Цервакол экстра инструкция по применению

Tu kupisz:

Cervacol Extra 5kg

Cervacol Extra jest środkiem służącym do ochrony drzew iglastych i liściastych przed zgryzaniem ich przez zwierzęta łowne.

Pojemność: 5kg

Cervacol Extra PA jest w formie pasty gotowej do stosowania o działaniu odstraszającym, przeznaczonym do ochrony sadzonek i drzewek drzew liściastych i iglastych w leśnictwie przed zgryzaniem i spałowaniem przez zwierzynę łowną.

Preparat charakteryzuje się znakomitą przylepnością warstwy ochronnej, umożliwiającą smarowanie najcieńszych gałęzi, gładkiej kory, jak również igliwia o grubej warstwie woskowej.

Cervacol Extra jest bardzo oszczędny w użyciu, gdyż zużycie preparatu wynosi nieco ponad 2 kg preparatu na 1000 szt. dwuletnich drzewek.

Preparat nawet w trudnych górskich warunkach odznacza się dużą trwałością.

Cervacol Extra jako jedyny repelent posiada 2 letni termin ważności.

Jest nieszkodliwy dla ludzi i zwierząt.

Nie jest fitotoksyczny.

Zawartość substancji czynnej:

piasek kwarcowy (związek z grupy tlenków nieorganicznych) — 251 g/kg (25,1 %)

STOSOWANIE ŚRODKA

Sadzonki i młode drzewka drzew liściastych i iglastych (sosna, jodła, dąb, buk i inne)

— zgryzanie i spałowanie przez zwierzynę łowną (jeleniowate).

Maksymalna dawka dla jednorazowego zastosowania:

— sadzonki 2-5 letnich drzew liściastych i iglastych: 5 kg/1000 sadzonek (zgryzanie)

— 5-10 letnie drzewka iglaste: 14 kg/1000 drzewek (spałowanie)

Zalecana dawka dla jednorazowego zastosowania:

— 2-5 letnich drzew liściastych i iglastych: 2 — 5 kg/1000 sadzonek (zgryzanie)

— 5-10 letnie drzewka iglaste: 10 — 14 kg/1000 drzewek (spałowanie)

Maksymalna liczba zabiegów w sezonie wegetacyjnym: 1.

Jak stosować:

Środek stosować na sadzonki drzew liściastych kiedy zwierzyna łowna zaczyna uszkadzać sadzonki.

Środek stosować w temperaturze powyżej 0oC.

Przed użyciem środek dokładnie wymieszać a następnie nanosić preparat na suchą powierzchnię drzew , krzewów , pędów.

Polecamy wlać preparat do wiaderka lub innego pojemnika łatwego w użyciu i smarowanie drzewek przy pomocy pędzla malarskiego.Jest to łatwy i prosty sposób.

Sadzonki i młode drzewka smarować równomiernie cienką warstwą środka:

drzewka iglaste — pęd główny z bieżącego przyrostu,

drzewka liściaste — cały pęd główny, jeśli jego grubość nie przekracza 1 cm.

Zalecana dawka zależy od wielkości i gatunku chronionych sadzonek i drzewek.

Zawarty piasek kwarcowy skutecznie odstrasza i zniechęca zwierzynę do obgryzania drzew,kory,  liści, pędów itp,.

Здесь вы купите:

Cervacol Extra 5 кг

Cervacol Extra-это средство, предназначенное для защиты хвойных и лиственных пород до zgryzaniem их помощью охотничьих животных:.

Емкость: 5кг

Cervacol Extra PA — в виде пасты, готовой к применению действия предупреждения преступности, предназначен для защиты рассады и саженцев лиственных и хвойных деревьев в лесном хозяйстве перед zgryzaniem и spałowaniem на пушнину.

Препарат характеризуется идеальным przylepnością защитного слоя, смазка для самых тонких ветвей, гладкой корой, как также хвои, о толстом слое воска.

Cervacol Extra является очень экономичным в использовании, так как расход препарата составляет немногим более 2 кг препарата на 1000 шт. двухлетних саженцы плодовых деревьев.

Препарат даже в сложных горных условиях, отличается высокой долгий срок службы.

Cervacol Extra единственный репелленты имеет 2-летний срок действия.

Безопасен для людей и животных.

Не fitotoksyczny.

Содержание активного вещества:

кварцевый песок оксиды, неорганические) — молодые деревья лиственных и хвойных деревьев (сосна, ель, дуб, бук и другие)

— zgryzanie иspałowanie на пушнину (jeleniowate).

Максимальная суточная доза для одноразового применение:

— саженцы 2-5 летних деревьев лиственных и хвойных: 5 кг/1000 саженцев (zgryzanie)

— 5-10 летние хвойные деревья: 14 кг/1000 саженцев (spałowanie)

Рекомендуемая доза для однократного применения:

— 5 кг/1000 саженцев (zgryzanie)

— 5-10 летние хвойные деревья: 10 — 14 кг/1000 саженцев (spałowanie)

Максимальное количество обработок в течение вегетационного периода: 1.

