Что означает частота неизвестна в инструкции по медицинскому применению

4.8. Нежелательные реакции

В данный раздел включаются все нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности и по результатам спонтанных сообщений, в отношении которых причинная связь между лекарственным препаратом и нежелательным явлением после проведения тщательной оценки имеет обоснованную вероятность, и подтверждается, к примеру, их сравнительной частотой возникновения в клинических исследованиях или результатами эпидемиологических исследований и (или) оценкой причины развития на основании сообщений по отдельным случаям. Нежелательные явления, не имеющие по меньшей мере подозреваемую причинную связь, указывать в ОХЛП не следует.

Содержание данного раздела следует обосновать в клиническом обзоре регистрационного досье, основываясь на оценке наиболее убедительных данных в отношении выявленных нежелательных явлений и фактов, значимых для оценки причинно-следственной связи, тяжести и частоты. Данный раздел следует регулярно пересматривать и при необходимости обновлять с целью надлежащего информирования медицинских работников в отношении профиля безопасности препарата. Кроме того, весь раздел может быть пересмотрен при подтверждении регистрации (перерегистрации), когда профиль безопасности большинства препаратов, скорее всего, будет хорошо изучен, и далее при подаче каждого периодического отчета по безопасности (ПООБ).

Информацию следует излагать кратко, используя специальную терминологию, она не должна содержать такие сведения, как указание на отсутствие определенных нежелательных реакций, данные о сравнительной частоте, за исключением указанных ниже, а также указания на общую хорошую переносимость лекарственного препарата, как «хорошо переносится», «нежелательные реакции, как правило, редки» и т.д. Указания на отсутствие подтверждения причинной связи включать не допускается.

В целях представления четкой и понятной информации раздел 4.8 ОХЛП должен иметь следующую структуру:

резюме профиля безопасности;

резюме в форме таблицы нежелательных реакций;

описание отдельных нежелательных реакций;

дети;

прочие особые популяции.

4.8.1. Резюме профиля безопасности.

Резюме профиля безопасности должно содержать сведения о наиболее серьезных и (или) часто возникающих нежелательных реакциях.

При наличии указанных сведений приводятся сроки возникновения нежелательных реакций. Например, в целях предотвращения раннего прекращения терапии может потребоваться описание несерьезных нежелательных реакций, которые часто возникают в начале терапии, но могут разрешиться по мере продолжения лечения, или описание нежелательной реакции, характерной для длительного применения. Частоту приводимых нежелательных реакций следует указать как можно более точно. Резюме профиля безопасности должно соотноситься с важными выявленными рисками, описанными в спецификации по безопасности плана управления рисками. Сведения не должны противоречить резюме в форме таблицы нежелательных реакций. Если в разделе 4.4 ОХЛП приведены значимые меры по минимизации рисков, следует привести ссылку на данный раздел.

Ниже представлен пример возможного указания:

«В начале лечения может возникать эпигастральная боль, тошнота, диарея, головная боль или головокружение; эти реакции, как правило, проходят в течение нескольких дней, даже при продолжении терапии. К наиболее часто возникавшим нежелательным реакциям при лечении относятся головокружение и головная боль, каждая из которых возникала приблизительно у 6% пациентов. Редко может возникать острая печеночная недостаточность и агранулоцитоз (реже чем 1 случай на 1000 пациентов).»

4.8.2. Резюме в форме таблицы нежелательных реакций.

Нежелательные реакции с соответствующей им категорией частоты следует занести в одну таблицу (или структурированный список). В некоторых случаях в отношении частых и очень частых реакций и при необходимости более ясной подачи информации в таблице допустимо привести конкретные значения частоты.

При выраженном различии профилей нежелательных реакций в зависимости от применения препарата, например, в случае применения препарата по разным показаниям (например, в онкологии и по неонкологическому показанию) или при различных режимах дозирования в исключительных случаях допустимы отдельные таблицы.

Перед таблицей необходимо представить сведения об источнике базы данных (например, из клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности или по результатам спонтанных сообщений).

Таблицу следует составлять в соответствии с системно-органной классификацией, представленной в приложении N 4 к настоящим Требованиям. Последовательность представления системно-органных классов должна соответствовать порядку, приведенному в приложении N 4 к настоящим Требованиям. Он, как правило, соответствует уровню предпочтительного термина, однако в некоторых случаях целесообразно указать термин низшего уровня или в исключительных случаях групповые такие термины, как термины высшего уровня. По общему правилу все нежелательные реакции следует отнести к наиболее подходящему системно-органному классу, соответствующему органу-мишени. Например, предпочтительный термин «нарушение функциональных проб печени» следует отнести к системно-органному классу «нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей», а не к системно-органному классу «лабораторные и инструментальные данные».

Нежелательные реакции внутри каждого системно-органного класса следует расположить в порядке убывания их серьезности с указанием частоты их возникновения (в рамках одной градации частоты). Наименования, используемые для каждой категории частоты, должны соответствовать стандартным терминам в соответствии со следующим правилом: очень часто ( 1/10), часто ( 1/100, но < 1/10), нечасто ( 1/1 000, но < 1/100), редко ( 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).

В исключительных случаях, если на основании имеющихся данных частоту определить невозможно, допускается использовать дополнительную категорию частоты — «частота неизвестна». Если используется выражение «частота неизвестна», в перечень объяснения категорий частоты следует добавить текст «частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно)». Не следует использовать выражения из отдельных сообщений (единичных случаев).

Если в описании отдельной нежелательной реакции приводятся дополнительные сведения, такую реакцию необходимо выделить, например, с помощью звездочки, а в сноске указать ссылку на соответствующий раздел.

Рекомендации по оценке частоты возникновения нежелательных реакций приводятся в подпункте 4.8.6. настоящих Требований.

4.8.3. Описание отдельных нежелательных реакций.

В данный подраздел следует включить сведения, характеризующие особую нежелательную реакцию, которые могут быть полезны для предотвращения, оценки или купирования возникшей нежелательной реакции в клинической практике.

Указываются сведения, характеризующие отдельные серьезные и (или) часто возникающие нежелательные реакции или те из них, в отношении которых поступали сообщения об их особом течении. Следует представить сведения о частоте (при необходимости с описанием обратимости), времени начала, тяжести, продолжительности, механизме развития (если он клинически значим), зависимости от дозы, продолжительности воздействия лекарственного препарата и факторах риска. Меры, направленные на недопущение развития или принимаемые при развитии определенных нежелательных реакций, следует описывать в разделе 4.4 ОХЛП с указанием ссылки на данный раздел.

Сведения о возникновении реакций синдрома «отмены» допускается представить в данном подразделе вместе со ссылкой на раздел 4.2 ОХЛП (при необходимости постепенного снижения дозы или рекомендации по отмене лекарственного препарата).

Следует описать все различия в профиле нежелательных реакций между различными лекарственными формами.

Следует также включить сведения о комбинированных препаратах, характеризующие нежелательные реакции, обусловленные той или иной фармацевтической комбинацией действующих веществ (при наличии).

Все нежелательные реакции, напрямую обусловленные взаимодействием, следует представить в данном подразделе со ссылкой на раздел 4.5 ОХЛП.

Необходимо также представить сведения о нежелательных реакциях с очень низкой частотой возникновения или с запоздалой манифестацией симптомов, сведения о связи которых с препаратом могут отсутствовать, но которые характерны для лекарственных препаратов того же терапевтического, химического или фармакологического класса. Необходимо указать, что это характеристика класса.

Необходимо описать все нежелательные реакции, обусловленные вспомогательными веществами и производственными примесями.

4.8.4. Дети.

Необходимо во всех случаях предусматривать подраздел по детям (если только он не является незначимым).

Необходимо описать объем и возрастные характеристики базы данных по безопасности у детей (например, данные клинических исследований или данных фармаконадзора). Необходимо указать на неопределенность имеющихся данных вследствие их ограниченности.

Если выявленный профиль безопасности у детей и взрослых совпадает, допускается привести текст: «Частота, вид и тяжесть нежелательных реакций у детей и взрослых [одинаковы, ожидается, что будут одинаковы]». Аналогично надлежит указать, имеются ли различия в профилях безопасности в различных возрастных группах детей.

Все клинически значимые различия (т.е. по характеру, частоте, серьезности и обратимости нежелательных реакций) в профиле безопасности у взрослых и детей, а также между различными возрастными группами детей необходимо описать и представить по каждой возрастной группе. При необходимости специального мониторинга следует дать ссылку на раздел 4.4 ОХЛП. Для клинически значимых различий можно представить отдельное резюме в форме таблицы нежелательных реакций по частоте по соответствующим возрастным группам сообразно обстоятельствам. Если некоторые нежелательные реакции у детей являются частыми ( 1/100, но < 1/10) или очень частыми ( 1/10), в скобках необходимо указать частоту. При наличии больших различий в профиле безопасности по сравнению со взрослыми с целью удобочитаемости информации допускается привести резюме профиля безопасности у детей. Необходимо также обобщить имеющиеся сведения из всех достоверных научных источников о долгосрочной безопасности у детей (например, в отношении роста, умственного развития и полового созревания) со ссылкой на раздел 5.1 ОХЛП, если применимо. Необходимо оговорить все факторы риска (например, продолжительность терапии или период наступления риска).

Симптомы синдрома «отмены» у новорожденных (если значимо) следует перечислить в отдельном абзаце со ссылкой на раздел 4.6 ОХЛП.

4.8.5. Прочие особые популяции.

Данный раздел может содержать сведения о каких-либо клинически значимых различиях (например, по характеру, частоте, серьезности и необратимости нежелательных реакций, а также о необходимости мониторинга), выявленных в других особых группах (например, как пожилые, пациенты с почечной недостаточностью, пациенты с печеночной недостаточностью, пациенты с другими заболеваниями или с определенным генотипом). При необходимости допускается привести ссылки на другие разделы ОХЛП, например, 4.3, 4.4 или 4.5.

Причиной возникновения нежелательных реакций может быть также генетически обусловленный метаболизм препарата. У субъектов и пациентов с дефицитом определенного фермента частота и тяжесть нежелательных реакций может быть другой. На это необходимо указать и, если значимо, соотнести с данными клинических исследований.

4.8.6. Дополнительные рекомендации по оценке частоты возникновения нежелательных реакций.

Оценка частоты возникновения нежелательных реакций зависит от источника данных (например, клиническое исследование, пострегистрационное исследование безопасности или спонтанное сообщение), качества сбора данных и оценки причинно-следственной связи. Если выбор категории частоты основывается на разных источниках, следует выбрать категорию, отражающую наибольшую частоту возникновения, если только не использовался более специфичный метод, в связи с чем полученная оценка обладает явно более высокой валидностью, например, объединенный анализ подходящих исследований.

Источником данных должна служить популяция, подвергшаяся воздействию лекарственного препарата в дозах и с продолжительностью лечения, рекомендованных ОХЛП.

Реакции, которые в сообщениях обозначались различными терминами, но представляющие собой одно и то же явление (например, вялость, сонливость, дремота), следует, как правило, объединить в одну нежелательную реакцию, чтобы избежать эффекта «размывания» истинного смысла явления. Аналогично реакции, представляющие собой синдромо-комплекс, следует, как правило, группировать под соответствующим заголовком, чтобы избежать «размывания» его смысла вследствие многообразия составляющих его симптомов.

4.8.7. Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях.

В целях повышения точности при установлении частоты возникновения нежелательных реакций необходимо объединить данные по безопасности нескольких исследований без привнесения систематических ошибок (например, существенные различия между характеристиками популяций или экспозиции).

Частоту возникновения нежелательных реакций следует определять, объединив данные плацебо-контролируемых исследований (при наличии таких данных), при этом базы данных должны быть достаточно объемными, чтобы быть информативными. При отсутствии этих данных или недостаточной их информативности для оценки частоты можно воспользоваться базами данных активно-контролируемых, или не сравнительных или дополнительных (add-on) исследований.

Частота должна отражать общую частоту возникновения (а не разницу или относительные риски по отношению к плацебо или другому контролю).

Если частая, очень частая или серьезная нежелательная реакция (например, суицид) также возникает в группе плацебо со значимой частотой, допускается указать обе частоты возникновения, чтобы лучше охарактеризовать риск (например, в подразделе с описанием отдельных нежелательных реакций).

4.8.8. Нежелательные реакции, выявленные при проведении исследований по безопасности.

Выбор категории частоты возникновения, которая будет присвоена каждой нежелательной реакции, основывается на точечной оценке общей частоты возникновения, рассчитанной по результатам исследования, спланированного таким образом, чтобы отдельные нежелательные явления, возникающие у пациентов в заданный период наблюдения, могли быть выявлены и отнесены к применению лекарственного препарата. В этой ситуации допускается рассчитать точечную оценку общей частоты возникновения с использованием стандартных статистических методов. Если исходная информация выражена в виде плотности частоты возникновения (знаменатель выражен в единицах «человек — время», например, «пациенто-лет», «пациенто-дней»), для выбора категории частоты возникновения необходимо провести надлежащее преобразование в отношение (пропорцию) частоты возникновения. В норме для определения категории частоты возникновения следует использовать отношения частоты возникновения наиболее репрезентативного периода воздействия лекарственного препарата (например, 1 неделя, 3 месяца, 1 год). Однако это невозможно, если вредность применения лекарственного препарата увеличивается со временем. В этом случае нежелательную реакцию и характер частоты ее возникновения, если они клинически значимы, следует должным образом описать в разделе с описанием отдельных нежелательных реакций.

Категория частоты возникновения, присваиваемая каждой нежелательной реакции должна основываться на разнице с контролем. Если данные получены из исследования с участием группы, не подвергшейся воздействию лекарственного препарата, а разница в частоте возникновения, отнесенная к применению лекарственного препарата, меньше исходной или фоновой частоты возникновения, при этом нежелательная реакция является важной, допускается указать фоновую частоту возникновения (например, в разделе с описанием отдельных нежелательных реакций).

4.8.9. Нежелательные реакции по результатам спонтанных сообщений.

Число спонтанных сообщений указывать не следует, поскольку эти данные могут быстро устаревать. Частоту возникновения, основанную на количестве сообщений, извлеченных из системы сбора спонтанных сообщений, для определения категории частоты возникновения использовать не следует. Если с помощью спонтанных сообщений выявлена неожиданная нежелательная реакция, в целях определения категории частоты возникновения необходимо проанализировать каждое надлежащим образом спланированное исследование, в котором могла быть выявлена данная реакция. Если нежелательная реакция в клинических исследованиях никогда не возникала, тогда верхняя граница 95-процентного интервала не превышает 3/X, где X — общий размер выборки во всех значимых клинических исследованиях (например, с длительным периодом последующего наблюдения, достаточным для обнаружения этой нежелательной реакции). Например, если определенная нежелательная реакция у 3600 субъектов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата в клинических исследованиях, не выявлялась, то верхняя граница 95-процентного доверительного интервала для точечной оценки 1/1 200, что соответствует категории «редко» — при принятии худшего значения точечной оценки. Основания выбора категории частоты такой реакции можно привести в разделе с описанием отдельных нежелательных реакций.

