Брилинга 90 инструкция по применению

Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера (ENT-1).

Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждения тканей путем высвобождения из аденозинтрифосфата и АДФ. Тикагрелор ингибирует ENT-1 и продлевает период полувыведения аденозина, тем самым увеличивая его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый
ответ. Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (A1, A2a, A2b, A3) и не метаболизируется до аденозина.

Аденозин обладает следующими эффектами, которые включают в себя: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибирование агрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки, которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора. Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливал следующие эффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличение коронарного кровотока у здоровых добровольцев; головную боль), ингибирование функции тромбоцитов ( in vitro в цельной человеческой крови) и одышку. Тем не менее, связь повышенных локальных концентраций аденозина с клиническими исходами (показатели заболеваемости и смертности) не доказана.

Фармакодинамика

Начало действия

У пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне применения ацетилсалициловой кислоты тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 часа после приема препарата и поддерживается в течение 2-8 часов. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 часа после приема препарата.

При планировании АКШ, риск кровотечений возрастает, если тикагрелор прекращают менее, чем за 96 часов до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой

Переход с клопидогрела на тикагрелор приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта.

Клиническая эффективность

В исследовании PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Ингибирование тромбоцитов и исходы у пациентов) участвовало 18 624 пациента, у которых за последние 24 часа развились симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и которые лечились консервативно, или посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), или аортокоронарного шунтирования (АКШ) (см. раздел «Показания к применению»). В этом исследовании на фоне ежедневной терапии ацетилсалициловой кислотой тикагрелор 90 мг дважды в сутки сравнивался с клопидогрелом 75 мг в сутки в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта за счет влияния на частоту сердечно­сосудистых смертей и инфарктов миокарда. Нагрузочная доза составляла 300 мг клопидогрела (доза 600 мг также допускалась при проведении ЧКВ) или 180 мг тикагрелора.

Эффект тикагрелора проявлялся рано (на 30 день снижение абсолютного риска (САР) на 0,6% и снижение относительного риска (СОР) на 12%), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение 12 месяцев, что приводило к снижению абсолютного риска (САР) на 1,9% и снижению относительного риска (СОР) на 16% в течение года.

Брилинта^® снижает относительный риск комбинированной конечной точки (совокупность сердечно-сосудистых смертей, инфаркта и инсульта) у пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на 16% (отношение рисков (ОР) 0,84; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77-0,92; p = 0,0003), сердечно-сосудистой смерти на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,69-0,91; р=0,0013), инфаркта миокарда на 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,75-0,95; р=0,0045).

Эффективность препарата Брилинта® показана у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии (включая гепарин, ингибиторы гликопротеиновых llb/llla рецепторов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»), окончательного диагноза (инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST и нестабильная стенокардия) и лечения, запланированного при рандомизации (инвазивное или консервативное). Дополнительный анализ позволил предположить наличие возможной связи с дозой ацетилсалициловой кислоты, которая выражалась в том, что пониженная эффективность наблюдалась при приеме препарата Брилинта® в комбинации с повышенными дозами ацетилсалициловой кислоты. Рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты для постоянного приема в сочетании с препаратом Брилинта® — 75-150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Брилинта® продемонстрировала статистически значимое СОР по совокупному критерию: смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт — у пациентов с острым коронарным синдромом, которым запланировано инвазивное вмешательство (СОР 16%, САР 1,7%, р=0,0025). В поисковом анализе Брилинта® также продемонстрировала СОР по первичной конечной точке у пациентов с острым коронарным синдромом, которым назначалась консервативная терапия (СОР 15%, САР 2,3%, номинальное р=0,0444). У пациентов после стентирования при применении тикагрелора отмечалось снижение частоты тромбоза стентов (СОР 32%, САР 0,6%, номинальное р=0,0123).

Брилинта® вызывала статистически значимое СОР на 16% (САР 2,1%) по такому совокупному критерию как смерть от всех причин, инфаркт миокарда и инсульт. СОР смерти от всех причин на приеме препарата Брилинта® составляло 22% при номинальном уровне значимости р=0,0003 и САР — 1,4%.

Совокупный критерий объединенной эффективности и безопасности

Совокупный критерий объединенной эффективности и безопасности (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт или большое кровотечение по определению исследования PLATO) подтверждает, что в течение 12 месяцев после острого коронарного синдрома положительный эффект тикагрелора не нейтрализуется случаями больших кровотечений (СОР 8%, САР 1,4%, OP 0,92; p=0,0257).

Фармакокинетика

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор быстро абсорбируется со средней tmax примерно 1,5 часа. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средней tmax примерно 2,5 часа. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг Cmax составляет 529 нг/мл и AUC – 3451 нг*ч/мл.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи не влияет на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита, но приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% Cmax активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.

Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток препарата Брилинта ^® (AUC и Cmax тикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80-125%).

В случае приема суспензии первоначальная экспозиция (через 0,5 ч и 1 ч после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток препарата Брилинта ^®, но в дальнейшем (от 2 до 48 часов) профиль концентраций был практически одинаковым.

Распределение

Объем распределения тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит активно связываются с белками плазмы крови (> 99%).

Метаболизм

Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами гликопротеина Р (P-gp).

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с P2Y12 рецептором АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% от экспозиции тикагрелора.

Экскреция

Основной путь выведения тикагрелора – через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем примерно 57,8% радиоактивности выделяется с фекалиями, 26,5% с мочой. Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний период полувыведения тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8,5 часов, соответственно.

Особые популяции больных

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (Cmax и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Нет данных по применению тикагрелора у детей.

Пол

У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Этнические группы

Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у европеоидов. Биодоступность препарата Брилинта ^® на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с больными европеоидной расы.

Почечная недостаточность

Сmах и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, и его использование у этих пациентов противопоказано (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Брилинта®, применяемая одновременно с ацетилсалициловой кислотой, показана для профилактики атеротромботических событий у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI]), включая больных, получавших лекарственную терапию, и пациентов, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) или аортокоронарному шунтированию (АКШ)).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Повышенная чувствительность к тикагрелору или любому из компонентов препарата
• Активное патологическое кровотечение
• Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе
• Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность
• Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром)
• Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов)

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Пациенты с сопутствующей терапией препаратами, повышающими риск кровотечений (т.е. нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 часов до приема препарата Брилинта ^®.

Пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, больные с синдромом слабости синусового узла без кардиостимулятора, с атриовентрикулярной блокадой 2-ой или 3-ей степени; обмороком, связанным с брадикардией) в связи с недостаточным опытом клинического применения препарата Брилинта ^® (см. раздел «Особые указания»). При совместном применении с препаратами, вызывающими брадикардию.

Тикагрелор должен использоваться с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Если пациент сообщает о возникновении нового эпизода одышки, о длительной одышке или ухудшении одышки, необходимо провести обследование, и в случаенепереносимости, лечение тикагрелором должно быть прекращено.

На фоне приема препарата Брилинта^® уровень креатинина может повыситься (см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»), в связи с чем необходимо производить оценку почечной функции в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов от 75 лет и старше, пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, пациентов, получающих терапию антагонистами рецепторов к ангиотензину.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.

Не рекомендуется совместное применение тикагрелора и высокой поддерживающей дозы ацетилсалициловой кислоты (более 300 мг).

При совместном применении дигоксина и препарата Брилинта^® рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг (частоты сердечных сокращений, и при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови).

БЕРЕМЕННОСТЬ И ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ

Данные о применении препарата Брилинта ^® у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у матери, снижение жизнеспособности новорожденного и его массы тела, замедление роста. Брилинта ^® не рекомендована во время беременности.

Доступные фармакодинамические, токсикологические данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Не может быть исключен риск для новорожденного/младенца. Не рекомендуется применять препарат Брилинта ^® в период кормления ребенка грудью.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Для приёма внутрь. Препарат Брилинта ^® можно принимать вне зависимости от приёма пищи.

Применение препарата Брилинта^® следует начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и затем продолжать прием по 90 мг два раза в сутки.

Для пациентов с затруднением глотания таблетку (или 2 таблетки – в случае приема нагрузочной дозы) следует измельчить до состояния мелкого порошка, размешать в половине стакана питьевой воды и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной половиной стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Суспензию можно также вводить через назогастральный зонд (CH8 или большего размера). После введения суспензии необходимо промыть назогастральный зонд водой для того, чтобы доза препарата полностью попала в желудок пациента.

Пациенты, принимающие препарат Брилинта^®, должны ежедневно принимать ацетилсалициловую кислоту (от 75 мг до 150 мг при постоянном приеме) (см.раздел «Фармакологические свойства»), если отсутствуют специфические противопоказания.

Следует избегать перерывов в терапии. Пациент, пропустивший прием препарата Брилинта^®, должен принять только одну таблетку 90 мг (следующая доза) в намеченное время.

