Бон пастил таблетки инструкция по применению

Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты.

Код ATX: [M05BA06]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ибандроновая кислота является мощным бисфосфонатом, принадлежащим к группе азотсодержащих бисфосфонатов, который действует избирательно на костную ткань и специфически ингибирует активность остеокластов без прямого воздействия на образование кости. Это не нарушает пополнения пула остеокластов. Ибандроновая кислота приводит к прогрессивному увеличению костной массы и снижению частоты переломов посредством снижения усиленного ремоделирования кости у женщин в постменопаузе до уровня, характерного для предменопаузального периода.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамическое действие ибандроновой кислоты – это ингибирование костной резорбции. In vivo ибандроновая кислота предотвращает экспериментально индуцированное разрушение кости, которое вызвано прекращением функционирования половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей. У молодых крыс (быстро растущих) эндогенная костная резорбция также ингибируется, приводя к увеличению костной массы по сравнению с животными, которые не подвергались лечению.

На животных моделях доказано, что ибандроновая кислота является мощным ингибитором активности остеокластов. У растущих крыс не было обнаружено данных об ухудшении минерализации даже в дозах в 5000 раз больше дозы, необходимой для лечения остеопороза.

И ежедневное, и прерывистое (с продолжительными интервалами без применения лекарственного средства) долговременное введение препарата крысам, собакам и обезьянам было сопряжено с образованием новой структурированной костной массы и сохраненной или улучшенной механической прочностью даже при использовании доз в токсическом диапазоне. У человека эффективность ежедневного и прерывистого введения ибандроновой кислоты с интервалом времени без применения лекарственного средства длительностью 9–10 недель была подтверждена клиническим исследованием (MF 4411), в котором ибандроновая кислота продемонстрировала эффективность при переломах.

На животных моделях ибандроновая кислота вызывала биохимические изменения, указывающие на дозозависимое ингибирование резорбции кости, включая снижение биохимических маркеров распада коллагена кости в моче (таких как деоксипиридинолин и перекрестно сшитые N-телопептиды коллагена типа I (NTX)).

В исследовании биоэквивалентности 1-й фазы, проведенного при участии 72 женщин в постменопаузе, испытуемые получали перорально препарат Бонвива® 150 мг каждые 28 дней (всего 4 дозы). В этом исследовании было обнаружено, что уменьшение концентрации перекрестно сшитого С-телопептида коллагена I типа (СТХ) в сыворотке крови наблюдается уже в первые 24 часа после приема первой дозы (в среднем на 28 %), а среднее максимальное снижение концентрации (на 69 %) наблюдалось через 6 дней. После приема 3-й и 4-й доз среднее максимальное снижение концентрации через 6 дней после приема каждой дозы составляло 74 %, а через 28 дней после приема 4-й дозы среднее снижение концентрации составляло 56 %. После прекращения приема препарата супрессия биохимических маркеров костной резорбции кости прекращается.

Клиническая эффективность

Независимые факторы риска, например, низкая минеральная плотность кости, возраст, предшествующие переломы, семейный анамнез переломов, высокое ремоделирование кости и низкий индекс массы тела должны использоваться для выявления женщин с повышенным риском переломов при остеопорозе.

Препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц

Минеральная плотность костной ткани (МПК)

Бонвива® 150 мг один раз в месяц продемонстрировала как минимум такую же эффективность, как и ибандроновая кислота 2,5 мг в день по увеличению МПК в результате проведения 2-летнего, двойного слепого многоцентрового исследования (BM 16549) у женщин в постменопаузе с остеопорозом (исходный Т-критерий МПК поясничного отдела позвоночника ниже -2,5 SD). Это было продемонстрировано как при первичном анализе по истечении одного года, так и при подтверждающем анализе с конечной точкой 2 года (таблица 2).

Таблица 2. Среднее относительное отклонение от исходной МПК поясничного отдела позвоночника, тазобедренного сустава, шейки бедра и вертела бедренной кости по истечении одного года (первичный анализ) и двух лет лечения (популяция для протокола) в исследовании BM 16550.

