Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто — лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия; редко — ДВС-синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в т.ч. острый), остановка синусового узла, полная AV-блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение АД, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение АД; нечасто — трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в легких, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, приливы крови; редко — снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка; часто — одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто — остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье; редко — пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита; часто — боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту; нечасто — острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита; редко — ишемический колит.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ и АСТ; редко — печеночная недостаточность.
Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая невропатия, парестезия, головная боль; часто — полиневропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор; нечасто — параплегия, судороги, периферическая двигательная невропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, отрывистые движения, постуральное головокружение, мононевропатия, нарушения речи, синдром «беспокойных ног»; редко — энцефалопатия, вегетативная нейропатия, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром; очень редко — симметричные мышечная слабость, ощущения покалывания и снижение чувствительности сначала в ногах, затем в руках, лице; в тяжелых случаях возможна полная потеря чувствительности и обездвиживание (паралич) с нарушением дыхания — признаки аутоиммунного поражения периферических нервов (синдром Гийена-Барре; демиелинизирующая полиневропатия).
Психические нарушения: часто — спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность; нечасто — возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек, дизурия; нечасто — почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.
Со стороны органа слуха: часто — вертиго; нечасто — звон в ушах, нарушение слуха; редко — двусторонняя глухота.
Со стороны органа зрения: часто — снижение четкости зрения, боль в глазах; нечасто — кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы; редко — офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; редко — отек Квинке.
Со стороны эндокринной системы: нечасто — нарушение секреции АДГ.
Со стороны обмена веществ: часто — обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия; нечасто — гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия; гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина B12, гипомагниемия, гипофосфатемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; часто — окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема; нечасто — эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита); очень редко — синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — миалгия; часто — слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине; нечасто — мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто — боль в яичке, эректильная дисфункция.
Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение активности ЛДГ в крови; нечасто — увеличение активности ЩФ, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение активности ГГТ, увеличение активности амилазы крови, уменьшение концентрации гидрокарбонатов в крови, увеличение концентрации С-реактивного белка.
Местные реакции: нечасто — боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит; при экстравазации — воспаление подкожно-жировой клетчатки.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный); часто — астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, присоединение вторичной инфекции; нечасто — невралгия, озноб, чувство давления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, осложнения, ассоциированные с катетером, синдром лизиса опухоли, увеличение массы тела; редко — герпетический менингоэнцефалит, септический шок; очень редко — прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.
Бортезол — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-004178
Торговое наименование препарата
Бортезол
Международное непатентованное наименование
Бортезомиб
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения
Состав
На 1 флакон:
Действующее вещество: бортезомиб 3,50 мг;
Вспомогательные вещества: маннитол 35,00 мг.
Описание
Лиофилизированная масса или порошок от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство
Код АТХ
L01XX32
Фармакодинамика:
Бортезомиб — это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки.
In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.
В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.
Фармакокинетика:
При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 больным с множественной миеломой максимальные концентрации препарата в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и примерно 89-120 для дозы 1,3 мг/м2. Средний период полувыведения препарата при многократном введении составляет 40-193 часа.
Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений — соответственно 15-32 л/ч.
При введении в дозе 1,3 мг/м2 подкожно или внутривенно больным с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг*ч/мл при подкожном введении и 151 нг*ч/мл при внутривенном введении). Сmах после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл).
Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90%-ные доверительные интервалы — 80,18-122,80%. Тmах составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.
Распределение
После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.
Метаболизм
В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1А2.
Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.
Выведение
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Возраст, пол и раса
Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острой лимфобластной лейкемией или острой миелоидной лейкемией при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м2 2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики, выведение бортезомиба ускорялось по мере увеличения площади поверхности тела пациента.
Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 (25%) л/ч/м2, равновесный объем распределения составил 834 (39%) л/м2, а период полувыведения — 100 (44%) ч.
После коррекции эффекта площади поверхности тела другие демографические переменные (такие как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба.
Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по площади поверхности тела, был сопоставим с таковым у взрослых.
Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени
Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились на 61 пациенте с различной степенью тяжести нарушений функции печени (см. таблицу 5) с применением доз бортезомиба 0,5-1,3 мг/м2.
Нарушение функции печени легкой степени не влияет на фармакокинетику бортезомиба.
У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м2 внутривенно 2 раза в неделю у больных с нарушениями функции почек легкой, средней или тяжелой степени, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.
Показания:
— Множественная миелома;
— мантийноклеточная лимфома.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
— беременность и период кормления грудью;
— детский возраст до 18 лет (отсутствие опыта применения);
— острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
— поражение перикарда;
— одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).
С осторожностью:
— Нарушения функции печени тяжелой и средней степени;
— нарушения функции почек тяжелой степени;
— судороги или эпилепсия в анамнезе;
— обмороки;
— диабетическая нейропатия в анамнезе;
— одновременный прием гипотензивных препаратов;
— обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
— запор;
— риск развития хронической сердечной недостаточности;
— одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.
Беременность и лактация:
Применение препарата противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.
На время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.
Способ применения и дозы:
Бортезомиб вводится внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно. Лекарственный препарат Бортезол показан только для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл. Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.
Монотерапия
Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата Бортезол должно пройти не менее 72 ч. Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8 циклов Бортезол можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы — еженедельно в течение 4 недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35). Пациентам, у которых терапия препаратом Бортезол не дала клинического ответа (прогрессирование пли стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Бортезол. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Бортезол: 20 мг в день введения препарата Бортезол и 20 мг в следующий день после введения препарата Бортезол. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.
Коррекция дозы и возобновление терапии
При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бортезол следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Бортезол можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2).
При появлении связанной с применением препарата Бортезол нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Бортезол можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1. Рекомендуемые изменения дозы при развитии вызванной препаратом Бортезол нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии
|
Тяжесть периферической нейропатии |
Изменение дозы и частоты введения |
|
1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции. |
Доза и режим введения не требуют коррекции. |
|
1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности). |
Снизить дозу до 1,0 мг/м2 или изменить режим введения на 1,3 мг/м2 1 раз в неделю |
|
2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности). |
Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю. |
|
4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу). |
Прекратить применение бортезомиба. |
Комбинированная терапия
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном
Бортезомиб вводят внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, которые принимают внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1-4 бортезомиб применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования бортезомиба, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток
|
Бортезомиб 2 раза в неделю (циклы 1-4) |
||||||||||||||||
|
Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||||||
|
Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
день 1 |
— день 4 |
день 8 |
день 11 |
период отдыха |
день 22 |
день 25 |
день 29 |
день 32 |
период отдыха |
||||||
|
Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг/м2) |
день 1 |
день 2 |
день 3 |
день 4 |
период отдыха |
|||||||||||
|
Бортезомиб 1 раз в неделю (циклы 5-9) |
||||||||||||||||
|
Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||||||
|
Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
день 1 |
— |
— |
— |
день 8 |
период отдыха |
день 22 |
день 29 |
период отдыха |
|||||||
|
Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг/м2) |
день 1 |
день 2 |
день 3 |
день 4 |
период отдыха |
|||||||||||
Коррекция дозы и схемы применения при применении бортезомиба совместно с мелфаланом и преднизоном
Перед началом нового цикла лечения:
— содержание тромбоцитов должно быть ≥ 70000/мкл;
— абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) ≥ 1000/мкл;
— негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения
|
Токсичность |
Коррекция или отсрочка дозы |
|
Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла: |
|
|
Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением |
В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25% |
|
— Содержание тромбоцитов < 30000/мкл или АСН < 750/мкл в день введения бортезомиба (кроме дня 1) |
Отложить введение бортезомиба |
|
— Несколько отсрочек введения бортезомиба в одном цикле (> 3 раз при введении 2 раза в неделю или > 2 раз при введении 1 раз в неделю) |
дозу бортезомиба снижают на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). |
|
негематологическая токсичность ≥ 3 степени |
применение бортезомиба откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. после этого лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). при развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением бортезомиба, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1. |
дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток
рекомендуемая доза
рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8, 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. между введением последовательных доз препарата бортезол должно пройти не менее 72 часов.
коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом бортезол, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
рецидивирующая множественная миелома
рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином
указания по дозе и коррекции дозы препарата бортезол описаны выше в подразделе «монотерапия».
пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в 4-ый день 3-х недельного цикла приема препарата бортезол в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч. сразу после введения бортезомиба.
дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном
указания в дозе и коррекции дозы препарата бортезол описаны выше в подразделе «монотерапия».
дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата бортезол и на следующий день.
дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
повторная терапия множественной миеломы
в случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом бортезол (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
указания по дозированию описаны в подразделе «монотерапия».
ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома
рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном
указания по дозе и коррекции дозы препарата бортезол описаны выше в подразделе «монотерапия». необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. в случае, если у пациентов ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом бортезол. в 1-ый день каждого 3-недельного цикла терапии препаратом бортезол необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом бортезол.
коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы
перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):
— содержание тромбоцитов должно быть ≥ 100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов (ачн) ≥ 1500/мкл
— концетрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл (≥ 4,96 ммоль/л)
— негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня
при развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом бортезол следует приостановить. указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
таблица 4. коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой
|
токсичность |
коррекция или отсрочка дозы |
|
гематологическая токсичность: нейтропения ≥ 3 степени с лихорадкой или нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов ≤ 10000/мкл |
терапия препаратом бортезол должна быть приостановлена на срок до 2-х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: ачн ≥ 750/мкл, содержащие тромбоцитов ≥ 25000/мкл. |
|
если при остановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить. |
|
|
если токсичность разрешается до показателей: лчн > 750/мкл содержание тромбоцитов > 25000/мкл, то доза препаратом бортезол должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2, или е 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2) |
|
|
содержание тромбоцитов < 25000/мкл или лчн < 750/мкд в день введения препарата бортезол (кроме дня 1) |
отложить введение препарата бортезол |
|
негематологическая токсичность 3 ≥ степени |
применение препарата бортезол откладывают до снижения негематологической токсичности до 2 степени или ниже. после этого лечение препаратом бортезол можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2, или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). при развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата бортезол, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1. |
информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
особые группы пациентов
пациенты с нарушениями функции почек
степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику бортезомиба. поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.
пациенты с нарушениями функции печени
у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. следует назначать рекомендуемую дозу. пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать бортезомиб в уменьшенной дозе (см. таблицу 5).
таблица 5. рекомендуемые изменения начальной дозы бортезомиба у пациентов с нарушениями функции печени
|
степень тяжести нарушений функции печени |
концентрация билирубина |
активность act |
изменение начальной дозы |
|
легкая |
≤ 1,0 х вгн |
>вгн |
не требуется |
|
> 1,0 х -1,5 х вгн |
любая |
не требуется |
|
|
средняя |
> 1,5 х — 3 х вгн |
любая |
требуется назначать бортезомиб в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом. |
|
тяжелая |
> 3 х вгн |
любая |
act = аспартатаминотрансфераза
вгн = верхняя граница нормы
способ применения
бортезол является противоопухолевым препаратом. при приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. следует соблюдать соответствующие меры асептики. рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.
препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
приготовление раствора для внутривенного введения
содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения — 1,0 мг/мл. приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. при обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции продолжительностью 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
приготовление раствора для подкожного введения
содержимое флакона растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. концентрация приготовленного раствора для подкожного введения — 2,5 мг/мл.
приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. при обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). необходимо постоянно менять место введения препарата. каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
в случае возникновения местных реакций в области подкожного введения бортезомиба можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия) или перейти на внутривенное введение препарата.
Побочные эффекты:
В целом, показатели безопасности бортезомиба при применении в монотерапии сходны с таковыми при применении его в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия.
Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т.ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба. Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (>1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и частота неизвестна.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
часто — простой герпес, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции;
нечасто — инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис (в т.ч. септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в т.ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции;
редко — менингит (в т.ч. бактериальный), Эпштейн-Барр-вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в т.ч. кисты и полипы):
редко — злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.
Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:
очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто — лейкопения, лимфопения;
нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия;
редко — диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.
Нарушения со стороны иммунной системы:
нечасто — отек Квинке, гиперчувствительность;
редко — анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).
Нарушения со стороны эндокринной системы:
нечасто — синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона;
редко — гипотиреоз.
Метаболические нарушения и нарушения питания:
очень часто — снижение аппетита;
часто — обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов;
нечасто — синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости;
редко — гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.
Нарушения психики:
часто — расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна;
нечасто — изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние;
редко — суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто — нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия;
часто — двигательная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль;
нечасто — тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия;
редко — внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.
Нарушения со стороны органа зрения:
часто — отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит;
нечасто — кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз;
редко — поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т.ч. век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия:
часто — вертиго;
нечасто — звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха; редко — кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.
Нарушения со стороны сердца:
нечасто — тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т.ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия;
редко — трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в т.ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.
Нарушения со стороны сосудистой системы:
часто — понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления;
нечасто — инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т.ч. периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в т.ч. окулярная);
редко — эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:
часто — одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель;
нечасто — легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т.ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание;
редко — дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор;
часто — кровотечение из ЖКТ (в т.ч. кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в т.ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм;
нечасто — панкреатит (в т.ч. хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в т.ч. кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т.ч. псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез;
редко — острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:
часто — изменение активности «печеночных» ферментов;
нечасто — гепатотоксичность (в т.ч печеночные нарушения), гепатит, холестаз;
редко — печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:
часто — сыпь, зуд, эритема, сухость кожи;
нечасто — мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи;
редко — реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:
очень часто — костно-мышечные боли;
часто — мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц;
нечасто — мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести;
редко — рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
часто — нарушение функции почек;
нечасто — острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия;
редко — раздражение мочевого пузыря.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
нечасто — вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция;
редко — нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.
Врожденные, семейные и наследственные нарушения:
редко — аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.
Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения:
очень часто — пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто — отеки (в т.ч. периферические), озноб, боль, дискомфорт;
нечасто — ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения;
редко — смерть (в т.ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.
Изменения лабораторных показателей:
часто — понижение массы тела;
нечасто — гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации С-реактивного белка;
редко — изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы (в т.ч. увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина 1, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.
Травмы, отравления и осложнения процедур:
нечасто — падения, контузии;
редко — трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.
Хирургические и терапевтические процедуры:
редко — активация макрофагов.
Пациенты с мантийноклеточной лимфомой
Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой.
Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
Передозировка:
Введение бортезомиба в дозе, превышающей рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.
Специфический антидот к бортезомибу не известен. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций пациента и температуры тела, проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты).
Взаимодействие:
Бортезомиб проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.
Исходя из незначительного вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и мощный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).
В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с мощным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином — мощным индуктором изофермента CYP3A4 — на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять бортезомиб вместе с мощными индукторами CYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный.
В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона — более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.
У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.