При необходимости пациенты, принимающие клопидогрел, могут быть переведены на прием препарата Брилинта ^® (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Рекомендуется проводить терапию препаратом Брилинта ^® в течение 12 месяцев, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные о применении тикагрелора более 12 месяцев ограничены. У пациентов с острым коронарным синдромом досрочная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препарат Брилинта ^®, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда в результате основного заболевания (см. раздел «Особые указания»). Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Фармакологические свойства»). Отсутствует информация о применении препарата Брилинта ^® у пациентов на гемодиализе, поэтому его применение у этих пациентов не показано.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Не проводились исследования препарата Брилинта ^® у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому его у этих пациентов противопоказано (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Брилинта ^® у детей младше 18 лет по одобренному у взрослых показанию не установлена.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Нежелательные реакции классифицированы по частоте развития и классу системы органов. Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих условных обозначений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000).

Нежелательные лекарственные реакции по частоте развития и классу системы органов

^a гиперурикемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови; смотрите раздел «Отклонения в значениях лабораторных показателей» ниже.

^b кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт.

^c одышка, одышка при нагрузке, одышка в покое, ночная одышка

^d желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кишечное

кровотечение, мелена, положительный анализ на скрытую кровь

^f подкожная гематома, кожные и подкожные геморрагии, петехии

^g ушиб, гематома, экхимоз, повышенная тенденция к синякам, травматическая гематома

^h гематурия, кровотечение из мочевыводящих путей

ⁱ кровотечение из места пункции сосуда, гематома в месте пункции сосуда, кровотечение из места инъекции, кровотечение из места пункции, кровотечение из места катетеризации

^# у пациентов, принимавших тикагрелор в исследовании PLATO (п=9235), случаев гемартроза отмечено не было. Частота гемартроза была рассчитана с использованием верхнего предела 95% ДИ для ожидаемой частоты (по формуле 3/Х, где Х — количество пациентов, получавших тикагрелор, т.е. 9235).
Предполагаемая частота гемартроза составляет 3/9235, что соответствует частоте «редко».

Описание некоторых нежелательных реакций

Кровотечение

В исследовании PLATO использовались следующие определения кровотечения:

• Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение: летальное, или внутричерепное кровоизлияние, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или гиповолемический шок или тяжелая гипотония, вызванные кровотечением и требующие применения вазоконстрикторов или проведения оперативного вмешательства, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением уровня гемоглобина более, чем на 50 г/л, или требующее трансфузии 4 или более единиц цельной крови или эритроцитов.

• Большое иное кровотечение: вызывающее существенную недееспособность больного (например, внутриглазное кровоизлияние с необратимой потерей зрения), или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л, или требующее трансфузии 2-3 единиц цельной крови или эритроцитов.

• Малое кровотечение: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения (например, носовое кровотечение, требующее посещения больницы для тампонады носа).

Возраст, пол, масса тела, раса, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт и транзиторную ишемическую атаку, не влияли на частоту больших кровотечений в целом и несвязанных с процедурами по критериям PLATO. Не было выявлено групп с повышенным риском кровотечений.

Кровотечение, связанное с АКШ: В исследовании PLATO у 42% больных из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ, развивались большие летальные/ угрожающие жизни больного кровотечения без значимых различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения.

Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с процедурами:
Брилинта^® и клопидогрел не отличались по частоте случаев большого летального/ угрожающего жизни кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении препарата Брилинта^® чаще развивались большие кровотечения в целом по определению исследования PLATO (4,5%/год по сравнению с 3,8%/год; р=0,0264). Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с АКШ, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений (3,1%/год), чем в группе клопидогрела (2,3%/год; р=0,0058). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных с процедурой, было более частым на фоне тикагрелора (2,9%) по сравнению с клопидогрелом (1,2%, p<0,001).

Внутричерепное кровоизлияние: В группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровотечений, не связанных с процедурами (n=27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3%), чем в группе клопидогрела (n=14 кровотечений, 0,2%), из которых 11 кровотечений на тикагрелоре и 1 на клопидогреле были фатальными. Однако не было значимых различий по общему числу фатальных кровотечений.

Одышка

Нежелательные явления в виде одышки (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка) в комбинации развивались у 13,8% больных, получавших препарат Брилинта ^®, и у 7,8% пациентов, принимавших клопидогрел. Исследователи посчитали, что у 2,2% пациентов из группы тикагрелора одышка была связана с терапией. Большинство случаев одышки были слабыми или умеренными по своей интенсивности и представляли собой однократные эпизоды сразу после начала терапии. Примерно 30% от всех случаев одышки разрешились в течение 7 дней. Чаще одышка развивалась у пожилых больных, у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или бронхиальной астмой в начале исследования. 0,9% пациентов прекращали прием препарата Брилинта ^® из-за одышки. Одышка не была связана с развитием нового или ухудшением имеющегося заболевания сердца или легких (см. раздел «Особые указания»). Препарат Брилинта^® не влияет на показатели функции внешнего дыхания.

Отклонения в значениях лабораторных показателей

Сывороточная концентрация креатинина повышалась более, чем на 30% у 25,5% пациентов и больше, чем на 50% у 8,3% пациентов, получающих препарат Брилинта^®. Повышение креатинина более, чем на 50%, чаще встречалось у пациентов старше 75 лет, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при включении в исследование и у пациентов, получающих терапию антагонистами рецепторов к ангиотензину. Общее число почечных нежелательных явлений составляло 4,9% у пациентов на тикагрелоре, однако исследователи связывали их с приемом препарата в 0,6% случаев.

Сывороточная концентрация мочевой кислоты увеличивалась выше верхней границы нормы у 22% пациентов, получающих препарат Брилинта^®.

Нежелательные явления, связанные с гиперурикемией, отмечались в 0,5% случаев на тикагрелоре, из них исследователи связывали с приемом тикагрелора 0,05% случаев. Подагрический артрит наблюдался у 0,2% пациентов на тикагрелоре, ни один из этих случаев не был расценен исследователем, как связанный с приемом препарата.

Постмаркетинговое применение

Ниже представлены нежелательные реакции, которые были отмечены при постмаркетинговом применении препарата Брилинта ^®. Поскольку сообщения получены спонтанно от популяции неустановленного размера, не всегда возможно достоверно оценить частоту развития.

Нарушениясостороныиммуннойсистемы:реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек (см. раздел «Противопоказания»).

Тикагрелор хорошо переносится в однократной дозе препарата до 900 мг. В единственном исследовании с увеличением дозы неблагоприятное воздействие на желудочно-кишечный тракт было дозолимитирующим. Другими клинически значимыми нежелательными явлениями, которые могли наблюдаться при передозировке, были одышка и желудочковые паузы. В случае передозировки рекомендуется осуществлять наблюдение на предмет этих нежелательных явлений и проводить мониторирование ЭКГ.

Брилинта® не выводится при гемодиализе (см. раздел «Особые указания»), антидот не известен. При передозировке следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с локальными стандартами. В связи с ингибированием тромбоцитов увеличение продолжительности кровотечения является предполагаемым фармакологическим действием передозировки препаратом Брилинта®, поэтому при развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИЕ ВИДЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Воздействие других лекарственных препаратов на препарат Брилинта®

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 Ингибиторы CYP3A4

• Мощные ингибиторы CYP3A4: совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза, соответственно. Cmax и AUC активного метаболита понижается на 89% и 56%, соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому их совместное применение с препаратом Брилинта® противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»).

• Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает Сmax тикагрелора на 69%, а AUC в 2,7 раз, и снижает Сmax активного метаболита на 38%, а AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) можно назначать одновременно с препаратом Брилинта®.

Совместное применение циклоспорина (600 мг) с тикагрелором увеличивает C max и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раз, соответственно. При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% и снижение Cmax на 15%. Тикагрелор не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.

Индукторы CYP3A4

Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает C max и AUC тикагрелора на 73% и 86%, соответственно. Cmax активного метаболита не меняется, а AUC понижается на 46%. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, будут снижать экспозицию препарата Брилинта®. Мощные индукторы CYP3A4 могут уменьшать экспозицию и эффективность препарата Брилинта®.

Другие

По результатам фармакологических исследований взаимодействия сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, они должны использоваться с осторожностью в комбинации с препаратом Брилинта® (см. раздел «С осторожностью»).

Нет данных о совместном применении препарата Брилинта® с мощными ингибиторами гликопротеина P (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если нельзя избежать их совместного применения, оно должно осуществляться с осторожностью (см. разделы «С осторожностью», «Особые указания»).

Влияние препарата Брилинта® на другие лекарственные средства

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4

• Симвастатин: сопутствующее применение тикагрелора и симвастатина повышает C max и AUC симвастатина на 81% и 56%, соответственно, и увеличивает C max и AUC симвастатиновой кислоты на 64% и 52%, соответственно, при этом, в некоторых случаях эти показатели повышаются в 2-3 раза. Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут. с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина, и необходимо оценить соотношение потенциального риска и пользы. Не рекомендуется совместное применение препарата Брилинта® с симвастатином и ловастатином в дозе свыше 40 мг. Аторвастатин: сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает Сmax и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23% и 36%, соответственно. Подобное увеличение значений Cmax и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически не значимыми.

• Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены. В исследовании PLATO пациенты, получавшие тикагрелор, принимали различные статины при отсутствии каких-либо опасений относительно безопасности у 93% пациентов, принимавших эту группу препаратов.

Тикагрелор — умеренный ингибитор CYP3A4. Совместное применение препарата Брилинта® и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, так как тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2C9

Сопутствующее применение тикагрелора и толбутамида не меняло плазменные концентрации ни одного из этих препаратов, что говорит о том, что тикагрелор не является ингибитором изофермента CYP2C9, и, маловероятно, что он влияет на СУР2С9-опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину и толбутамиду.

Оральные контрацептивы

Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и препарата Брилинта®.

Субстрат Р—др (включая дигоксин и циклоспорин)

Сопутствующее применение дигоксина с тикагрелором повышает Cmax и AUC дигоксина на 75% и 28%, соответственно. При совместном приеме с тикагрелором среднее значение самой низкой концентрации дигоксина увеличивалось на 30%, в некоторых индивидуальных случаях в два раза. Cmax и AUC тикагрелора при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг при одновременном применении препарата Брилинта^® и P-gp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина и циклоспорина.

Другая сопутствующая терапия

При совместном применении препарата Брилинта^® с препаратами, способными
вызвать брадикардию, должна соблюдаться осторожность. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых нежелательных явлений при совместном применении с одним или более препаратами, способными вызвать брадикардию (например, 96% бета-адреноблокаторы, 33% антагонисты кальция, включая дилтиазем и верапамил, и 4% – дигоксин). В исследовании PLATO Брилинта^® преимущественно назначалась совместно с ацетилсалициловой кислотой, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина в рамках длительного приема, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов для внутривенного введения в рамках краткосрочной терапии. По результатам этих исследований не выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Совместное применение препарата Брилинта^® с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияние на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (АВС) и исследование фактора Xa, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.

В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне селективных ингибиторов обратного захвата cеротонина, (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном приеме с препаратом Брилинта ^®.

При ежедневном употреблении больших объемов грейпфрутового сока (по 200 мл 3 раза в день) было отмечено 2-кратное увеличение экспозиции тикагрелора. Ожидается, что такое увеличение экспозиции тикагрелора не имеет клинического значения для большинства пациентов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Риск развития кровотечения

При наличии клинических показаний Брилинта® должна использоваться с осторожностью в следующих группах пациентов:

• Предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением). Использование препарата Брилинта® противопоказано у пациентов с активным патологическим кровотечением, внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

• Сопутствующее применение препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики, принимаемые в течение 24 часов до приема препарата Брилинта®).

Отсутствуют данные о гемостатической эффективности трансфузий тромбоцитов при применении препарата Брилинта®; Брилинта® может ингибировать трансфузированные тромбоциты в крови. Так как при сопутствующем применении препарата Брилинта® и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать кровотечение.

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или рекомбинантный фактор Vila могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию препаратом Брилинта®.

Хирургические операции

У пациентов, подвергающихся аортокоронарному шунтированию (АКШ), частота развития больших кровотечений при применении препарата Брилинта^® была такой же, как при применении клопидогрела во все дни после отмены терапии, кроме дня 1, когда частота развития больших кровотечений была выше при приеме препарата Брилинта ^® (см. раздел «Побочное действие»).

Если пациент подвергается плановой операции и не желателен

антитромботический эффект, то терапию препаратом Брилинта ^® следует прекратить за 7 дней до операции.

Пациенты с риском развития брадикардии

В связи с выявлением в ранее проведенном клиническом исследовании, в основном, бессимптомных пауз, пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, больные без кардиостимулятора, у которых диагностирован синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада сердца 2-ой или 3-ей степени; обморок, связанный с брадикардией) не были включены в основное исследование для оценки безопасности и эффективности препарата Брилинта^®. Поэтому в связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата у этих больных, рекомендуется с осторожностью назначать препарат Брилинта^® таким пациентам (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дополнительная предосторожность должна соблюдаться при совместном применении препарата Брилинта^® с препаратами, способными вызвать брадикардию. Однако не отмечалось клинически значимых побочных эффектов при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% бета-адреноблокаторы, 33% блокаторы кальциевых каналов, включая дилтиазем и верапамил, и 4% дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»).

В ходе под-исследования с использованием суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом больше пациентов в острой фазе ОКС имели желудочковые паузы > 3 секунд. Повышение числа желудочковых пауз, зарегистрированных с помощью суточного мониторирования по Холтеру, на фоне приема тикагрелора отмечалось чаще у пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с общей популяцией в острой фазе ОКС, но не на первом месяце. Паузы у этих пациентов не сопровождались последующими нежелательными клиническими последствиями (обмороки и установка кардиостимулятора).

Одышка

Одышка при применении препарата Брилинта^® обычно слабая или умеренная по своей интенсивности, часто проходит по мере продолжения терапии препаратом. Пациенты с бронхиальной астмой/ХОБЛ могут иметь повышенный абсолютный риск одышки на приеме препарата Брилинта^® (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов с бронхиальной астмой/ХОБЛ тикагрелор должен использоваться с осторожностью. Механизм одышки на приеме тикагрелора не выяснен. Если у пациента развился новый эпизод одышки, сохраняется или усилилась одышка во время применения препарата Брилинта^®, то необходимо провести полноценное обследование, и в случае непереносимости, прием препарата следует прекратить.

Повышение уровня
креатинина

На приеме препарата Брилинта^® уровень креатинина может увеличиться (см. раздел «Побочное действие»). Механизм этого эффекта не известен. Оценку почечной функции необходимо производить через месяц от начала приема препарата, а в последующем в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов от 75 лет и старше, пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина.

Повышение уровня мочевой кислоты

Пациенты на тикагрелоре имели более высокий риск гиперурикемии, чем
принимавшие клопидогрел (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.

Другие

На основании наблюдаемого взаимодействия между поддерживающей дозой ацетилсалициловой кислоты и эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, совместное применение высокой поддерживающей дозы ацетилсалициловой кислоты (более 300 мг) и препарата Брилинта^® не рекомендуется (см. разделы «Фармакологические свойства», «С осторожностью»).

Совместное применение препарата Брилинта^® с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) не рекомендуется, так как их совместный прием может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»). Совместное применение препарата Брилинта^® и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд и алкалоиды спорыньи) не рекомендовано, так как тикагрелор может увеличить экспозицию этих препаратов.

Совместное применение препарата Брилинта^® с симвастатином или ловастатином в дозе более 40 мг не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»).

При совместном применении дигоксина и препарата Брилинта^® рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг (частоты сердечных сокращений, и при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови).

Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами гликопротеина P (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если нельзя избежать их совместного применения, оно должно осуществляться с осторожностью (см. разделы «С осторожностью», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»).

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОМОБИЛЕМ И ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ

Не проводилось исследований влияния препарата Брилинта^® на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Брилинта^® не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Во время терапии острого коронарного синдрома сообщалось о головокружении и спутанности сознания. В случае развития данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и другими механизмами.

ФОРМА ВЫПУСКА

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 90 мг. По 14 таблеток в блистере из Ал/ПВХ/ПВДХ. 1, 4 или 12 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

При температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте.

СРОК ГОДНОСТИ

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

АстраЗенека АБ, SE-151 85 Содерталье, Швеция AstraZeneca AB, SE-151 85 Sodertalje, Sweden

Производитель и фасовщик (первичная упаковка)

АстраЗенека АБ, SE-151 85 Содерталье, Швеция AstraZeneca AB, SE-151 85 Sodertalje, Sweden

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка) и выпускающий контроль качества

ООО «АстраЗенека Индастриз»

249006, Россия, Калужская область, Боровский район, деревня Добрино, 1-ый Восточный проезд, владение 8

Дополнительная информация предоставляется по требованию: ООО Астра Зенека Фармасьютикалз

Купить Брилинта таблетки 90 мг в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Контакты для обращений

АСТРАЗЕНЕКА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ООО
(Россия)

123112 Москва, 1-й Красногвардейский пр-д, д. 21, стр. 1, эт. 30, комн. 13, 14 Тел.: +7 (495) 799-56-99

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Каждая
таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество — тикагрелор, 90 мг;

Вспомогательные вещества — маннитол (Е421), кальция гидрофосфат дигидрат, магния
стеарат (Е470b), натрия крахмалгликолят тип А, гидроксипропилцеллюлоза
(Е463);

Состав пленочной оболочки: тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172),
макрогол 400, гипромеллоза (Е464).

Брилинта содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то
есть практически не содержит натрия.

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой (таблетки).

Круглые
двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета с гравировкой
т⁹⁰ с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Ингибиторы
агрегации тромбоцитов (исключая гепарин).

Код ATX: В01АС24.