Консазит — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-№(002174)-(РГ-RU) от 14.04.2023

Торговое наименование:

Консазит^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

азитромицин

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Состав на 1 таблетку:

Действующее вещество, мг:
Азитромицина дигидрат	262,03	524,06
(в пересчете на азитромицин)	250,00	500,00
Вспомогательные вещества, мг:
Лактитол	300,00	600,00
Кроскармеллоза натрия	35,00	70,00
Гипролоза	35,00	70,00
Крахмал прежелатинизированный	20,00	40,00
Магния стеарат	14,00	28,00
Натрия лаурилсульфат	3,50	7,00
Кремния диоксид коллоидный	3,50	7,00
Целлюлоза микрокристаллическая (102) до получения таблетки без оболочки массой	700,00	1400,00
Состав оболочки, мг:
Гипромеллоза	9,32	18,64
Титана диоксид	5,20	10,40
Макрогол-4000	3,74	7,49
Тальк	1,12	2,24
Повидон К-17	0,42	0,83
Краситель хинолиновый желтый	0,20	0,40

Описание

Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя, внутренний слой белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

антибактериальные средства системного действия; макролиды, линкозамины и стрептограмины; макролиды.

Код АТХ:

J01FA10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Азитромицин – бактериостатический антибиотик широкого спектра действия из группы макролидов-азалидов. Обладает широким спектром антимикробного действия. Механизм действия азитромицина связан с подавлением синтеза белка микробной клетки. Связываясь с 50S-субъединицей рибосомы, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции и подавляет синтез белка, замедляя рост и размножение бактерий. В высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие.

Обладает активностью в отношении ряда грамположительных, грамотрицательных, анаэробных, внутриклеточных и других микроорганизмов.

Микроорганизмы могут изначально быть устойчивыми к действию антибиотика или могут приобретать устойчивость к нему.

Шкала чувствительности микроорганизмов к азитромицину (Минимальная ингибирующая концентрация (МИК), мг/л):

Микроорганизмы	МИК, мг/л
Чувствительные	Устойчивые
Staphylococcus	≤1	>2
Streptococcus А, В, C, G	≤0,25	>0,5
S. pneumoniae	≤0,25	>0,5
H. influenzae	≤0,12	>4
M. catarrhalis	≤0,5	>0,5
N. gonorrhoeae	≤0,25	>0,5

В большинстве случаев чувствительные микроорганизмы:

1. Грамположительные аэробы:

Staphylococcus aureus метициллин-чувствительный
Streptococcus pneumoniae пенициллин-чувствительный
Streptococcus pyogenes

2. Грамотрицательные аэробы:

Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Neisseria gonorrhoeae

3. Анаэробы:

Clostridium perfringens
Fusobacterium spp.
Prevotella spp.
Porphyromonas spp.

4. Другие микроорганизмы:

Chlamydia trachomatis
Chlamydia pneumoniae
Chlamydia psittaci
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma hominis
Borrelia burgdorferi

Микроорганизмы, способные развить устойчивость к азитромицину:

Грамположительные аэробы:

Streptococcus pneumoniae пенициллин-устойчивый

Изначально устойчивые микроорганизмы:

1. Грамположительные аэробы:

Enterococcus faecalis
Staphylococci (метициллин-устойчивые стафилококки с очень высокой частотой обладают приобретенной устойчивостью к макролидам).
Грамположительные бактерии, устойчивые к эритромицину.

2. Анаэробы:

Bacteroides fragilis

Фармакокинетика

После приема внутрь азитромицин хорошо всасывается и быстро распределяется в организме. После однократного приема 500 мг биодоступность – 37% (эффект «первого прохождения»), максимальная концентрация (0,4 мг/л) в крови создается через 2-3 часа, кажущийся объем распределения – 31,1 л/кг, связывание с белками обратно пропорционально концентрации в крови и составляет 7-50%. Проникает через мембраны клеток (эффективен при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями). Транспортируется фагоцитами к месту инфекции, где высвобождается в присутствии бактерий.

Легко проходит гистогематические барьеры и поступает в ткани. Концентрация в тканях и клетках в 10-50 раз выше, чем в плазме, а в очаге инфекции – на 24-34% больше, чем в здоровых тканях.

У азитромицина очень длинный период полувыведения – 35-50 ч. Период полувыведения из тканей значительно больше. Терапевтическая концентрация азитромицина сохраняется до 5-7 дней после приема последней дозы. Азитромицин выводится, в основном, в неизмененном виде – 50% кишечником, 6% почками. В печени деметилируется, теряя активность.

Показания к применению

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к азитромицину микроорганизмами:

• Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (фарингит/тонзиллит, синусит, средний отит);
• Инфекции нижних дыхательных путей: острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония, в том числе вызванные атипичными возбудителями;
• Инфекции кожи и мягких тканей (акне вульгарно средней степени тяжести, рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• Начальная стадия болезни Лайма (боррелиоз) – мигрирующая эритема (erythema migrans);
• Инфекции мочеполовых путей, вызванные Chlamydia trachomatis (уретрит, цервицит).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину, другим макролидам или кетолидам, или другим компонентам препарата;
• Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• Детский возраст до 12 лет с массой тела менее 45 кг;
• Одновременный прием с эрготамином и дигидроэрготамином;
• Врожденная непереносимость фруктозы, галактозы, галактоземия, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• Миастения;
• Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести;
• Терминальная почечная недостаточность с СКФ (скорость клубочковой фильтрации) менее 10 мл/мин;
• У пациентов с наличием проаритмогенных факторов (особенно у пожилых пациентов): с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT, у пациентов, получающих терапию антиаритмическими препаратами классов IA (хинидин, прокаинамид), III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизапридом, терфенадином, антипсихотическими препаратами (пимозид), антидепрессантами (циталопрам), фторхинолонами (моксифлоксацин и левофлоксацин), с нарушениями водно-электролитного баланса, особенно в случае гипокалиемии или гипомагниемии, с клинически значимой брадикардией, аритмией сердца или тяжелой сердечной недостаточностью;
• Одновременное применение дигоксина, варфарина, циклоспорина.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

При беременности применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

В период грудного вскармливания применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания рекомендуется приостановить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Внутрь, не разжевывая, по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после еды, 1 раз в сутки.

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела свыше 45 кг

При инфекциях верхних и нижних дыхательных путей„ ЛОР-органов, кожи и мягких тканей:

по 1 таблетке (500 мг) или 2 таблетки (250 мг) 1 раз сутки в течение 3-х дней (курсовая доза 1,5 г).

При акне вулъгарис средней степени тяжести:

по 1 таблетке (500 мг) или 2 таблетки (250 мг) 1 раз в сутки в течение 3-х дней, затем по 1 таблетке (500 мг) или 2 таблетки (250 мг) 1 раз в неделю в течение 9 недель (курсовая доза 6,0 г).
Первую еженедельную таблетку следует принять через 7 дней после приема первой ежедневной таблетки (8-ой день от начала лечения), последующие 8 еженедельных таблеток – с интервалом в 7 дней.

При болезни Лайма (начальная стадия боррелиоза) – мигрирующей эритеме (erythema migrans):

1 раз в сутки в течение 5 дней: 1-й день – 1,0 г (2 таблетки по 500 мг или 4 таблетки по 250 мг), затем со 2-го по 5-й день – по 1 таблетке (500 мг) или 2 таблетки (250 мг) (курсовая доза 3,0 г).

При инфекциях мочеполовых путей, вызванных Chlamydia trachomatis (уретрит, цервицит):

неосложненный уретрит/цервицит – 1,0 г (2 таблетки по 500 мг или 4 таблетки по 250 мг) однократно.

При нарушении функции почек: при нарушении функции почек у пациентов с СКФ 10-80 мл/мин коррекция дозы не требуется. Пациентам с СКФ <10 мл/мин следует принимать с осторожностью.

При нарушении функции печени: при применении у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.

Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется. Поскольку пожилые люди уже могут иметь текущие проаритмогенные состояния, следует соблюдать осторожность при применении препарата в связи с высоким риском развития сердечных аритмий, в том числе желудочковой аритмии типа «пируэт».

Побочное действие

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекционные заболевания: нечасто – кандидоз, в том числе слизистой оболочки полости рта, вагинальная инфекция, пневмония, грибковая инфекция, бактериальная инфекция, фарингит, гастроэнтерит, респираторные заболевания, ринит; частота неизвестна – псевдомембранозный колит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкопения, нейтропения, эозинофилия; очень редко – тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто – анорексия.

Со стороны иммунной системы: нечасто – ангионевротический отек, реакция гиперчувствительности; частота неизвестна – анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, нарушение вкусовых ощущений, парестезии, сонливость, бессонница, нервозность; редко – ажитация; частота неизвестна – гипестезия, тревога, агрессия, обморок, судороги, психомоторная гиперактивность, потеря обоняния, извращение обоняния, потеря вкусовых ощущений, миастения, бред, галлюцинации.

Со стороны органа зрения: нечасто – нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – расстройство слуха, вертиго; частота неизвестна – нарушение слуха, в том числе глухота и/или шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – ощущение сердцебиения, «приливы» крови к лицу; частота неизвестна – понижение артериального давления, увеличение интервала QT на электрокардиограмме, аритмия типа «пируэт», желудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – одышка, носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея; часто – тошнота, рвота, боль в животе; нечасто – метеоризм, диспепсия, запор, гастрит, дисфагия, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжка, язвы слизистой оболочки полости рта, повышение секреции слюнных желез; очень редко – изменение цвета языка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – гепатит; редко – нарушение функции печени, холестатическая желтуха; частота неизвестна – печеночная недостаточность (в редких случаях – с летальным исходом, в основном на фоне нарушения функции печени тяжелой степени); некроз печени, фульминантный гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожная сыпь, зуд, крапивница, дерматит, сухость кожи, потливость; редко – реакция фотосенсибилизации, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП); частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто – остеоартрит, миалгия, боль в спине, боль в шее; частота неизвестна – артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – дизурия, боль в области почек; частота неизвестна – интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – метроррагии, нарушение функции яичек.

Прочие: нечасто – отек, астения, недомогание, ощущение усталости, отек лица, боль в груди, лихорадка, периферические отеки.

Лабораторные данные: часто – снижение количества лимфоцитов, повышение количества эозинофилов, повышение количества базофилов, повышение количества моноцитов, повышение количества нейтрофилов, снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови; нечасто – повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, изменение содержания калия в плазме крови, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение содержания хлоридов в плазме крови, повышение концентрации глюкозы в крови, увеличение количества тромбоцитов, снижение гематокрита, повышение концентрации бикарбонатов в плазме крови, изменение содержания натрия в плазме крови.

Передозировка

Симптомы: временная потеря слуха, тошнота, рвота, диарея.

Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Антацидные препараты

Антацидные препараты не влияют на биодоступность азитромицина, но уменьшают максимальную концентрацию в крови на 30%, поэтому препарат следует принимать, по крайней мере, за один час до или через два часа после приема этих препаратов и еды.

Цетиризин

Одновременное применение в течение 5 дней у здоровых добровольцев азитромицина с цетиризином (20 мг) не привело к фармакокинетическому взаимодействию и существенному изменению интервала QT.

Диданозин (дидезоксиинозин)

Одновременное применение азитромицина (1200 мг/сут) и диданозина (400 мг/сут) у 6 ВИЧ-инфицированных пациентов не выявило изменений фармакокинетических показаний диданозина по сравнению с группой плацебо.

Дигоксин и колхицин (субстраты Р-гликопротеина)

Одновременное применение макролидных антибиотиков, в том числе азитромицина, с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин и колхицин, приводит к повышению концентрации субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Таким образом, при одновременном применении азитромицина и дигоксина необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин

Одновременное применение азитромицина (одноразовый прием 1000 мг и многократный прием 1200 мг или 600 мг) оказывает незначительное влияние на фармакокинетику, в том числе выведение почками зидовудина или его глюкуронидного метаболита. Однако применение азитромицина вызывало увеличение концентрации фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита в мононуклеарах периферической крови. Клиническое значение этого факта неясно.

Азитромицин слабо взаимодействует с изоферментами системы цитохрома Р450. Не выявлено, что азитромицин участвует в фармакокинетических взаимодействиях аналогичных эритромицину и другим макролидам. Азитромицин не является ингибитором и индуктором изоферментов цитохрома Р450.

Алкалоиды спорыньи

Учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными алколоидов спорыньи противопоказано.

Были проведены фармакокинетические исследования одновременного применения азитромицина и препаратов, метаболизм которых происходит с участием изоферментов системы цитохрома Р450.

Аторвастатин

Одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не вызывало изменения концентраций аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования ГМК-КоА-редуктазы). Однако, в пострегистрационном периоде были получены отдельные сообщения о случаях рабдомиолиза у пациентов, получающих одновременно азитромицин и статины.

Карбамазепин

В фармакокинетических исследованиях с участием здоровых добровольцев не выявлено существенного влияния на концентрацию карбамазепина и его активного метаболита в плазме крови у пациентов, получавших одновременно азитромицин.

Циметидин

В фармакокинетических исследованиях влияния разовой дозы циметидина на фармакокинетику азитромицина не выявлено изменений фармакокинетики азитромицина, при условии применения циметидина за 2 часа до азитромицина.

Антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина)

В фармакокинетических исследованиях азитромицин не влиял на антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина, принимаемого здоровыми добровольцами. Сообщалось о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и антикоагулянтов непрямого действия (производные кумарина). Несмотря на то, что причинная связь не установлена, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при применении азитромицина у пациентов, которые получают пероральные антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина).

Циклоспорин

В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев, которые в течение 3 дней принимали внутрь азитромицин (500 мг/сут однократно), а затем циклоспорин (10 мг/кг/сут однократно), было выявлено достоверное повышение максимальной концентрации в плазме крови (С_max) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC_0-5) циклоспорина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов, необходимо проводить мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови и соответственно корректировать дозу.

Эфавиренз

Одновременное применение азитромицина (600 мг/сут однократно) и эфавиренза (400 мг/сут) ежедневно в течение 7 дней не вызывало какого-либо клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Флуконазол

Одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не меняло фармакокинетику флуконазола (800 мг однократно). Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако при этом наблюдали снижение С_max азитромицина (на 18%), что не имело клинического значения.

Индинавир

Одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не вызывало статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира (по 800 мг три раза в сутки в течение 5 дней).

Метилпреднизолон

Азитромицин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Нелфинавир

Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира (по 750 мг 3 раза в день) вызывает повышение равновесных концентраций азитромицина в сыворотке крови. Клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось, и коррекция дозы азитромицина при его одновременном применении с нелфинавиром не требуется.