Особые указания:
Лечение бортезомибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
При неумышленном введении бортезомиба интратекально зафиксированы случаи смерти. Бортезомиб показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Тромбоцитопения/нейтропения
Терапия препаратом Бортезол может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла.
Цикловая периодичность уменьшения и увеличения количества тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой.
Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов < 25000/мкл терапию бортезомибом следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения.
Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.
При одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов < 30000/мкл, терапию препаратом следует приостановить.
Желудочно-кишечные нарушения
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Об очень редких случаях развития вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти, сообщалось у пациентов, принимающих препарат Бортезол. Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением препарата Бортезол. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы препарата Бортезол. Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры. Следует прекратить применение препарата Бортезол в случае диагностирования ПМЛ.
Периферическая нейропатия
При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения бортезомиба.
Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, нейропатическая боль или слабость).
Частота возникновения нейропатии при подкожном введении бортезомиба ниже, чем таковая при внутривенном введении.
Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии.
Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, принимающих бортезомиб в комбинации с препаратами, способными вызвать нейропатию (например, талидомид). При этом рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.
Судороги
У больных с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.
Ортостатическая гипотензия
Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
Сердечная недостаточность
При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.
Печеночная недостаточность
Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии бортезомибом ограничены.
Пациентам с симптомами нарушения функции печени следует назначать бортезомиб в более низких начальных дозах и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней — тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Синдром обратимой лейкоэнцефалопатии
У пациентов, принимающих бортезомиб, отмечался обратимый лейкоэнцефалопатический синдром — редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии следует прекратить прием бортезомиба. Безопасность возобновления терапии бортезомибом после ранее выявленного синдрома задней обратимой энцефалопатии неизвестна.
Реактивация вируса Herpes zoster
Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию бортезомибом. У пациентов, получающих терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4%, соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.
Нарушения функции легких
В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.
Синдром лизиса опухоли
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и защелачивание мочи.
При применении бортезомиба у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
Реакции иммунокомплексного типа
Реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.
Меры предосторожности при применении
При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения бортезомибом головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска/дозировка:
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3,5 мг.
Упаковка:
По 3,5 мг бортезомиба во флакон бесцветного стекла (тип I) вместимостью 10 мл, укупоренный бромбутиловой пробкой и закрытый алюминиевым колпачком типа «flip-off».
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
По 5 флаконов с равным количеством инструкций по применению в картонную коробку (для стационаров).
Условия хранения:
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Акционерное общество «Фармасинтез-Норд» (АО «Фармасинтез-Норд»), 194356, г. Санкт-Петербург, Дорога в Каменку, д. 74, пом. 1-Н, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
АО «Фармасинтез-Норд»
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Противопоказания
Не применяйте препарат Бортезол:
—
если у Вас
аллергия на бортезомиб, бор или любые другие компоненты препарата
(перечисленные в разделе 6 листка-вкладыша);
—
если Вы
беременны или кормите грудью;
—
если у Вас
имеются острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
—
если у Вас
имеется заболевание перикарда (наружной оболочки сердца);
—
если Вы
получаете лекарственные препараты или вещества, которые сильно повышают
активность определенных ферментов печени (так называемые индукторы изофермента
CYP3A); к ним относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал,
зверобой продырявленный и другие (уточните у врача).
Особые указания и меры предосторожности
Перед
применением препарата Бортезол проконсультируйтесь с лечащим врачом или
медицинской сестрой.
Перед
началом лечения сообщите врачу, если у Вас есть что-либо из нижеперечисленного:
—
заболевания или
нарушения функции печени;
—
заболевания или
нарушения функции почек;
—
поражение нервов
(нейропатия), эпилепсия или судороги (были когда-либо);
—
обмороки;
—
сахарный диабет;
—
диарея, запор, рвота;
—
проблемы с
сердцем.
Эту
информацию важно предоставить врачу, снижения риска развития у Вас
нежелательных реакций (например, провести анализы, снизить дозу препарата
Бортезол или назначить дополнительное лечение).
При
лечении препаратом Бортезол может снижаться количество лейкоцитов, эритроцитов
и тромбоцитов в крови. Поэтому до начала и во время терапии Вам будут регулярно
делать анализ крови. Если у Вас выявят выраженное ухудшение в анализах, лечение
препаратом Бортезол временно приостановят. По мере улучшения анализов лечение
продолжат, при необходимости снизив дозу. Вам также могут быть назначены
препараты, стимулирующие образование клеток крови (так называемые
колониестимулирующие факторы) или переливание препаратов крови.
При
применении препарата Бортезол могут возникнуть желудочно-кишечные нарушения.
Для их предотвращения Вам могут назначить противорвотные и противодиарейные
препараты. Если у Вас возникнет диарея или рвота, проинформируйте об этом
врача, так как для предотвращения и лечения обезвоживания может потребоваться
соответствующая терапия. Также следует сообщить врачу о появлении или усилении
запора, так как в отсутствии лечения в тяжелых случаях он может привести к
кишечной непроходимости.
При
применении бортезомиба описаны редкие случаи поражения головного и спинного
мозга, обусловленные активацией скрытой инфекции, вызванной JC-вирусом (так
называемая прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия). Если Вы
заметите снижение силы отдельных групп мышц, расстройства зрения, речи, памяти,
мышления или другие психические, или неврологические нарушения, сообщите об
этом врачу, чтобы Вам провели соответствующее обследование и лечение. Если
диагноз прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии подтвердится, врач
примет решение об отмене препарата Бортезол.
При
применении препарата Бортезол могут возникать или усиливаться неврологические
нарушения, такие как ощущение жжения, покалывания, мурашек, повышенная или
сниженная чувствительность, ощущение дискомфорта, боль, мышечная слабость
кистей и стоп. Эти симптомы могут быть проявлением поражения нервов
(нейропатии). При появлении или усилении таких симптомов Вам следует
проинформировать врача, чтобы он мог назначить соответствующее обследование и
лечение, а также рассмотреть вопрос о снижении дозы или изменении режима
лечения препаратом Бортезол.
При
применении препарата Бортезол могут возникать слабость, головокружение или
обморок при переходе из положения лежа в положение сидя или стоя, обусловленные
снижением артериального давления (так называемая ортостатическая гипотензия).
Во избежание падений соблюдайте осторожность. Если у Вас появятся эти симптомы,
сообщите врачу, чтобы он мог скорректировать лечение.
При
применении препарата Бортезол могут возникнуть или усугубиться проблемы с
сердцем. Если Вы заметите появление сердцебиения, отеков на ногах, одышку при
физической нагрузке или другие признаки ухудшения здоровья, сообщите врачу.
При
применении препарата Бортезол в сочетании с другими препаратами могут
возникнуть нарушения функции печени, такие как увеличение активности печеночных
ферментов, повышение уровня билирубина в крови или гепатит. После отмены
бортезомиба эти нарушения обычно проходят.
При
применении бортезомиба описаны случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии.
Это редкое обратимое поражение головного мозга, которое может сопровождаться
судорогами, повышением артериального давления, головной болью, сонливостью,
спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими нарушениями.
В случае появления каких-либо из этих симптомов сообщите о них врачу, так как
Вам может потребоваться дополнительное обследование и лечение. Врач установит,
можно ли Вам продолжать лечение препаратом Бортезол.
При
лечении препаратом Бортезол могут обостряться вирусные инфекции (простой или
опоясывающий герпес, гепатит В). Врач может назначить Вам профилактику и
лечение противовирусными препаратами. Если Вы перенесли вирусный гепатит В или
думаете, что могли заразиться им, сообщите врачу.