Фармакодинамика

Механизм действия

Брилинта содержит тикагрелор, представитель химического
класса циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП), который является пероральным,
селективным и обратимым антагонистом P2Y12 рецепторов
прямого действия и предотвращает АДФ-опосредованную P2Y12-зависимую активацию и агрегацию
тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание аденозиндифосфата (АДФ), но
его взаимодействие с P2Y12 рецептором предотвращает
АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов. Так как тромбоциты участвуют в
инициировании и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, было
показано, что ингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развития
сердечно-сосудистых явлении, таких как летальный исход, инфаркт
миокарда или инсульт.

Тикагрелор также повышает локальные
концентрации эндогенного аденозина, ингибируя равновесный нуклеозидный
транспортер (ENT-1).

Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов с
острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливает следующие
аденозин-индуцированные эффекты: вазодилатацию (оцениваемую как увеличение
коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головную
боль), ингибирование функции тромбоцитов (в цельной человеческой крови in vitro) и одышку. Тем не менее, связь
между наблюдаемым увеличением концентрации аденозина с клиническими исходами
(например, показатели заболеваемости и смертности) не доказана.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильным течением
ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне применения ацетилсалициловой кислоты
(АСК) тикагрелор демонстрирует быстрое наступление фармакологического эффекта,
что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования
агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы 180
мг тикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное
значение ИАТ 89% достигается через 2-4 часа после приема препарата и
поддерживается в течение 2-8 часов. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ
более 70% достигалось через 2 часа после приема препарата.

Конец действия

Если планируется процедура
аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечений возрастает, по сравнению
с клопидогрелем, если тикагрелор прекращают менее чем за 96 часов до процедуры.

Переход с одного препарата на другой

Переход с клопидогрела 75 мг на тикагрелор 90 мг два раза в
сутки приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4%, а изменение
терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения
ИАТ на 24,5%. Пациенты могут быть переведены с клопидогрела на тикагрелор без
прерывания антитромботического эффекта (смотрите раздел «Способ применения и
дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

В исследовании PLATO участвовало 18,624 пациента, у которых в течение 24 часов,
предшествующих включению в исследование, развились симптомы нестабильной
стенокардии (UA), инфаркта миокарда без подъема
сегмента ST (NSTEMI) или инфаркта миокарда с подъемом
сегмента ST (STEMI) и у которых было начато
консервативное лечение, либо посредством чрескожного коронарного вмешательства
(ЧКВ) или АКШ.

Клиническая эффективность

На фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор 90 мг два раза в сутки
продемонстрировал преимущество по сравнению с клопидогрел 75 мг в сутки в
предотвращении развития комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой
смерти, инфаркта-миокарда или инсульта за счет влияния на частоту
сердечно-сосудистых смертей и инфарктов миокарда. Пациенты получали нагрузочную
дозу клопидогрела 300 мг (доза 600 мг допускалась при проведении ЧКВ) или 180
мг тикагрелора.

Эффект появлялся рано (на 30 день снижение абсолютного риска
[САР] на 0,6% и снижение относительного риска [СОР] на 12%), с поддержанием
постоянного эффекта терапии в течение 12 месяцев, что приводило к снижению
абсолютного риска (САР) на 1,9% в год со снижением относительного риска (СОР)
на 16%. Это подтверждает целесообразность применения у пациентов тикагрелора 90
мг два раза в сутки в течение 12 месяцев (смотрите раздел «Способ применения и
дозы»). Лечение 54 пациентов с ОКС с применением тикагрелора вместо
клопидогрела предотвратит развитие 1 атеротромботического случая; лечение 91
пациента предотвратит 1 сердечно-сосудистую смерть (смотрите Рисунок 1 и
Таблицу 1).

Эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелем
показана у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола,
наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического
инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии, включая гепарин, ингибиторы GpIIb/IIIа и ингибиторы протонной
помпы (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и
другие виды взаимодействия»), окончательного диагноза (STEMI, NSTEMI или UA) и способа лечения,
предназначенного для рандомизации (инвазивное или консервативное).

Наблюдалось незначительная взаимосвязь терапии с регионом
применения, когда во всем мире отношение риска (HR) для первичной конечной точки было благоприятным для
тикагрелора, за исключением Северной Америки, где преимущества наблюдались для
клопидогрела, что составило приблизительно 10% от всей изученной популяции (р-
значение взаимодействия = 0,045). Анализ исследования предполагает возможную связь
с дозой АСК, при повышении дозы АСК наблюдалось снижение эффективности
тикагрелора. Постоянная суточная доза АСК при применении тикагрелора должна
составлять 75-150 мг (смотрите разделы «Способ применения и дозы» и «Особые
указания и меры предосторожности при применении»).

На Рисунке 1 показана оценка риска
первого появления любого события в конечной точке комбинированной
эффективности.

Рисунок 1 — Анализ первичной
клинической комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых
заболеваний, инфаркта миокарда и инсульта (PLATO)

Тикагрелор снижал возникновение
первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелем как в
популяции UA/NSTEMI, так и в STEMI (Таблица 1). Таким образом,
Брилинта 90 мг два раза в сутки в комбинации с низкой дозой АСК можно применять
у пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема
сегмента ST [NSTEMI] или инфаркт миокарда с подъемом
сегмента ST [STEMI]); включая пациентов, которым
проводилось консервативное лечение, а также пациентов, которым проводилось
чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или коронарное шунтирование (АКШ).

Таблица 1 — Анализ первичных и вторичных
конечных точек эффективности (PLATO)

^aARR = снижение абсолютного
риска; RRR = снижение относительного риска = (1-коэффициент риска)
×100%. Отрицательный RRR показывает увеличение относительного
риска.

^b3а исключением бессимптомного
ИМ.

^cSRI =
серьезная рецидивирующая ишемия; RI = рецидивирующая ишемия; TIA =
транзиторная ишемическая атака; АТЕ = артериальное тромботическое событие.
Общий ИМ включает в себя бессимптомный ИМ с датой события, установленной на
дату обнаружения.

^dНоминальный уровень
значимости; все остальные формально являются статистически значимыми благодаря
заранее определенному иерархическому тестированию.
Генетическое подисследование PLATO

Генотипирование CYP2C19 и
АВСВ1 у 10,285 пациентов в PLATO позволило провести ассоциацию группы
генотипов с результатами PLATO. Преимущество терапии тикагрелора по
сравнению с клопидогрелем в снижении основных сердечно-сосудистые событий
существенно не зависело от CYP2C19 или АВСВ1 генотипа пациента.
Аналогично с общим исследованием PLATO, случаи общего кровотечения в
исследовании PLATO не отличались между группой тикагрелора и клопидогрел,
независимо от генотипа CYP2C19 или АВСВ1. Случаи общего
кровотечения, не связанные с АКШ в PLATO, были чаще в группе тикагрелор
по сравнению с клопидогрел у пациентов с потерей одной или нескольких функциональных
аллелей CYP2C19, но схожи с группой клопидогрел у
пациентов без потери функциональных аллелей.

Совокупный критерий объединенной
эффективности и безопасности

Совокупный критерий объединенной
эффективности и безопасности (смертность от сердечно-сосудистых причин, инфаркт
миокарда, инсульт или большое кровотечение по определению исследования PLATO) подтверждает,
что в течение 12 месяцев после ОКС положительный эффект тикагрелора по
сравнению с клопидогрелем не нейтрализуется случаями больших кровотечений (САР
1,4%, СОР 8%, р = 0,0257)

Клиническая безопасность

Холтеровское подисследование:

Для того, чтобы изучить возникновение
асистолии желудочков и других аритмических эпизодов во время PLATO, исследователи
провели холтеровское мониторирование в подмножестве, состоящем из 3000
пациентов, из которых приблизительно у 2000 были записи и в острой фазе ОКС, и
через один месяц. Первичной переменной, представляющей интерес, было
возникновение желудочковых асистолий продолжительностью ≥3 секунд. Желудочковые
асистолии наблюдались у большего количества пациентов, которые принимали
тикагрелор (6,0%), по сравнению с клопидогрел (3,5%) в острой фазе; а также у
2,2% и 1,6% пациентов, соответственно, через 1 месяц (смотрите раздел «Особые
указания и меры предосторожности при применении»). Увеличение желудочковых
асистолий в острой фазе ОКС была более выраженной у пациентов, принимающих
тикагрелор, с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в анамнезе (9,2% по
сравнению с 5,4% у пациентов без ХСН в анамнезе; для пациентов, принимающих
клопидогрел, 4,0% по сравнению с 3,6% у пациентов без ХСН в анамнезе). Данный
дисбаланс развился не за один месяц: 2,0% по сравнению с 2,1% для пациентов,
принимающих тикагрелор, с и без ХСН в анамнезе, соответственно; 3,8% по
сравнению с 1,4% при применении клопидогрел. Не было никаких неблагоприятных
клинических последствий, связанных с данным дисбалансом (включая установку
кардиостимулятора) в данной группе пациентов.

Детская популяция

Европейское агентство по
лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты
исследований применения Брилинта в одном или нескольких подмножествах детской
популяции при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) (смотрите раздел
«Способ применения и дозы» для информации по применению у детей).