Как использование:

Средство следует использовать на черенки лиственных деревьев, когда жрать охота начинается повредить саженцы.

Средство применять при температуре выше 0oC.

Перед использованием средство тщательно перемешать и затем наносить препарат на сухую поверхность деревьев , кустарников , побегов.

Мы рекомендуем залить препарат в ведро или другую емкость легкого в использовании и смазка деревьев с помощью кисти художника.Это легкий и простой способ.

Черенки и молодые деревья наносить равномерно тонким слоем средства:

хвойные деревья — главный импульс с текущего прироста,

деревья лиственные — весь порыв главный, если его толщина не превышает 1 см.

Рекомендуемая доза зависит от размера и вида охраняемых черенки исаженцы плодовых деревьев.

Входит кварцевый песок эффективно отпугивает и отпугивает дичь до привычки грызть деревьев,коры,

Вакцины для профилактики вирусных инфекций. Вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека. Код ATX: J07BM02.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Церварикс™ представляет собой адъювантную неинфекционную рекомбинантную вакцину, произведенную на основе высокоочищенных вирусоподобных частиц основного L1 белка оболочки вирусов папилломы человека онкогенных типов 16 и 18. Так как вирусоподобные частицы не содержат вирусной ДНК, они не могут инфицировать клетки, вызывать или воспроизводить заболевание. Исследования на животных продемонстрировали, что эффективность L1 ВПЧ вакцин в значительной степени обусловлена развитием гуморального иммунного ответа.

Считается, что вирусы папилломы человека 16 и 18 типов ответственны за возникновение около 70 % случаев рака шейки матки, 90% случаев рака анального канала, 70% случаев вызванной ВПЧ интраэпителиальной неоплазии вульвы и влагалища высокой степени и 78% случаев вызванной ВПЧ интраэпителиальной неоплазии анального канала (AIN 2/3) высокой степени.

Другие онкогенные типы ВПЧ также могут вызывать аногенитальный рак (около 30%). ВПЧ 45, -31 и -33 являются тремя наиболее частыми невакцинными типами ВПЧ, которые обнаруживаются в плоскоклеточной карциноме шейки матки (12,1%) и аденокарциноме (8,5 %).

Термин «предраковые аногенитальные поражения», использующийся в разделе «Показания», означает интраэпителиальную неоплазию шейки матки высокой степени (CIN2/3), интраэпителиальную неоплазию вульвы высокой степени (VIN2/3), интраэпителиальную неоплазию влагалища высокой степени (ValN2/3) и интраэпителиальную неоплазию анального канала высокой степени (AIN 2/3)

Клинические исследования

Клиническая эффективность у женщин в возрасте 15-25 лет

Эффективность вакцины Церварикс™ была оценена в двух контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях фазы II и III, включавших 19 778 женщин в возрасте 15-25 лет.

Исследование фазы II (исследование 001/007) включало только женщин, которые отвечали следующим критериям:

отсутствие ДНК онкогенных типов ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,52, 56, 58, 59, 66 и 68;

серонегативность кВПЧ-16 и ВПЧ-18 и

цитологические показатели в норме.

Основным показателем эффективности являлся случай инфицирования ВПЧ-16 и (или) ВПЧ-18. В качестве дополнительного показателя эффективности оценивалась инфекция, персистирующая в течение 12 месяцев.

Исследование фазы III (исследование 008) включало женщин без предварительного определения наличия инфекции ВПЧ, т.е. независимо от исходной цитологии, а также серологического и ДНК-статуса по отношению к ВПЧ на момент включения в исследование.

Основным показателем эффективности была CIN2 +, связанная с ВПЧ-16 и (или) ВПЧ- 18 (ВПЧ-16/18). CIN2/3- и аденокарцинома шейки матки in situ (AIS) были использованы в клинических исследованиях как суррогатные маркеры рака шейки матки.

Дополнительные показатели эффективности включали инфекцию, персистирующую в течение 6 и 12 месяцев.

Инфекция, персистирующая в течение не менее 6 месяцев, также является суррогатным маркером рака шейки матки у женщин в возрасте с 15 до 25 лет.

Профилактическая эффективность в отношении инфекции ВПЧ-16/18 у популяции, ранее неинфицированной онкогенными типами ВПЧ

В ходе исследования 001 были вакцинированы 1113 женщин, и эффективность вакцины оценивалась в течение 27 месяцев. Часть женщин (N=776), вакцинированных в ходе исследования 001, наблюдались в исследовании 007 в течение 6,4 лет (приблизительно 77 месяцев) после получения первой дозы (средний период последующего наблюдения — 5,9 лет). В контрольной группе было выявлено пять случаев инфекции ВПЧ-16/18 (4 ВПЧ-16; 1 ВПЧ-18), персистирующей в течение 12 месяцев, и один случай ВПЧ-16 в вакцинированной группе исследования 001. В исследовании 007 эффективность вакцины Церварикс™ в отношении инфекции ВПЧ-16/18, персистирующей в течение 12 месяцев, составила 100% (доверительный интервал 95%: 80,5; 100). Наблюдалось шестнадцать случаев персистирующей инфекции ВПЧ-16 и пять случаев персистирующей инфекции ВПЧ-18, все в контрольной группе.