	Данные за один год исследования BM 16549	Данные за два года исследования BM 16549
Среднее относительное отклонение от исходного уровня % [95 % ДИ]	Ибандроновая кислота 2,5 мг ежедневно (N = 318)	Бонвива® 150 мг один раз в месяц(N = 320)	Ибандроновая кислота 2,5 мг ежедневно (N = 294)	Бонвива® 150 мг один раз в месяц (N = 291)
МПК поясничного отдела позвоночника L2–L4	3,9 [3,4–4,3]	4,9 [4,4–5,3]	5,0 [4,4–5,5]	6,6 [6,0–7,1]
МПК тазобедренного сустава	2,0 [1,7–2,3]	3,1 [2,8–3,4]	2,5 [2,1–2,9]	4,2 [3,8–4,5]
МПК шейки бедра	1,7 [1,3–2,1]	2,2 [1,9–2,6]	1,9 [1,4–2,4]	3,1 [2,7–3,6]
Вертел бедренной кости МПК	3,2 [2,8–3,7]	4,6 [4,2–5,1]	4,0 [3,5–4,5]	6,2 [5,7–6,7]

Кроме того, при проведении проспективного анализа было доказано, что Бонвива® при режиме дозирования 150 мг один раз в месяц превосходит препарат Бонвива® 2,5 мг ежедневно по степени увеличения МПК поясничных позвонков (на первом году исследования p = 0,002 и на втором году исследования p менее 0,001).

После первого года исследования (первичный анализ) у 91,3 % (p = 0,005) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, по сравнению с 84,0 % пациентов, получавших препарат Бонвива® 2,5 мг ежедневно, отмечалось увеличение МПК поясничных позвонков или сохранение ее исходного уровня. К концу второго года у 93,5 % (p = 0,004) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, и у 86,4 % пациентов, получавших препарат Бонвива® 2,5 мг ежедневно, наблюдался положительный ответ на терапию.

Относительно значений МПК бедра после первого года исследования у 90,0 % (p < 0,001) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, и у 76,7 % пациентов, получавших препарат Бонвива® 2,5 мг ежедневно, наблюдалось увеличение МПК или сохранение ее исходного уровня. К концу второго года у 93,4 % (p < 0,001) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, и у 78,4 % пациентов, получавших препарат Бонвива® 2,5 мг ежедневно, отмечалось увеличение МПК бедра или сохранение ее исходного уровня.

При использовании более строгого критерия, который включает в себя общую оценку МПК поясничных позвонков и бедра, к концу первого года исследования положительный ответ наблюдался у 83,9 % (p < 0,001) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, и у 65,7 % пациентов, получавших препарат Бонвива® 2,5 мг ежедневно. К концу второго года – у 87,1 % (p < 0,001) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, и у 70,5 % пациентов, получавших препарат Бонвива® 2,5 мг ежедневно.

Биохимические маркеры костного ремоделирования

Клинически значимое снижение концентрации сывороточного СТХ получено через 3, 6, 12 и 24 месяца терапии. Через год терапии препаратом Бонвива® 150 мг один раз в месяц (первичный анализ) среднее снижение составляло 76 %, а при приеме препарата в дозе 2,5 мг ежедневно – 67 %. К концу второго года исследования при приеме препарата Бонвива® 150 мг один раз в месяц среднее снижение составляло 68 %, а при приеме в дозе 2,5 мг ежедневно – 62 %.

При исследовании в течение одного года 83,5 % (p = 0,006) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг раз в месяц, и 73,9 % пациентов, получавших ибандроновую кислоту 2,5 мг ежедневно, были отмечены как ответившие (определены как снижение ≥ 50 % от исходного уровня). При двухлетнем исследовании 78,7 % (p = 0,002) и 65,6 % пациентов были идентифицированы как ответившие при дозе 150 мг ежемесячно и 2,5 мг ежедневно, соответственно.

В исследовании ВМ16549 было показано, что назначения препарата Бонвива® 150 мг один раз в месяц и 2,5 мг ежедневно относительно уменьшения риска переломов характеризуются по меньшей мере сходной эффективностью.

