фармакодинамики конкретного ИПП и клинической ситуации.

Целью данного сообщения являются терапевтические аспекты использования рабепразола и пантопразола в клинической практике.

Показаниями для терапии ИПП в настоящее время являются [1]:

язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит, дуоденит;
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, включая пищевод Барретта;
Helycobacter рylori-ассоциированный гастрит (в составе комплексной терапии);
профилактика и лечение гастроинтестинальных осложнений, включая желудочно-кишечные кровотечения, у пациентов с факторами риска на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов, проведения антитромбоцитарной, антикоагулянтной терапии.

Фармакотерапия ИПП является успешной при условии, что удается поддерживать целевые значения рН на протяжении определенного периода времени. В 1990 г. W. Burget и соавт. впервые опубликовали данные метаанализа более 300 работ, на основании которого пришли к заключению, что язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются почти во всех случаях, если в течение суток удается поддерживать рН внутрижелудочного содержимого > 3 около 18 часов в сутки (правило Бурже) [2].

Дальнейшие исследования позволили определить степень повышения значений рН и продолжительности этого повышения в качестве прогностического фактора при лечении других кислотозависимых заболеваний. Так, оптимальным для заживления рефлюкс-эзофагита является значение рН > 4. Эрадикация инфекции Helycobacter рylori (H. pylori) успешна при значениях интрагастрального рН > 5 (создаются худшие условия для бактерии и лучшие для реализации эффекта антибиотиков).

Современные ингибиторы протонной помпы позволяют добиться оптимальных значений рН (> 3) даже при однократном приеме стандартной дозы, для быстрых метаболизаторов требуется увеличение кратности приема препаратов первого поколения (два раза в день стандартной дозы омепразола или лансопразола) [2].

Самые последние данные о терапевтической и профилактической эффективности класса ИПП принадлежат B. Scally с соавт., которые в 2018 г. опубликовали метаанализ результатов поиска данных систем MEDLINE и Embase с 1 января 1950 г. по 31 декабря 2015 г. с целью оценки профилактического и терапевтического эффекта гастропротекторов (ИПП, блокаторов Н2-рецепторов, аналогов простагландинов) в отношении снижения риска развития язв, кровотечений и смертности, в целом по отдельным препаратам в классе гастропротекторов [3]. Проводили сравнение группы с гастропротекторами и группы контроля в 849 исследованиях (142 485 участников): 580 исследований с профилактической целью (110 626 участников), 233 исследования — с терапевтической целью (24 033 участника) и отдельно 36 исследований для лечения острого кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (7826 участников). Сравнения одного гастропротекторного препарата с другим были доступны в 345 исследованиях (64 905 участников), включая 160 профилактических исследований (32 959 участников), 167 терапевтических исследований (28 306 участников) и 18 исследований для лечения острого кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (3640 участников). Среднее количество пациентов в группе составило 78 (44–210) участников. Средняя продолжительность приема гастропротекторов составила 1,4 месяца (0,9–2,8). Результаты метаанализа показали, что в целом гастропротекторные препараты были значительно эффективнее плацебо для профилактики эндоскопических язв (ОШ — 0,27, 95% ДИ 0,25–0,29; p < 0,0001); симптоматических язв (ОШ — 0,25 (0,22–0,29; р < 0,0001); кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ОШ — 0,4 (0,32–0,50); р < 0,0001). Однако более сильное пропорциональное снижение кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта наблюдалось при приеме ИПП (ОШ — 0,21, 99% ДИ 0,12–0,36) по сравнению с другими гастропротекторными препаратами: аналогами простагландина (ОШ — 0,63 (0,35–1,12); р < 0,0005) и блокаторами Н2-рецепторов (ОШ — 0,49 (0,30–0,80); р < 0,0005) [3].