В исследовании HPV-023 лица из бразильской когорты (N=437) исследования 001/007 наблюдались в течение в среднем 8,9 лет (стандартное отклонение 0,4 года) после получения первой дозы. После завершения исследования не наблюдалось случаев инфекции или гистопатологических изменений, связанных с ВПЧ-16 или ВПЧ-18 в вакцинированной группе исследования HPV-023. В группе плацебо наблюдалось 4 случая инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и 1 случай инфекции, персистирующей в течение 12 месяцев. Исследование не было направлено на демонстрацию разницы между вакцинированной группой и группой плацебо в отношении данных показателей эффективности.

Профилактическая эффективность против ВПЧ-16/18 у женщин, ранее неинфицированных ВПЧ-16 и (или) ВПЧ-18

В исследовании HPV-008 первичный анализ эффективности выполнялся у когорты согласно протоколу (КСП: женщины, получившие 3 дозы вакцины, с отрицательной серологией и ДНК в месяце 0 и отрицательным результатом по ДНК для типов ВПЧ, рассматриваемых в ходе анализа, в месяце 6). Данная когорта включала женщин с нормальной цитологией или изменениями низкой степени на момент включения в исследование и исключала женщин с цитологическими изменениями высокой степени (0,5% общей популяции). Отсчёт случаев для КСП начался со дня 1 после получения третьей дозы вакцины.

В целом, 74% женщин, включенных в исследование, были ранее не инфицированы ВПЧ- 16 и ВПЧ-18 (т.е. были серонегативны и ДНК-негативны).

В исследовании HPV-008 были проведены два анализа: событийный анализ, выполняемый в когорте КСП, когда выявлено не менее 36 случаев CIN2+, связанных с ВПЧ-16/18, и анализ в конце исследования.

Эффективность вакцины по основному показателю эффективности CIN2+ в конце исследования представлена в Таблице 1. В дополнительном анализе оценивалась эффективность вакцины Церварикс™ против CIN3+, связанной с ВПЧ-16/18.

Таблица 1: Эффективность вакцины против поражений шейки матки высокой степени, связанных с ВПЧ-16/18 (КСП)

Показатель эффективности ВПЧ-16/18	КСП(1)
	Анализ в конце исследования(3)
	Церварикс™ (N = 7338)	Контроль (N = 7305)	% эффективности (доверительный интервал (ДИ): 95%)
	n(2)	n
CIN2+	5	97	94,9% (87,7;98,4)
CIN3+	2	24	91,7% (66,6;99,1)
N = количество женщин в каждой группеn = количество случаевКСП: включает женщин, получивших 3 дозы вакцины, серонегативных и ДНК-негативных в месяце 0 и ДНК-негативных к соответствующим типам ВПЧ (ВПЧ-16 или ВПЧ-18) в месяце 6.Включая 4 случая CIN2+ и 2 случая CIN3+, где были установлены поражения другого онкогенного типа ВПЧ, совместно с поражениями ВПЧ-16 или ВПЧ-18. Эти случаи исключались из анализа оценки типа ВПЧ (см. ниже).Средний период наблюдения — 40 месяцев после дозы 3.

В событийном анализе эффективность составила 92,9% (ДИ 96,1%: 79,9;98,3) против CIN2+ и 80% (ДИ 96,1%: 0,3;98,1) против CIN3+. Помимо этого, отдельно была продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2+, связанной с ВПЧ-16 и ВПЧ-18.

Дальнейший анализ случаев нескольких типов ВПЧ включал типы ВПЧ, определённые с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) хотя бы в одном из двух предоставленных образцов цитологии, в дополнение к типам, выявленным в поражении, с целью определения типа (типов) ВПЧ, вызвавших поражение (выделение типа ВПЧ). Данный post-hoc анализ исключал случаи (в вакцинированной и контрольной группах), которые не считались причинно-связанными с инфекциями ВПЧ-16 или ВПЧ-18, приобретенными во время исследований.

На основании post-hoc анализа выявления типа ВПЧ, в результате анализа, проведённого в конце исследования, был установлен 1 случай CIN2+ в вакцинированной группе по сравнению с 92 случаями в контрольной группе (эффективность 98,9% (ДИ 95%: 93,8;100)), а также отсутствие случаев CIN3+ в вакцинированной группе и 22 случая в контрольной группе (эффективность 100% (ДИ 95%: 81,8; 100)).