Рифабутин

Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияет на концентрацию каждого из препаратов в сыворотке крови. При одновременном применении азитромицина и рифабутина иногда наблюдалась нейтропения. Несмотря на то, что нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина, причинно-следственная связь между применением комбинации азитромицина и рифабутина и нейтропенией не установлена.

Силденафил

При применении у здоровых добровольцев не получены доказательства влияния азитромицина (500 мг/сут ежедневно в течение 3 дней) на AUC и С_max силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Терфенадин

В фармакокинетических исследованиях не было получено доказательств взаимодействия между азитромицином и терфенадином. Сообщалось о единичных случаях, когда возможность такого взаимодействия нельзя было исключить полностью, однако не было ни одного конкретного доказательства, что такое взаимодействие имело место.

Было установлено, что одновременное применение терфенадина и макролидов может вызвать аритмию и удлинение интервала QT.

Теофиллин

Не выявлено взаимодействие между азитромицином и теофиллином.

Триазолам/мидазолам

Значительных изменений фармакокинетических показателей при одновременном применении азитромицина с триазоламом или мидазоламом в терапевтических дозах не выявлено.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Одновременное применение триметоприма/сульфаметокеазола с азитромицином не выявило существенного влияния на С_max, общую экспозицию или экскрецию почками триметоприма или сульфаметоксазола. Концентрации азитромицина в сыворотке крови соответствовали выявляемым в других исследованиях.

Совместное применение с гидроксихлорохином и хлорохином

Данные наблюдений показали, что совместное применение азитромицина с гидроксихлорохином у пациентов с ревматоидным артритом связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности. Из-за возможного аналогичного риска при применении других макролидов в сочетании с гидроксихлорохином или хлорохином следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска, прежде чем назначать азитромицин любым пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин.

Особые указания

Так же, как при применении эритромицина и других макролидов, сообщалось о редких случаях серьезных аллергических реакций, включая ангионевротический отек и анафилаксию (в редких случаях с летальным исходом), кожных реакций, включая острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (в редких случаях с летальным исходом), лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Некоторые из таких реакций, развившихся при применении азитромицина, приобретали рецидивирующее течение и требовали продолжительного лечения и наблюдения.

При развитии аллергической реакции препарат следует отменить и начать соответствующее лечение. Следует иметь в виду, что после отмены симптоматической терапии возможно возобновление симптомов аллергической реакции.

В случае пропуска приема одной дозы препарата пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие – с перерывами в 24 ч.

Препарат следует принимать, по крайней мере, за один час до или через два часа после приема антацидных препаратов.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести из-за возможности развития фульминантного гепатита и печеночной недостаточности тяжелой степени.

При нарушении функции печени: при наличии симптомов нарушения функции печени, таких как быстро нарастающая астения, желтуха, потемнение мочи, склонность к кровотечениям, печеночная энцефалопатия – терапию препаратом следует прекратить и провести исследование функционального состояния печени.

При нарушениях функции почек: у пациентов с СКФ 10-80 мл/мин коррекция дозы не требуется, у пациентов с СКФ <10 мл/мин наблюдалось увеличение системного воздействия азитромицина на 33%. Терапию препаратом следует проводить с осторожностью под контролем состояния функции почек.

Как и при применении других антибактериальных препаратов, при терапии азитромицином следует регулярно обследовать пациентов на наличие невосприимчивых микроорганизмов и признаков развития суперинфекций, в том числе грибковых. Препарат не следует применять более длительными курсами, чем указано в инструкции, так как фармакокинетические свойства азитромицина позволяют рекомендовать короткий и простой режим дозирования.

Нет данных о возможном взаимодействии между азитромицином и производными эрготамина и дигидроэрготамина, но из-за развития эрготизма при одновременном применении макролидов с производными эрготамина и дигидроэрготамина данная комбинация противопоказана. При длительном приеме азитромицина возможно развитие псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, как в виде легкой диареи, так и тяжелого колита. При развитии антибиотик-ассоциированной диареи на фоне приема препарата, а также через 2 месяца после окончания терапии следует исключить клостридиальный псевдомембранозный колит. Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

При лечении макролидами, в том числе азитромицином, наблюдалось удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, повышающих риск развития сердечных аритмий, в том числе аритмии типа «пируэт».

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с наличием проаритмогенных факторов (особенно у пожилых пациентов), в том числе с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT; у пациентов, принимающих антиаритмические препараты классов IA (хинидин, прокаинамид), III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизаприд, терфенадин, антипсихотические препараты (пимозид), антидепрессанты (циталопрам), фторхинолоны (моксифлоксацин и левофлоксацин), у пациентов с нарушениями водноэлектролитного баланса, особенно в случае гипокалиемии или гипомагниемии, клинически значимой брадикардией, аритмией сердца или тяжелой сердечной недостаточностью.

Применение азитромицина может спровоцировать развитие миастенического синдрома или вызвать обострение миастении.

Перед назначением азитромицина всем пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин, необходимо тщательно взвесить соотношение пользы и риска из-за потенциально повышенного риска сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

При развитии нежелательных эффектов со стороны нервной системы и органа зрения следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг, 500 мг.

По 6 таблеток дозировкой 250 мг, по 3 таблетки дозировкой 500 мг в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В оригинальной упаковке (пачке) при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей

ООО «ИРИС», Россия, 115162, г. Москва, вн.тер.г. муниципальный округ Донской, ул. Шухова, дом. 14, помещ. IV, этаж чердак, ком. 26.

Производитель

АО «АВВА РУС», Россия, Кировская обл., г. Киров, ул. Луганская, д. 53А.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Регистрационный номер

П N014496/01

Торговое наименование

Инванз®

Международное непатентованное наименование

эртапенем

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инъекций

Состав

Каждый флакон содержит

Действующее вещество: эртапенем натрия 1,213 г (эквивалентно 1 г эртапенема в виде свободной кислоты).

Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат 203 мг, натрия гидроксид до pH 7,5.

Содержание натрия составляет приблизительно 137 мг (приблизительно 6 мЭкв).

Описание

Порошок или пористая масса белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

антибиотик, карбапенем

Код атх

J01DH03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика/Микробиология

Эртапенем — 1-β-метилкарбапенем, бета-лактамный антибиотик длительного действия для парентерального введения, обладающий активностью в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий.

Бактерицидная активность эртапенема обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). У Escherichia coli он проявляет сильное сродство к ПСБ 1a, 1b, 2, 3, 4 и 5, причем предпочтительно — к ПСБ 2 и 3. Эртапенем обладает значительной устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами большинства классов, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра, но не металло-бета-лактамазы.

Инванз® эффективен против большинства штаммов следующих микроорганизмов in vitro и вызываемых ими инфекций в клинических ситуациях (см. раздел «Показания к применению»):

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу; метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к препарату Инванз®)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

К препарату Инванз® устойчивы многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium.

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Escherichia coli

Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу)

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Анаэробные микроорганизмы:

Bacteroides fragilis и другие виды группы B. fragilis

Микроорганизмы рода Clostridium (кроме C. difficile)

Микроорганизмы рода Eubacterium

Микроорганизмы рода Peptostreptococcus

Porphyromonas asaccharolytica

Микроорганизмы рода Prevotella

Нижеприведенные данные о величинах минимальных подавляющих концентраций (МПК) получены в исследованиях in vitro, однако их клиническая значимость неизвестна:

Инванз® при МПК ≤1 мкг/мл активен против большинства (≥90%) штаммов микроорганизмов рода Streptococcus, включая Streptococcus pneumoniae; при концентрации ≤0,5 мкг/мл — против большинства (≥90%) штаммов микроорганизмов рода Haemophilus; при концентрации ≤2 мкг/мл — против большинства (≥90%) штаммов других аэробных и факультативных анаэробных микроорганизмов; при концентрации ≤4 мкг/мл — против большинства (≥90%) штаммов анаэробных микроорганизмов из приведенного ниже списка. Однако безопасность и эффективность препарата Инванз® при лечении инфекций, вызванных данными микроорганизмами, в клинической практике не была подтверждена в качественных и хорошо контролируемых клинических исследованиях.

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Микроорганизмы рода Staphylococcus, коагулазонегативные, чувствительные к метициллину (метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к препарату Инванз®)

Streptococcus pneumoniae, пенициллин-резистентные

Streptococci viridans

К препарату Инванз® устойчивы многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium.

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli, продуцирующая бета-лактамазы расширенного спектра действия (ESBLs)

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae, продуцирующие ESBLs

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Многие штаммы перечисленных выше микроорганизмов, обладающих мультирезистентностью к другим антибиотикам, например, пенициллинам, цефалоспоринам (в том числе III поколения) и аминогликозидам, чувствительны к препарату Инванз®.

Анаэробные микроорганизмы:

Микроорганизмы рода Fusobacterium

Определяемые значения МПК должны быть интерпретированы в соответствии с критериями, указанными в Таблице 1.

Таблица 1.

^а Отсутствие в настоящее время данных о резистентных штаммах не дает возможности определить любую категорию иначе как «чувствительную». Если по данным исследования МПК штаммы охарактеризованы не как чувствительные, они должны быть отправлены в лабораторию для дальнейшего исследования.

^b Streptococcus pneumoniae, чувствительные к пенициллину (диаметр зоны 1 мкг оксациллинового диска ≥20 мм), могут считаться чувствительными к эртапенему. Изоляты с диаметром зоны 1 мкг оксациллинового диска ≤19 мм должны тестироваться на чувствительность к эртапенему методом определения МПК.

^c Изоляты Streptococcus pneumoniae, чувствительные к пенициллину (МПК ≤0,06 мкг/мл), и Streptococcus spp. (кроме S. pneumoniae), чувствительные к пенициллину (МПК ≤0,12 мкг/мл), могут считаться чувствительными к эртапенему. Тестирование изолятов с промежуточной чувствительностью к пенициллину или пенициллин-резистентных изолятов на чувствительность к эртапенему не рекомендуется, поскольку надежные критерии интерпретации для эртапенема отсутствуют.

^d Бета-гемолитические Streptococcus spp., чувствительные к пенициллину (диаметр зоны 10 ЕД пенициллинового диска ≥24 мм) могут считаться чувствительными к эртапенему. Изоляты с диаметром зоны 10 ЕД пенициллинового диска <24 мм должны тестироваться на чувствительность к эртапенему методом определения МПК. Критерии интерпретации пенициллинового дискодиффузионного метода не применимы для стрептококков группы viridans, которые не следует тестировать в отношении эртапенема.

^e Эти стандарты интерпретации применимы к процедуре микродилюции бульона с использованием среды Haemophilus Test Medium (HTM), инокулированной суспензией чистой колонии с инкубацией на воздухе при температуре 35 °С в течение 20-24 часов.

^f Эти диаметры зон применимы к тестам с использованием дискодиффузионного метода на НТМ агаре, инокулированном суспензией чистых колоний с инкубацией в 5% СО₂ при 35 °С в течение 16-18 часов.

^g Эти стандарты интерпретации применимы только к дилюции агара с использованием агара Brucella с добавлением гемина, витамина К1 и 5% дефибринированной или гемолизированной крови барана, инокулированного суспензией чистой колонии, или 624 часовой свежей культуре в обогащенной тиогликолатом среде при инкубации в анаэробном контейнере или камере при 35-37 °С в течение 42-48 часов.

Фармакокинетика

Всасывание

Эртапенем, растворенный в 1% растворе лидокаина (без эпинефрина), хорошо абсорбируется после в/м введения в рекомендованной дозе 1 г. Биодоступность составляет приблизительно 92%. После в/м введения 1 г в день максимальная концентрация в плазме (С_mах) достигается приблизительно через 2 часа (Т_mах).

Распределение

Эртапенем в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека (связь эртапенема с белками уменьшается по мере повышения его концентрации в плазме крови примерно с 95% при концентрации в плазме крови <100 мкг/мл до 85% при концентрации в плазме крови около 300 мкг/мл).

Средние концентрации (мкг/мл) в плазме крови эртапенема после однократной 30минутной в/в инфузии дозы 1 г или 2 г и в/м введения разовой дозы 1 г здоровым добровольцам представлены в Таблице 2.

Таблица 2.

Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» эртапенема в плазме крови (AUC) у взрослых пациентов увеличивается почти прямо пропорционально дозе в диапазоне доз от 0,5 г до 2 г.

Кумуляции эртапенема у взрослых пациентов после многократного в/в введения в диапазоне доз от 0,5 г до 2 г в день или в/м введения по 1 г в день не наблюдается.

Средние концентрации (мкг/мл) в плазме эртапенема у детей представлены в Таблице 3.

Таблица 3.

Объем распределения эртапенема у взрослых пациентов — около 8 литров (0,11 л/кг), у детей в возрасте от 3 месяцев до 13 лет — 0,2 л/кг и около 0,16 л/кг у детей в возрасте 13–17 лет.

Концентрация эртапенема в грудном молоке у пяти кормящих женщин, определяемая ежедневно в случайных временных точках последовательно в течение 5 дней после последнего внутривенного введения дозы 1 г, составляла в последний день лечения (через 5-14 дней после родов) <0,38 мкг/мл. К 5-му дню после прекращения лечения концентрация эртапенема у 4 женщин была ниже предела обнаружения, а у 1 женщины обнаруживались следовые количества (<0,13 мкг/мл).

Эртапенем не подавляет транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р-гликопротеином, и сам не является субстратом этого транспорта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Метаболизм

После в/в инфузии 1 г эртапенема с изотопной меткой источником радиоактивности в плазме является в основном (94%) эртапенем. Основной метаболит эртапенема представляет собой производное с незамкнутым кольцом, образующееся при гидролизе бета-лактамного кольца.

Исследования in vitro микросом печени человека показывают, что эртапенем не ингибирует метаболизм, опосредованный шестью основными изоферментами цитохрома Р450 (CYP) — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

Эртапенем выводится главным образом почками. Среднее время полувыведения в плазме крови у здоровых молодых добровольцев и детей в возрасте 13-17 лет составляет около 4 часов, у детей в возрасте от 3 месяцев до 13 лет — около 2,5 часов. После в/в введения 1 г эртапенема с изотопной меткой здоровым молодым добровольцам около 80% препарата выводится почками, а 10% — через кишечник. Из 80% эртапенема, определяемого в моче, около 38% выделяется в виде неизмененного препарата, а около 37% — в виде метаболита с незамкнутым β-лактамным кольцом.

У здоровых молодых добровольцев, получивших в/в дозу 1 г, средняя концентрация эртапенема в моче в течение 0-2 часов после введения этой дозы превышает 984 мкг/мл, а в течение 12-24 часов после введения этой дозы превышает 52 мкг/мл.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов

Пол. Концентрация эртапенема в плазме у мужчин и женщин сопоставима.