Ибандроновая кислота 2,5 мг ежедневно

В начальном трехлетнем, рандомизированном, двойном слепом исследовании переломов с выделением группы плацебо (MF 4411), было продемонстрировано статистически значимое и с медицинской точки зрения значительное снижение частоты развития новых рентгенографических морфометрических и клинических переломов позвоночника (таблица 3). При проведении этого исследования оценивались пероральный прием ибандроновой кислоты 2,5 мг ежедневно и 20 мг по интермитированной схеме в качестве исследовательского режима. Прием ибандроновой кислоты осуществлялся за 60 минут до первого дневного приема пищи или питья (период голодания после дозы). В исследование привлекались женщины в возрасте между 55 и 80 годами с продолжительностью постменопаузы не менее 5 лет, у которых величина МПК поясничного отдела позвоночника составляла от -2 до -5 SD ниже предменопаузального среднего значения (Т-критерий) по меньшей мере в одном позвонке [L1–L4], и у которых было от одного до четырех серьезных переломов позвоночника. Все пациенты получали 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D ежедневно. Эффективность оценивали у 2928 пациентов. Ежедневный прием ибандроновой кислоты 2,5 мг показал статистически значимое и с медицинской точки зрения значительное снижение частоты новых переломов позвоночника. Такой режим снизил частоту новых рентгенографических переломов позвоночника на 62 % (p = 0,0001) через 3 года исследования. Относительное снижение риска на 61 % наблюдали через 2 года (p = 0,0006). Не было достигнуто статистически значимой разницы после 1 года терапии (p = 0,056). Во время проведения исследования эффективность по предотвращению переломов была стабильной. Снижения эффективности с течением времени не наблюдалось.

Частота клинических переломов позвоночника была также значительно, на 49 %, снижена (p = 0,011) по истечении трех лет (p = 0,011). Выраженный эффект в отношении вертебральных переломов также был подтвержден статистически достоверным снижением потери роста по сравнению с плацебо (р < 0,0001).

Таблица 3. Результаты проведенного трехлетнего исследования переломов MF 4411 (%, 95 % ДИ)

	Плацебо (N = 974)	Ибандроновая кислота 2,5 мг ежедневно(N = 977)
Относительное снижение рискаНовые морфометрические переломы позвоночника		62 % (40,9–75,1)
Частота новых морфометрических переломов позвоночника	9,56 % (7,5–11,7)	4,68 % (3,2–6,2)
Относительное снижение риска клинического перелома позвоночника		49 %(14,03–69,49)
Частота клинического перелома позвоночника	5,33 % (3,73–6,92)	2,75 % (1,61–3,89)
МПК – среднее изменение относительно исходного уровня поясничного отдела за 3 года	1,26 % (0,8–1,7)	6,54 % (6,1–7,0)
МПК – среднее изменение относительно исходного уровня бедра в целом за 3 года	-0,69 % (-1,0–0,4)	3,36% (3,0–3,7)

Эффективность лечения ибандроновой кислотой далее оценивали при проведении анализа субпопуляции пациентов, которые на исходном уровне имели МПК поясничного отдела с Т-критерием ниже -2,5. Снижение риска перелома позвоночника было сопоставимо со снижением риска во всей популяции.

Таблица 4.Результаты проведения 3-летнего исследования переломов MF 4411 (%, 95 % ДИ) для пациентов с МПК поясничного отдела с Т-критерием ниже -2,5 на исходном уровне.

	Плацебо(N = 587)	Ибандроновая кислота 2,5 мг ежедневно(N = 575)
Относительное снижение рискаНовые морфометрические переломы позвоночника		59 % (34,5–74,3)
Частота новых морфометрических переломов позвоночника	12,54 % (9,53–15,55)	5,36 % (3,31–7,41)
Относительное снижение риска клинического перелома позвоночника		50 % (9,49–71,91)
Частота клинического перелома позвоночника	6,97 % (4,67–9,27)	3,57 % (1,89–5,24)
МПК – среднее изменение относительно исходного уровня поясничного отдела за 3 года	1,13 % (0,6–1,7)	7,01 % (6,5–7,6)
МПК – среднее изменение относительно исходного уровня бедра в целом за 3 года	-0,70 % (-1,1–0,2)	3,59 % (3,1–4,1)

У всей популяции пациентов при проведении исследования MF4411 достоверного снижения риска внепозвоночных переломов не наблюдалось, однако при анализе субпопуляции пациентов высокого риска (МПК шейки бедра с Т-критерием < -3,0) ежедневный прием ибандроновой кислоты был эффективным. Снижение риска внепозвоночных переломов в этой популяции пациентов составило 69 %.