Гастропротекторы в целом были значительно эффективнее плацебо и при консервативном лечении эндоскопических язв (ОШ — 3,49, 95% ДИ 3,28–3,72; р < 0,0001), при этом опять ИПП демонстрировали более высокую эффективность (ОШ — 5,22; 99% ДИ 4,00–6,80), чем аналоги простагландина (ОШ — 2,27 (1,91–2,70)) и блокаторы Н2-рецепторов (3,80 (3,44–4,20); p < 0,0001). В исследованиях среди пациентов с острым кровотечением гастропротекторы уменьшали риск дальнейшего кровотечения (ОШ 0,68, 95% ДИ 0,60–0,78; р <0,0001), переливания крови (ОШ — 0,75 (0,65–0,88); p = 0,0003), дальнейшего эндоскопического вмешательства (ОШ — 0,56 (0,45–0,70); p < 0,0001) и хирургического вмешательства (ОШ — 0,72 (0,61–0,84); p < 0,0001), но значительно не снижали смертность (ОШ — 0,90 (0,72–1,11); р = 0,31). ИПП демонстрировали более выраженные защитные эффекты для профилактики дальнейшего кровотечения, чем блокаторы Н2-рецепторов (р = 0,0107) и переливание крови (р = 0,0130) [3].

Особенности метаболизма рабепразола и пантопразола

Все ингибиторы протонной помпы — производные бензимидазола — являются слабыми основаниями, которые накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки в непосредственной близости к молекуле-мишени — к протонной помпе, блокируют непосредственно работу Н⁺,К⁺-АТФазы — протонной помпы париетальной клетки, которая оказывается «выведенной из-под контроля» рецепторов ее базолатеральной мембраны (рис. 1). Примерно 25% протонных насосов заменяются вновь синтезированными в течение 24 часов [4].

Семейство ингибиторов протонного насоса

Все ИПП являются также пролекарствами, но при попадании в кислую среду способны превращаться из пролекарства в лекарство, представляющее собой циклический сульфенамид [5, 6].

Основные фармакокинетические характеристики ингибиторов протонного насоса и эффективность их действия включают: абсорбцию из кишечника с проникновением в системный кровоток; концентрирование в секреторных канальцах париетальных клеток; связывание протона в кислой среде канальцев; превращение из пролекарства в лекарство (активация ИПП под действием кислоты); ковалентное связывание с SH-группами протонного насоса и его ингибирование [5, 6].

Механизм действия всех упомянутых выше ИПП на протонный насос примерно одинаков. Различия заключаются в скорости метаболизма этих соединений.

Для ИПП среди фармакокинетических параметров, от которых зависит величина расчетного параметра AUC, наибольшее значение имеет C_max (максимальная концентрация лекарственного препарата в крови), коррелирующая с количеством заблокированных молекул протонной помпы в секреторных канальцах париетальных клеток на максимуме концентрации препарата. T_1/2 — время удержания препарата в крови имеет меньшее значение, так как ИПП — препараты с коротким периодом полувыведения и скорость их выведения намного превышает скорость замещения заблокированных молекул протонной помпы вновь синтезированными активными молекулами энзима [5, 6].

ИПП действуют на протонный насос не со стороны крови или внеклеточной жидкости, а со стороны секреторных канальцев, и эффект зависит не столько от концентрации ИПП (т. е. пролекарства) в крови, сколько от концентрации активной формы, т. е. соответствующего циклического сульфенамида в секреторных канальцах [5, 6].

Концентрация ИПП в секреторных канальцах в свою очередь зависит не только от фармакокинетических параметров, но и от скорости превращения пролекарства в лекарство: по мере того как происходит такое превращение, может увеличиваться скорость накопления ИПП в секреторных канальцах. Таким образом, чем быстрее происходит превращение пролекарства в лекарство, тем больше лекарства может накопиться в секреторных канальцах, тем большее количество молекул насоса будет заблокировано. А ингибиторный эффект сохраняется длительное время после снижения концентрации ИПП в плазме крови [5, 6].

Скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток для разных ИПП разная и определяется показателем константы ионизации (диссоциации) — рКа: чем больше константа, тем больше скорость трансформации ИПП в активную форму. Самый высокий показатель рКа среди ИПП у рабепразола — 4,8. Рабепразол в системе in vitro обеспечивает 80-процентное ингибирование уже за 5 минут (рис. 2) [5, 6].

Время ингибирования Н,К-насоса различными ингибиторами протонной помпы

Рабепразол быстрее других препаратов превращается из пролекарства в лекарство, и таким образом создается больший градиент концентраций пролекарства на мембране секреторных канальцев [7, 8].

