Ципрофлоксацин инструкция это антибиотик или нет

Фармакологическая группа

Антибактериальный препарат группы фторхинолонов.

Формы выпуска

• Таблетки (250 мг, 500 мг, 750 мг);
• таблетки, покрытые оболочкой (250 мг, 500 мг);
• таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой (500 мг, 1 г);
• раствор для инфузий (в 1 мл — 2 мг);
• глазные и ушные капли (в 1 мл — 3 мг),
• мазь глазная (в 100 г — 0,3 г).

Фармакологическое действие

Ципрофлоксацин — противомикробный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов II поколения. Действует бактерицидно. Высокоактивен в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов: синегнойной, гемофильной и кишечной палочек, шигелл, сальмонелл, менингококка, гонококка.

Ципрофлоксацин активен в отношении многих штаммов стафилококков (продуцирующих и не продуцирующих пенициллиназу, метициллинорезистентных), некоторых разновидностей энтерококков, а также кампилобактера, легионелл, микоплазм, хламидий, микобактерий. Ципрофлоксацин активен в отношении микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы. К препарату резистентны: Ureaplasma urea-lyticum, CI. difficile, Nocardia asteroidek. Действие в отношении Treponema pallidum изучено недостаточно.

На фоне приема ципрофлоксацина не происходит параллельной выработки устойчивости к другим антибиотикам, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, которые устойчивы, например, к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и многим другим антибиотикам.

Показания

• Инфекции нижних дыхательных путей: острый и хронический бронхит, пневмония, бронхоэктатическая болезнь, инфекционные осложнения муковисцидоза;
• инфекции ЛОР-органов: острый синусит, наружный отит, тонзиллит, лечение послеоперационных инфекционных осложнений;
• инфекции в офтальмологии: острый и подострый конъюнктивит, блефарит, бактериальная язва роговицы, мейбомит (ячмень), кератит;:
• инфекции почек и мочевыводящих путей: цистит, пиелонефрит;
• инфекции половых органов, включая аднексит, гонорею, простатит;
• бактериальные инфекции желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей;
• инфекции кожи и мягких тканей: инфицированные язвы, раны, ожоги, абсцессы, флегмона;
• инфекции костей и суставов: остеомиелит, септический артрит;
• сепсис и перитонит;
• инфекции на фоне иммунодефицита, возникающего при лечении иммунодепрессивными лекарственными средствами или у больных с нейтропенией;
• профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину и другим фторхинолонам;
• псевдомембранозный колит;
• возраст до 18 лет (до завершения процесса формирования скелета, кроме терапии осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa, у детей с муковисцидозом легких от 5 до 17 лет, и профилактики и лечения легочной формы сибирской язвы);
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 1 года (для глазных капель).

Дозировка

Индивидуальная. Внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая водой. Если препарат применяется натощак, активная субстанция всасывается быстрее. В этом случае таблетки не следует запивать молочными продуктами или напитками, обогащенными минералами (в т.ч. молоко, йогурт, соки с повышенным содержанием кальция). Кальций, содержащийся в обычной пище, не влияет на всасывание ципрофлоксацина.

Если из-за тяжести состояния или по иным причинам пациент лишен возможности принимать таблетки, ему рекомендуется проводить парентеральную терапию инфузионным раствором ципрофлоксацина, а после улучшения состояния перейти на прием таблетированной формы препарата.

При отсутствии других назначений рекомендуется соблюдать следующий режим дозирования.

Внутрь – по 250-750 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения – от 7-10 дней до 4 недель.

Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, клинического и бактериологического контроля. Важно продолжать лечение систематически, не менее 3 дней после исчезновения лихорадки или других клинических симптомов.

Средняя продолжительность лечения:

• 1 день при острой неосложненной гонорее и цистите;
• до 7 дней при инфекциях почек, мочевыводящих путей, органов брюшной полости;
• весь период нейтропении у пациентов с ослабленным иммунитетом;
• не более 2 мес при остеомиелите;
• от 7 до 14 дней при других инфекциях.

Для в/в введения разовая доза – 200-400 мг, кратность введения – 2 раза/сут; продолжительность лечения – 1-2 недели, при необходимости и более. Можно вводить в/в струйно, но более предпочтительно капельное введение в течение 30 мин.

При местном применении закапывают по 1-2 капли в нижний конъюнктивальный мешок пораженного глаза (или в слуховой проход) каждые 1-4 ч. После улучшения состояния интервалы между инстилляциями можно увеличить.