Событийный анализ показал эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1, связанной с ВПЧ 16/18, равную 94,1% (ДИ 96,1%: 83,4;98,5). Эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1+, связанной с ВПЧ 16/18, составила 91,7% (ДИ 96,1%: 82,4;96,7). Согласно анализу, проведённому в конце исследования, эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1, связанной с ВПЧ 16/18, составила 92,8% (ДИ 95%: 87,1;96,4).

Анализ в конце исследования выявил 2 случая VIN2+ или ValN2+, связанных с ВПЧ-16 или ВПЧ-18, в группе вакцинации и 7 случаев в контрольной группе в когорте КСП. Исследование не было нацелено на выявление различий для данного показателя между контрольной группой и группой вакцинации.

Эффективность вакцины по вирусологическим показателям (инфекция, персистирующая в течение 6 и 12 месяцев), связанным с ВПЧ-16/18, в когорте КСП в конце исследования, приведена в Таблице 2.

Таблица 2: Эффективность вакцины по вирусологическим показателям, связанным с ВПЧ-16/18 (КСП)

Показатель эффективности ВПЧ-16/18	КСП(1)
	Анализ в конце исследования(3)
	Церварикс™ (N = 7338)	Контроль (N = 7305)	% эффективности(ДИ: 95%)
	n/N	n/N
Инфекция, персистирующая в течение 6 месяцев	35/7182	588/7137	94,3%(92,0;96,1)
Инфекция, персистирующая в течение 12 месяцев	26/7082	354/7038	92,9%(89,4;95,4)
N = количество женщин в каждой группеn = количество случаевКСП: включает женщин, получивших 3 дозы вакцины, серонегативных и ДНК-негативных в месяце 0 и ДНК-негативных к соответствующим типам ВПЧ (ВПЧ-16 или ВПЧ-18) в месяце 6.Средний период наблюдения — 40 месяцев после дозы 3.

Эффективность в событийном анализе составила 94,3% (ДИ 96,1 %:91,5;96,3) в отношении инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и 91,4% (ДИ 96,1%: 89,4;95,4) в отношении инфекции, персистирующей в течение 12 месяцев.

Эффективность в отношении ВПЧ-16/18 у женщин с инфекцией ВПЧ-16 или ВПЧ-18 на момент включения в исследование

Нет свидетельств защиты от заболеваний, вызванных типами ВПЧ, к которым женщины на момент включения в исследование были ДНК ВПЧ-серопозитивными. Однако лица, уже инфицированные (ДНК ВПЧ-положительные) одним из вакцинных типов ВПЧ до вакцинации, были защищены от клинических заболеваний, вызываемых другим типом ВПЧ вакцины.

Эффективность против ВПЧ типа 16 и 18 у женщин, уже имевших или не имевших инфекцию или заболевание

Общая когорта вакцинированных (ОКВ) включала всех субъектов, получивших не менее одной дозы вакцины, независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения. Эта когорта включала женщин, ранее и (или) в данный момент имевших или не имевших инфекцию ВПЧ. Отсчёт случаев для ОКВ начался со дня 1 после получения первой дозы.

В ОКВ показатели эффективности ниже, поскольку эта когорта включает женщин с имевшимися инфекциями/поражениями, на которые не распространяется действие вакцины Церварикс™.

ОКВ приблизительно соответствует общей популяции женщин в возрасте 15-25 лет. Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжёлой степени, связанных с ВПЧ-16/18, в ОКВ в конце исследования, приведена в Таблице 3.

Таблица 3: Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжёлой степени, связанных с ВПЧ-16/18 (ОКВ)

Показатель эффективности ВПЧ-16/18	ОКВ1)
	Анализ в конце исследования*21
	Церварикс™ (N = 8694)	Контроль (N = 8708)	% эффективности (ДИ: 95%)
	n	n
CIN2+	90	228	60,7% (49,6;69,5)
CIN3+	51	94	45,7% (22,9;62,2)
N = количество женщин в каждой группеn = количество случаевОКВ: включает всех вакцинированных женщин (получивших не менее одной дозы вакцины), независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения. Эта когорта включает женщин с имеющимися инфекциями / заболеваниями.Средний период наблюдения — 44 месяца после дозы 1.

Эффективность вакцины по вирусологическим показателям (инфекции, персистирующие в течение 6 и 12 месяцев), связанным с ВПЧ-16/18, в ОКВ в конце исследования, приведена в Таблице 4.

Таблица 4: Эффективность вакцины по вирусологическим показателям, связанным с ВПЧ-16/18 (ОКВ)

Показатель эффективности ВПЧ-16/18	ОКВ(1)
	Анализ в конце исследования(2)
	Церварикс™ n/N	Контроль n/N	% эффективности (ДИ: 95%)
Инфекция, персистирующая в течение 6 месяцев	504/8863	1227/8870	60,9% (56,6;64,8)
Инфекция, персистирующая в течение 12 месяцев	335/8648	767/8671	57,5% (51,7:62,8)
N = количество женщин в каждой группеn = количество случаев(1)ОКВ: включает всех вакцинированных женщин (получивших не менее одной дозы вакцины), независимо от статуса ДНК BПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения.(2) Средний период наблюдения — 44 месяца после дозы 1.