Пожилые пациенты. Концентрация эртапенема в плазме после в/в введения дозы 1 г и 2 г у пожилых пациентов (≥65 лет) немного выше (приблизительно на 39% и 22% соответственно), чем у более молодых (<65 лет). Коррекции дозы для пожилых пациентов не требуется.

Дети. После внутривенного введения препарата в дозе 1 г/сут концентрация эртапенема в плазме крови у детей 13-17 лет и взрослых пациентов сопоставима.

После назначения препарата в дозе 20 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) значения фармакокинетических параметров у пациентов в возрасте 13-17 лет в целом были сравнимы с таковыми у здоровых молодых добровольцев. Трое из шести пациентов 13-17 лет получали дозу менее 1 г. Для оценки фармакокинетических критериев у всех пациентов данной группы полученные показатели были рассчитаны с учетом того, что все пациенты получали дозу препарата 1 г, с допущением линейной зависимости. Результаты сравнения показывают, что фармакокинетический профиль у пациентов 13-17 лет, получавших эртапенем в дозе 1 г/сут, был сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Соотношения (пациенты 13-17 лет / взрослые пациенты) для значений AUC, концентрации в конце введения инфузии и концентрации в середине интервала дозирования составили 0,99, 1,20 и 0,84 соответственно.

Концентрации в плазме крови в середине интервала дозирования после однократного внутривенного введения эртапенема в дозе 15 мг/кг у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 13 лет сравнимы с данными концентрациями в середине интервала дозирования после внутривенного введения препарата в дозе 1 г/сут у взрослых. Клиренс эртапенема из плазмы крови (мл/мин/кг) у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 13 лет был приблизительно в 2 раза больше в сравнении с таковым у взрослых пациентов. При введении дозы 15 мг/кг значения AUC у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 13 лет были сравнимы с данными значениями у молодых здоровых добровольцев, принимавших эртапенем внутривенно в дозе 1 г.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика эртапенема у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. В связи с небольшой интенсивностью метаболизма препарата в печени можно ожидать, что нарушение ее функции не должно влиять на фармакокинетику эртапенема. Коррекции режима дозирования у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. После однократного в/в введения 1 г эртапенема AUC у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина Сl_cr 60-90 мл/мин/1,73 м²) не отличается от таковой у здоровых добровольцев (в возрасте от 25 до 82 лет).

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Сl_cr 3159 мл/мин/1,73 м²) AUC увеличена приблизительно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Сl_cr 530 мл/мин/1,73 м²) AUC увеличена приблизительно в 2,6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Сl_cr <10 мл/мин/1,73 м²) AUC увеличена приблизительно в 2,9 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. После однократного в/в введения разовой дозы 1 г эртапенема непосредственно перед сеансом гемодиализа около 30% введенной дозы определяется в диализате.

Данные о применении препарата у детей с почечной недостаточностью отсутствуют.

Пациентам с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью рекомендуется проводить коррекцию режима дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Показания к применению

Инванз® показан для лечения пациентов с тяжелыми и средней тяжести инфекциями, вызванными чувствительными штаммами микроорганизмов, в том числе для стартовой эмпирической антибактериальной терапии до определения бактериальных возбудителей, при нижеперечисленных инфекциях.

• Интраабдоминальные инфекции.
• Инфекции кожи и подкожной клетчатки, включая инфекции нижних конечностей при сахарном диабете («диабетическая» стопа).
• Внебольничная пневмония.
• Инфекции мочевыделительной системы, включая пиелонефрит.
• Острые инфекции органов малого таза, включая послеродовый эндомиометрит, септический аборт и пост-хирургические гинекологические инфекции.
• Бактериальная септицемия.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к эртапенему или другим компонентам препарата, к другим препаратам класса карбапенемов, повышенная чувствительность (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любой другой антибиотик бета-лактамной группы (например, пенициллины или цефалоспорины).
• Инванз® не рекомендован для применения у детей в возрасте младше 3 месяцев в связи с недостаточной изученностью эффективности и безопасности.

При использовании в качестве растворителя лидокаина внутримышечное введение препарата Инванз® противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к амидным анестетикам местного действия, пациентам с тяжелой артериальной гипотензией или нарушением внутрисердечной проводимости (см. инструкцию по медицинскому применению лидокаина).

Применение у особых групп

Опыт применения эртапенема для лечения серьезных инфекций ограничен. В клинических исследованиях при лечении внебольничной пневмонии у взрослых пациентов, 25% от оцениваемых пациентов, проходивших лечение эртапенемом, имели тяжелое заболевание (определяемое как индекс тяжести пневмонии > III). В клинических исследованиях при лечении острых гинекологических инфекций у взрослых пациентов, 26% от оцениваемых пациентов, проходивших лечение эртапенемом, имели тяжелое заболевание (определяемое как температура ≥39°C и/или бактериемия), десять пациентов имели бактериемию. В клинических исследованиях от всего количества оцениваемых пациентов, проходивших терапию внутрибрюшных инфекций эртапенемом, 30% пациентов имели генерализованный перитонит и 39% имели инфекции, затрагивающие области, кроме аппендикса, включающие желудок, двенадцатиперстную кишку, тонкий кишечник, толстую кишку и желчный пузырь; имелось ограниченное количество от оцениваемых пациентов, которые были включены в исследование, со значением по шкале APACHE II ≥ 15, эффективность у которых не была установлена.

Эффективность препарата Инванз® в лечении внебольничной пневмонии, вызванной пенициллин-резистентным Streptococcus pneumoniae, не была установлена.

Эффективность эртапенема в лечении инфекций диабетической стопы с сопутствующим остеомиелитом не установлена.
Имеется относительно небольшой опыт применения эртапенема у детей младше двух лет. В этой возрастной группе необходима особая осторожность для оценки чувствительности инфицирующего(-их) организма(-ов) к эртапенему.

Отсутствуют данные применения у детей младше 3 месяцев.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит примерно 137 мг натрия на 1,0 г дозировки препарата, что эквивалентно 6,85% от рекомендованной ВОЗ максимальной ежедневной нормы потребления – 2 г натрия для взрослого человека.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Достаточного клинического опыта по применению препарата у беременных женщин не имеется. Инванз® следует применять во время беременности, только если возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Эртапенем выделяется с грудным молоком (см. раздел «Фармакокинетика, Распределение»). Ввиду возможного неблагоприятного воздействия препарата на плод, в период лактации грудное вскармливание следует прекратить на период применения препарата.

Способ применения и дозы

Обычная суточная доза препарата Инванз® для пациентов в возрасте 13 лет и старше составляет 1 г, кратность введения — 1 раз в сутки. Доза препарата Инванз® у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 13 лет составляет 15 мг/кг 2 раза в сутки (но не более 1 г в сутки). Инванз® можно вводить путем внутривенной инфузии или внутримышечной инъекции. При внутривенной инфузии препарата Инванз® длительность инфузии должна составлять 30 минут.

Внутримышечное введение препарата Инванз® может использоваться как альтернатива внутривенной инфузии.

Обычная продолжительность терапии препаратом Инванз® составляет от 3 до 14 дней в зависимости от вида заболевания и вызвавшего его патогенного микроорганизма (микроорганизмов) (см. раздел «Показания к применению»). При наличии клинических показаний допустим переход на последующую адекватную пероральную антимикробную терапию в случае клинического улучшения.

Пациенты с почечной недостаточностью. Инванз® может применяться для лечения инфекций у взрослых пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с клиренсом креатинина более 30 мл/мин/1,73 м² коррекции режима дозирования не требуется. Взрослые пациенты с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее или равен 30 мл/мин/1,73 м²), включая тех, кто находится на гемодиализе, должны получать 500 мг в сутки. Нет данных о применении препарата у детей с почечной недостаточностью.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. Взрослым пациентам, находящимся на гемодиализе и получившим рекомендуемую суточную дозу препарата Инванз® 500 мг в течение 6 часов перед сеансом гемодиализа, рекомендуется дополнительное введение 150 мг препарата после сеанса гемодиализа. Если препарат Инванз® вводится за 6 часов или ранее до гемодиализа, введения дополнительной дозы не требуется. В настоящее время нет достаточных данных по рекомендации пациентам, подвергающимся перитонеальному диализу или гемофильтрации. Нет данных о применении препарата у детей, находящихся на гемодиализе.

Если известна концентрация креатинина в сыворотке, то для расчета клиренса креатинина можно применять следующие формулы:

Мужчины: (вес в кг) х (140 – возраст в годах)

(72) х креатинин сыворотки (мг/100 мл)

Женщины: (0,85) х (величина, рассчитанная для мужчин)

Для пациентов с нарушенной функцией печени коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства, Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов, Пациенты с печеночной недостаточностью»).

Рекомендуемую дозу препарата Инванз® можно вводить без учета возраста (13 лет и старше) и пола.
Применение у детей. Применение у детей в возрасте младше 3 месяцев не рекомендуется (в связи с недостаточной изученностью эффективности и безопасности).

Применение у пожилых пациентов. В клинических исследованиях эффективность и безопасность препарата Инванз® у пожилых пациентов (≥65 лет) были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (<65 лет).

Инструкции по приготовлению растворов

Пациенты в возрасте 13 лет и старше

Приготовление раствора для внутривенной инфузии

Не смешивать и не вводить вместе с другими лекарственными средствами.

Не использовать растворители, содержащие декстрозу (α-D-глюкозу).

Перед введением препарат Инванз® необходимо растворить, а затем развести.

1. Растворите содержимое 1 г флакона препарата Инванз® путем добавления 10 мл одного из следующих растворителей: вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций или бактериостатическая вода для инъекций.
2. Хорошо встряхните флакон до полного растворения препарата и сразу же добавьте раствор из флакона в подготовленные 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий.
3. Инфузия должна быть выполнена в течение 6 часов после растворения препарата Инванз®.

Приготовление раствора для внутримышечной инъекции

Перед введением препарат Инванз® необходимо растворить.

1. Растворите содержимое флакона, содержащего 1 г препарата Инванз®, в 3,2 мл 1% или 2% раствора лидокаина для инъекций (без эпинефрина). Хорошо встряхните флакон для растворения содержимого.
2. Сразу же наберите в шприц содержимое флакона и введите его глубоко внутримышечно в крупный мышечный массив (например, в ягодичные мышцы или латеральные мышцы бедра).
3. Приготовленный раствор для в/м введения должен быть использован в течение 1 часа после приготовления.

Примечание: приготовленный раствор для в/м инъекций не должен использоваться для в/в инфузий.

Дети в возрасте от 3 месяцев до 13 лет

Приготовление раствора для внутривенной инфузии

Не смешивать и не вводить вместе с другими лекарственными средствами.

Не использовать растворители, содержащие декстрозу (α-D-глюкозу).

Перед введением препарат Инванз® необходимо растворить, а затем развести.

1. Растворите содержимое 1 г флакона препарата Инванз® путем добавления 10 мл одного из следующих растворителей: вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций или бактериостатическая вода для инъекций.
2. Хорошо встряхните флакон до полного растворения препарата и сразу же наберите объем раствора, эквивалентный 15 мг/кг веса (но не более 1 г в сутки) и разбавьте в 0,9% растворе натрия хлорида для инфузий до концентрации 20 мг/мл или менее.
3. Инфузия должна быть выполнена в течение 6 часов после растворения препарата Инванз®.

Приготовление раствора для внутримышечной инъекции

Перед введением препарат Инванз® необходимо растворить.

1. Растворите содержимое флакона, содержащего 1 г препарата Инванз®, в 3,2 мл 1% или 2% раствора лидокаина для инъекций (без эпинефрина). Хорошо встряхните флакон для растворения содержимого.
2. Сразу же отберите объем, эквивалентный 15 мг/кг тела (но не более 1 г в сутки) и введите его глубоко внутримышечно в крупный мышечный массив (например, в ягодичные мышцы или латеральные мышцы бедра).
3. Приготовленный раствор для в/м введения должен быть использован в течение 1 часа после приготовления.

Примечание: приготовленный раствор для в/м инъекций не должен использоваться для в/в инфузий.

Лекарственные препараты для парентерального введения перед использованием нужно подвергать визуальному осмотру для выявления взвешенных частиц или изменений окраски. Цвет растворов препарата Инванз® варьируется от бесцветного до бледно-желтого (изменение цвета в этих пределах не влияет на активность препарата).

Побочное действие

Взрослые

Нежелательные явления (возможно, вероятно или определенно связанные с применением препарата) были отмечены примерно у 20% пациентов, принимавших эртапенем. В связи с нежелательными явлениями эртапенем отменяли у 1,3% пациентов.

Наиболее частые нежелательные явления, связанные с применением эртапенема при его парентеральном введении, включали диарею (4,8%), местные постинфузионные венозные осложнения (4,5%) и тошноту (2,8%).

Дети от 3 месяцев до 18 лет

Профиль эффективности и безопасности препарата Инванз® у детей был сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Нежелательные явления (возможно, вероятно или определенно связанные с применением препарата) были отмечены примерно у 20,8% пациентов, принимавших эртапенем. В связи с нежелательными явлениями эртапенем отменяли у 0,5% пациентов.

Наиболее частые нежелательные явления, связанные с применением эртапенема при его парентеральном применении, включали диарею (5,2%) и боль в месте введения (6,1%).

Нежелательные явления, зарегистрированные в ходе лечения пациентов препаратом Инванз®, классифицированы по частоте (часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна).

Лабораторные показатели

Взрослые

Наиболее часто наблюдаемыми отклонениями результатов лабораторных анализов, связанными с препаратом Инванз®, были повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы) (4,6%), ACT (аспартатаминотрансферазы) (4,6%), щелочной фосфатазы (3,8%) и количества тромбоцитов (3,0%).

Дети

Наиболее часто наблюдаемыми отклонениями результатов лабораторных анализов, связанными с препаратом Инванз®, были уменьшение количества нейтрофилов (3,0%), повышение активности АЛТ (2,9%) и АСТ (2,8%).

	Взрослые	Дети
Химические показатели	Часто: повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы    Нечасто: повышение концентрации общего, прямого и непрямого билирубина, креатинина, мочевины и глюкозы    Редко: уменьшение концентрации бикарбонатов, креатинина, уменьшение содержания калия, повышение активности лактатдегидрогеназы, увеличение содержания фосфора и калия	Часто: повышение активности АЛТ и АСТ
Гематология	Часто: увеличение количества тромбоцитов    Нечасто: уменьшение количества лейкоцитов, тромбоцитов,   сегментоядерных нейтрофилов, снижение гемоглобина и гематокрита, увеличение   количества эозинофилов, частичного тромбопластинового времени и   протромбинового времени, увеличение количества сегментоядерных нейтрофилов и   лейкоцитов    Редко: уменьшение количества лимфоцитов, увеличение количества   палочкоядерных нейтрофилов, лимфоцитов, метамиелоцитов, моноцитов,   миелоцитов, атипичных лимфоцитов	Часто: уменьшение количества нейтрофилов    Нечасто: увеличение количества тромбоцитов, частичного   тромбопластинового времени и протромбинового времени, снижение гемоглобина
Анализ мочи	Нечасто: увеличение количества бактерий в моче, лейкоцитов в   моче, эпителиальных клеток в моче, эритроцитов в моче, микоурия    Редко: повышение концентрации уробилиногена
Другое	Нечасто: положительная реакция на токсин Clostridium difficile

Передозировка

Специфической информации по лечению передозировки препарата Инванз® нет. В клинических исследованиях случайное введение до 3 г в сутки взрослым не приводило к клинически значимым нежелательным явлениям. В клинических исследованиях у детей однократное в/в введение дозы от 40 мг/кг до максимальной дозы 2 г не вызывало токсических реакций.