Помимо этого отличительной особенностью рабепразола является способность в большей степени стимулировать выработку муцина (более чем в 5 раз в течение 8 недель) и тем самым восстанавливать защитный барьер желудка и пищевода, оказывая дополнительное цитопротективное действие [7, 8].

Продолжительность ингибирования секреции

Восстановление секреции кислоты после ингибирования ИПП может быть обусловлено синтезом de novo белка насоса и/или восстановлением дисульфида и реактивацией ингибированного насоса. Принимая во внимание, что все ИПП связываются с цистеином 813, пантопразол дополнительно связывается с цистеином 822, более глубоким в мембранном домене TM6. Восстановление секреции кислоты после пантопразола полностью зависит от синтеза нового белка. У пантопразола этот период наиболее продолжительный и составляет около 46 часов [5, 6].

Особенности взаимодействия с системой цитохрома Р450

При применении ИПП, метаболизирующихся системой цитохрома Р450, могут остро вставать вопросы конкурентного лекарственного взаимодействия с препаратами, метаболизм которых также осуществляется с помощью указанной системы. Для всех ИПП, исключая рабепразол и пантопразол, ингибиторный эффект в отношении CYP2C19 достаточно велик [5, 6].

В 2009 и 2010 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Adminstration of the United States, FDA) [22] и Европейское агентство по оценке лекарственных средств (European Medicines Agency, ЕМА) [23] не рекомендовали использовать клопидогрел совместно с такими препаратами, как омепразол и эзомепразол.

В отличие от других ИПП, превращения рабепразола и пантопразола происходят помимо системы цитохрома по «неферментативному пути», в ходе которого образуется тиоэфир рабепразола, также обладающий антисекреторной активностью, а метаболизм пантопразола осуществляется с помощью сульфотрансферазы цитозоля [5, 6].

Таким образом, среди всех ИПП самое низкое сродство к системе цитохрома Р450 с более низкой ингибирующей активностью в отношении CYP2C19 проявляют пантопразол и рабепразол, демонстрируя минимальный риск лекарственных взаимодействий.

Кроме того, следует подчеркнуть, что фармакодинамика рабепразола не зависит от генного полиморфизма, в этой связи нет необходимости коррекции дозы у быстрых метаболизаторов [5, 6].

Вопросы безопасности терапии ИПП

Многочисленные контролируемые рандомизированные исследования продемонстрировали высокую эффективность ИПП и их относительную безопасность (количество побочных эффектов не превышает 3%) [9, 10].

Однако следует обсудить вопрос о безопасности длительной терапии ИПП. В настоящее время имеются данные о возможном развитии мальабсорбции и нарушении всасывания микронутриентов. Получены данные об увеличении риска развития гипомагниемии в 1,54 раза [9]. Показано, что терапия ИПП в течение 2 и более лет может приводить к дефициту витамина В₁₂ (ОШ — 1,65; 95% ДИ 1,58–1,73) [10]. Подтверждается более высокий риск переломов, особенно у пожилых лиц на фоне длительной терапии ИПП, в связи с чем перед назначением ИПП пожилым пациентам необходимо тщательно взвешивать соотношение риска и пользы [11].

Обнаружена связь между длительностью приема ИПП и риском развития синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике (в 3 раза при приеме более 13 месяцев) [12], с повышенным риском развития коллагенового колита (коэффициент риска — 4,5) [13]. Некоторые обсервационные исследования показали, что ИПП повышают риск развития рака желудка у пациентов, инфицированных H. pylori, тогда как другие представляют противоречивые результаты [14–16]. Дополнительные исследования будут необходимы, чтобы определить, повышают ли ИПП риск развития рака желудка у пациентов с инфекцией H. pylori, а также у тех, кто успешно прошел эрадикацию.

При длительном приеме ИПП способны вызвать гиперплазию фундальных желез [14–16].

Опубликованные результаты крупного метаанализа, включавшего в общей сложности 785 пациентов, показали, что длительный прием ИПП для поддержания ремиссии у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью не сопровождается увеличением частоты атрофических изменений в слизистой оболочке желудка, а также гиперплазией энтерохромаффиноподобных клеток по крайней мере в течение 3 лет непрерывного лечения по результатам рандомизированных клинических исследований [17].