Фармакокинетика

Тикагрелор демонстрирует линейную
фармакокинетику и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно
пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор быстро абсорбируется со
средней t_max примерно 1,5 часа. Формирование основного циркулирующего в
крови метаболита AR-C124910XX (также
активного) из тикагрелора происходит быстро со средней t_max примерно
2,5 часа. После однократного приема тикагрелора натощак в дозе 90 мг С_mах составляет 529 нг/мл, a AUC — 3451 нг*ч/мл. Исходное соотношение метаболитов составляет
0,28 для С_mах и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелора и
AR-C124910XX у
пациентов с ИМ в анамнезе были в целом схожи с таковой в популяции ОКС.
Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе исследования PEGASUS, средняя концентрация тикагрелора C_max составила
391 нг/мл, a AUC — 3801 нг*ч/мл в равновесном
состоянии для тикагрелора 60 мг. Для тикагрелора 90 мг С_mах составила 627 нг/мл, AUC составила
6255 нг*ч/мл в равновесном состоянии.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%.
Прием жирной пищи приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22%
С_max активного метаболита, но не оказывает влияния на С_mах тикагрелора и AUC активного
метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость;
поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от времени приема пищи.
Тикагрелор, а также активный метаболит являются P-gp субстратами.

Тикагрелор в виде суспензии
измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок
через назогастральный зонд, обладает сопоставимой биодоступностью по сравнению
с целыми таблетками в отношении AUC и С_mах для тикагрелора и активного
метаболита. Первоначальное воздействие (0,5 и 1 час после применения дозы)
измельченных таблеток тикагрелора в питьевой воде, было выше по сравнению с
целыми таблетками, как правило, с последующим, идентичным профилем концентрации
(от 2 до 48 часов).

Распределение

Объем распределения тикагрелора в
равновесном состоянии составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит
активно связываются с белками плазмы человека (> 99,0%).

Биотрансформация

CYP3A4 является
основным ферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и образование
активного метаболита и их взаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируют от активации до ингибирования.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки
связывания с P2Yi2 рецептором АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно
30-40% от экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основной путь выведения тикагрелора —
через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора,
среднее восстановление радиоактивности составляет около 84% (57,8% выделяется с
фекалиями, 26,5% с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой
составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью.
Средний период полувыведения составляет приблизительно 7 часов для тикагрелора
и 8,5 часов для активного метаболита.

Особые группы пациентов

Пожилые

С помощью популяционного фармакокинетического анализа у
пожилых пациентов (≥75 лет) с ОКС отмечалась более высокая экспозиция
тикагрелора (С_mах и AUC примерно на 25% выше) и
активного метаболита по сравнению с более молодыми пациентами. Эти различия не
считаются клинически значимыми (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).

Детская популяция

Данные по применению тикагрелора в
детской популяции отсутствуют (смотрите разделы «Способ применения и дозы» и
«Фармакологические свойства»).

Пол

У женщин отмечена более высокая
экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти
различия не считаются клинически значимыми.

Почечная недостаточность

Экспозиция тикагрелора примерно на
20% ниже, а его активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с тяжелой
почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) по сравнению с
пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности
на гемодиализе AUC и С_mах при применении тикагрелора 90 мг
один раз в сутки без диализа были на 38% и 51% выше по сравнению с пациентами с
нормальной функцией почек. Схожее увеличение экспозиции наблюдалось при
введении тикагрелора непосредственно перед диализом (49% и 61%,
соответственно), демонстрируя тем самым, что тикагрелор не диализируемый.
Экспозиция активного метаболита увеличилась в меньшей степени (AUC 13-14% и С_mах 17- 36%). Ингибирующее действие
тикагрелора на тромбоциты (IPА) не зависело от диализа у пациентов
с терминальной стадией почечной недостаточности и было схожим с таковым у
пациентов с нормальной функцией почек (смотрите раздел «Способ применения и
дозы»).

Печеночная недостаточность

С_mах и AUC тикагрелора были на 12% и 23%
выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению со
здоровыми добровольцами, однако, действие тикагрелора на тромбоциты был
одинаковым в обеих группах. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой
степени коррекция дозы не требуется. Тикагрелор не изучался у пациентов с
печеночной недостаточностью тяжелой степени, информация по фармакокинетике у
пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести отсутствует. У
пациентов, у которых наблюдалось повышение одного или нескольких тестов
печеночной функции средней или тяжелой степени на исходном уровне, концентрация
тикагрелора в плазме была в целом аналогичной или немного выше по сравнению с
таковой без увеличения исходного уровня. Не рекомендуется коррекция дозы у
пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (смотрите
разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания и меры предосторожности
при применении»).

Этнические группы

У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность
на 39% выше по сравнению с кавказскими пациентами. У пациентов негроидной расы
биодоступность тикагрелора на 18% ниже по сравнению с кавказскими пациентами, в
клинических фармакологических исследованиях, экспозиция (С_mах и AUC) тикагрелора у японских
пациентов была примерно на 40% выше (на 20% после поправки на массу тела) по сравнению
с кавказцами. Экспозиция у испанских или латиноамериканских пациентов была
схожа с кавказцами.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные для тикагрелора
и его основного метаболита не продемонстрировали неприемлемый риск для побочных
эффектов для человека на основании традиционных исследований фармакологии
безопасности, токсичности однократной и повторных доз и генотоксического
потенциала.

Раздражение желудочно-кишечного
тракта наблюдалось у нескольких видов животных при клинически значимых уровнях
экспозиции (смотрите раздел «Побочное действие»),

У самок крыс тикагрелор в высоких
дозах продемонстрировал увеличение частоты опухолей матки (аденокарциномы) и
увеличение частоты аденом печени. Механизмом для развития опухолей матки,
вероятно, является гормональный дисбаланс, который может приводить к
возникновению опухолей у крыс. Механизм развития аденомы печени, вероятно,
обусловлен индукцией специфического фермента в печени у грызунов. Таким
образом, результаты канцерогенности считаются маловероятными для людей.

Незначительные аномалии развития наблюдались у крыс при
токсической дозе для матери (порог безопасности 5,1). У кроликов при
воздействии высокой дозы наблюдалась небольшая задержка в развитии печени и
скелета у плода без проявления материнской токсичности (порог безопасности
4,5).

Исследования на крысах и кроликах продемонстрировали
репродуктивную токсичность со слегка сниженным увеличением массы тела матери и
снижением жизнеспособности новорожденных и массы тела при рождении с
замедленным ростом. Тикагрелор приводил к возникновению нерегулярных циклов (в
основном длительные циклы) у самок крыс, но не влиял на общую фертильность
самцов и самок крыс. Фармакокинетические исследования, проведенные с
радиоактивно меченным тикагрелором, показали, что исходное соединение и его
метаболиты выводятся с молоком крыс (смотрите раздел «Фертильность,
беременность и кормление грудью»).

Брилинта, применяемая одновременно с
ацетилсалициловой кислотой (АСК), показана для предотвращения
атеротромботических событий у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом
(ОКС) (смотрите разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические
свойства»).

— Повышенная чувствительность
к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в
разделе «Состав» (смотрите раздел «Побочное действие»).

— Активное патологическое
кровотечение.

— Внутричерепное
кровоизлияние в анамнезе (смотрите раздел «Побочное действие»).

— Печеночная недостаточность
тяжелой степени тяжести (смотрите разделы «Способ применения и дозы», «Особые
указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакологические свойства»)

— Совместное применение
тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например,
кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром), так
как совместное применение может привести к значительному увеличению экспозиции
тикагрелора (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными
средствами и другие виды взаимодействия»).

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны
применять соответствующие меры контрацепции, чтобы избежать беременности во
время применения тикагрелора.

Беременность

Данные по применению тикагрелора у
беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования у животных
продемонстрировали репродуктивную токсичность (смотрите раздел «Фармакологические
свойства»). Тикагрелор не рекомендуется принимать во время беременности.

Кормление грудью

Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические
данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются
с молоком (смотрите раздел «Фармакологические свойства»). Риск для
новорожденных/младенцев не может быть исключен. Принятие решения о
продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии
тикагрелором следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для
ребенка и пользу лечения для матери.

Фертильность

Тикагрелор не оказывает влияния на
мужскую или женскую фертильность у животных (смотрите раздел «Фармакологические
свойства»).

Дозировка

Пациенты, принимающие препарат Брилинта, должны также
ежедневно принимать низкую поддерживающую дозу ацетилсалициловой кислоты,
75-150 мг, если отсутствуют специфические противопоказания.

Острый коронарный синдром

Лечение препаратом Брилинта следует
начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и затем
продолжать прием по 90 мг два раза в сутки. Рекомендуется проводить терапию
препаратом Брилинта в дозе 90 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев у
пациентов с ОКС, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене
препарата (смотрите раздел «Фармакологические свойства»).