В случае передозировки препарата Инванз® его следует отменить и проводить общее поддерживающее лечение до выведения лекарства почками.

Инванз® можно удалить из организма путем гемодиализа. Однако информации о применении гемодиализа для лечения передозировки не имеется.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При применении эртапенема с пробенецидом пробенецид конкурирует за активную канальцевую секрецию и таким образом ингибирует почечную экскрецию эртапенема. Это ведет к небольшому, но статистически значимому увеличению периода полувыведения (19%) и выраженности системного действия (25%). Коррекции режима дозирования не требуется. Одновременное применение с пробенецидом в целях увеличения периода полувыведения не рекомендуется.

Исследования in vitro показывают, что эртапенем не ингибирует транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Ргликопротеином, и что эртапенем не является субстратом для этого транспорта. Исследования in vitro микросом печени человека показывают, что эртапенем не ингибирует метаболизм, опосредованный шестью основными изоферментами цитохрома Р450 (CYP) — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. Взаимодействие с лекарственными средствами, обусловленное ингибированием Р-гликопротеин-опосредованного выведения препаратов или CYP-опосредованного выведения препаратов, маловероятно.

Специальных клинических исследований по взаимодействию с конкретными лекарственными средствами, кроме пробенецида, не проводилось.

Клинические случаи, описанные в литературе, показывают, что одновременное применение карбапенемов, включая эртапенем, с вальпроевой кислотой или дивальпроатом натрия приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты. В результате этого взаимодействия концентрация вальпроевой кислоты может оказаться ниже терапевтического уровня, что увеличивает риск развития судорожного припадка. Хотя механизм взаимодействия неизвестен, данные in vitro и результаты исследований на животных позволяют предположить, что карбапенемы могут ингибировать гидролиз, в результате которого глюкуронидный метаболит вальпроевой кислоты (VPA-g) превращается обратно в вальпроевую кислоту, что приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови (см. раздел «Особые указания»).

Особые указания

Гиперчувствительность

Сообщалось о серьезных и летальных анафилактических реакциях у пациентов, получавших лечение бета-лактамными антибиотиками. Эти реакции более вероятны у лиц с повышенной чувствительностью к различным аллергенам в анамнезе (в частности, у лиц с гиперчувствительностью к пенициллину часто развиваются тяжелые реакции гиперчувствительности при лечении другими бета-лактамами). Перед началом лечения препаратом Инванз® следует тщательно расспросить пациента о предшествующих реакциях гиперчувствительности на другие аллергены, особенно на пенициллины, цефалоспорины и другие бета-лактамы.

При возникновении аллергической реакции на препарат Инванз® его следует немедленно отменить. Серьезные анафилактические реакции требуют экстренного лечения.

Судороги

В ходе лечения препаратом Инванз® зарегистрированы сообщения о судорогах и других побочных реакциях со стороны центральной нервной системы (см. раздел «Побочное действие»). В ходе клинических исследований у взрослых пациентов, принимавших Инванз® (1 г 1 раз в день), судороги, как связанные, так и не связанные с применением препарата, отмечались у 0,5% пациентов в течение курса терапии плюс 14 дней периода наблюдения. Эти явления наиболее часто отмечались у пожилых пациентов, у пациентов с нарушениями ЦНС (например, с поражениями головного мозга или судорогами в анамнезе) и/или у пациентов с нарушенной функцией почек. Необходимо строго придерживаться рекомендуемого режима дозирования, в особенности у пациентов с известной предрасположенностью к судорожной активности. У пациентов с судорожными расстройствами следует продолжать противосудорожную терапию. При возникновении тремора, миоклонии или судорог пациентов следует направить на неврологическое обследование и оценить необходимость уменьшения дозы препарата Инванз® или отмены препарата.

Энцефалопатия
Во время лечения эртапенемом сообщалось о случаях энцефалопатии (см. раздел «Побочные эффекты»). Если есть подозрение на энцефалопатию, вызванную эртапенемом (например, миоклонию, судороги, измененное психическое состояние, угнетенность сознания), необходимо рассмотреть прекращение терапии эртапенемом. Пациенты с почечной недостаточностью имеют более высокий риск энцефалопатии, вызванной эртапенемом, разрешение которой может быть более продолжительным.
Совместное применение с вальпроевой кислотой

Увеличение дозы вальпроевой кислоты или дивальпроата натрия может оказаться недостаточным для преодоления последствий взаимодействия. Одновременное применение эртапенема и вальпроевой кислоты/дивальпроата натрия не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность лечения инфекций антибиотиками других групп (не карбапенемов) у пациентов, получающих противосудорожную терапию вальпроевой кислотой или дивальпроатом натрия.

При необходимости применения препарата Инванз® может потребоваться проведение дополнительной противосудорожной терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Суперинфекция
Длительное применение препарата Инванз®, как и других антибиотиков, может привести к избыточному росту нечувствительных микроорганизмов. Повторная оценка состояния пациента является обязательной. Если во время лечения развилась суперинфекция, нужно принять соответствующие меры.
Антибиотико-ассоциированный колит

Длительное применение препарата Инванз®, как и других антибиотиков, может привести к избыточному росту нечувствительных микроорганизмов. Если во время лечения развилась суперинфекция, нужно принять соответствующие меры.

При применении почти всех антибактериальных препаратов, включая эртапенем, возможно развитие псевдомембранозного колита, который по тяжести может варьировать от легкого до опасного для жизни. Важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов, поступающих с диареей после применения антибактериальных препаратов. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Инванз® и назначения специфического лечения колита, вызванного Clostridium difficile. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

При внутримышечном введении препарата Инванз® следует соблюдать осторожность, чтобы избежать его случайного введения в кровеносный сосуд (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Растворителем для внутримышечного введения препарата Инванз® является раствор лидокаина (см. инструкцию по медицинскому применению лидокаина).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата Инванз®, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раздел «Побочное действие»).

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 1 г.

По 1 г действующего вещества во флакон из бесцветного стекла вместимостью 15 мл, укупоренный резиновой пробкой, обжатый алюминиевым колпачком с пластиковой крышечкой.

При упаковке на ФАРЕВА Мирабель:

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

При упаковке на АО «ОРТАТ»:

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку из картона для потребительской тары подгруппы хром-эрзац по ГОСТ 32096-2013 или импортного.

Условия хранения

Неоткрытые флаконы (до растворения):

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Приготовленные растворы:

Раствор для инфузий, приготовленный путем немедленного разведения в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций (см. раздел «Способ применения и дозы», инструкции по приготовлению растворов), можно хранить при комнатной температуре (25 °С) и использовать в течение 6 часов или хранить в течение 24 часов в холодильнике (5 °С) и использовать в течение 4 часов после извлечения из холодильника.

Растворы препарата Инванз® нельзя замораживать.

Раствор для в/м инъекций должен быть использован в течение 1 часа после приготовления.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

ООО «МСД Фармасьютикалс», Россия

Производитель

Произведено:

ФАРЕВА Мирабель, Франция

FAREVA Mirabel, France

Route de Marsat Riom, Clermont-Ferrand Cedex 9, 63963, France

Упаковано / Выпускающий контроль качества:

ФАРЕВА Мирабель, Франция

FAREVA Mirabel, France

Route de Marsat Riom, Clermont-Ferrand Cedex 9, 63963, France

или

АО «ОРТАТ», Россия

157092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново

Претензии потребителей направлять по адресу

ООО «МСД Фармасьютикалс»

ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1

г. Москва, Россия, 119021

тел.: (495) 916-71-00

факс: (495) 916-70-94

RU-NON-01112-04-23

министерство здравоохранения российской федерации

ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА МИЛУРИТ

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Милурит, 100 мг, таблетки
Милурит, 300 мг, таблетки

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: аллопуринол,
Милурит, 100 мг, таблетки
Каждая таблетка содержит 1 мг аллопуринола в пересчете на 100% вещество.
Милурит, 300 мг, таблетки
Каждая таблетка содержит 3 мг аллопуринола в пересчете на 100% вещество.
Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: Милурит, 100 мг — лактозы моногидрат (см. разделы 4.3, 4.4).
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки.
Милурит, 100 мг
Круглые плоские таблетки белого или серовато-белого цвета, с фаской, с риской на
одной и с гравировкой Е 351 на другой стороне, без или почти без запаха.
Милурит, 300 мг
Круглые плоские таблетки белого или серовато-белого цвета, с фаской, с риской на
одной и с гравировкой Е 352 на другой стороне, без или почти без запаха.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Взрослые:

• все формы гиперурикемии, которые невозможно контролировать диетой, в том числе вторичная гиперурикемия различного происхождения, и клинические осложнения гиперурикемии, в частности, выраженная подагра, уратная нефропатия, а также растворение и предупреждение образования кристаллов мочевой кислоты (почечных камней);
• лечение рецидивирующих, смешанных кристаллов кальция оксалата, сопровождающихся гиперурикемией, если употребление различных жидкостей, соблюдение диеты и подобные меры не имеют эффекта.

Дети и подростки:

• вторичная гиперурикемия различного происхождения;
• вызванная мочевой кислотой нефропатия при лечении лейкоза;
• врожденная ферментная недостаточность, синдром Леша-Найхана (полная или частичная недостаточность гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы) и недостаточность аденин-фосфорибозилтрансферазы.

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Взрослые:
Для того чтобы уменьшить риск развития побочных эффектов рекомендуется использовать аллопуринол в начальной дозе 100 мг один раз в день. Если этой дозы недостаточно для того, чтобы должным образом снизить концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, то суточную дозу препарата можно постепенно увеличивать.
Следует проявлять особую осторожность при нарушении функции почек.
Рекомендованная доза препарата составляет:
100-200 мг в сутки при легком течении заболевания;
300-600 мг в сутки при среднетяжелом течении;
700-900 мг в сутки при тяжелом течении.
Если при расчете дозы исходить из массы тела пациента, то доза аллопуринола должна
составлять от 2 до 10 мг/кг/сутки.

Дети и подростки:
Рекомендуемая доза для детей и подростков до 15 лет: 10-20 мг/кг/сутки. Для низких доз используются таблетки 100 мг, которые с помощью риски можно разделить на две одинаковые дозы по 50 мг. Суточная доза препарата не должна превышать 400 мг на три приема в день. Аллопуринол редко применяется в педиатрической практике. Исключение составляют злокачественные онкологические заболевания (особенно лейкозы) и некоторые ферментативные нарушения (например, синдром Леша-Найхана). Особые группы пациентов

Пожилые пациенты:
Поскольку специальные данные по применению аллопуринола в популяции людей пожилого возраста отсутствуют, для лечения таких пациентов следует использовать препарат в минимальной дозе, обеспечивающей достаточное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Особое внимание необходимо уделить рекомендациям по подбору дозы препарата для пациентов с нарушенной функцией почек (см. раздел 4.4).

Пациенты с нарушением функции почек:
Поскольку аллопуринол и его метаболиты выводятся из организма почками, нарушение функции почек может приводить к задержке препарата и его метаболитов в организме с последующим удлинением периода полувыведения этих соединений из плазмы крови. Следующая схема может служить ориентиром для коррекции дозы при недостаточности функции почек:

При тяжелой почечной недостаточности рекомендуется применять аллопуринол в дозе ниже 100 мг в сутки, или использовать разовые дозы по 100 мг с интервалом более одного дня.
Если условия позволяют контролировать концентрацию оксипуринола в плазме крови, то дозу аллопуринола следует подобрать таким образом, чтобы уровень оксипуринола в плазме крови был ниже 100 мкмоль/л (15,2 мг/л).
Аллопуринол и его производные удаляются из организма при помощи гемодиализа. Если сеансы гемодиализа проводятся 2-3 раза в неделю, то целесообразно определить необходимость перехода на альтернативный режим терапии – прием 300-400 мг аллопуринола сразу после завершения сеанса гемодиализа (между сеансами гемодиализа препарат не принимается).
У пациентов с нарушениями функции почек комбинирование аллопуринола с тиазидными диуретиками следует проводить с исключительной осторожностью. Аллопуринол следует назначать в самых низких эффективных дозах при тщательном мониторировании функции почек (см. раздел 4.5)

Пациенты с нарушением функции печени:
При нарушенной функции печени дозу препарата необходимо снизить. На раннем этапе терапии рекомендуется осуществлять мониторинг лабораторных показателей функции печени.

Состояния, сопровождающиеся усилением обмена солей мочевой кислоты (например, опухолевые заболевания, синдром Леша-Найхана).
Перед началом терапии цитотоксическими препаратами рекомендуется выполнить коррекцию существующей гиперурикемии и (или) гиперурикозурии при помощи аллопуринола. Большое значение имеет адекватная гидратация, способствующая поддержанию оптимального диуреза, а также ощелачивание мочи, благодаря которому увеличивается растворимость мочевой кислоты и ее солей. Доза аллопуринола должна быть близка к нижней границе рекомендованного диапазона доз.
Если нарушение функции почек обусловлено развитием острой мочекислой нефропатии или другой почечной патологии, то лечение следует продолжать в соответствии с рекомендациями, представленными в разделе 5.2.
Описанные меры могут уменьшить риск накопления ксантина и мочевой кислоты, осложняющего течение болезни (см. раздел 4.5).

Рекомендации по мониторингу
В случае появления реакций со стороны кожи применение аллопуринола необходимо немедленно прекратить. При возвращении в нормальное состояние после реакций слабой степени тяжести применение аллопуринола может быть возобновлено в низкой дозе (такой как 50 мг/сут) после тщательного учета рисков. После этого дозу можно постепенно увеличить при наблюдении за появлением реакций со стороны кожи и иных возможных нежелательных явлений. Если сыпь появляется вновь, применение аллопуринола следует прекратить окончательно, учитывая возможность появления более тяжелых реакций гиперчувствительности.

Способ применения

Внутрь.
Препарат следует принимать один раз в день после еды, запивая большим количеством воды. Он переносится хорошо, в особенности, после приема пищи. Если суточная доза превышает 300 мг или имеются нежелательные реакции со стороны ЖКТ, то дозу необходимо делить на несколько приемов.
С помощью риски таблетки можно разделить на две одинаковые дозы.