В
редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые заболевания
легких, в некоторых случаях тяжелые. Если у Вас появится одышка, кашель или
другие нарушения дыхания, сообщите об этом врачу, чтобы Вам провели
обследование и назначили соответствующее лечение.
Так
как препарат Бортезол вызывает гибель опухолевых клеток, при его применении
возможно развитие так называемого синдрома лизиса (распада) опухоли. Этот
синдром может проявляться ухудшением самочувствия, тошнотой, рвотой, нарушением
сердечного ритма и изменениями уровня калия, кальция, мочевой кислоты и других
веществ в крови. Врач будет наблюдать за Вашим состоянием и показателями крови
и при необходимости назначит соответствующую терапию.
При
применении препарата Бортезол могут развиться реакции со стороны иммунной
системы. Если у Вас появятся сыпь, зуд, боль в суставах или мышцах, повышение
температуры тела, увеличение лимфоузлов, сообщите врачу.
При
множественной миеломе могут развиться нарушения функции почек. Если Вы заметите
отеки, изменение объема мочи или частоты мочеиспускания, сообщите об этом
врачу.
Дети и подростки
Безопасность
и эффективность препарата Бортезол у детей в возрасте до 18 лет не
установлены.
Другие препараты и препарат Бортезол
Сообщите
лечащему врачу, что Вы применяете, недавно применяли или можете начать
применять какие-либо другие препараты.
В
частности, сообщите врачу, если Вы принимаете какой-либо из перечисленных ниже
препаратов:
—
кетоконазол
(противогрибковое средство);
—
карбамазепин,
фенитоин, фенобарбитал (противосудорожные средства, применяемые для лечения
эпилепсии);
—
рифампицин
(антибиотик, применяемый для лечения бактериальных инфекций);
—
ритонавир
(применяется для лечения ВИЧ-инфекции);
—
зверобой
продырявленный (Hypericum perforatum), применяется при депрессии или других
состояниях;
—
препараты для
снижения артериального давления;
—
препараты для
приема внутрь для лечения сахарного диабета (так называемые пероральные
гипогликемические средства).
Применение
этих и других лекарственных препаратов может повысить риск нежелательных
реакций или снизить эффективность терапии, поэтому врачу важно знать о любой
принимаемой Вами сопутствующей терапии.
Если
Вы принимаете препараты для лечения сахарного диабета, Вам следует часто
контролировать уровень сахара в крови и сообщить врачу, если Вы заметите
какие-либо изменения.
Беременность и грудное вскармливание
Если
Вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете
беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с лечащим
врачом.
Применение
препарата противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.
На время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.
Контрацепция
Мужчины
и женщины, принимающие препарат Бортезол, должны использовать эффективные
средства контрацепции во время и в течение 3 месяцев после окончания
лечения.
Если,
несмотря на эти меры, беременность наступила, немедленно сообщите об этом
врачу.
Управление транспортными средствами и
работа с механизмами
Во
время лечения препаратом Бортезол возможно появление головокружения, обморока,
нарушений зрения и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на
способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих
симптомов рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий
другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной
концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Подобно
всем лекарственным препаратам препарат Бортезол может вызывать нежелательные
реакции, однако, они возникают не у всех.
При
появлении следующих серьезных нежелательных реакций немедленно сообщите о них
лечащему врачу:
—
учащенное
сердцебиение, отеки на ногах, одышка, кашель (возможные симптомы сердечной
недостаточности);
—
ухудшение
самочувствия, тошнота, рвота, нарушение ритма сердца (возможные симптомы
синдрома лизиса (распада) опухоли);
—
неприятные
ощущения в грудной клетке, затруднение дыхания, одышка, кашель (возможные симптомы
легочной гипертензии: повышения давления в сосудах легких);
—
судороги,
повышение артериального давления, головная боль, сонливость, спутанность
сознания, нарушение зрения (возможные симптомы синдрома обратимой задней
энцефалопатии: поражения головного мозга);
—
одышка, кашель,
затруднение дыхания (возможные симптомы острых заболеваний легких);
—
частый пульс,
снижение артериального давления, тяжелый запор, другие нарушения работы
внутренних органов (возможные симптомы дисбаланса вегетативной нервной системы:
повреждения нервов, иннервирующих внутренние органы).
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые наблюдались
при применении препарата Бортезол для терапии множественной миеломы.
Очень часто — могут возникать у более чем 1 человека из 10
Снижение
уровня тромбоцитов в крови (тромбоцитопения)
Снижение
уровня нейтрофилов в крови (нейтропения)
Снижение
гемоглобина в крови (анемия)
Снижение
аппетита
Нарушения
чувствительности, ощущение жжения, покалывания, онемения, боль в кистях и
стопах (нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия)
Невралгия
Тошнота
Рвота
Диарея
Запор
Костно-мышечные
боли
Лихорадка
(пирексия)
Повышенная
утомляемость
Слабость
(астения)
Часто — могут возникать не более чем у 1 человека из 10
Опоясывающий
герпес (локализуется, в том числе вокруг глаз или распространяется по всему
телу)
Инфекции,
включая пневмонию, простой герпес, грибковые инфекции
Снижение
уровня лейкоцитов (лейкопения), лимфоцитов (лимфопения) в крови
Обезвоживание
Снижение
уровня калия в крови (гипокалиемия)
Снижение
уровня натрия в крови (гипонатриемия)
Изменение
концентрации глюкозы в крови
Снижение
уровня кальция в крови (гипокальциемия)
Изменение
активности ферментов
Расстройства
и нарушения настроения
Тревожность
Расстройства
и нарушения сна
Слабость
мышц (двигательная нейропатия)
Потеря
сознания (обморок)
Головокружение
Извращение
вкуса
Вялость
Головная
боль
Отек
век
Нарушения
зрения
Воспаление
слизистой оболочки глаз (конъюнктивит)
Головокружение
(вертиго)
Снижение
артериального давления, в том числе при переходе в вертикальное положение
(ортостатическая гипотензия)