Пропуск дозы

Следует избегать перерывов в терапии. Пациент,
пропустивший прием препарата Брилинта, должен принять только одну таблетку
(следующая доза,) в намеченное время

Особые группы пациентов

Пожилые

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется (смотрите
раздел «Фармакологические свойства»)

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной
недостаточностью коррекция дозы не требуется (смотрите раздел «Фармакологические
свойства»),

Печеночная недостаточность

Применение тикагрелора не было
изучено у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, поэтому его
применение в данной группе пациентов противопоказано (см. раздел
«Противопоказания»), Данные по применению у пациентов с печеночной
недостаточностью средней степени тяжести ограничены. Коррекция дозы не
требуется, но тикагрелор следует применять с осторожностью (смотрите разделы
«Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакологические
свойства»). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести
коррекция дозы не требуется (смотрите раздел «Фармакологические свойства»).

Детская популяция

Безопасность и эффективность
тикагрелора у детей в возрасте до 18 лет не изучалась. Доступные данные
отсутствуют.

Способ применения

Для перорального применения.

Препарат Брилинта можно принимать вне зависимости от времени
приема пищи.

Для пациентов с затруднением глотания таблетку(и) следует
измельчить до мелкого порошка, размешать в половине стакана питьевой воды и
сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной
половиной стакана воды и выпить полученную суспензию. Суспензию можно также
вводить через назогастральный зонд (СН8 или большего размера). После введения
суспензии необходимо промыть назогастральный зонд водой.

Общие данные по профилю безопасности

Профиль безопасности тикагрелора был
оценен в крупных клинических исследованиях, фаза 3, в которых приняли
исследование более 39,000 пациентов (смотрите раздел «Фармакологические
свойства»),

В исследовании PLATO пациенты, получавшие препарат тикагрелор, чаще прекращали
лечение из-за нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7,4%
по сравнению с 5,4%). Наиболее часто встречающиеся побочные реакции у
пациентов, получающих тикагрелор, были кровотечение и одышка (смотрите раздел
«Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Таблица побочных реакций

Следующие побочные реакции были
выявлены во время исследований или были зарегистрированы в постмаркетинговом
периоде при применении тикагрелор (Таблица 2).

Побочные реакции перечислены для
каждого класса системы органов в терминах Медицинского словаря регуляторной
деятельности MedDRA (SOC). В каждом SOC побочные реакции ранжируются
по частотной категории. Частота возникновения определяются в соответствии со
следующими критериями: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10),
нечасто (≥1/1,000 до <1/100), редко (≥1/10,000 до <1/1,000), очень редко
(<1/10,000), частота неизвестна (не может быть рассчитана из имеющихся
данных).

Таблица 2 — Побочные реакции в
зависимости от частоты и класса системы органов (SOC)

^a например, кровотечение из опухоли мочевого
пузыря, опухоли желудка, опухоли толстой кишки

^b например, повышенная склонность к кровоподтекам,
спонтанные гематомам, геморрагическим диатезам

^c Идентифицированы при пост-маркетинговом
применении

^d Приведена частота отклонений лабораторных показателей
(повышение концентрации мочевой кислоты > верхней границы нормы от исходного
значения, которое было в пределах нормы или менее нижней границы нормы.
Повышение креатинина >50% от исходного значения), а не частота сообщений о
побочных реакциях. Повышение креатинина >50% от исходного значения), а не
частота сообщений о побочных реакциях.

^e например, конъюктивальное, ретинальное, внутриглазное
кровоизлияние

^f например, носовое кровотечение, кровохарканье

^g например, кровотечение из десен, ректальное
кровотечение, кровотечение из язвы желудка

^h например, экхимоз, кожная геморрагия, петехия

ⁱ например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу

^j например, гематурия, геморрагический цистит

^k например, вагинальное кровотечение,
гематосперия, постменопаузальное кровотечение

^l например, ушиб, травматическая гематома,
травматическое кровотечение

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечение

Данные, полученные по кровотечениям в
исследовании PLATO

Общие данные по последствиям кровотечения, полученные в
исследовании PLATO, показаны в Таблице 3

Таблица 3 – Анализ случаев
кровотечений, оценка Каплана-Мейера, оцениваемых в течение 12 месяцев (PLATO)

Определение категории кровотечения:
Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение: клинически явное кровотечение
со снижением концентрации гемоглобина >50 г/л или трансфузией ≥4 единиц
эритроцитов;

или

летальное;

или

внутричерепное;

или

кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца;

или

гиповолемический шок;

или

тяжелая гипотония, требующая применения
лекарственных средств, повышающих давление или хирургического вмешательства.
Большое иное: клинически явное кровотечение со
снижением концентрации гемоглобина на 30-50 г/л или трансфузией 2-3 единиц
эритроцитов; или существенная недееспособность пациента.
Малое кровотечение: требует медицинского вмешательства
для остановки или лечения кровотечения.
Большое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение со снижением концентрации
гемоглобина >50 г/ли

или

внутричерепное кровоизлияние.
Малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение со снижением концентрации
гемоглобина на 30-50 г/л
*р-значение, рассчитанное по модели
пропорциональных рисков Кокса с группой лечения в качестве единственной
независимой переменной.

Тикагрелор и клопидогрел не
различались по частоте больших летальных/угрожающих жизни кровотечениях по
критериям PLATO, больших кровотечений по критериям PLATO, больших кровотечений по
определению TIMI
или малых
кровотечений по определению TIMI (Таблица
3). Однако, частота совокупности больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом.
У нескольких пациентов в PLATO отмечались летальные кровотечения: 20
(0.2%) для тикагрелор и 23 (0,3%) для клопидогрел (смотрите раздел «Особые
указания и меры предосторожности при применении»).

Возраст, пол, вес, раса, географический регион, сопутствующие
заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт или
транзиторную ишемическую атаку, не влияли на частоту больших кровотечений в
целом и не связанных с процедурами по критериям PLATO. Не было выявлено групп с
повышенным риском кровотечений.

Кровотечение, связанное с АКШ:

В исследовании PLATO у 42% пациентов из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ,
развивались большие летальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO без значимых различий между группами лечения. Летальное
кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения
(смотрите раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Кровотечение, не связанное с АКШ, и
кровотечение, не связанное с процедурами:

Тикагрелор и клопидогрел не
отличались по частоте случаев большого летального/угрожающего жизни
кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении тикагрелора
чаще развивались большие кровотечения в целом по определению исследования PLATO, большие
кровотечения по определению TIMI, а
также большое + малое кровотечение по определению TIMI. Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с
процедурами, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений, чем в группе
клопидогрела (Таблица 3). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных
с процедурой, было более частым на фоне тикагрелора (2,9%) по сравнению с
клопидогрелом (1,2%, р <0,001).

Внутричерепное кровоизлияние:

В группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных
кровотечений, не связанных с процедурами (п=27 кровотечений у 26 пациентов,
0,3%), чем в группе клопидогрела (п=14 кровотечений, 0,2%), из которых 11
кровотечений на тикагрелоре и 1 на клопидогреле были с летальным исходом.
Однако не было значимых различий по общему числу кровотечений с летальным
исходом.

Одышка

Одышка, ощущение затруднения дыхания сообщались пациентами
при применении тикагрелора. В исследовании PLATO нежелательные явления в виде
одышки (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная
ночная одышка и ночная одышка) развивались у 13,8% пациентов, получавших
препарат тикагрелор и у 7,8% пациентов, принимавших клопидогрел. По оценке
исследователей, в исследовании PLATO у 2,2% пациентов из группы
тикагрелора и у 0,6% пациентов из группы клопидогрел одышка была связана с
терапией, одышка в виде серьезного нежелательного явления отмечалась у
небольшого количества пациентов (0,14% тикагрелор; 0,02% клопидогрел),
(смотрите раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Большинство сообщаемых симптомов одышки были от легкой до умеренной
интенсивности, и большинство были зарегистрированы как один эпизод в начале
после начала лечения.

По сравнению с клопидогрелем у
пациентов с астмой/ХОБЛ, получавших тикагрелор, может быть повышенный риск
развития случаев несерьезной одышки (3,29% — в группе тикагрелор по сравнению с
0,53% в группе клопидогрел) и случаев серьезной одышки (0,38% — в группе
тикагрелор по сравнению с 0,00% в группе клопидогрел). В абсолютном выражении
этот риск был выше, чем в общей популяции в исследовании PLATO. Тикагрелор
следует использовать с осторожностью у пациентов с астмой и/или ХОБЛ в анамнезе
(смотрите раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Около 30% эпизодов разрешались в
течение 7 дней. В исследование PLATO включались пациентов с хронической
сердечной недостаточностью, ХОБЛ или астмой; данные пациенты и пожилые люди
чаще сообщали об одышке. Что касается тикагрелора, 0,9% пациентов прекратили
прием исследуемого препарата из-за одышки по сравнению с 0,1%, принимавшими
клопидогрел. Более высокая частота одышки при применении тикагрелора не связана
с развитием нового или ухудшением имеющегося заболевания сердца или легких
(смотрите раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Тикагрелор не влияет на показатели легочной функции.