Общее влияние вакцины на тяжесть заболеваний шейки матки, вызванных ВПЧ

В ходе исследования HPV-008 сравнивалась частота возникновения поражений шейки матки тяжёлой степени в группах, получавших плацебо и вакцину, независимо от типа ДНК ВПЧ в поражениях. В когортах ОКВ и OKB-naіve (ранее неинфицированных) эффективность вакцины была продемонстрирована в конце исследования в отношении поражений шейки матки тяжёлой степени (Таблица 5).

Когорта OKB-naіve включала женщин с нормальными показателями цитологии, ДНК ВПЧ-негативных по 14 онкогенным типам ВПЧ и серонегативных к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 на этапе включения.

Таблица 5: Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжёлой степени, независимо от типа ДНК ВПЧ

	Анализ в конце исследования*31
	Церварикс™	Контроль	% эффективности (ДИ: 95%)
	N	Случаев	N	Случаев
CIN2+
OKB-naіve(1)	5466	61	5452	172	64,9% (52,7;74,2)
ОКВ(2)	8694	287	8708	428	33,1% (22,2;42,6)
CIN3+
OKB-naіve(1)	5466	3	5452	44	93,2% (78,9;98,7)
ОКВ(2)	8694	86	8708	158	45,6% (28,8;58,7)
N = количество женщин в каждой группе(1) OKB-naіve: включает всех вакцинированных женщин (получивших не менее одной дозы вакцины) с нормальными показателями цитологии, ДНК ВПЧ- негативных по 14 онкогенным типам ВПЧ и серонегативных к ВПЧ-16 и -18 на этапе включения.ОКВ: включает всех вакцинированных субъектов (получивших не менее одной дозы вакцины), независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения.Средний период наблюдения — 44 месяца после дозы 1.

Как показал анализ в конце исследования, вакцина Церварикс™ сокращает количество процедур, направленных на лечение шейки матки (включая петлевую электроконизацию шейки матки, криоконизацию шейки матки и лазерные процедуры) на 70,2% (ДИ 95%: 57,8;79,3) в когорте OKB-naіve и на 33,2% (ДИ 95%: 20,8;43,7) в ОКВ.

Перекрёстная эффективность

Перекрёстная эффективность вакцины Церварикс™ в отношении гистопатологических и вирусологических показателей (персистирующая инфекция) была оценена в исследовании HPV-008 для 12 невакцинных онкогенных типов ВПЧ. Исследование не было направлено на оценку эффективности против заболеваний, вызванных отдельными типами ВПЧ. Анализ по основным показателям эффективности был затруднён в связи с наличием нескольких сопутствующих инфекций в поражениях CIN2+. В отличие от гистопатологических показателей эффективности, вирусологические показатели эффективности менее искажены наличием нескольких инфекций.

ВПЧ-31, 33 и 45 показали устойчивую перекрёстную защиту против инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и CIN2+ во всех когортах.

Эффективность вакцины, оцененная в конце исследований, в отношении инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и CIN2+, связанной с отдельными невакцинными онкогенными типами ВПЧ, представлена в Таблице 6 (когорта КСП).

Таблица 6: Эффективность вакцины для невакцинных онкогенных типов ВПЧ

КСП(1)
Тип ВПЧ	Инфекция, персистирующая в течение 6 месяцев	CIN2+
	Церварикс™	Контроль	% эффективности(ДИ: 95%)	Церварикс™	Контроль	% эффективности (ДИ: 95%)
	n	n		n	n
Типы, связанные с ВПЧ-16 (вид А9)
ВПЧ-31	58	247	76,8% (69,0:82,9)	5	40	87,5% (68,3;96,1)
ВПЧ-33	65	117	44,8% (24,6;59,9)	13	41	68,3% (39,7;84,4)
ВПЧ-35	67	56	-19,8% (<0;17,2)	3	8	62,5% (<0;93,6)
ВПЧ-52	346	374	8,3%(<0;21,0)	24	33	27,6%(<0;59,1)
ВПЧ-58	144	122	-18,3% (<0;7,7)	15	21	28,5% (<0;65,7)
Типы, связанные с ВПЧ-18 (вид А7)
ВПЧ-39	175	184	4,8% (<0;23,1)	4	16	74,9% (22,3;93,9)
ВПЧ-45	24	90	73,6%(58,1;83,9)	2	11	81,9% (17,0:98,1)
ВПЧ-59	73	68	-7,5% (<0;23,8)	1	5	80,0% (<0;99,6)
ВПЧ-68	165	169	2,6% (<0;21,9)	11	15	26,8% (<0;69,6)
Другие типы
ВПЧ-51	349	416	16,6% (3,6;27,9)	21	46	54,4% (22,0:74,2)
ВПЧ-56	226	215	-5,3% (<0;13,1)	7	13	46,1% (<0;81,8)
ВПЧ-66	211	215	2,3% (<0;19.6)	7	16	56,4% (<0;84,8)
N = количество случаев(1) КСП: включает женщин, получивших 3 дозы вакцины, ДНК-негативных к соответствующему типу ВПЧ в месяце 0 и месяце 6.Были рассчитаны пределы доверительного интервала в отношении эффективности вакцины. В случае включения нулевого значения, т.е. когда нижний предел ДИ < 0, эффективность не считается статистически значимой.Эффективность против CIN3 была продемонстрирована только для ВПЧ-31, и не было свидетельств защиты против аденокарциномы in situ для каких-либо типов ВПЧ.