Повышение
артериального давления
Одышка
Носовое
кровотечение
Инфекции
верхних и нижних дыхательных путей
Кашель
Кровотечение
из кишечника или желудка
Отрыжка,
изжога, неприятные ощущения в животе (диспепсия)
Воспаление
слизистой оболочки рта (стоматит)
Нарушение
тонуса желудочно-кишечного тракта
Боль
в горле и глотке
Боль
в животе (в т. ч. желудочно-кишечная боль, боль в области селезенки)
Нарушения
со стороны ротовой полости
Вздутие
живота (метеоризм)
Изменение
активности печеночных ферментов
Сыпь
Зуд
Покраснение
кожи (эритема)
Сухость
кожи
Мышечные
спазмы
Боли
в руках и ногах
Слабость
мышц
Нарушение
функции почек
Отеки,
в том числе рук и ног
Озноб
Неприятные
ощущения, боль в месте инъекции
Снижение
массы тела
Нечасто — могут возникать не более чем у 1 человека из 100
Инфекции
(в том числе, бактериальные, вирусные, герпесвирусная инфекция, инфекции,
ассоциированные с применением медицинских приборов, стафилококковые инфекции)
Сепсис
(в т. ч. септический шок)
Воспаление
бронхов и легких (бронхопневмония)
Герпетический
менингоэнцефалит
Инфекции
крови (бактериемия)
Ячмень
Грипп
Воспаление
подкожно-жировой клетчатки
Инфекции
кожи
Инфекции
уха
Зубные
инфекции
Снижение
количества клеток в крови (панцитопения)
Лихорадка
на фоне снижение числа нейтрофилов в крови (фебрильная нейтропения)
Нарушение
свертывания крови (коагулопатия)
Повышение
числа лейкоцитов в крови (лейкоцитоз)
Увеличение
и болезненность лимфоузлов (лимфаденопатия)
Разрушение
эритроцитов и снижение их количества (гемолитическая анемия)
Отек
лица, языка, губ (отек Квинке)
Гиперчувствительность
Нарушение
секреции кортизола (синдром Иценко-Кушинга)
Повышение
активности щитовидной железы (гипертиреоз)
Нарушение
секреции антидиуретического гормона
Синдром
лизиса опухоли
Отсутствие
прибавки массы тела
Низкое
содержание магния в крови (гипомагниемия)
Низкое
содержание фосфатов в крови (гипофосфатемия)
Высокое
содержание калия в крови (гиперкалиемия)
Высокое
содержание кальция в крови (гиперкальциемия)
Высокое
содержание натрия в крови (гипернатриемия)
Изменение
концентрации мочевой кислоты
Сахарный
диабет
Задержка
жидкости
Расстройства
психики
Галлюцинации
Психотическое
расстройство
Спутанность
сознания
Возбужденное
состояние
Непроизвольное
дрожание рук (тремор)
Периферическая
сенсорная нейропатия
Дискинезия
Нарушение
равновесия
Нарушение
памяти или потеря
Поражение
головного мозга (энцефалопатия)
Синдром
задней обратимой энцефалопатии
Нейротоксичность
Судороги
Постгерпетическая
невралгия
Расстройство
речи
Синдром
«беспокойных ног»
Мигрень
Боль
по ходу седалищного нерва (ишиас)
Нарушение
концентрации внимания
Патологические
рефлексы со стороны нервной системы Нарушения обоняния (паросмия)
Кровоизлияние
в глаз
Инфекции
век
Воспаление
века (халязион, блефарит)
Воспаление
глаз
Двоение
в глазах (диплопия)
Сухость
глаз
Раздражение
глаз
Боль
в глазах
Усиленное
слезотечение
Выделения
из глаз
Неполная
глухота (в т. ч. звон в ушах)
Нарушение
слуха (до глухоты)
Дискомфорт
в области уха
Нарушение
работы сердца вследствие скопления жидкости вокруг него (тампонада сердца)
Тяжелое
нарушение функции сердца и легких (кардиопульмонарный шок)
Сердечная
недостаточность
Аритмия
Фибрилляция
сердца (в т. ч. фибрилляция предсердий)
Желудочковая
дисфункция
Частый
пульс (тахикардия)
Ощущение
сердцебиения
Боль
в сердце (стенокардия)
Воспаление
внешней оболочки сердца (перикардит)
Поражение
миокарда (кардиомиопатия)
Редкий
пульс (брадикардия)
Инсульт
Тромбоз
глубоких вен
Кровотечение
Воспаление
и закупорка вен (тромбофлебит, в т. ч. поверхностный)
Тяжелое
нарушение сердечно-сосудистой деятельности (циркуляторный коллапс,
гиповолемический шок)
Воспаление
вен (флебит)
Приливы
крови к коже лица
Кровоизлияние
(гематома, в т. ч. периренальная)
Снижение
периферического кровообращения
Воспаление
сосудов (васкулит)
Покраснение
(гиперемия), в том числе вокруг глаз
Закупорка
легочных сосудов (легочная эмболия)
Скопление
жидкости вокруг легкого (плевральный выпот)
Отек
легких (в том числе острый)
Легочное
альвеолярное кровоизлияние
Сужение
бронхов (бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких)
Снижение
насыщения крови кислородом (гипоксемия, гипоксия)
Заложенность
дыхательных путей
Воспаление
внешней оболочки легких (плеврит)
Икота
Насморк
(ринорея)
Нарушение
голоса (дисфония)
Свистящее
дыхание
Воспаление
поджелудочной железы (панкреатит), в том числе хроническое
Рвота
кровью
Отечность
губ
Кишечная
непроходимость (включая непроходимость тонкого кишечника)
Дискомфорт
в животе
Язвы
на слизистой оболочке полости рта
Воспаление
тонкой кишки (энтерит)
Воспаление
желудка (гастрит)
Кровоточивость
десен
Заброс
содержимого желудка в пищевод (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь)
Воспаление
толстой кишки (колит, в том числе псевдомембранозный и ишемический)
Нарушение
глотания (дисфагия)
Синдром
раздраженного кишечника
Налет
на языке
Нарушение
двигательной активности желудочно-кишечного тракта
Другие
(неуточненные) желудочно-кишечные нарушения
Нарушения
со стороны слюнных желез
Нарушения
со стороны печени (гепатотоксичность)
Воспаление
печени (гепатит)
Холестаз
(застой желчи)
Сыпь
в виде круглых кольцевидных пятен (мультиформная эритема)
Красная
зудящая сыпь (крапивница)
Острые
кожные реакции на фоне лихорадки (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз)
Тяжелые
формы сыпи (токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз,
синдром Стивенса-Джонсона)
Кожные
реакции (дерматит)
Изменение
структуры волос
Мелкие
кровоизлияния (петехии)
Синяки
(экхимозы)
Поражение
кожи
Пурпура
Новообразования
кожи
Псориаз
Потливость
(гипергидроз), ночная потливость
Пролежни
Угревая
сыпь
Волдыри
Нарушение
пигментации кожи
Мышечные
подергивания
Отеки
суставов
Воспаление
сустава (артрит)
Тугоподвижность
суставов
Миопатия
Ощущение
тяжести
Острая
почечная недостаточность
Хроническая
почечная недостаточность
Инфекции
мочевыводящих путей
Нарушения
со стороны мочевыводящих путей
Кровь
в моче (гематурия)
Задержка
мочи
Нарушение
мочеиспускания
Белок
в моче (протеинурия)
Повышение
уровня азота в крови (азотемия)!