Максимальная суточная доза для взрослых при приеме внутрь составляет 1,5 г.

Побочное действие

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — микотические суперинфекции; редко — псевдомембранозный колит (в очень редких случаях с возможным летальным исходом).

Со стороны системы кроветворения: нечасто — эозинофилия; редко — лейкопения, анемия, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитемия. Очень редко: гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни), угнетение костного мозга (угрожающее жизни).

Аллергические реакации: нечасто — крапивница; редко — аллергический отек/ ангионевротический отек; очень редко — анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни), сывороточная болезнь.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: нечасто — снижение аппетита и количества принимаемой пищи; редко — гипергликемия, гипогликемия; частота неизвестна — тяжелая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы, особенно у пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин.

Нарушения психики: нечасто — психомоторная гиперактивность/ажитация; редко — спутанность сознания и дезориентация, тревожность, нарушение сновидений (ночные кошмары), депрессия (усиление поведения с целью самоповреждения, такое как суицидальные поступки/ мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид), галлюцинации; очень редко — психотические реакции (усиление поведения с целью самоповреждения, такое как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид); частота неизвестна — нарушения внимания, нервозность, нарушение памяти, делирий.

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, нарушение сна, нарушения вкуса; редко — парестезии и дизестезии, гипестезии, тремор, судороги (включая приступы эпилепсии), вертиго; очень редко — мигрень, нарушение координации движений, нарушение обоняния, гиперестезия, внутричерепная гипертензия (мозговая псевдотуморозная симптоматика); частота неизвестна — периферическая невропатия и полиневропатия.

Со стороны органа зрения: редко — расстройства зрения; очень редко — нарушение цветового восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — шум в ушах, потеря слуха; очень редко — нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — тахикардия, вазодилатация, снижение АД, обмороки; очень редко — васкулит; частота неизвестна — удлинение интервала QT, желудочковые аритмии (в т.ч. типа «пируэт», чаще у пациентов, имеющих предрасположенность к развитию удлинения интервала QT).

Со стороны дыхательной системы: редко — нарушения дыхания (включая бронхоспазм).

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, диарея; нечасто — рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм; очень редко — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина; редко — нарушения функции печени, желтуха, гепатит (неинфекционный); очень редко — некроз тканей печени (в крайне редких случаях прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, зуд, крапивница; редко — фотосенсибилизация, образование волдырей; очень редко — петехии, многоформная эритема малых форм, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), в т.ч. потенциально угрожающий жизни; синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), в т.ч. потенциально угрожающий жизни; частота неизвестна — острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — артралгия; редко — миалгия, артрит, повышение мышечного тонуса, мышечные судороги; очень редко — мышечная слабость, тендинит, разрыв сухожилий (преимущественно ахилловых), обострение симптомов миастении.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушения функции почек; редко — почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия, тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие реакции: нечасто — болевой синдром неспецифической этиологии, общее недомогание, лихорадка; редко — отеки, гипергидроз; очень редко — нарушение походки.

Лабораторные показатели: нечасто — повышение активности ЩФ; редко — изменение содержания протромбина, повышение активности амилазы; частота неизвестна — повышение МНО (у пациентов, получающих антагонисты витамина К).

Частота развития следующих нежелательных реакций при в/в введении и при применении ступенчатой терапии ципрофлоксацином (при в/в введении с последующим его приемом внутрь) выше, чем при приеме внутрь: часто — рвота, повышение активности печеночных трансаминаз, сыпь; нечасто — тромбоцитопения, тромбоцитемия, спутанность сознания и дезориентация, галлюцинации, парестезии и дизестезии, судороги, вертиго, нарушения зрения, потеря слуха, тахикардия, вазодилатация, снижение артериального давления, обратимые нарушения функции печени, желтуха, почечная недостаточность, отеки; редко -панцитопения, депрессия костного мозга, анафилактический шок, психотические реакции, мигрень, нарушения обоняния, нарушения слуха, васкулит, панкреатит, некроз тканей печени, петехии, разрыв сухожилий.

У детей часто — артропатии. Частота артропатии (артралгия, артрит), указанная выше, основана на клинических исследованиях у взрослых пациентов.

Передозировка

Лечение передозировки ципрофлоксацина: специфический антидот неизвестен. Необходимо тщательно контролировать состояние больного, сделать промывание желудка, проводить обычные меры неотложной помощи, обеспечить достаточное поступление жидкости.

С помощью гемо- или перитонеального диализа может быть выведено лишь незначительное (менее 10%) количество препарата.