4.3. Противопоказания

• гиперчувствительность к аллопуринолу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность (стадия азотемии), острый приступ подагры, детский возраст до 3-х лет (с учетом твердой лекарственной формы);
• беременность и период грудного вскармливания (см. раздел 4.6.);
• пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (см. раздел 4.4).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

С осторожностью
Нарушения функции печени, гипотиреоз, сахарный диабет, артериальная гипертензия,
первичный гемохроматоз, одновременный прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или диуретиков, детский возраст (до 15 лет назначают только во время цитостатической терапии лейкозов и др. злокачественных заболеваний, а также симптоматического лечения ферментных нарушений), пожилой возраст, нарушение функции почек (нарушение функции почек может приводить к задержке препарата и его метаболитов в организме с последующим удлинением периода полувыведения этих соединений из плазмы крови).

Синдром лекарственной гиперчувствительности, ССД и ТЭН (синдром Стивенса–
Джонсона и токсический эпидермальный некролиз)
Манифестация реакций гиперчувствительности к аллопуринолу может быть самой различной, включая макулопапулезную экзантему, синдром лекарственной гиперчувствительности [DRESS] и ССД/ТЭН. Эти реакции являются клиническим диагнозом и их клинические проявления служат основой для принятия
соответствующих решений. Терапию препаратом Милурит следует немедленно прекратить при появлении кожной сыпи или других проявлений реакции гиперчувствительности. Нельзя возобновлять терапию у пациентов с синдромом гиперчувствительности и ССД/ТЭН. Глюкокортикостероиды могут применяться для лечения кожных реакций при гиперчувствительности (см. раздел 4.8).
Аллель HLA-B*5801
Было установлено, что присутствие аллели HLA-B*5801 связано с развитием синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу и ССД/ТЭН. Частота присутствия аллели HLA-B*5801 различна в разных этнических группах и может достигать 20% в популяции китайцев народности Хань, 8-15% у тайцев, около 12% у корейцев и 1-2% у японцев и европейцев.
Следует рассмотреть целесообразность проведения скрининга по аллели HLA-B*5801 перед началом лечения аллопуринолом у подгрупп пациентов с известным высоким распространением аллели HLA-B*5801. Хронические заболевания почек могут дополнительно повысить этот риск у таких пациентов. Если возможность генотипирования у пациентов китайцев народности Хань, тайцев или корейцев
отсутствует, то аллопуринол следует назначать только, если польза лечения превосходит возможный повышенный риск. Применение генотипирования для принятия решений о терапии аллопуринолом в других группах пациентов не исследовалось.
Если известно, что пациент является носителем аллели HLA-B*5801 (в особенности у китайцев народности Хань, тайцев, корейцев) не следует начинать терапию аллопуринолом, за исключением случаев, когда отсутствуют другие возможные адекватные варианты лечения.
Следует очень внимательно следить за развитием синдрома гиперчувствительности и ССД/ТЭН и пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленной отмены лечения при первом появлении таких симптомов.
ССД/ТЭН может развиться и пациентов, у которых отсутствует аллель HLA-B*5801,
независимо от их этнического происхождения.

Хроническая почечная недостаточность
Пациенты с хронической почечной недостаточностью при одновременном применении мочегонных средств, в особенности тиазидных диуретиков, могут подвергаться повышенному риску развития реакций гиперчувствительности, в том числе ССД/ТЭН, связанных с аллопуринолом. Требуется особая настороженность относительно признаков синдрома гиперчувствительности или ССД/ТЭН, и пациенты должны быть информированы о необходимости немедленного и окончательного прекращения лечения аллопуринолом при первом появлении симптомов (см. раздел 4.8).

Нарушения функции печени или почек
У пациентов с нарушениями функции печени или почек следует применять сниженные дозы аллопуринола (см. раздел 4.2). У пациентов, получающих лечение по поводу артериальной гипертонии или сердечной недостаточности, например, с помощью мочегонных средств или ингибиторов АПФ, может отмечаться некоторое снижение функции почек. У таких пациентов аллопуринол следует применять с осторожностью.

Бессимптомная гиперурикемия
Аллопуринол показан не во всех случаях гиперурикемии, протекающей без клинических проявлений. В таких случаях улучшение состояния пациентов может быть достигнуто благодаря изменениям в диете и потреблению жидкости наряду с устранением основной причины гиперурикемии.

Острый приступ подагры
Не следует начинать применение аллопуринола до полного купирования острого приступа подагры, поскольку этим можно спровоцировать дополнительное обострение заболевания.
Аналогично терапии урикозурическими средствами, начало лечения препаратом Милурит также может спровоцировать острый приступ подагры. Для того чтобы избежать этого осложнения, рекомендуется проводить профилактическую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или колхицином в течение, по меньшей мере, одного месяца до назначения аллопуринола. Подробные
сведения о рекомендованных дозах, предостережениях и мерах предосторожности можно найти в соответствующей литературе.
Если острый приступ подагры развивается на фоне терапии аллопуринолом, то прием препарата следует продолжить в той же дозе, а для лечения приступа необходимо назначить подходящий НПВП.

Азатиоприн или 6-меркаптопурин
Аллопуринол не следует назначать пациентам, получающим лечение азатиоприном или
6-меркаптопурином, если доза этих препаратов не снижена до 25% от первоначально
назначенной дозы (см. раздел 4.5).

Депонирование ксантина
В случаях, когда образование мочевой кислоты значительно усилено (например, злокачественная опухолевая патология и соответствующая противоопухолевая терапия, синдром Леша-Найхана), абсолютная концентрация ксантина в моче в редких случаях может существенно увеличиться, что способствует депонированию ксантина в тканях мочевых путей. Вероятность депонирования ксантина в тканях можно свести к
минимуму благодаря адекватной гидратации, которая обеспечивает оптимальное
разведение мочи.

Влияние на конкременты из мочевой кислоты
Адекватная терапия аллопуринолом может приводить к растворению находящихся в почечных лоханках крупных конкрементов из мочевой кислоты, с отдаленной вероятностью их попадания в мочеточники. При лечении подагрического поражения почек и уратных камней суточный объем
выделяемой мочи должен составлять не менее 2 литров, и значение рН мочи должно находиться в диапазоне 6,4-6,8.

Влияние на конкременты из мочевой кислоты
Основной эффект аллопуринола при лечении подагры состоит в подавлении активности фермента ксантиноксидазы. Ксантиноксидаза может участвовать в уменьшении содержания и выведении железа, депонируемого в печени. Исследования, демонстрирующие безопасность терапии аллопуринолом в популяции больных гемохроматозом, отсутствуют. Пациентам с гемохроматозом, а также их кровным родственникам аллопуринол следует назначать с осторожностью.

Нарушения функции щитовидной железы
Повышенные значения ТТГ (тиреотропного гормона) (>5,5 мкМЕ/мл) наблюдались у пациентов, получавших аллопуринол в течение длительного времени (5,8%) в рамках продолжительного открытого дополнительного клинического исследования. Следует соблюдать осторожность при применении аллопуринола у пациентов с нарушениями функции щитовидной железы.

Лактоза
Каждая таблетка препарата Милурит 100 мг содержит 50 мг лактозы. Следовательно, препарат Милурит в дозировке 100 мг не должны принимать пациенты с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции (см. раздел 4.3, 6.1).

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

6-меркаптопурин и азатиоприн
Азатиоприн метаболизируется с образованием 6-меркаптопурина, который инактивируется ферментом ксантиноксидазой. В случаях, когда терапия 6-меркаптопурином или азатиоприном сочетается с аллопуринолом, пациентам следует назначать только одну четверть от обычной дозы 6-меркаптопурина или азатиоприна, поскольку ингибирование активности ксантиноксидазы увеличивает
продолжительность действия этих соединений. Если дозу этих препаратов не понизить, то их концентрации в сыворотке крови могут достичь токсического уровня.

Видарабин (аденина арабинозид)
В присутствии аллопуринола период полувыведения видарабина увеличивается. При одновременном применении этих препаратов необходимо соблюдать особую настороженность в отношении усиленных токсических эффектов терапии.

Салицилаты и урикозурические средства
Основным активным метаболитом аллопуринола является оксипуринол, который выводится почками аналогично солям мочевой кислоты. Следовательно, лекарственные препараты с урикозурической активностью, такие как пробенецид или высокие дозы салицилатов, могут усиливать выведение оксипуринола. В свою очередь, усиленное выведение оксипуринола сопровождается уменьшением терапевтической активности аллопуринола, однако, значимость этого вида взаимодействия необходимо оценивать индивидуально в каждом случае.

Хлорпропамид
При одновременном применении аллопуринола и хлорпропамида, у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивается риск развития длительной гипогликемии, поскольку на этапе канальцевой экскреции аллопуринол и хлорпропамид конкурируют между собой.

Антикоагулянты производные кумарина
При одновременном применении с аллопуринолом наблюдалось усиление эффектов варфарина и других антикоагулянтов производных кумарина. В связи с этим, необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих сопутствующую терапию этими препаратами.

Фенитоин
Аллопуринол способен подавлять окисление фенитоина в печени, однако клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Теофиллин
Известно, что аллопуринол угнетает метаболизм теофиллина. Подобное взаимодействие можно объяснить участием ксантиноксидазы в процессе биотрансформации теофиллина в организме человека. Концентрацию теофиллина в сыворотке крови необходимо контролировать в начале сопутствующей терапии аллопуринолом, а также при увеличении дозы последнего.

Ампициллин и амоксициллин
У пациентов, одновременно получавших ампициллин или амоксициллин и аллопуринол, регистрировалась повышенная частота развития реакций со стороны кожи, по сравнению с пациентами, которые не получали подобную сопутствующую терапию. Причина этого вида лекарственного взаимодействия не установлена. Тем не менее, пациентам, получающим аллопуринол, вместо ампициллина и амоксициллина рекомендуется назначать другие антибактериальные препараты.

Цитотоксические лекарственные средства (циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлорэтамин)
При одновременном применении аллопуринола с цитостатическими препаратами (такими как циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, алкил галогениды) дискразии крови развиваются более часто, чем при применении этих лекарственных средств по отдельности.
Следует регулярно проводить подсчет количества кровяных клеток.

Циклоспорин
Согласно некоторым сообщениям, концентрация циклоспорина в плазме крови может увеличиваться на фоне сопутствующей терапии аллопуринолом. При одновременном применении этих препаратов необходимо учитывать возможность усиления токсичности циклоспорина.

Алюминия гидроксид
При одновременном применении аллопуринола с алюминия гидроксидом эффект аллопуринола может снизиться. Между приемом обоих препаратов необходимо сделать перерыв, по крайней мере, в 3 часа.

Диданозин
У здоровых добровольцев и пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, получающих диданозин, на фоне сопутствующей терапии аллопуринолом (300 мг в сутки) наблюдалось увеличение Cmax (максимальная концентрация препарата в плазме крови) и AUC (площадь под кривой концентрация-время) диданозина приблизительно в два раза. Период полувыведения диданозина при этом не изменялся.
Как правило, одновременное применение этих лекарственных препаратов не рекомендуется. Если сопутствующая терапия неизбежна, может потребоваться снижение дозы диданозина и тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Ингибиторы АПФ
Одновременное применение иАПФ с аллопуринолом сопровождается повышенным риском развития лейкопении, таким образом, эти препараты следует комбинировать с осторожностью.
Сообщалось о повышенном риске гиперчувствительности, когда аллопуринол применялся с ингибиторами АПФ, особенно при почечной недостаточности.
При совместном применении аллопуринола с каптоприлом может повыситься риск развития реакций со стороны кожи, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Диуретики
Сообщалось о взаимодействии между аллопуринолом и фуросемидом, приводившем к повышению уровня уратов в сыворотке и концентрации оксипуринола в плазме крови. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе и гидрохлоротиазид, может повысить риск развития побочных эффектов гиперчувствительности, связанных с аллопуринолом, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность
В настоящее время данных по безопасности терапии аллопуринолом в период беременности недостаточно, хотя этот препарат широко применялся в течение долгих лет без явных неблагоприятных последствий. Беременным женщинам не следует принимать препарат Милурит, за исключением тех случаев, когда не существует менее опасного альтернативного лечения и заболевание составляет больший риск для матери и плода, чем прием препарата.

Лактация
Аллопуринол и его метаболит оксипуринол выделяются в грудное молоко человека.Препарат Милурит не рекомендуется в период грудного вскармливания. У женщин, принимающих аллопуринол в дозе 300 мг/сутки, концентрация аллопуринола и оксипуринола в грудном молоке достигала, соответственно, 1,4 мг/л и 53,7 мг/л. Тем не менее, сведения о влиянии аллопуринола и его метаболитов на младенцев,
пребывающих на грудном вскармливании, отсутствуют.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

На фоне терапии аллопуринолом наблюдалось развитие таких нежелательных реакций, как сонливость, головокружение (вертиго) и атаксия. Эти нежелательные явления могут повлиять на способность управления транспортными средствами и работы с механизмами. Пациенты, принимающие препарат Милурит таблетки, не должны управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в том, что аллопуринол не оказывает неблагоприятного влияния на
соответствующие способности.

4.8. Нежелательные реакции

Для аллопуринола отсутствует современная клиническая документация, на основании которой возможно определить частоту нежелательных реакций. Частота нежелательных реакций может варьировать в зависимости от дозы и от того, применялся ли препарат в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами.
Классификация частоты развития побочных эффектов основана на приблизительной оценке, для большинства побочных эффектов отсутствуют данные для определения частоты их развития.
Для классификации нежелательных реакций используется следующий согласованный подход:
очень частые (≥1/10),
частые (от ≥1/100 до <1/10),
нечастые (от ≥1/1000 до <1/100),
редкие (от ≥1/10 000 до < 1/1000),
очень редкие (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных).

Побочные действия аллопуринола, выявленные в пострегистрационном периоде, встречаются редко или очень редко. В общей популяции пациентов побочные действия, связанные с приемом аллопуринола, в большинстве случаев носят легкий характер. Частота выше при нарушениях функции почек и (или) печени.