Исследования

Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO уровень мочевой кислоты в сыворотке крови увеличивался до
уровня, превышающего верхний допустимый предел, у 22% пациентов, получавших
тикагрелор, по сравнению с 13% пациентов, получавших клопидогрел. Среднее
содержание мочевой кислоты в сыворотке крови увеличилось примерно на 15% при
применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5% при применении
клопидогрела, после прекращения лечения уровень снижался снизилось до 7% при
применении тикагрелор, дпри применении клопидогрела снижение не наблюдалось. В
исследовании PLATO частота подагрического артрита составил 0,2% для группы
тикагрелор по сравнению с 0,1% для группы клопидогрел.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после
регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет
продолжить мониторинг баланса польза/риск для лекарственного средства.
Специалистам здравоохранения рекомендуется сообщать о любых подозрительных
побочных реакциях в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и
испытаний в сфере здравоохранения» с использованием формы извещения о побочных
реакциях на сайте, в Республиканскую клинико-фармакологическую лабораторию по
электронной почте rcpl@rceth.by, или в организацию, уполномоченную
для этих целей производителем (смотрите раздел «Условия отпуска»

Тикагрелор хорошо переносится в
однократной дозе препарата до 900 мг. В единственном исследовании с увеличением
дозы неблагоприятное воздействие на желудочно-кишечный тракт было
дозолимитирующим. Другими клинически значимыми побочными реакциями, которые
могли наблюдаться при передозировке, были одышка и желудочковые паузы (смотрите
раздел «Побочное действие»).

В случае передозировки рекомендуется
осуществлять наблюдение на предмет этих побочных реакций и проводить
мониторирование ЭКГ.

Тикагрелор не выводится при
гемодиализе, антидот не известен (смотрите раздел «Фармакологические свойства»
«Фармокинетика»). При передозировке следует проводить симптоматическую терапию
в соответствии с локальными стандартами. В связи с ингибированием тромбоцитов
увеличение продолжительности кровотечения является предполагаемым
фармакологическим действием передозировки препаратом тикагрелор. Переливание
тромбоцитов вряд ли будет иметь клиническую пользу у пациентов с кровотечением
(смотрите раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). При
развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие
мероприятия.

Тикагрелор является первичным
субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может увеличивать экспозицию P-gp субстратов.

Влияние других лекарственных средств и других
продуктов на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

— Мощные ингибиторы CYP3A4 —
Совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивало С_mах и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза,
соответственно. С_mах и AUC активного метаболита
уменьшалось на 89% и 56%, соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут
оказывать аналогичные эффекты и, следовательно, применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (смотрите раздел
«Противопоказания»).

— Умеренные ингибиторы CYP3A4 — Совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивало
С_mах тикагрелора на 69%, AUC в 2,7 раза и снижало С_mах активного метаболита на 38%, AUC не
изменялось. Тикагрелор не влиял на уровни дилтиазема в плазме. Другие умеренные
ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант,
эритромицин и флуконазол) будут оказывать аналогичные эффекты и, следовательно,
могут применяться совместно с тикагрелором.

— 2-кратное увеличение экспозиции
тикагрелора наблюдалось после ежедневного потребления большого количества сока
грейпфрута (3×200 мл). Данное увеличение
экспозиции для большинства пациентов не является клинически значимым.

Индукторы CYP3A

Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает С_mах и AUC тикагрелора на 73% и 86%, соответственно. С_mах активного метаболита не меняется, a AUC снижается на 46%, соответственно. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал),
по-видимому, будут снижать экспозицию тикагрелора. Мощные индукторы CYP3A4 при совместном применении с тикагрелором могут уменьшать
экспозицию и эффективность тикагрелора, поэтому не рекомендуется их
одновременный прием.

Циклоспорины (ингибиторы P-g и CYP3A)

Совместное применение циклоспорина
(600 мг) с тикагрелором увеличивает С_mах и AUC тикагрелора в 2,3 и в 2,8
раза, соответственно. При применении циклоспорина AUC активного метаболита
увеличивается на 32%, С_mах снижается на 15%.

Нет данных об одновременном
применении тикагрелора с другими активными веществами, которые также являются
мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил, хинидин), которые также могут
увеличивать экспозицию тикагрелора. Если нельзя избежать их совместное
применение, то оно должно выполняться с осторожностью.

Другие

По результатам фармакологических
исследований взаимодействия, сопутствующее применение тикагрелора с гепарином,
эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику
тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов по
сравнению с применением только тикагрелора. В случае наличия клинических
показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, они должны
использоваться с осторожностью в комбинации с тикагрелором.

Задержка и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активный метаболит, наблюдалось у
пациентов с ОКС, получавших морфин (снижение экспозиции тикагрелора на 35%).
Данное взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного
тракта и может применяться к другим опиоидам. Клиническая значимость
неизвестна, но данные указывают на возможность снижения эффективности
тикагрелора у пациентов, которым одновременно вводят тикагрелор и морфин. У
пациентов с ОКС, у которых нельзя исключить применение морфина, и быстрое
ингибирование P2Y12 является критическим, можно
рассмотреть применение парентерального ингибитора P2Y12.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, метаболизируемые CYP3A4

— Симвастатин — совместное применение тикагрелора со симвастатином
увеличивает С_mах симвастатина на 81 %, AUC на 5 6%,
а также увеличивает С_mах симвастатиновой кислоты на 64% и AUC на 52%,
при этом, у некоторых пациентов, эти показатели увеличиваются в 2-3 раза.
Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг в сутки с тикагрелором
может приводить к развитию побочных реакций симвастатина, и необходимо оценить
соотношение потенциального риска и пользы. Симвастатин не влияет на уровень
тикагрелора в плазме крови. Тикагрелор может оказывать аналогичное деиствие на
ловастатин. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином
и ловастатином в дозе свыше 40 мг.

— Аторвастатин — совместное применение аторвастатина и тикагрелора повышает С_mах и AUC аторвастатиновой кислоты на
23% и 36%, соответственно. Подобное увеличение значений С_mах и AUC наблюдается для всех
метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти увеличения не являются клинически
значимыми.

— Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены. В исследовании PLATO пациенты, получавшие тикагрелор, принимали различные статины
при отсутствии каких-либо опасений относительно безопасности у 93% пациентов,
принимавших эту группу препаратов.

Тикагрелор — умеренный ингибитор CYP3A4. Совместное
применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким
терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не
рекомендуется, так как тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.

Субстраты P-gp (включая дигоксин, циклоспорин)

Совместное применение тикагрелора
повышает С_mах и AUC дигоксина на 75% и 28%,
соответственно. При совместном приеме с тикагрелором среднее значение самой
низкой концентрации дигоксина увеличивалось на 30%, в некоторых индивидуальных
случаях в 2 раза. С_maх и AUC тикагрелора и его активного
метаболита при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется
проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг при
одновременном применении тикагрелора и P-gp- зависимых
препаратов с узким терапевтическим индексом, например, дигоксина.

Тикагрелор не влияет на уровень
циклоспорина в крови. Влияние тикагрелора на другие Р- gp субстраты не изучалось.

Лекарственные средства, метаболизируемые CYP2C9

Сопутствующее применение тикагрелора и толбутамида не меняло
плазменные концентрации ни одного из этих препаратов, что говорит о том, что
тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, и,
маловероятно, что он влияет, на СYР2С9-опосредованный метаболизм
препаратов, подобных варфарину и толбутамиду.

Оральные контрацептивы

Совместное применение тикагрелора,
левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола
примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается
клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при
одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и тикагрелора.

Лекарственные средства, способные
вызывать брадикардию

При совместном применении тикагрелора
с препаратами, способными вызвать брадикардию, должна соблюдаться осторожность
из-за развития в основном бессимптомных желудочковых пауз и брадикардии
(смотрите раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых
нежелательных явлений при совместном применении с одним или более препаратами,
способными вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали
бета-адреноблокаторы; 33% — блокаторы кальциевых каналов, включая дилтиазем и
верапамил, и 4% — дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях тикагрелор преимущественно
назначался совместно с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами,
бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и
антагонистами рецепторов ангиотензина в рамках длительного приема, а также с
гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых I1b/IIIа рецепторов для
внутривенного введения в рамках краткосрочной терапии (смотрите раздел «Фармакологические
свойства» «Фармакодинамика»). По результатам этих исследований не выявлено
клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Совместное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином
или десмопрессином не оказывало влияние на активированное частичное
тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (АВС) и
исследование фактора Х_а. Однако вследствие потенциального
фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при
совместном применении тикагрелора с препаратами, влияющими на гемостаз.

В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне
селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин,
сертралин и циталопрам), рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном
приеме с тикагрелором, так как это может увеличить риск кровотечения.