Особые указания

У пациентов с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования.

С осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста, при атеросклерозе сосудов головного мозга, нарушениях мозгового кровообращения, эпилепсии, судорожном синдроме неясной этиологии.

Во время лечения пациенты должны получать достаточное количество жидкости.

В случае упорной диареи ципрофлоксацин следует отменить.

В период лечения возможно снижение реакционной способности (особенно при одновременном применении с алкоголем).

Не допускается введение ципрофлоксацина субконъюнктивально или непосредственно в переднюю камеру глаза.

Взаимодействие

При сочетании с другими противомикробными лекарственными средствами (бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, клиндамицин, метронидазол) обычно наблюдается синергизм; может успешно применяться в комбинации с азлоциллином и цефтазидимом при инфекциях, вызванных Pseudomonas spp.; с мезлоциллином, азлоциллином и др. бета-лактамными антибиотиками — при стрептококковых инфекциях; с изоксазолилпенициллинами и ванкомицином — при стафилококковых инфекциях; с метронидазолом и клиндамицином — при анаэробных инфекциях.

При совместном назначении ципрофлоксацин повышает концентрацию теофиллина (и других ксантинов, например, кофеина), оральных сахароснижающих препаратов в плазме крови и удлиняет их Т1/2 за счет некоторого снижения активности процессов микросомального окисления в гепатоцитах (выраженность подобного действия слабее чем у циметидина). По этой же причине одновременное назначение непрямых антикоагулянтов и ципрофлоксацина может увеличить выраженность снижения протромбинового индекса.

При одновременном применении с варфарином возрастает риск развития кровотечения.

Сочетание очень высоких доз ципрофлоксацина и некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов (исключая ацетилсалициловую кислоту) может вызвать судороги.

При одновременном применении ципрофлоксацина с диданозином всасывание ципрофлоксацина снижается.

Одновременный прием антацидов, а также препаратов, содержащих ионы алюминия, цинка, железа или магния, может вызвать снижение всасывания ципрофлоксацина, поэтому интервал между назначением этих препаратов должен быть не менее 4 ч.

При одновременном в/в введении ципрофлоксацина и барбитуратов необходим контроль ЧСС, АД, ЭКГ. В процессе лечения необходим контроль концентрации в крови мочевины, креатинина, печеночных трансаминаз.

Условия хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Антибиотики необходимо применять строго под врачебным контролем с учетом показаний и противопоказаний, что обеспечит его высокую эффективность и безопасность.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Дата последней актуализации: 26.02.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Аналоги (синонимы) препарата Ципрофлоксацин

rxlist.com, 2020.

Ссылки:

1. Friedlander AM, et al. Postexposure prophylaxis against experimental inhalational anthrax. J Infect Dis 1993; 167:1239–42.

2. Kelly DJ, et al. Serum concentrations of penicillin, doxycycline, and ciprofloxacin during prolonged therapy in rhesus monkeys. J Infect Dis 1992; 166:1184–7.

3. Anti-infective Drugs Advisory Committee Meeting, April 3, 2012 -The efficacy of Ciprofloxacin for treatment of Pneumonic Plague.

4. 21 CFR 314.510 (Subpart H-Accelerated Approval of New Drugs for Life-Threatening Illnesses).

5. Friedman J, Polifka J. Teratogenic effects of drugs: a resource for clinicians (TERIS). Baltimore, Maryland: Johns Hopkins University Press, 2000:149-195.

6. Loebstein R, Addis A, Ho E, et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to fluoroquinolones: a multicenter prospective controlled study. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(6):1336-1339.

7. Schaefer C, Amoura-Elefant E, Vial T, et al. Pregnancy outcome after prenatal quinolone exposure. Evaluation of a case registry of the European network of teratology information services (ENTIS). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996;69:83-89.

Синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов II поколения.

Кристаллическое вещество от слегка желтоватого до светло-желтого цвета.

Фармакодинамика

Механизм действия

Бактерицидное действие ципрофлоксацина является результатом ингибиции топоизомеразы II (ДНК-гираза) и топоизомеразы IV — ферментов, необходимых для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК.

Механизм резистентности

Механизм действия фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, отличается от механизма действия макролидов, бета-лактамов, аминогликозидов или тетрациклинов, поэтому микроорганизмы, устойчивые к этим классам ЛС, могут быть чувствительны к ципрофлоксацину. Резистентность к фторхинолонам возникает в первую очередь за счет мутации генов топоизомеразы II (ДНК-гираза) или топоизомеразы IV, снижения проницаемости внешней мембраны или эффлюкса. Резистентность к ципрофлоксацину in vitro развивается медленно, посредством многоступенчатых мутаций. Резистентность к ципрофлоксацину в результате спонтанных мутаций встречается с общей частотой от <1·10⁻⁹ до 1·10⁻⁶.