Снижение
объема мочи (олигурия)
Частое
мочеиспускание (поллакиурия)
Вагинальные
кровотечения
Боль
в половых органах
Эректильная
дисфункция
Ухудшение
общего физического здоровья
Отек
лица
Реакции
в месте введения
Нарушения
со стороны слизистых оболочек
Боль
в груди
Нарушение
походки
Ощущение
холода
Непреднамеренное
попадание препарата в околососудистое пространство (экстравазация)
Осложнения
от применения катетера
Изменение
чувства жажды
Дискомфорт
в области груди
Ощущение
изменения температуры тела
Боль
в месте введения
Повышение
уровня билирубина в крови (гипербилирубинемия)
Изменение
белковых показателей
Увеличение
массы тела
Изменение
показателей крови
Повышение
концентрации С-реактивного белка
Падения
Контузии
Редко — могут возникать не более чем у 1 человека из 1000
Менингит
(в т. ч. бактериальный)
Эпштейн-Барр-вирусная
инфекция
Герпес
половых органов
Тонзиллит
(ангина)
Воспаление
сосцевидного отростка височной кости (мастоидит)
Синдром
хронической усталости
Злокачественные
новообразования
Плазмоцитарный
лейкоз
Рак
почки
Новообразования
Грибовидный
микоз
Доброкачественные
новообразования
Диссеминированное
внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром)
Повышение
числа тромбоцитов в крови (тромбоцитоз)
Синдром
повышенной вязкости крови
Нарушения
со стороны тромбоцитов неуточненные
Тромботическая
микроангиопатия (в том числе тромбоцитопеническая пурпура)
Нарушения
со стороны крови неуточненные
Нарушения
свертывания крови (геморрагический диатез)
Лимфоцитарная
инфильтрация
Анафилактический
шок (серьезные аллергические реакции)
Амилоидоз
Реакции
с образованием иммунных комплексов (тип III)
Недостаточная
активность щитовидной железы (гипотиреоз)
Низкое
содержание магния в крови (гипомагниемия)
Ацидоз
Нарушение
водно-электролитного баланса
Избыточное
накопление жидкости
Низкое
содержания хлора в крови (гипохлоремия)
Уменьшение
объема циркулирующей крови (гиповолемия)
Высокое
содержание хлора в крови (гиперхлоремия)
Высокое
содержание фосфата в крови (гиперфосфатемия)
Нарушение
обмена веществ
Дефицит
витаминов группы В
Дефицит
витамина В12
Подагра
Повышенный
аппетит
Непереносимость
алкоголя
Суицидальные
мысли
Расстройство
адаптации
Делирий
Снижение
полового влечения
Внутримозговое
кровоизлияние
Внутричерепное
кровоизлияние
Отек
мозга
Преходящее
нарушение мозгового кровообращения (транзиторная ишемическая атака)
Кома
Дисбаланс
вегетативной нервной системы
Паралич
черепных нервов
Паралич
Парез
Предобморочное
состояние
Синдром
поражения ствола мозга
Нарушение
мозгового кровообращения
Корешковый
синдром
Психомоторная
гиперактивность
Сдавление
(компрессия) спинного мозга
Снижение
памяти, интеллектуальной работоспособности и снижение других когнитивных
процессов мозга (когнитивные расстройства неуточненные)
Расстройства
движений
Расстройства
нервной системы неуточненные
Радикулит
Слюнотечение
Снижение
мышечного тонуса (гипотония)
Поражение
роговицы
Пучеглазие
(экзофтальм)
Ретинит
(воспаление сетчатки глаза)
Полное
или частичное выпадение поля зрения (скотома)
Поражение
глаз (в т. ч. век) неуточненные
Воспаление
слезной железы (дакриоаденит)
Светобоязнь
Наличие
«мушек» в глазах (фотопсия)
Оптическая
нейропатия
Различные
степени нарушения зрения (до слепоты)
Кровотечение
со стороны органа слуха
Вестибулярный
нейронит
Поражение
уха неуточненное
Трепетание
предсердий
Инфаркт
миокарда
Нарушения
ритма сердца (атриовентрикулярная блокада, аритмия желудочковая
тахисистолическая типа «пируэт»)
Сердечно-сосудистые
нарушения (в т. ч. кардиогенный шок)
Стенокардия
нестабильная
Заболевания
клапанов сердца
Коронарная
недостаточность
Остановка
синусового узла
Закупорка
(эмболия) периферических сосудов
Застой
лимфы (лимфедема)
Бледность
Болезненное
расширение сосудов (эритромелалгия)
Расширение
сосудов (вазодилатация)
Изменение
окраски вен
Венозная
недостаточность
Дыхательная
недостаточность
Острый
респираторный дистресс-синдром
Остановка
дыхания (апноэ)
Скопление
воздуха вокруг легкого (пневмоторакс)
Спадение
участка легкого (ателектаз)
Легочная
гипертензия
Кровохарканье
Неинфекционное
воспаление легких (пневмонит)
Нарушения
функции дыхания (гипервентиляция, респираторный алкалоз, гипокапния)
Одышка
в положении лежа (ортопноэ)
Частое
дыхание (тахипноэ)
Фиброз
легких
Нарушения
со стороны бронхов
Интерстициальное
заболевание легких
Инфильтрация
легких
Чувство
стеснения в горле
Сухость
в горле
Повышенная
секреция в верхних дыхательных путях
Раздражение
горла
Кашлевой
синдром верхних дыхательных путей
Острое
воспаление поджелудочной железы (острый панкреатит)
Воспаление
брюшной полости (перитонит)
Отек
языка
Накопление
жидкости в брюшной полости (асцит)
Воспаление
пищевода (эзофагит)
Воспаление
губ (хейлит)
Недержание
кала
Атония
анального сфинктера
Каловые
камни (фекалома)
Изъязвления
и перфорация желудочно-кишечного тракта
Увеличение
(гипертрофия) десен
Расширение
толстой кишки (мегаколон)
Выделения
из прямой кишки
Появление
волдырей в глотке
Боль
в губах
Воспаление
тканей, примыкающих к корню зуба (периодонтит)
Трещина
в области заднего прохода (анальная трещина)
Изменение
частоты дефекации
Боль
в прямой кишке (прокталгия)
Нарушения
стула
Печеночная
недостаточность
Увеличение
печени (гепатомегалия)
Синдром
Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен)
Цитомегаловирусный
гепатит
Печеночное
кровотечение
Желчнокаменная
болезнь
Реакции
со стороны кожи
Лимфоцитарная
инфильтрация Джесснера
Болезненное
покраснение ладоней и стоп (ладонно-подошвенная эритродизестезия)
Подкожные
кровотечения
Сетчатый
рисунок на коже (сетчатое ливедо)
Уплотнение
(индурация) кожи
Узелки
на коже (папулы)
Реакции
светочувствительности
Поражение
кожи, связанное с нарушением работы сальных желез (себорея)
Холодный
пот
Поражения
кожи неуточненные
Покраснение
кожи щек и носа (эритроз)
Язвы
кожи
Поражение
ногтей
Поражение
мышц (рабдомиолиз)
Синдром
височно-нижнечелюстного сустава
Свищ
(фистула)
Суставной
выпот
Боль
в челюсти
Костные
нарушения
Инфекции
и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани
Синовиальные
кисты
Раздражение
мочевого пузыря
Нарушение
функции яичек
Воспаление
предстательной железы (простатит)
Нарушение
функции молочной железы
Болезненность
придатков яичек
Воспаление
придатка яичка (эпидидимит)
Боль
в области малого таза
Изъязвление
вульвы
Аплазия
(врожденное отсутствие или недоразвитие какого-то органа)
Мальформация
желудочно-кишечного тракта
Ихтиоз
(повышенное ороговение кожного покрова)
Смерть
(в т. ч. внезапная)
Полиорганная
недостаточность (множественное нарушение функции внутренних органов)
Кровотечение в месте введения
Грыжа
Нарушение
процессов заживления
Воспаление
в месте введения препарата
Воспаление
вены (флебит) в месте введения препарата
Болезненность
в месте введения препарата
Изъязвление
в месте введения препарата
Раздражительность
Несердечная
(некардиальная) боль в груди
Боль
в месте введения катетера
Ощущение
инородного тела
Изменение
содержания газов в крови
Изменения
на кардиограмме (в т. ч. увеличение зубца QT)
Изменение
международного нормализованного отношения (МНО)
Понижение
pH желудочного сока
Увеличение
активности (агрегации) тромбоцитов
Повышение
концентрации тропонина I
Обнаружение
вирусов и изменение серологии
Изменения
в анализе мочи
Реакции
на переливание крови (трансфузионные реакции)
Переломы
Тугоподвижность
(ригидность)
Травмы
лица
Травмы
суставов
Ожоги
Разрывы
Боль
во время процедуры
Осложнения
лучевой терапии (радиационное поражение)
Активация
макрофагов
Очень редко — могут возникать не более чем у 1 человека из
10000
Симметричная
мышечная слабость, ощущения покалывания и снижение чувствительности сначала в
ногах, затем в руках, лице; в тяжелых случаях возможна полная потеря чувствительности
и обездвиживание (паралич) с нарушением дыхания — признаки аутоиммунного
поражения периферических нервов (синдром Гийена-Барре; демиелинизирующая
полинейропатия)
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые наблюдались
при применении препарата Бортезол для терапии мантийноклеточной лимфомы.