Клиническая эффективность у женщин в возрасте 26 лет и старше

Эффективность вакцины Церварикс™ была оценена в ходе двойного слепого рандомизированного клинического исследования фазы III (HPV-015), включавшего 5778 женщин в возрасте 26-72 лет (медиана: 37.0 лет). Исследования проводились в Северной Америке, Южной Америке, Азии, Тихоокеанском регионе и Европе.

Окончательный анализ был проведен по завершении исследования через 7 лет после 1-й вакцинации.

Первичной конечной точкой была комбинация вирологической и гистопатологической конечных точек: инфекция, связанная с ВПЧ-16/18, персистирующая в течение 6 месяцев, и/или CIN1+. Первичный анализ эффективности был проведен в когорте АТР для оценки эффективности и в общей когорте вакцинированных, которая включала подгруппу, состоящую из до 15% женщин с наличием в анамнезе инфекции или заболевания, связанных с ВПЧ (определены как два или более последовательных мазка с отклонениями от нормы, отклонения от нормы в результатах кольпоскопии или биопсии или терапия в области шейки матки после получения результатов мазка или кольпоскопии с отклонениями от нормы). Включение данной подгруппы позволило провести оценку профилактической эффективности в популяции, которая, как полагают, отражает реальные условия, поскольку взрослые женщины являются возрастной группой, обычно направляемой на скрининговые обследования шейки матки.

Резюме по эффективности вакцины при завершении исследования представлено в следующей таблице.

Отсутствуют доказательства того, что профилактика персистирующей инфекции, которая длится по меньшей мере 6 месяцев, является соответствующим суррогатным маркером профилактики рака шейки матки у женщин в возрасте 26 лет и старше.

Таблица 7: Эффективность вакцины при завершении исследования HPV-015

Конечная точка	АТР(1)	ОКВИ
	Церварикс	Контроль	Эффективность, % (96,2 % ДИ)	Церварикс	Контроль	Эффективность, % (96,2 % ДИ)
	n/N	n/N		n/N	n/N
ВПЧ-16/18
6М ПИ и/или CIN1 +	7/1852	71/1818	90,5 % (78,6; 96,5)	93/2768	209/2778	56,8 % (43,8; 67,0)
6М ПИ	6/1815	67/1786	91,4 % (79,4; 97,1)	74/2762	180/2775	60% (46,4; 70,4)
CIN2+	1/1852	6/1818	83,7 % (< 0; 99,7)	33/2733	51/2735	35,8 % (< 0; 61,0)
ASC-US+	3/1852	47/1818	93,8 % (79,9; 98,9)	38/2727	114/2732	67,3 % (51,4; 78,5)
6М ПИ у женщин, серопозитивных только в начале исследования	3/851	13/837	78% (15,0; 96,4)	42/1211	65/1192	38,7 % (6,3; 60,4)
Перекрестная эффективность
HPV-31 6М ПИ	10/2073	29/2090	65,8 % (24,9; 85,8)	51/2762	71/2775	29%(< 0; 52,5)
HPV-45 6М ПИ	9/2106	30/2088	70,7 % (34,2; 88,4)	22/2762	60/2775	63,9%(38,6; 79,6)
HPV-31 ASC-US+	5/2117	23/2127	78,4 % (39,1; 94,1)	34/2727	55/2732	38,7 % (2,0; 62,3)
HPV-45 ASC-US+	5/2150	23/2125	78,7 % (40,1:94,1)	13/2727	38/2732	66,1 % (32,7; 84,1)
N = количество человек в каждой группе n = количество человек, сообщивших хотя бы об одном случае, в каждой группе 6М ПИ = 6-месячная персистирующая инфекцияДИ = Доверительный интервалАТР = когорта согласно протоколуОКВ = общая когорта вакцинированныхASC-US = атипичные клетки неясного значения (результат цитологического исследования с отклонениями от нормы)введены 3 дозы вакцины, отрицательный результат исследования на ДНК и отсутствие антител в месяц 0 (если не указаны) и отрицательный результат исследования на ДНК в месяц 6 к соответствующему типу ВПЧ (ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18).введена по крайней мере одна доза вакцины, независимо от результата исследования на ДНК ВПЧ и серологического статуса (если не указаны) в месяц 0. Включены 15% человек с заболеванием/инфекцией ВПЧ в анамнезе.