Перекрестная резистентность

Неизвестно о перекрестной резистентности между ципрофлоксацином и другими классами противомикробных ЛС.

Показано, что ципрофлоксацин активен как in vitro, так и при клинических инфекциях в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: грамположительные микроорганизмы — Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (только метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes; грамотрицательные микроорганизмы — Citrobacter koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzaе, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniaе, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Yersinia pestis.

Следующие данные, полученные in vitro, доступны на сегодняшний день, но их клиническое значение неизвестно: не менее чем для 90% штаммов следующих бактерий минимальные ингибирующие концентрации ципрофлоксацина (МИК) in vitro меньше или равны пороговому уровню восприимчивости ципрофлоксацина (≤1 мкг/мл): грамположительные бактерии — Staphylococcus haemolyticus (только метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus hominis (только метициллиночувствительные штаммы); грамотрицательные бактерии — Acinetobacter lwoffi, Aeromonas hydrophila, Edwardsiella tarda, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, Pasteurella multocida. Однако эффективность ципрофлоксацина при лечении клинических инфекций, вызванных этими бактериями, не была установлена в адекватных и хорошо контролируемых клинических исследованиях.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Было проведено 8 тестов in vitro на мутагенность ципрофлоксацина, результаты которых перечислены ниже:

— тест на индукцию генных мутаций у S. typhimurium при метаболической активации (отрицательный);

— ДНК-повреждающий тест с использованием штаммов E. coli (отрицательный);

— метод индукции генных мутаций в клетках лимфомы мышей (положительный);

— тест на индукцию HPRT-мутаций в клетках китайского хомячка линии V 79 (отрицательный);

— анализ трансформации клеток эмбриона сирийского хомячка (отрицательный);

— анализ точечных мутаций у Saccharomyces cerevisiae (отрицательный);

— анализ митотического кроссовера и конверсии гена у Saccharomyces cerevisiae (отрицательный);

— ДНК-повреждающий тест с использованием гепатоцитов крыс (положительный).

Таким образом, 2 из 8 тестов были положительными, но результаты следующих 2 тест-систем in vivo дали отрицательные результаты:

— микроядерный тест (мыши);

— доминантный летальный тест (мыши).

Длительные исследования у крыс и мышей не выявили канцерогенного или туморогенного действия ципрофлоксацина при ежедневном пероральном применении в течение срока до 2 лет.

Не выявлено влияния на фертильность у крыс при пероральном введении доз ципрофлоксацина до 100 мг мг/кг (примерно в 0,7 раз превышающих МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела).

Исследования фертильности, проведенные на крысах при пероральных дозах ципрофлоксацина не выявили признаков нарушения.

Фармакология и токсикология у животных

Ципрофлоксацин и другие хинолоны вызывали артропатию у неполовозрелых животных большинства протестированных видов. У молодых собак и крыс наблюдалось повреждение опорных суставов. У молодых собак породы бигль ципрофлоксацин в дозе 100 мг/кг ежедневно в течение 4 нед, вызывал дегенеративные изменения коленного сустава. При дозе 30 мг/кг влияние на сустав было минимальным. В последующем исследовании у молодых собак породы бигль пероральные дозы ципрофлоксацина 30 и 90 мг/кг (примерно в 1,3 и 3,5 раза превышающие педиатрическую дозу на основе сравнения значений AUC в плазме), применяемые ежедневно в течение 2 нед, вызвали изменения суставов, которые все еще наблюдались с использованием гистопатологических методов спустя 5 мес после окончания лечения. При дозе 10 мг/кг (примерно в 0,6 раза превышающей педиатрическую дозу на основе сравнения AUC в плазме) воздействия на суставы не наблюдалось. Эта доза также не ассоциировалась с артротоксичностью спустя 5 мес после окончания лечения. В другом исследовании снятие весовой нагрузки на сустав уменьшило повреждения, но не предотвратило их полностью.