Ежедневный прием ибандроновой кислоты в дозе 2,5 мг приводит к прогрессивному повышению МПК в вертебральном и невертебральном отделах костной системы.

Увеличение значения МПК поясничного отдела в трехлетнем исследовании по сравнению с плацебо составило 5,3 % и 6,5 % при сопоставлении с исходным уровнем. Увеличение МПК бедренной кости по сравнению с исходным уровнем составило 2,8 % для шейки бедра, 3,4 % для бедра в целом и 5,5 % для вертела бедренной кости. Биохимические маркеры ремоделирования кости (такие как СТХ мочи и остеокальцин сыворотки) продемонстрировали ожидаемый уровень супрессии до предменопаузальных уровней и достигли максимума в течение 3–6 месяцев.

Клинически значимое снижение биохимических маркеров резорбции кости на 50 % наблюдалось через месяц после начала лечения ибандроновой кислотой 2,5 мг.

После прекращения лечения происходит возврат к патологическому уровню повышенной резорбции кости до лечения, связанного с постменопаузальным остеопорозом.

Гистологический анализ биопсий костной ткани через два и три года лечения женщин в постменопаузе показал нормальную костную структуру и отсутствие признаков дефекта минерализации.

Дети (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Фармакокинетика»). Препарат Бонвива® не исследовался у детей, следовательно, никаких данных об эффективности или безопасности для этой популяции пациентов не имеется.

Фармакокинетика

Основные фармакологические эффекты ибандроновой кислоты на костную ткань не связаны напрямую с фактическими концентрациями в плазме, как было продемонстрировано в различных исследованиях на животных и человеке.

Всасывание

Всасывание ибандроновой кислоты в верхних отделах желудочно-кишечного тракта после перорального приема происходит быстро, а концентрации в плазме увеличиваются пропорционально дозе до 50 мг при пероральном приеме, и в большей степени, чем пропорционально принимаемой дозе, при дальнейшем увеличении дозы. Максимальные концентрации в плазме были достигнуты в течение 0,5–2 часов (в среднем 1 час) натощак, а абсолютная биодоступность составила около 0,6 %. Степень всасывания ухудшается при одновременном приеме препарата с пищей или напитками (не воды). Биодоступность ибандроновой кислоты снижается почти на 90 % при приеме ее во время стандартного завтрака по сравнению с приемом натощак. Не наблюдается значительного снижения биодоступности, если ибандроновая кислота принимается за 60 минут до первого дневного приема пищи. Биодоступность и МПК снижаются, если прием пищи или питья происходит ранее, чем через 60 минут после предшествовавшего приема ибандроновой кислоты.

Распределение

После попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выводится с мочой. У человека фактический конечный объем распределения составляет не менее 90 литров, а количество лекарственного средства, достигающего костной ткани, составляет около 40–50 % от циркулирующего в крови.

Степень связывания с белками плазмы человека приблизительно составляет 85–87 % (определено in vitro при терапевтических концентрациях) и, таким образом, существует низкая вероятность лекарственного взаимодействия вследствие вытеснения.

Метаболизм

Нет данных относительно того, что ибандроновая кислота метаболизируется у животных или человека.

Выведение

Всосавшаяся часть ибандроновой кислоты перемещается из крови в костную ткань (около 40–50 % у женщин в постменопаузе), а остаток выводится в неизменном виде через почки. Невсосавшаяся часть ибандроновой кислоты выводится в неизменном виде с фекалиями.

Диапазон наблюдаемых периодов полувыведения является широким, фактический конечный период полувыведения находится в пределах 10–72 часов. Так как рассчитанные величины в основном зависят от продолжительности исследования, использованной дозы и чувствительности анализа, то истинный конечный период полувыведения значительно больше, как и у других бисфосфонатов. Ранние плазменные концентрации снижаются быстро, достигая 10 % от пиковых значений в течение 3 и 8 часов после внутривенного или перорального введения соответственно.

Общий клиренс ибандроновой кислоты низкий, со средними значениями в диапазоне 84–160 мл/мин. На почечный клиренс (около 60 мл/мин у здоровых женщин в постменопаузе) приходится 50–60 % общего клиренса и зависит от клиренса креатинина. Считается, что разница между фактическим общим и почечным клиренсом отражает степень поглощения костью.