Эффективность в отношении s ASC-US (результат цитологического исследования с отклонениями от нормы), связанных с онкогенными невакцинными типами, составила 37,2 % (96,2 % ДИ [21,3; 50,1]) (АТР).

Эффективность в отношении CIN1+ независимо от типа ВПЧ, определенного в области поражения, составила 22,9 % (96,2 % ДИ [4,8; 37,7]) (ОКВ).

Не было получено доказательств защиты от заболевания, вызванного ВПЧ, у участниц исследования в возрасте 25 лет и старше с положительным результатом исследования на ДНК и/или результатами цитологического исследования с отклонениями от нормы при включении в исследование.

Иммуногенность

Иммунная реакция на вакцину Церварикс™ после курса первичной вакцинации

Для вакцин ВПЧ не был установлен минимальный уровень антител, необходимый для защиты от CIN степени 2 или 3, или для защиты против персистирующих инфекций, связанных с вакцинными типами ВПЧ.

Реакция антител на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 была оценена с помощью типоспецифического прямого иммуноферментного анализа (ИФА). Полученный результат соответствовал результату анализа нейтрализации на основе химерного вируса (PBNA).

Иммуногенность, индуцированная тремя дозами вакцины Церварикс™, была оценена у 5465 женщин в возрасте с 9 до 55 лет и у более 800 мужчин в возрасте с 10 до 18 лет.

По данным клинических исследований, более чем у 99% изначально серонегативных женщин состоялась сероконверсия к обоим типам ВПЧ 16 и 18 через месяц после введения третьей дозы. Индуцированные вакциной средние геометрические значения титров IgG (GMT) намного превышали титры, наблюдаемые у женщин, ранее инфицированных, но вылечивших инфекцию ВПЧ (естественная инфекция). У изначально серопозитивных и серонегативных женщин после вакцинации наблюдались одинаковые титры.

Устойчивость иммунной реакции на вакцину Церварикс™

Исследование 001/007, включавшее женщин в возрасте от 15 до 25 лет на момент вакцинации, оценивало иммунную реакцию на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 в течение 76 месяцев после введения первой дозы вакцины. В ходе исследования 023 (подгруппа исследования 001/007) оценка иммунной реакции продолжалась в течение 113 месяцев. По 92 субъектам в вакцинированной группе имелись данные об иммуногенности за интервал [М 107-М 113] после первой дозы вакцины со средним периодом наблюдения 8,9 лет. Среди этих женщин 100% (ДИ 95%: 96,1 ;100) были серопозитивны к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 по анализу ИФА. Индуцированные вакциной средние геометрические значения титров IgG для ВПЧ-16 и ВПЧ-18 достигли наивысшего показателя на 7-ом месяце, а затем снизились и стабилизировались на 18-ом месяце до интервала [М107-М113], при этом средние геометрические значения титров по ИФА для ВПЧ-16 и ВПЧ-18 всё ещё превышали средние геометрические значения титров по ИФА, наблюдаемые у женщин, вылечивших естественную инфекцию ВПЧ, в 10 и более раз.

В исследовании 008 иммуногенность в течение периода до месяца 48 соответствовала иммунному ответу, полученному в исследовании 001. Похожий кинетический профиль наблюдался с нейтрализующими антителами.

В другом клиническом исследовании (исследование 014), включавшем женщин в возрасте 15-55 лет, у всех женщин произошла сероконверсия к обоим типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-ом месяце). Однако средние геометрические значения титров были ниже у женщин старше 25 лет. 470 женщин (142 в возрасте 15-25 лет, 172 в возрасте 26-45 лет и 156 в возрасте 46-55 лет), которые завершили участие в исследовании HPV-014 и получили вакцину по 3-дозовой схеме, наблюдали в течение периода до 10 лет в расширенном исследовании HPV-060. Через десять лет после введения первой дозы 100% женщин в возрастной группе 15-25 лет, 99,2% в возрастной группе 26-45 лет и 96,3 % в группе 46-55 лет все еще оставались серопозитивными к ВПЧ-16, и 99,2%, 93,7% и 83,8% — к ВПЧ-18 соответственно. Во всех возрастных группах средние геометрические значения титров оставались по меньшей мере в 5-32 раза (для ВПЧ-16) и 3-14 раз (для ВПЧ-18) выше, чем таковые у женщин, излечившихся от естественной инфекции, вызванной обоими антигенами.

Свидетельство анамнестической реакции (иммунная память)

В исследовании 024 (подгруппа исследования 001/007) 65 субъектам была введена пробная доза вакцины Церварикс™ в среднем через 6,8 лет после введения первой дозы вакцины. Анамнестический ответ на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (по ИФА) наблюдался через одну неделю и через один месяц после введения пробной дозы, средние геометрические значения титров через месяц после введения превышали значения, зарегистрированные через месяц после проведения первичной вакцинации, состоящей из 3 доз.