Приведенные результаты отдельных исследований свидетельствуют о нефротоксичности ИПП, проявляющейся развитием острого тубулоинтерстициального нефрита (ОТИН), хронической болезни почек [18, 19]. В связи с этим при назначении ИПП следует учитывать наличие факторов риска ОТИН, включающих пожилой возраст, сердечную недостаточность, хроническую болезнь почек, сахарный диабет, цирроз печени, прием диуретиков. Повышение уровня сывороточного креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации, электролитные нарушения (гиперкалиемия, гипонатриемия), протеинурия, лейкоцитурия, гематурия, цилиндрурия, эозинофилурия позволяют с высокой вероятностью диагностировать ОТИН [18, 19].

В недавно проведенном исследовании показано, что терапия ИПП является независимым фактором риска инфаркта миокарда: после 120 дней приема ИПП риск увеличивался в 1,58 раза [18, 19].

При необходимости назначения ИПП пациентам с высоким риском гастроинтестинальных кровотечений на фоне терапии антиагрегантами и антикоагулянтами наиболее безопасной считается терапия ИПП, имеющими самую низкую аффинность к CYP2C19 с минимальным риском лекарственных взаимодействий (пантопразол или рабепразол) [20].

Частота назначения ИПП и длительность применения послужили основанием для проведения крупномасштабных популяционных исследований. Самое длительное исследование безопасности имеется у пантопразола (15 лет непрерывного приема препарата) [21]. Отсутствие клинически значимых нежелательных явлений в течение длительного периода лечения обусловлено, по-видимому, высокой pH-селективностью молекулы пантопразола. Высокая рН-селективность характеризует низкую вероятность ингибирования протонных помп в тканях с менее кислой pH, т. е. обусловливает специфичность действия только в париетальных клетках желудка и наибольшую безопасность длительного приема у пациентов с коморбидной патологией.

Таким образом, необходимо повышение осведомленности врачей и фармацевтов относительно возможности осложнений на фоне терапии ИПП, что позволит снизить частоту их развития и улучшить прогноз. Выбор ИПП должен зависеть от клинической ситуации, сопутствующей патологии и терапии, наличия факторов риска у пациента, скорости и стабильности эффекта ИПП.