Резюме нежелательных реакций

Инфекции и паразитарные заболевания:

Очень редкие:
фурункулез.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы:

Очень редкие:
агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения, гранулоцитоз, лейкопения, лейкоцитоз, эозинофилия и аплазия, касающаяся только эритроцитов.
Очень редко поступали сообщения о тромбоцитопении, агранулоцитозе и апластической анемии, в особенности у лиц с нарушениями функции почек и/или печени, что подчеркивает необходимость проявления особой осторожности у этих групп пациентов.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечастые:
реакции гиперчувствительности;
тяжелые реакции гиперчувствительности, включая кожные реакции с отслойкой эпидермиса, лихорадкой, лимфаденопатией, артралгией и (или) эозинофилией (в том числе синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)) (см. раздел «Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей»).
Сопутствующий васкулит или реакции со стороны ткани могут иметь различные проявления, включая гепатит, поражение почек, острый холангит, ксантиновые конкременты и, в очень редких случаях, судороги. Кроме того, очень редко наблюдалось развитие анафилактического шока. При развитии тяжелых нежелательных реакций терапию аллопуринолом необходимо немедленно прекратить и не
возобновлять. При отсроченной мультиорганной гиперчувствительности (известной как синдром лекарственной гиперчувствительности могут развиваться следующие симптомы в различных комбинациях: лихорадка, кожная сыпь, васкулит, лимфаденопатия, псевдолимфома, артралгия, лейкопения, эозинофилия, гепато-спленомегалия, изменение результатов печеночных функциональных тестов, синдром исчезающих желчных протоков (разрушение или исчезновение внутрипеченочных
желчных протоков). Могут быть затронуты другие органы (например, печень, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард и толстый кишечник). При развитии таких реакций в любой период лечения, Милурит следует немедленно отменить и никогда не возобновлять. Повторно начинать прием препарата пациентами с синдромом гиперчувствительности и ССД/ТЭН не следует. Кортикостероиды могут быть полезны при лечении реакций гиперчувствительности со стороны кожи.
Генерализованные реакции гиперчувствительности развивались у больных с нарушенной функцией почек и (или) печени. Такие случаи иногда имели летальный исход.

Очень редкие:
ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома.
Ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому очень редко диагностировали после
биопсии лимфоузлов по поводу генерализованной лимфаденопатии.
Ангиоиммунобластная лимфаденопатия носит обратимый характер и регрессирует после прекращения терапии аллопуринолом.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Очень редкие:
сахарный диабет, гиперлипидемия.

Нарушения психики:

Очень редкие:
депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень редкие:
кома, паралич, атаксия, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, головная боль, дисгевзия.

Нарушения со стороны органа зрения:

Очень редкие:
катаракта, нарушения зрения, макулопатия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные расстройства:

Очень редкие:
головокружение (вертиго).

Нарушения со стороны сердца:

Очень редкие:
стенокардия, брадикардия.

Нарушения со стороны сосудов:

Очень редкие:
повышение артериального давления.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Нечастые:
рвота, тошнота, диарея;
В ранее проведенных клинических исследованиях наблюдали тошноту и рвоту, однако более поздние наблюдения подтвердили, что эти реакции не являются клинически значимой проблемой и их мoжно избежать, назначая аллопуринол после еды.

Очень редкие:
кровавая рвота, стеаторея, стоматит, изменения частоты дефекации и характера стула;

Частота неизвестна:
боль в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечастые:
бессимптомное увеличение активности печеночных ферментов (повышенная
активность щелочной фосфатазы и трансаминаз в сыворотке крови);

Редкие:
гепатит (включая некротическую и гранулематозную формы). Нарушения функции печени могут развиваться без явных признаков генерализованной
гиперчувствительности.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Частые:
сыпь;

Редкие:
тяжелые реакции со стороны кожи: ССД и ТЭН
Реакции со стороны кожи являются наиболее частым видом реакций, они могут развиться в любой момент времени в ходе лечения. Они могут представлять собой зудящую, макулопапулезную, иногда чешуйчатую или пурпурозную сыпь, в редких случаях эксфолиативные поражения, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ССД/ТЭН). Наибольший риск развития ССД и ТЭН или иных серьезных реакций гиперчувствительности отмечается в течение первых недель применения аллопуринола. Наилучшие результаты лечения таких реакций достигаются при ранней постановке диагноза и немедленном прекращении применения всех подозреваемых лекарственных средств. В случае развития такой реакции препарат Милурит следует немедленно отменить. При возвращении в нормальное состояние после реакций слабой степени тяжести применение аллопуринола может быть возобновлено в низкой дозе (такой как 50 мг/сут), которую можно постепенно увеличить. Было показано, что аллель HLA-B*5801 связан с риском развития зависимого от аллопуринола синдрома гиперчувствительности и ССД/ТЭН. Если реакция со стороны кожи возникает повторно, применение аллопуринола следует немедленно и окончательно прекратить, учитывая возможность развития более тяжелой гиперчувствительности (см. подраздел «Нарушения со стороны иммунной системы»). Если наличие ССД/ТЭН или других серьезных реакций гиперчувствительности не может быть исключено, НЕ СЛЕДУЕТ возобновлять применение аллопуринола, вследствие возможности развития тяжелой или даже летальной реакции. Основой для принятия решения служит наличие клинического диагноза ССД/ТЭН. Если такие реакции развиваются в любой момент времени в ходе лечения, применение аллопуринола необходимо немедленно и окончательно прекратить;

Редкие:
ангионевротический отек, локальная медикаментозная сыпь, алопеция, обесцвечивание волос.
Согласно существующим сведениям, на фоне терапии ангионевротический отек развивался изолированно, а также в сочетании с симптомами генерализованной реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Очень редкие:
миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Редкие:
мочекаменная болезнь

Очень редкие:
гематурия, азотемия;

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы:

Очень редкие:
мужское бесплодие, эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата:

Очень редкие:
отек, общее недомогание, астения, лихорадка.
Согласно существующим сведениям, на фоне терапии аллопуринолом лихорадка развивалась как изолированно, так и в сочетании с симптомами генерализованной реакции гиперчувствительности (см. «Нарушения со стороны иммунной системы»).

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Частые:
повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ)
Повышение уровня ТТГ, наблюдавшееся в соответствующих исследованиях, не влияло на уровень Т4 и не указывало на появление субклинического гипотиреоза.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

4.9. Передозировка

Описан случай приема внутрь аллопуринола в дозе до 22,5 г без нежелательных
явлений.

Симптомы передозировки:
тошнота, рвота, диарея и головокружение наблюдались у пациента. принявшего 20 г аллопуринола.
Тяжелая передозировка аллопуринола может привести к значительному угнетению активности ксантиноксидазы. Сам по себе этот эффект не должен сопровождаться нежелательными реакциями. Исключение составляет влияние на сопутствующую терапию, в особенности на лечение 6-еркаптопурином и (или) азатиоприном.

Лечение:
Специфический антидот аллопуринола неизвестен. Адекватная гидратация, поддерживающая оптимальный диурез, способствует выведению аллопуринола и его производных с мочой. При наличии клинических показаний выполняется гемодиализ.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: противоподагрическое средство – ксантиноксидазы
ингибитор
КОД АТХ: M04AA01
Механизм действия
Аллопуринол является структурным аналогом гипоксантина. Аллопуринол, а также его основной активный метаболит — оксипуринол, ингибируют ксантиноксидазу — фермент, обеспечивающий преобразование гипоксантина в ксантин, и ксантина в мочевую кислоту. Аллопуринол уменьшает концентрацию мочевой кислоты, как в сыворотке крови, так и в моче. Тем самым он предотвращает отложение кристаллов мочевой кислоты в тканях и (или) способствует их растворению. Помимо подавления катаболизма пуринов у некоторых (но не у всех) пациентов с гиперурикемией, большое
количество ксантина и гипоксантина становится доступно для повторного образования пуриновых оснований, что приводит к угнетению биосинтеза пуринов de novo по механизму обратной связи, что опосредовано угнетением фермента гипоксантин-гуанин фосфорибозил-трансферазы. Другие метаболиты аллопуринола – аллопуринол-рибозид и оксипуринол-7 рибозид.

5.2. Фармакокинетические свойства

Всасывание
Аллопуринол активен при пероральном применении. Он быстро всасывается из верхних
отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). По данным фармакокинетических исследований аллопуринол определяется в крови уже через 30-60 минут после приема. Биодоступность аллопуринола варьирует от 67% до 90%. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (ТСmax) как правило регистрируется приблизительно через 1,5 часа после перорального приема. Затем концентрация аллопуринола быстро снижается. Спустя 6 часов после приема, в плазме крови определяется лишь следовая концентрация препарата. Максимальная концентрация (Cmax) активного метаболита – оксипуринола обыкновенно регистрируется через 3-5 часов после перорального приема аллопуринола. Концентрация оксипуринола в плазме крови снижается значительно медленнее.

Распределение
Аллопуринол почти не связывается с белками плазмы крови, поэтому изменения степени связывания с белками не должны оказывать значительного влияния на клиренс препарата. Кажущийся объем распределения (Vd) аллопуринола составляет приблизительно 1,6 литра/кг, что говорит о достаточно выраженном поглощении препарата тканями. Концентрация аллопуринола в различных тканях человека не изучена, однако весьма вероятно, что аллопуринол и оксипуринол в максимальной концентрации накапливаются в печени и слизистой оболочке кишечника, где регистрируется высокая активность ксантиноксидазы.

Биотрансформация
Под действием ксантиноксидазы и альдегидоксидазы аллопуринол метаболизируется с образованием оксипуринола. Оксипуринол подавляет активность ксантиноксидазы. Тем не менее, оксипуринол — не столь мощный ингибитор ксантиноксидазы, по сравнению с аллопуринолом, однако его период полувыведения (T½) значительно больше. Благодаря этим свойствам после приема разовой суточной дозы аллопуринола эффективное подавление активности ксантиноксидазы поддерживается в течение 24 часов. У пациентов с нормальной функцией почек концентрация оксипуринола в плазме крови медленно увеличивается вплоть до достижения равновесной концентрации. После приема аллопуринола в дозе 300 мг в сутки концентрация аллопуринола в плазме крови, как правило, составляет 5-10 мг/л. К другим метаболитам аллопуринола относятся аллопуринол-рибозид и оксипуринол-7-рибозид.

Выведение
Приблизительно 20% принятого per os аллопуринола выводится через кишечник в неизмененном виде. Около 10% суточной дозы экскретируются клубочковым аппаратом почки в виде неизмененного аллопуринола. Еще 70% суточной дозы аллопуринола выводится почками в форме оксипуринола. Оксипуринол выводится почками в неизмененном виде, однако в связи с канальцевой реабсорбцией он обладает длительным T½. T½ аллопуринола составляет 1-2 часа, тогда как T½оксипуринола варьирует от 13 до 30 часов. Такие значительные различия вероятно связаны с различиями в структуре исследований и/или клиренсе креатинина (КК) у пациентов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушенной функцией почек
У пациентов с нарушенной функцией почек выведение аллопуринола и оксипуринола может значительно замедляться, что при длительной терапии приводит к росту концентрации этих соединений в плазме крови. У пациентов с нарушенной функцией почек и КК 10-20 мл/мин после долговременной терапии аллопуринолом в дозе 300 мг в сутки концентрация оксипуринола в плазме крови достигала ориентировочно 30 мг/л. Такая концентрация оксипуринола может определяться у пациентов с нормальной функцией почек на фоне терапии аллопуринолом в дозе 600 мг в сутки. Следовательно, при лечении пациентов с нарушением функции почек дозу аллопуринола необходимо снижать.

Пожилые пациенты
У пожилых пациентов значительные изменения фармакокинетических свойств аллопуринола маловероятны. Исключение составляют пациенты с сопутствующей патологией почек (см. раздел Фармакокинетика у пациентов с нарушенной функцией почек).

5.3. Данные доклинической безопасности

Мутагенность
Цитогенетические исследования показали, что аллопуринол не вызывает хромосомных аберраций в клетках крови человека in vitro в концентрациях до 100 мкг/мл и in vivo в дозах до 600 мг/сут при средней продолжительности периода применения 40 месяцев. Аллопуринол не образует нитрозосоединений in vitro и не вызывает трансформации лимфоцитов in vitro. Результаты биохимических и иных цитологических исследований определенно свидетельствуют о том, что аллопуринол не обладает вредным воздействием на дезоксирибонуклеиновую кислоту на любой тадии клеточного цикла и не является мутагенным.

Канцерогенность
Не было обнаружено признаков канцерогенности у мышей и крыс, подвергавшихся воздействию аллопуринола в течение периода до 2 лет.

Тератогенность
В одном исследовании на мышах, получавших внутрибрюшинно на 10 или 13 день беременности аллопуринол в дозе 50 или 100 мг/кг, наблюдались аномалии развития плода, однако, в сходном исследовании на крысах, получавших на 12 день беременности аллопуринол в дозе 120 мг/кг, аномалий не наблюдалось. Обширные исследования перорального введения высоких доз аллопуринола – на мышах в дозах до 100 мг/кг/сут, на крысах в дозах до 200 мг/кг/сут и на кроликах в дозах до 150 мг/кг/сут на 8-16 день беременности — не выявили тератогенного действия.
Исследование in vitro, в котором для выявления эмбриотоксичности использованием культуры слюнных желез мышиных эмбрионов, показало, что вероятность эмбриотоксического действия аллопуринола, не сопровождающегося одновременным токсическим действием на организм матери, очень низка.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Милурит, 100 мг, таблетки
лактозы моногидрат,
крахмал картофельный,
повидон К-25,
тальк,
магния стеарат,
натрия карбоксиметилкрахмал (тип А);
Милурит, 300 мг, таблетки
целлюлоза микрокристаллическая (тип PH 101),
натрия карбоксиметилкрахмал (тип А),
желатин,
магния стеарат,
кремния диоксид коллоидный безводный.

6.2. Несовместимость

Не применимо.

6.3. Срок годности

5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Таблетки 100 мг: при температуре не выше 30°С.