Оценка эффективности вакцины Церварикс™ у подростков на основе эффективности у молодых женщин

Как показал совокупный анализ (HPV-029,-30 и -48) у 99,7% и 100% девочек в возрасте 9 лет состоялась сероконверсия к типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-ом месяце) соответственно со средними геометрическими значениями титров не менее, чем в 1,4 и 2,4 раз превышающими значения, полученные у подростков и женщин в возрасте 10-14 лет и 15-25 лет, соответственно.

В двух клинических исследованиях (HPV-01 и -013) у девочек и подростков в возрасте 10-14 лет у всех лиц состоялась сероконверсия к типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-ом месяце) со средними геометрическими значениями титров в 2 и более раз превышающими значения, полученные у женщин в возрасте 15-25 лет.

В клинических исследованиях (HPV-070 и -048), проведенных у девочек в возрасте 9-14 лет и получивших 2-х дозовую схему вакцинации (0, 6 месяцев или 0, 12 месяцев) и у молодых женщин в возрасте 15-25 лет, получивших стандартную 3-х дозовую схему вакцинации (0,1 и 6 месяцев), все участницы исследования имели сероконверсию к типам ВПЧ 16 и 18 через месяц после введения второй дозы вакцины. Иммунный ответ у девочек 9-14 лет после 2-й дозы не отличался от ответа женщин в возрасте 15-25 лет после 3-й дозы.

На основании этих данных иммуногенности сделан вывод об эффективности вакцины Церварикс™ у девочек в возрасте 9-14 лет.

Длительность иммунного ответа у женщин в возрасте 26 лет и старше

В исследовании фазы III (HPV-015), включавшем женщин в возрасте 26 лет и старше, у всех женщин произошла сероконверсия через один месяц после введения третьей дозы. На 84-ом месяце, т.е. через 78 месяцев после завершения всего курса вакцинации, 99,3% и 95,9% изначально серонегативных женщин остались серопозитивными по анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 антителам соответственно. Все изначально серопозитивные женщины остались серопозитивными по анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 антителам. Титры антител достигли наивысшего уровня на 7-ом месяце, затем постепенно снижались до 18-го месяца и оставались на стабильном уровне до 84-го месяца.

Иммуногенность у лиц мужского пола в возрасте от 10 до 18 лет

Иммуногенность у мужчин была оценена в 2 клинических исследованиях HPV-011 (N=173) и HPV-040 (N=556). Данные показали сопоставимую иммуногенность у лиц мужского и женского пола. В исследовании HPV-011 у всех участников наблюдалась сероконверсия в отношении ВПЧ-16 и 18 и средние геометрические значения титра были не меньше, чем наблюдавшиеся у женщин в возрасте от 15 до 25 лет в исследовании HPV-012.

Перенос данных по эффективности в отношении поражений и рака анального канала

Исследования эффективности вакцины Церварикс™ в отношении предраковых поражений анального канала не проводилось. Однако исследования, проведенные у девочек в возрасте с 9 до 14 лет (исследование HPV-071) и у женщин в возрасте с 18 до 45 лет (исследование HPV-010) устойчиво демонстрировали более высокий иммунный ответ при применении вакцины Церварикс™ по сравнению с препаратом сравнения, для которого получены убедительные данные о защитной эффективности в отношении предраковых поражений анального канала.

Иммуногенность у ВИЧ-инфицированных женщин

В исследовании HPV-020, проведенном в Южной Африке, Церварикс™ получали 22 ВИЧ-неинфицированные женщины и 42 ВИЧ-инфицированные женщины (клиническая стадия 1 по классификации ВОЗ; когорта АТР для иммуногенности). Все участницы были серопозитивными в анализе ELISA к ВПЧ 16 и 18 типов через 1 месяц после получения третьей дозы вакцины (на 7-м месяце), и серопозитивность к типам ВПЧ 16 и 18 поддерживалась до 12-го месяца. Средние геометрические значения титров выглядели более низкими в группе ВИЧ-инфицированных женщин без превышения 95% доверительного интервала; клиническая значимость данного наблюдения неизвестна. Функциональные антитела не определялись. Отсутствует информация о защите против персистирующей инфекции и предраковых поражений среди ВИЧ-инфицированных женщин.

Показания

Профилактика предраковых аногенитальных поражений (шейки матки, вульвы, влагалища и анального канала) и рака шейки матки и анального канала, обусловленных определенными онкогенными типами вируса папилломы человека, в возрасте с 9 лет.

Важная информация по данным показаниям представлена в разделах «Меры предосторожности» и «Фармакологические свойства».

Вакцина Церварикс™ должна применяться в соответствии с официальными рекомендациями.