Очень часто — могут возникать у более чем 1 человека из 10
Воспаление
легких (пневмония)
Снижение
уровня тромбоцитов в крови (тромбоцитопения)
Лихорадка
на фоне снижение числа нейтрофилов в крови (фебрильная нейтропения)
Снижение
уровня нейтрофилов в крови (нейтропения)
Снижение
числа лейкоцитов в крови (лейкопения)
Снижение
уровня гемоглобина в крови (анемия)
Снижение
числа лимфоцитов в крови (лимфопения)
Снижение
аппетита
Нарушения
чувствительности, ощущение жжения, покалывания, онемения, боль в кистях и
стопах (периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия)
Тошнота
Рвота
Диарея
Запор
Воспаление
слизистой оболочки рта (стоматит)
Нарушения
со стороны волос
Лихорадка
(пирексия)
Усталость
Слабость
(астения)
Часто — могут возникать не более чем у 1 человека из 10
Сепсис
(в т. ч. септический шок)
Опоясывающий
герпес (локализуется, в том числе вокруг глаз или распространяется по всему телу)
Герпесвирусная
инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних и нижних дыхательных путей,
грибковые инфекции, простой герпес
Снижение
уровня калия в крови (гипокалиемия)
Изменение
концентрации глюкозы в крови
Снижение
уровня натрия в крови (гипонатриемия)
Сахарный
диабет
Задержка
жидкости
Расстройства
и нарушения сна
Нейропатии
Двигательная
нейропатия
Потеря
сознания (в т. ч. обморок)
Периферическая
сенсорно-моторная нейропатия
Головокружение
Извращение
вкуса
Автономная
нейропатия
Поражение
головного мозга (энцефалопатия)
Нарушения
зрения
Расстройства
слуха (шум в ушах)
Фибрилляция
сердца (в т. ч. фибрилляция предсердий)
Сердечная
недостаточность
Нарушение
ритма сердца
Нарушение
кровоснабжения сердца (ишемия миокарда)
Нарушение
функции желудочков сердца
Снижение
артериального давления, в том числе при переходе в вертикальное положение
(ортостатическая гипотензия)
Повышение
артериального давления
Одышка
Кашель
Икота
Желудочно-кишечное
кровотечение (в т. ч. слизистой оболочки)
Вздутие
живота
Отрыжка,
изжога, неприятные ощущения в животе (диспепсия)
Боль
во рту и глотке
Дискомфорт
в области живота
Воспаление
желудка (гастрит)
Язвы
в ротовой полости
Нарушения
глотания (дисфагия)
Воспаление
желудочно-кишечного тракта
Боль
в животе (в т. ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке)
Нарушения
в ротовой полости
Нарушение
функции печени (гепатотоксичность)
Зуд
кожи
Заболевание
кожи (дерматит)
Сыпь
на коже
Спазмы
мышц
Боль
в мышцах
Боль
в конечностях
Инфекции
мочевыводящих путей
Отек
(в т. ч. периферический)
Озноб
Реакции
в месте инъекции
Общее
недомогание
Повышение
уровня билирубина в крови (гипербилирубинемия)
Изменение
белковых показателей
Увеличение
массы тела
Нечасто — могут возникать не более чем у 1 человека из 100
Вирусное
заболевание печени (гепатит В)
Инфекция
Воспаление
бронхов и легких (бронхопневмония)
Снижение
количества клеток в крови (панцитопения)
Анафилактические
реакции
Дисбаланс
вегетативной нервной системы
Головокружение
(вертиго)
Снижение
слуха (до глухоты)
Сердечно-сосудистые
нарушения (в т. ч. кардиогенный шок)
Острое
нарушение дыхания (острый респираторный дистресс-синдром)
Легочная
эмболия
Неинфекционное
воспаление легких (пневмонит)
Легочная
гипертензия
Отек
легких (в т. ч. острый)
Колит
(в т. ч. псевдомембранозный)
Печеночная
недостаточность
Сообщение о нежелательных реакциях
Если
у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом.
К
ним также относятся любые нежелательные реакции, не указанные в
листке-вкладыше.
Вы
также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую (см. ниже). Сообщая о
нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведении о безопасности
препарата.
Российская Федерация
Федеральная
служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)
109074,
г. Москва, Славянская площадь, д. 4, строение 1
Телефон:
+7 (495) 698-45-38, +7 (499) 578-02-30
Электронная
почта: pharm@roszdravnadzor.qov.ru
Интернет-сайт:
www.roszdravnadzor.aov.ru
Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдаются во
время терапии бортезомибом и включают сердечную недостаточность,
синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром
обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные
заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдается вегетативная нейропатия.
Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечаются
следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость,
пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в
том числе сенсорная), головная боль, парастезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты,
которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением
бортезомиба. Частота нежелательных реакций, которые могут возникнуть во время
терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10), часто
(>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и
<1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные сообщения) и
неустановленной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — простой герпес, опоясывающий
герпес (в т.ч. диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые
инфекции; нечасто — инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис
(в том числе септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция,
герпетический менингоэнцефалит, бактериемия, ячмень, грипп, воспаление
подкожно-жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских
приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции;
редко — менингит (в том числе бактериальный), Эпштейн-Барр-вирусная
инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической
усталости.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные
новообразования (включая кисты и полипы): редко — злокачественные новообразования,
плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз,
доброкачественные новообразования.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто —
лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения,
коагулопатия, лейкоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редко —
синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром),
тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны
тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез,
лимфоцитарная инфильтрация.
Нарушения со стороны эндокринной
системы: нечасто
— синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического
гормона; редко — гипотиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень
часто —
снижение аппетита; часто — обезвоживание, гипокалиемия, гиперкалиемия, изменение концентрации
глюкозы в крови, гиперкальциемия, изменение активности ферментов; нечасто —
синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки
массы тела, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия;
гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет,
задержка жидкости; редко — гипермагниемия, ацидоз, нарушение
водноэлектролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия,
гиповолемия,
гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена
веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В12, подагра, повышенный
аппетит, непереносимость алкоголя.
Нарушения психики: часто — расстройства и нарушения настроения,
тревожность, расстройства и нарушения сна; нечасто — изменения
психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность
сознания, возбужденное состояние; редко — суицидальные мысли,
расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — нейропатия, периферическая сенсорная
нейропатия, дизестезия, невралгия; часто — двигательная нейропатия,
обморок, головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль; нечасто —
тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия,
потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой
энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия,
расстройство речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение
концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия; редко —
внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в том числе
субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс
вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов,
паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга,
нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная
гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства,
расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение,
гипотония мышц.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — отек глаз, нарушения зрения,
конъюнктивит; нечасто — кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление
глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное
слезотечение, выделения из глаз; редко — поражение роговицы, экзофтальм,
ретинит, скотома, поражение глаз (в том числе век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия,
оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения
(до слепоты).
Нарушения со стороны сердца: нечасто — тампонада сердца,
кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т.ч. фибрилляция
предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков),
аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит
(в т.ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция,
брадикардия; редко — трепетание предсердий,
инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечнососудистые нарушения (в
т.ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт»,
стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.
Нарушения со стороны сосудов: часто — понижение артериального давления,
ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления; нечасто —
инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т.ч.
поверхностный), циркуляторный коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит,
приливы, гематома (в т.ч. периренальная), снижение периферического
кровообращения, васкулит, гиперемия (в т.ч. окулярная); редко — эмболия
периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная
недостаточность.