Литература/References

Лапина Т. Л. Фармакологические основы антисекреторной терапии // Русский медицинский журнал. Болезни органов пищеварения. 2005. № 1. С. 23. https://www.rmj.ru/articles/bolezni_organov_pishchevareniya/Farmakologicheskie_osnovy_antisekretornoy_terapii/#ixzz6AQH1cAoo. [Lapina T. L. Farmakologicheskie osnovy antisekretornoi terapii [Pharmacological basis of antisecretory therapy] // Russkii meditsinskii zhurnal. Bolezni organov pischevareniya. 2005. No. 1. S. 23. https://www.rmj.ru/articles/bolezni_organov_pishchevareniya/Farmakologicheskie_osnovy_antisekretornoy_terapii/#ixzz6AQH1cAoo.]
Burget D. W., Chiverton K. D., Hunt R. H. Is there an optimal degree of acid supression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression // Gastroenterology. 1990; 99: 345–351.
Scally B., Emberson J. R., Spata E., et al. Effects of gastroprotectant drugs for the prevention and treatment of peptic ulcer disease and its complications: a meta-analysis of randomized trials // Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018; 3 (4): 231–241.
Lanas A., Chan F. K. L. Peptic ulcer disease // Lancet. 2017; 390 (10094): 613–624.
Chan F. K. L., Lau J. Y. W. Peptic ulcer disease. In: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 10th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2015: chap 14.
Лопина О. Д., Сереброва С. Б. Основные фармакокинетические характеристики ингибиторов протонного насоса и эффективность их действия. Пособие для врачей. М., 2016. 44 с. [Lopina T. L., Serebrova S. B. Osnovnye farmakokineticheskie kharakteristiki ingibitorov protonnogo nasosa I effektivnost ikh deistviya. Posobie dlya vrachei [The main pharmacokinetic characteristics of proton pump inhibitors and their effectiveness. A manual for doctors]. M., 2016. 44 s.]
Язвенная болезнь. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества колоректальных хирургов, Российского эндоскопического общества, 2019. 41 с. [Peptic ulcer. Clinical recommendations of the Russian Gastroenterological Association and the Russian Society of Colorectal Surgeons, Russian Endoscopic Society, 2019. 41 p.]
Shin J. M., Sachs G. Restoration of acid secretion following treatment with proton pump inhibitors // Gastroenterology. 2002; 123: 1588–1597.
Cundy T., Dissanayake A. Severe hypomagnesaemia in long-term users of proton-pump inhibitors // Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 69 (2): 338–341.
Lam J., Schneider J., Zhao W., Corley D. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency // JAMA. 2013; 310 (22): 2435–2442.
Ding J., Heller D. A., Ahern F. M., Brown T. V. The relationship between proton pump inhibitor adherence and fracture risk in the elderly // Calcif Tissue Int. 2014; 94 (6): 597–607.
Lombardo L., Foti M., Ruggia O., Chiecchio A. Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 8 (6): 504–508.
Keszthelyi D., Jansen S. V., Schouten G. A., et al. Proton pump inhibitor use is associated with an increased risk for microscopic colitis: a case-control study // Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32: 1124–1128. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2010.04453.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
Jalving M., Koornstra J. J., Wesseling J., Boezen H. M., de Jong S., Kleibeuker J. H. Increased risk of fundic gland polyps during long-term proton pump inhibitor therapy // Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24: 1341–1348. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2006.03127.x. [PubMed] [CrossRef]. [Google Scholar].
Ally M. R., Veerappan G. R., Maydonovitch C. L., et al. Chronic proton pump inhibitor therapy associated with increased development of fundic gland polyps // Dig Dis Sci. 2009; 54: 2617–2622. DOI: 10.1007/s10620-009-0993-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
Tran-Duy A., Spaetgens B., Hoes A. W., de Wit N. J., Stehouwer C. D. Use of proton pump inhibitors and risks of fundic gland polyps and gastric cancer: systematic review and meta-analysis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2016; 14: 1706–1719. DOI: 10.1016/j.cgh.2016.05.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
Eslami L., Nasseri-Moghaddam S. Meta-analyses: does long-term PPI use increase the risk of gastric premalignant lesions? // Arch Iran Med. 2013; 16 (8): 449–458.
Baker R. Acute tubulointerstitial nephritis: overview. Oxford Textbook of Clinical Nephrology (4 ed.). 2016. Section 4; Chapter 83: 669–677.
Geevasinga N., Coleman P. L., Webster A. C., Roger S. D. Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4 (5): 597–604.
Shih C. J. et al. Proton pump inhibitor use represents an independent risk factor for myocardial infarction // Int J Cardiol. 2014; 177 (1): 292–297.
Brunner G. et al. Long-term, open-Label triaL: safety and efficacy of continuous maintenance treatment with pantoprazole for up to 15 years in severe acid-peptic disease // Aliment Pharmacol Ther. 2012.
Information for Healthcare Professionals: Update to the labeling of Clopidogrel Bisulfate (marketed as Plavix) to alert healthcare professionals about a drug interaction with omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC). 2009. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafety InformationforPat ientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcare Professionals/ucm190787.htm (accessed Nov 1 2010)].
Interaction between clopidogrel and protonpump inhibitors. 2010. http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ Plavix/17494810en.pdf (accessed June 15 2010).

* Препарат в РФ не зарегистрирован [1].

Е. А. Лялюкова*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
Ю. В. Терещенко*, кандидат медицинских наук
Е. Н. Чернышева**, доктор медицинских наук
А. В. Лялюков***

* ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Россия
** ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань, Россия
*** ФГБОУ ВО СГУ, Сочи, Россия

¹ Контактная информация: lyalykova@rambler.ru

DOI: 10.26295/OS.2020.10.41.004

Выбор ингибитора протонной помпы с позиций эффективности и безопасности у конкретного пациента/ Е. А. Лялюкова, Ю. В. Терещенко, Е. Н. Чернышева, А. В. Лялюков
Для цитирования: Лечащий врач № 8/2020; Номера страниц в выпуске: 6-10
Теги: кислотная супрессия, факторы риска, желудок

Источник