Риск развития кровотечения

При назначении тикагрелора следует оценить соотношение пользы
от профилактики атеротромботических событий и риска у пациентов с повышенным
риском развития кровотечений (смотрите разделы «Побочное действие» и «Фармакологические
свойства»). При наличии клинических показаний тикагрелор должен применяться с
осторожностью в следующих группах пациентов:

— Предрасположенность пациентов к развитию кровотечения
(например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией,
нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным
кровотечением). Применение тикагрелора противопоказано у пациентов с активным
патологическим кровотечением, внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе и у
пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (смотрите раздел
«Противопоказания»).

— Пациенты, которые одновременно принимают лекарственные
средства, которые могут увеличить риск развития кровотечения (например,
нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), пероральные антикоагулянты
и/или фибринолитики), в течение 24 часов после применения тикагрелора.

У здоровых добровольцев трансфузия
тромбоцитов не приводила к прекращению антиагрегантного эффект тикагрелора и
вероятно не окажет клинического эффекта у пациентов с кровотечением. Поскольку
совместное применение тикагрелора и десмопрессина не уменьшало время
кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективен при
клинических проявлениях кровотечений (смотрите раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или
транексамовая кислота) и/или применение рекомбинантного фактора VIIa может увеличить гемостаз. Применение тикагрелора может быть
возобновлено после установления причины кровотечения и его купирования.

Хирургические операции

Перед запланированной операцией,
посещением стоматолога или началом приема новых препаратов пациенту следует
проинформировать врача о том, что он принимает тикагрелор. В исследовании PLATO у пациентов, подвергавшихся АКШ, при применении тикагрелора
было больше кровотечений в сравнении с клопидогрелом при прекращении терапии за
один день до хирургического вмешательства, но частота развития больших
кровотечений в случае отмены терапии за 2 или более дней до хирургического
вмешательства была сходной в группах тикагрелора и клопидогрела (смотрите
раздел «Побочное действие»). Если пациент подвергается плановой операции и не
желателен антитромботический эффект, то терапию тикагрелором следует прекратить
за 5 дней до операции (смотрите раздел «Фармакологические свойства»),

Пациенты с предшествующим ишемическим
инсультом

Пациенты с предшествующим ишемическим
инсультом могут принимать тикагрелор до 12 месяцев (исследование PLATO).

Печеночная недостаточность

Применение тикагрелора
противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (смотрите
разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Следует соблюдать
осторожность у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести,
учитывая ограниченный опыт применения препарата у пациентов этой группы
(смотрите разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты с риском развития брадикардии

Холтеровское ЭКГ-мониторирование показало увеличение частоты
бессимптомных желудочковых пауз во время лечения тикагрелором по сравнению с
клопидогрелем. Пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например,
пациенты без кардиостимулятора, у которых диагностирован синдром слабости
синусового узла, атриовентрикулярная блокада сердца 2-ой или 3-ей степени или
обморок, связанный с брадикардией) не были включены в основное исследование для
оценки безопасности и эффективности тикагрелора. Поэтому, в связи с
ограниченным клиническим опытом применения препарата у этих пациентов,
рекомендуется с осторожностью назначать им тикагрелор (смотрите раздел «Фармакологические
свойства»).

Кроме того, следует соблюдать
осторожность при назначении тикагрелора одновременно с лекарственными
средствами, способными вызывать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не отмечалось клинически значимых побочных реакций при
совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали
бета-адреноблокаторы. 33% — блокаторы кальциевых каналов, включая дилтиазем и
верапамил, и 4% — дигоксин) (смотрите раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Во время холтеровского исследования PLATO в группе тикагрелора по
сравнению с клопидогрелом больше пациентов в острой фазе ОКС имели желудочковые
паузы >3 секунд. Повышение числа желудочковых пауз, зарегистрированных с
помощью суточного мониторирования по Холтеру, на фоне приема тикагрелора
отмечалось чаще у пациентов с хронической сердечной недостаточностью по
сравнению с общей популяцией в острой фазе ОКС, но не в первый месяц терапии и
не по сравнению с клопидогрелом. Паузы у этих пациентов не сопровождались
последующими нежелательными клиническими последствиями (обмороки и установка
кардиостимулятора) (смотрите раздел «Фармакологические свойства» «Фармакодинамика»).

Одышка

Сообщалось о развитии одышки у
пациентов, принимавших тикагрелор. Одышка при применении тикагрелора обычно
слабая или умеренная по своей интенсивности, часто проходит без необходимости
прекращения терапии препаратом. Пациенты с астмой/ХОБЛ (хроническая
обструктивная болезнь легких) могут иметь повышенный абсолютный риск одышки при
приеме тикагрелора. У пациентов с астмой/ХОБЛ в анамнезе тикагрелор должен
использоваться с осторожностью. Механизм одышки при применении тикагрелора не
выяснен. Если у пациента развился новый эпизод одышки, сохраняется или
усилилась одышка во время применения тикагрелора, то необходимо провести
полноценное обследование, и в случае непереносимости, прием препарата следует
прекратить. Для получения дополнительной информации смотрите раздел «Побочное
действие».

Повышение концентрации креатинина

При применении тикагрелора может увеличиться концентрация
креатинина. Механизм этого эффекта не изучен. Оценку почечной функции
необходимо производить в соответствии с рутинной клинической практикой. У
пациентов с ОКС рекомендуется проверять функцию почек через месяц после начала
применения тикагрелора, обращая особое внимание на пациентов в возрасте 75 лег
и старше, пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и
получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина.

Повышение концентрации мочевой кислоты

На фоне терапии тикагрелором может повышаться концентрация
мочевой кислоты (смотрите раздел «Побочное действие»). Необходимо соблюдать
осторожность у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в
анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора
у пациентов с гиперурикемической нефропатией.

Тромботическая тромбоцитопеническая
пурпура (ТТЛ)

Тромботическая тромбоцитопеническая
пурпура (ТТЛ) сообщалась очень редко при применении тикагрелора. Она
характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией,
связанной с неврологическими признаками, почечной дисфункцией или лихорадкой.
ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим немедленного
лечения, включая плазмаферез.

Нарушение функциональных тестов
тромбоцитов для диагностики гепарин- индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

В тесте гепарин-индуцированной
активации тромбоцитов (ГИАТ), используемом для диагностики ГИТ,
анти-тромбоцитарный фактор 4/антитела к гепарину в сыворотке крови пациента
активируют тромбоциты у здоровых доноров в присутствии гепарина.

Ложноотрицательные результаты для
функциональных тестов тромбоцитов (включая, но не ограничиваясь этим, тест
ГИАТ) для ГИТ были зарегистрированы у пациентов, которые получали тикагрелор.
Это связано с торможением тикагрелором Р2У₁₂-рецептора здоровых
донорских тромбоцитов в тесте сыворотки/плазмы пациента. Информация о
сопутствующем применении тикагрелора необходима для интерпретации
функциональных тестов тромбоцитов для ГИТ.

У пациентов, у которых развился ГИТ
должен быть оценен баланс польза/риск для решения вопроса о продолжении терапии
с помощью тикагрелора, принимая во внимание как протромботический статус ГИТ,
так и повышенный риск развития кровотечения при совместном применении
антикоагулянтов и тикагрелора.

Другое

На основании наблюдаемой в исследовании PLATO взаимосвязи между поддерживающей дозой АСК и относительной
эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелем, одновременное
назначение тикагрелора и высокой поддерживающей дозы АСК (> 300 мг) не
рекомендуется (смотрите раздел «Фармакологические свойства» «Фармакодинамика»).

Преждевременное прекращение лечения

Преждевременное прекращение любой антиагрегантной терапии,
включая Брилинта, может привести к повышенному риску сердечно-сосудистой
смерти, инфаркта миокарда или инсульта в результате основного заболевания
пациента. Поэтому следует избегать преждевременного прекращения лечения.

Особые меры предосторожности
при утилизации

Неиспользованный препарат или отходы
должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Тикагрелор не влияет или незначительно влияет на способность
управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Во время применения
тикагрелора, сообщалось о головокружении и спутанности сознания. В случае
развития данных симптомов пациентам следует соблюдать осторожность при
управлении автомобилем или работе с механизмами.

Хранить при температуре не
выше 30^иС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 90 мг.

По 14 таблеток в прозрачной
календарной блистерной упаковке из Ал/ПВХ/ПВДХ (с символами солнца и луны). 56
таблеток (4 блистера) с инструкцией по медицинскому применению в картонной
пачке с контролем первого вскрытия.

Отпускается по рецепту врача.

Держатель регистрационного удостоверения/производитель

AstraZeneca АВ

SE-151 85 Содерталье,

Швеция

Организация, уполномоченная принимать сообщения о побочных
реакциях, на территории Республики Беларусь

Представительство ООО «AlenMed Promotion» (Латвия) в Республике
Беларусь

220020, Минск, пр. Победителей, 103,
7-й этаж, помещение 4

Тел: +375 17 308-73-84

Факс: +375 17 308-73-88