Таблетки 300 мг: при температуре не выше 25°С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

Таблетки, 100 мг и 300 мг.
Таблетки по 100 мг: По 50 таблеток во флаконе из коричневого стекла с ПЭ крышкой с контролем первого вскрытия и амортизатором гармошкой. 1 флакон в картонной пачке вместе с инструкцией по медицинскому применению.
Таблетки по 300 мг: По 30 таблеток во флаконе из коричневого стекла с ПЭ крышкой с контролем первого вскрытия и амортизатором гармошкой. 1 флакон в картонной пачке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Нет особых требований к утилизации.
Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»
1106 Budapest, Kereszturi ut 30-38, Hungary
Телефон: (36-1) 803-5555,
Факс: (36-1) 803-5529
Электронная почта: mailbox@egis.hu

В Республике Казахстан:
Представительство в РК ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»
050060, г. Алматы, ул. Жарокова 286 Г
Телефон: + 7 (727) 247 63 34, + 7 (727) 247 63 33
Факс: + 7 (727) 247 61 41
Электронная почта: egis@egis.kz

В Республике Беларусь:
Представительство ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС» в Республике Беларусь
220053, г. Минск, пер. Ермака, д. 6А
Телефон: (017) 380-00-80, (017) 227-35-51(52)
Факс: (017) 227-35-53
Электронная почта: info@egis.by

В Республике Армения:
Представительство ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС» в Республике Армения
0025, Ереван, ул. Чаренца, дом 1
Телефон: +374-10-574509, +374-10-574686
Электронная почта: info@egis.am

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ЛП-№(000082)-(РГ-RU)

9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

14.10.2020

Описание: Гранулы от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа: Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП)
Код АТХ: М01АЕ03.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия кетопрофена связан с уменьшением синтеза простагландинов в результате ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ).
В частности, наблюдается ингибирование превращения арахидоновой кислоты в циклические эндопероксиды PGG2 и PGH2, предшественники простагландинов PGE1, PGE2, PGF2α и PGD2 и даже простациклина PGI2 и тромбоксанов (TxA2 и TxB2). Кроме того, ингибирование синтеза простагландинов может влиять на другие медиаторы воспаления, например, кинины, оказывая косвенное действие, помимо прямого.
Лизиновая соль кетопрофена характеризуется сильным обезболивающим эффектом, благодаря его как противовоспалительным, так и центральным эффектам.
Кетопрофена лизиновая соль характеризуется большей растворимостью, чем кетопрофеновая кислота.
Фармакокинетика
Всасывание. Кетопрофен быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация кетопрофена в плазме крови достигается через 20 минут после перорального приема.
Распределение. Связывание кетопрофена с белками плазмы, преимущественно с альбумином,
составляет 95-99%. Значения плазменного клиренса кетопрофена колеблются от 0,06 до 0,08 л/кг/ч, а объем распределения составляет 0,1-0,4 л/кг. Кетопрофен хорошо проникает в синовиальную жидкость и соединительные ткани.
Метаболизм. Кетопрофен интенсивно метаболизируется печеночными микросомальными
ферментами, главным образом путем конъюгации и лишь незначительно с помощью гидроксилирования. Полученные метаболиты фармакологически неактивны.
Выведение. Кетопрофен быстро выводится преимущественно почками. 60-80% принятой дозы
препарата ОКИ АКТ гранулы 40 мг выделяется почками в виде глюкуронидного метаболита в течение 24 часов. В фармакокинетическом исследовании, проведенном у 69 участников, плазменные концентрации составляли около 0,15 мкг/мл через 5 мин. Период полувыведения кетопрофена составляет 1,5 часа. Препарат не кумулируется.
Показания к применению
Мышечно-скелетная боль (слабо или умеренно выраженная), альгодисменорея, зубная боль. Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент применения.
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу и другим компонентам препарата, а также к другим нестероидным противовоспалительным препаратам.
Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в том числе в анамнезе).
Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и двенадцатиперстной кишки (стадия обострения), активное желудочно-кишечное, цереброваскулярное или иное кровотечение, воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) (стадия обострения), геморрагический диатез и другие нарушения свертываемости крови, декомпенсированная сердечная недостаточность, период после проведения аортокоронарного шунтирования, тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, фенилкетонурия, подтвержденная гиперкалиемия, детский возраст до 18 лет, беременность в сроке более 20 недель и период грудного вскармливания.
С осторожностью
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, заболевания печени (в анамнезе), печеночная порфирия, хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-60 мл/мин), хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, значительное снижение объема циркулирующей крови (в том числе после хирургического вмешательства), пожилые пациенты (в том числе получающие диуретики, ослабленные пациенты и с низкой массой тела), бронхиальная астма, одновременный прием глюкокортикостероидов (в том числе преднизолона), антикоагулянтов (в том числе варфарина), антиагрегантов (в том числе ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в том числе циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/ гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, курение, наличие инфекции Helicobacter pylori, длительное использование НПВП, туберкулез, выраженный остеопороз, алкоголизм, тяжёлые соматические заболевания.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Не следует применять НПВП женщинам с 20-ой недели беременности в связи с возможным развитием маловодия и/или патологии почек у новорожденных (неонатальная почечная дисфункция).
Период грудного вскармливания
Данных о выделении кетопрофена в грудное молоко нет. Кетопрофен противопоказан при грудном вскармливании.
Фертильность
При применении НПВП возможно снижение женской фертильности, поэтому женщинам, планирующим беременность, не рекомендуется применение НПВП, как и любого лекарственного средства, ингибирующего синтез циклооксигеназы/простагландинов. Терапия НПВП должна быть прекращена у женщин с нарушениями фертильности или у проходящих обследование по поводу бесплодия.
Способ применения и дозы
1 пакетик однократно или 2-3 раза в день. Содержимое пакетика поместить прямо на язык. Препарат растворяется в слюне и поэтому может использоваться без воды.
Интервал между двумя последовательными дозами должен составлять не менее 4 часов. Не следует превышать размер максимальной рекомендованной суточной дозы (120 мг).
Пожилым пациентам следует принимать минимальные дозы. Для пожилых пациентов рекомендованная суточная доза 1 пакетик.
Препарат не предназначен для длительной терапии, курс лечения не должен превышать 3-5 дней. Терапию следует продолжать только до тех пор, пока это необходимо для преодоления боли. Если после 3-5 дней применения препарата улучшения не наступает или симптомы усугубляются, или появляются новые симптомы, необходимо проконсультироваться с врачом.
Применяйте препарат только согласно показаниям, тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции.
Побочное действие
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10000 — <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна – недостаточно данных для определения частоты нежелательной реакции.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
· Редко: геморрагическая анемия.
· Частота неизвестна: тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, нарушение функции костного мозга, лейкоцитопения, лейкоцитоз, воспаление лимфатических сосудов, васкулит.
Нарушения со стороны иммунной системы:
· Частота неизвестна: анафилактические реакции (включая анафилактический шок).
Нарушения со стороны нервной системы:
· Нечасто: головная боль, головокружение, сонливость
· Редко: парестезия.
· Частота неизвестна: судороги, дисгевзия, изменения настроения, раздражительность, бессонница.
Нарушения со стороны органа зрения:
· Редко: нечеткость зрения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
· Редко: шум в ушах
Нарушения со стороны сердца:
· Частота неизвестна: сердечная недостаточность, тахикардия, учащенное сердцебиение.
Нарушения со стороны сосудов:
· Частота неизвестна: гипертензия, гипотензия, вазодилатация
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
· Редко: бронхиальная астма
· Частота неизвестна: бронхоспазм (особенно у пациентов с подтвержденной гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВП), ринит, одышка, отек и спазм гортани.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
· Часто: диспепсия, тошнота, боль в области живота, рвота
· Нечасто: запоры, диарея, вздутие живота, гастрит
· Редко: стоматит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки
· Частота неизвестна: обострение язвенного колита и болезни Крона, желудочно-кишечное кровотечение, перфорации, изжога.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
· Редко: гепатит, повышение активности «печеночных» ферментов и повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, вызванные нарушениями функции печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
· Не часто: сыпь, зуд
· Частота неизвестна: реакции фотосенсибилизации, алопеция, крапивница, ангионевротический отек, буллезные реакции со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эритема и экзантема, макулопапулезная сыпь, дерматит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
· Частота неизвестна: острая почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит, нефритический синдром, аномальные значения показателей функции почек.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
· Нечасто: отеки, усталость.
· Частота неизвестна: аллергические и анафилактоидные реакции, отек слизистой оболочки полости рта, периорбитальный отек.

Если у Вас отмечаются побочные эффекты, указанные в инструкции, или они усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
Сообщалось о случаях передозировки при приеме доз кетопрофена до 2,5 г. В большинстве случаев симптомы ограничивались вялостью, сонливостью, головной болью, вертиго, спутанностью и потерей сознания, болью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастрии. Кроме того, возможно развитие желудочно-кишечных кровотечений, снижения или повышения артериального давления, острой почечной недостаточности, комы или судорог, угнетения дыхания и цианоза.
Лечение
Специфических антидотов нет. При подозрении на передозировку рекомендуемая терапия состоит из промывания желудка, с одновременным проведением симптоматической и поддерживающей терапии для компенсации обезвоживания, контроля выделения мочи и коррекции ацидоза при его наличии.
В случае почечной недостаточности для выведения лекарственного средства из кровотока может использоваться гемодиализ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Сочетания, которых необходимо избегать
· Глюкокортикостероиды: повышается риск изъязвления и желудочно-кишечного кровотечения.
· Алкоголь: в связи с повышенным риском образования язв и развития кровотечений в ЖКТ.
· Антикоагулянты (парентеральный гепарин и варфарин): повышается риск кровотечения, вызванного ингибированием функции тромбоцитов и повреждением слизистой желудка и кишечника. НПВП могут усиливать эффекты антикоагулянтов, таких как варфарин.
· Антиагреганты (тиклопидин, клопидогрел) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: повышается риск кровотечения, вызванного ингибированием агрегации тромбоцитов и повреждением слизистой желудка и кишечника . При необходимости одновременного применения пациенты должны находится под наблюдением.
· Другие НПВП, включая высокие дозы салицилатов (>3 г/день): сопутствующий прием нескольких
· НПВП может повышать риск изъязвления и желудочно-кишечного кровотечения, что обусловлено синергическим эффектом.
· Литий: НПВП повышают концентрацию лития в плазме (снижается экскреция лития почками), который может достигать токсического уровня. Данный параметр необходимо контролировать в начале лечения, при регуляции дозы и после прекращения лечения кетопрофеном.
· Метотрексат в высоких дозах (более 15 мг в неделю): повышается гематотоксичность
· метотрексата, так как снижается его выведение почками, которое возникает при приеме противовоспалительных препаратов.. При совместном применении с метотрексатом в низких дозах (менее 15 мг в неделю) необходимо проводить общий анализ крови один раз в неделю на протяжении первых нескольких недель лечения. Обязательно проведение более частого мониторирования клинического состояния при наличии даже незначительного ухудшения функции почек, а также у пожилых пациентов.
· Гидантоин и сульфамиды: токсичные эффекты данных веществ могут усиливаться.
Сочетания, которые требуют мер предосторожности
· Диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II: НПВП могут снижать эффективность диуретиков и гипотензивных препаратов. У пациентов с нарушением функции почек (например, пациенты с обезвоживанием и пожилые пациенты) сопутствующий прием ингибиторов АПФ или антагонистов ангиотензина II с препаратами, ингибирующими систему ЦОГ, может вызвать дополнительные нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, обычно обратимую.
Пациенты должны быть достаточно гидратированы, и после начала сопутствующей терапии следует проводить контроль функции почек.
· Пентоксифиллин: повышается риск кровотечений. Обязательно проведение более частого мониторирования клинического состояния и контроля времени свертывания крови.
· Зидовудин повышается риск токсичности в отношении эритроцитов посредством влияния на ретикулоциты с возникновением тяжелой анемии через неделю после начала лечения НПВП. Необходимо проводить общий анализ крови и контролировать количество ретикулоцитов один или два раза в неделю после начала лечения НПВП.
· Производные сульфонилмочевины: НПВП могут усиливать гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, уменьшая их связь с белками плазмы.
Сочетания, которые необходимо принимать во внимание
· Бета-адреноблокаторы: НПВП могут снижать антигипертензивное действие бета- адреноблокаторов из-за ингибирования синтеза простагландинов.
· Циклоспорин и такролимус: НПВП могут увеличивать нефротоксичность из-за эффектов, связанных с простагландинами почек. При совместном применении необходимо контролировать функцию почек.
· Тромболитики: повышается риск кровотечений.
· Пробенецид: концентрация кетопрофена в плазме может повышаться. Это повышение может быть обусловлено ингибирующим механизмом в месте почечной канальцевой секреции и глюкуроноконъюгации и требует корректировки дозы кетопрофена.

Если Вы применяете вышеперечисленные или другие лекарственные препараты (в том числе безрецептурные) перед применением препарата ОКИ АКТ проконсультируйтесь с врачом.

Особые указания
В начале лечения пациентам с сердечной недостаточностью, циррозом, нефрозом, хронической почечной недостаточностью, пожилым пациентам (в том числе, получающим диуретики), следует внимательно контролировать функцию почек.
Пациентам с отклонениями показателей функции печени или заболеваниями печени в анамнезе следует периодически проверять активность трансаминаз, особенно при длительной терапии.
Пациенты с бронхиальной астмой, связанной с хроническим или аллергическим ринитом, хроническим синуситом и/или носовым полипозом, более склонны к аллергии на ацетилсалициловую кислоту и/или НПВП. При применении кетопрофена возможно развитие приступов бронхиальной астмы или бронхоспазма. Пациентам с хронической обструктивной болезнью легких или заболеваниями почек препарат следует применять только под наблюдением врача.
Пациентам с артериальной гипертензией и/или с сердечной недостаточностью средней тяжести, сопровождающейся задержкой жидкости и отеками (в анамнезе), связанными с приемом НПВП, необходим тщательный мониторинг и консультация.
Клинические исследования и эпидемиологические данные указывают на то, что применение некоторых НПВП (особенно в высоких дозах в течение длительного времени) может быть связано с небольшим повышением риска артериальных тромботических явлений (например, инфаркт миокарда или инсульт). Данных для исключения данного риска для кетопрофена недостаточно.
Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, установленной ишемической болезнью сердца, периферическими артериальными заболеваниями и/или цереброваскулярными заболеваниями следует применять кетопрофен только после тщательного обследования. Аналогичным образом следует тщательно обследовать до начала применения пациентов с факторами риска к кардиоваскулярным заболеваниям (например, артериальной гипертензией, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).
Пожилым пациентам, пациентам с язвой в анамнезе, особенно осложнявшейся кровотечением или перфорацией, лечение следует начинать с минимальной возможной дозы. В случае появления желудочно-кишечных кровотечений или образования язвы, первых признаках сыпи, повреждений слизистой оболочки или любых других признаков гиперчувствительности лечение следует прервать.
В случае зрительных нарушений, таких как нечеткость зрения, терапию следует прекратить. Прием препарата может маскировать признаки инфекционных заболеваний.
Препарат ОКИ АКТ содержит аспартам в качестве подсластителя: это вещество противопоказано лицам с фенилкетонурией.
Препарат не влияет на низкокалорийные и контролируемые диеты и может применяться пациентами с сахарным диабетом.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат может вызывать сонливость, головокружение или судороги. Следует избегать управления транспортными средствами и механизмами в случае возникновения этих симптомов.
Форма выпуска
Гранулы 40 мг.
По 700 мг препарата в пакетик из трехслойной фольги: полиэтилен (внутренний слой)/алюминий (средний слой)/полиэтилентерефталат (наружный слой).
По 10 или 20 или 30 пакетиков вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
Отпускают без рецепта
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:
Домпе Фармачеутичи С.п.А., Виа Сан Мартино, 12 — 20122 Милан, Италия
Производитель:
Домпе Фармачеутичи С.п.А., Виа Кампо ди Пиле – 67100, Л’Аквила, Италия
Организация, принимающая претензии потребителей в Российской Федерации следует направлять в ООО «иФарма»:
143026, Россия, Москва, территория инновационного центра Сколково, ул. Нобеля, д.7 Телефон: +7 (495) 276-11-43 Факс: +7 (495) 276-11-47