По-видимому, секреторный путь не включает известные кислотные или основные транспортные системы, участвующие в выведении других активных веществ. Кроме того, ибандроновая кислота не ингибирует основные человеческие печеночные изоферменты Р450 и не индуцирует систему печеночного цитохрома Р450 у крыс.

Фармакокинетика в особых клинических ситуациях

Пол

Биодоступность и фармакокинетика ибандроновой кислоты одинакова у мужчин и женщин.

Раса

Нет никаких данных, свидетельствующих о каких-либо клинически значимых межэтнических различиях у азиатов и представителей европеоидной расы при распределении ибандроновой кислоты. Данные относительно пациентов африканского происхождения ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс ибандроновой кислоты у пациентов с различной степенью почечной недостаточности линейно зависит от клиренса креатинина (КК).

Не требуется регулирования дозы пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (КК равен или больше 30 мл/мин), как было показано в исследовании BM 16549 у большинства пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (КК меньше 30 мл/мин), которые получали ежедневно внутрь 10 мг ибандроновой кислоты в течение 21 дня, имели в 2–3 раза более высокую концентрацию в плазме, чем пациенты с нормальной функцией почек, а общий клиренс ибандроновой кислоты был равен 44 мл/мин. После внутривенного введения 0,5 мг ибандроновой кислоты общий, почечный и непочечный клиренс снизился на 67 %, 77 % и 50 % соответственно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, но ухудшения переносимости, связанной с увеличением концентрации, отмечено не было. Из-за ограниченного клинического опыта введение препарата Бонвива® не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Меры предосторожности»). Фармакокинетика ибандроновой кислоты у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получавших иное лечение, чем гемодиализ, не оценивалась. Фармакокинетика ибандроновой кислоты у этих пациентов неизвестна. В связи с ограниченностью доступных данных ибандроновая кислота не должна применяться при подобных обстоятельствах.

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозировка»)

Данных о фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с печеночной недостаточностью нет. Печень не играет значительной роли в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится почками и абсорбируется в костной ткани. Следовательно, регулирование дозы не является необходимым для пациентов с печеночной недостаточностью.

Пожилые пациенты (см. раздел «Способ применения и дозировка»)

При проведении многомерного анализа было выявлено, что возраст не является независимым фактором любых исследуемых фармакокинетических параметров. Так как почечная функция снижается с возрастом, то это единственный фактор, который следует принимать во внимание (см. раздел о почечной недостаточности).

Дети (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Фармакодинамика»)

В этой возрастной группе данных по использованию препарата Бонвива® не имеется.

Доклинические данные по безопасности

Токсические эффекты, например признаки повреждения почек, наблюдали у собак только в концентрациях, значительно превышающих максимальные дозы у человека, что указывает на малую клиническую значимость.

Мутагенность/канцерогенность

Указаний на канцерогенный потенциал получено не было. Тесты на генотоксичность не выявили данных о генетической активности ибандроновой кислоты.

Репродуктивная токсичность

Не было получено данных о прямом токсическом или тератогенном эффекте на плод перорального приема ибандроновой кислоты у крыс и кроликов, а также не было выявлено нежелательного воздействия на развитие F1 потомства крыс при использовании доз как минимум в 35 раз превышающих экспозицию у человека. Проведение репродуктивных исследований на крысах выявило влияние перорального приема на фертильность в виде возросших потерь предимплантации при уровнях доз 1 мг/кг/день и выше. При проведении репродуктивных исследований на крысах внутривенное введение ибандроновой кислоты снизило количество спермы в дозах 0,3 и 1 мг/кг/день и снизило фертильность у самцов в дозе 1 мг/кг/день и у самок в дозе 1,2 мг/кг/день. Прочие нежелательные реакции ибандроновой кислоты при проведении исследований репродуктивной токсичности на крысах были такими же, как и у всех бисфосфонатов как класса. Они включают снижение количества участков имплантации, нарушение течения естественных родов (дистоция) и увеличение числа отклонений развития внутренних органов (лоханочно-мочеточниковый синдром).

Несовместимость

Не установлено.