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной
клетки и средостения: часто — одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и
нижних дыхательных путей, кашель; нечасто — легочная эмболия,
плевральный выпот, отек легких (в т.ч. острый), легочное альвеолярное
кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксия,
заложенность дыхательных путей, гипоксемия, плеврит, икота, ринорея, дисфония,
свистящее дыхание; редко — дыхательная недостаточность, острый
респираторный дистресс- синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная
гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноз, пневмонит, респираторный
алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния,
интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в
горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях,
раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень
часто —
тошнота, рвота, диарея, запор; часто — кровотечение из ЖКТ (в том числе
кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ,
боль в области горла и глотки, боли в области живота (в том числе
желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой
полости, метеоризм; нечасто — панкреатит (в том числе хронический), рвота
кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в т.ч. кишечная непроходимость),
дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит,
гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальный рефлюкс, колит (в том числе
псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки
ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ,
нарушения со стороны слюнных желез; редко — острый панкреатит,
перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония
анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация ЖКТ, гипертрофия десен,
мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в
губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия,
нарушения стула.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто —
изменение активности «печеночных» ферментов; нечасто — гепатотоксичность
(в том числе печеночные нарушения), гепатит, холестаз; редко —
печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари,
цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:
часто — сыпь, зуд, эритема, сухость кожи; нечасто — мультиформная эритема,
крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь,
токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит,
изменение структуры волос, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура,
новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни,
угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи;
редко — реакции со стороны кожи, лимфоцитарная
инфильтрация Джесснера, ладонноподошвенная эритродизестезия, подкожные
кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции
фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные,
эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.
Нарушения со стороны иммунной системы:
нечасто — отек Квинке, гиперчувствительность;
редко — анафилактический шок, амилоидоз, реакции с
образованием иммунных комплексов (тип III).
редко — суицидальные мысли, расстройство адаптации,
делирий, снижение либидо.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия:
часто — вертиго;
нечасто — звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты),
дискомфорт в области уха;
редко — кровотечение, вестибулярный нейронит,
поражение уха.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и
соединительной ткани:
очень часто — костно-мышечные боли;
часто — мышечные спазмы, боли в
конечностях, слабость мышц;
нечасто — мышечные подергивания, отеки суставов, артрит,
тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести; редко — рабдомиолиз,
синдром височно- нижнечелюстного
сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения,
инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани,
синовиальные кисты.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
часто — нарушение функции почек;
нечасто — острая почечная недостаточность, хроническая
почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны
мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания,
протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия;
редко — раздражение мочевого пузыря.
Нарушения со стороны половых органов и молочной
железы:
нечасто — вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная
дисфункция;
редко — нарушение функции яичек, простатит, нарушение
функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в
области малого таза, изъязвление вульвы.
Врожденные, семейные и наследственные нарушения:
редко — аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.
Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом
применения:
очень часто — пирексия, повышенная утомляемость, астения;
часто — отеки (в т.ч. периферические), озноб, боль, дискомфорт;
нечасто — ухудшение общего физического здоровья, отек
лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в
области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от
применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди,
ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения;
редко — смерть (в т.ч. внезапная), полиорганная
недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов
заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления,
раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера,
ощущение инородного тела.
Изменения лабораторных показателей:
часто — понижение массы тела;
нечасто — гипербилирубинемия, изменение белковых
показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение
концентрации С-реактивного белка;
редко — изменение содержания газов в крови, изменения
кардиограммы (в т.ч. увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени,
понижение pН желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение
концентрации тропонина 1, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения
в анализе мочи.
Травмы, отравления и осложнения процедур:
нечасто — падения, контузии;
редко — трансфузионные реакции, переломы, ригидность,
травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры,
радиационное поражение.
Хирургические и терапевтические процедуры.
редко — активация макрофагов.
Пациенты с мантийноклеточной лимфомой
Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов
были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной
миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в
том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще
наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с
мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у
пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
Форма выпуска, состав и упаковка
порошок лиофил. д/пригот. р-ра для в/в и п/к введения 3.5 мг: фл.
Рег. №: 11072/21 от 20.12.2021 — Действующее
Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для в/м и п/к введения белый или почти белый порошок.
Вспомогательные вещества: маннитол — 35 мг.
3.5 мг — Флаконы бесцветного стекла вместимостью 10 мл (1) — пачки картонные (1).
3.5 мг — Флаконы бесцветного стекла вместимостью 10 мл (5) — пачки картонные (1).
Описание активных компонентов препарата БОРТЕЗОЛ . Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата. Дата обновления: 24.08.2007 г.
Фармакологическое действие
Высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту.
Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.
Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.
Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).
Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.
Фармакокинетика
После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается двухфазно, AUC характеризуется быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения.
T1/2 бортезомиба в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч.
Биодоступность бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2 мг/м2, а в диапазоне доз 1-1.3 мг/м2 увеличивается пропорционально дозе.
После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению T1/2 в фазе выведения и AUC0-24. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины Сmax и T1/2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок выведения бортезомиба в конечной фазе увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, а AUC0-24 — с 30.1 до 54 ч/нг/мл.
При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связавшегося с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.
Метаболизм бортезомиба осуществляется в основном при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.
Показания к применению
Множественная миелома.
Мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.
Реклама
Режим дозирования
Рекомендуемая начальная доза составляет 1.3 мг/м2 2 раза/нед. в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12 — 21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз должно пройти не менее 72 ч. Количество циклов лечения зависит от клинического ответа и степени тяжести симптомов токсичности.
Побочные действия
Со стороны системы кроветворения: >10% — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; 0.1-1% — фебрильная нейтропения.
Со стороны пищеварительной системы: >10% — тошнота, рвота, диарея, запор; 1-10% — снижение аппетита, боль в животе, непроходимость кишечника, паралитический илеус, ишемический колит, острый панкреатит, гепатит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: 1-10% — ортостатическая гипотензия, снижение АД; 0.1-1% — застойная сердечная недостаточность, полная AV-блокада, тампонада сердца.
Со стороны дыхательной системы: 1-10% — одышка, кашель.
Со стороны нервной системы: >10% — периферическая невропатия, головная боль, головокружение; 1-10% — парестезия, гипестезия, кратковременная потеря сознания; 0.1-1% — энцефалопатия, судороги, нарушение функций вегетативной нервной системы.
Со стороны органов чувств: >10% — извращение вкуса; 1-10% — снижение четкости зрения; 0.01-0.1% — двусторонняя глухота.
Со стороны обмена веществ: 1-10% — обезвоживание, снижение содержания натрия в сыворотке крови.
Дерматологические реакции: 1-10% — кожный зуд.
Прочие:>10% — миалгия, слабость, повышение температуры тела, повышенная утомляемость; 1-10% — инфекции, вызванные Varicella zoster, синдром лизиса опухоли, озноб, артралгия.
Противопоказания к применению
Беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский возраст, повышенная чувствительность к бортезомибу, бору.
Особые указания
С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций печени и почек, при указаниях в анамнезе на обмороки, диабетическую невропатию, у пациентов, получающих гипотензивные препараты, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты.
При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу антигипертензивных препаратов.
Требуется особая осторожность при назначении препарата пациентам с наличием факторов риска развития судорог.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.
В связи с возможным развитием непроходимости кишечника за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение.
При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения бортезомиба.
К развитию симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи.
При терапии бортезомибом больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.
При применении у пациентов, получающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и, при необходимости, провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Лекарственное взаимодействие
У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, пациентам требуется тщательное наблюдение при одновременном применении с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифапицином). С осторожностью применять одновременно с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19.