Кристаллурия, иногда связанная с вторичной нефропатией, наблюдалась у лабораторных животных, которым давали ципрофлоксацин. В первую очередь это связано с пониженной растворимостью ципрофлоксацина в щелочной среде, которая преобладает в моче тестируемых животных; у человека кристаллурия встречается редко, поскольку моча человека обычно имеет кислую реакцию. У макак-резус отмечалась кристаллурия без нефропатии после приема однократных пероральных доз, составляющих всего 5 мг/кг (примерно в 0,07 раза больше МРДЧ с учетом площади поверхности тела). После 6 мес в/в введения в дозе 10 мг/кг/сут нефропатологических изменений не отмечалось; однако нефропатия наблюдалась после введения доз 20 мг/кг/сут при той же продолжительности введения (примерно в 0,2 раза больше МРДЧ с учетом площади поверхности тела).

У собак ципрофлоксацин в дозах 3 и 10 мг/кг при быстрой в/в инъекции (15 с) вызывает выраженный гипотензивный эффект. Считается, что этот эффект связан с высвобождением гистамина, поскольку он частично устраняется пириламином — антагонистом гистамина. У макак-резус быстрая в/в инъекция также вызывает гипотензию, но эффект у этого вида непостоянен и менее выражен.

Сообщалось, что у мышей одновременное применение НПВС, таких как фенилбутазон и индометацин, и хинолонов усиливает стимуляцию ЦНС на фоне хинолонов.

Офтальмологическая токсичность, наблюдаемая у некоторых родственных веществ, не наблюдалась у животных, получавших ципрофлоксацин.

Клинические исследования

Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией в сочетании с пиперациллином.

Безопасность и эффективность применения ципрофлоксацина в/в в дозе 400 мг каждые 8 ч в комбинации с пиперациллином в дозе 50 мг/кг в/в каждые 4 ч для эмпирической терапии пациентов с фебрильной нейтропенией изучались в одном крупном многоцентровом рандомизированном исследовании по сравнению с таковыми для тобрамицина в дозе 2 мг/кг в/в каждые 8 ч в комбинации с пиперациллином в дозе 50 мг/кг в/в каждые 4 ч.

Частота клинического ответа, наблюдаемая в этом исследовании, была следующей:

Клинический успех и частота бактериологической эрадикации в популяции согласно протоколу были одинаковыми для ципрофлоксацина и группы сравнения, как показано в таблице 1.

Таблица 1

Частота клинического ответа

* Модификации эмпирического режима. Для оценки клинического разрешения пациенты должны были иметь: (1) разрешение лихорадки; (2) микробиологическую эрадикацию инфекции (если инфекция была подтверждена микробиологически); (3) исчезновение признаков/симптомов инфекции; и (4) отсутствие модификации эмпирической схемы приема антибиотиков.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит, эффективность у педиатрических пациентов

Ципрофлоксацин (в/в и/или перорально) сравнивали с цефалоспорином при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 17 лет (средний возраст (6±4) года). Исследование проводилось в США, Канаде, Аргентине, Перу, Коста-Рике, Мексике, Южной Африке и Германии. Продолжительность терапии составляла от 10 до 21 дня (средняя продолжительность лечения составляла 11 дней с диапазоном от 1 до 88 дней). Основная цель исследования заключалась в оценке безопасности для скелетно-мышечной и нервной систем.

Оценка клинического успеха лечения и бактериологической эрадикации исходного микроорганизма(ов) без присоединения новой инфекции или развития суперинфекции проводилась через 5–9 дней терапии (TOC-тест для контроля излечения).

В популяции пациентов «без нарушений протокола» (Per Protocol population) в соответствии с протоколом проводился подсчет колоний определенного возбудителя на исходном уровне, не было преждевременного прекращения лечения или последующего наблюдения (среди других критериев).

Клинический успех и частота бактериологической эрадикации в популяции «без нарушений протокола» были одинаковыми для пациентов, получавших ципрофлоксацин, и пациентов из группы сравнения, как показано в таблице 2.

Таблица 2

Клинический успех и бактериологическая эрадикация в тесте контроля излечения (от 5 до 9 дней после терапии)

* Пациенты с эрадикацией исходного патогена и отсутствием новых инфекций или суперинфекции/общее количество пациентов. У 5,5% (6/211) пациентов, получавших ципрофлоксацин, развилась суперинфекция или присоединилась новая инфекция.

Легочная форма сибирской язвы у взрослых и в педиатрии

Дополнительная информация. Сывороточные концентрации ципрофлоксацина, ассоциированные со статистически значимым улучшением выживаемости на модели легочной формы сибирской язвы у макак-резус, достигаются или превышают таковые у взрослых и детей при пероральном и в/в режимах дозирования. Фармакокинетика ципрофлоксацина у человека оценивалась в различных популяциях. С_max в сыворотке крови, достигаемая в равновесном состоянии у взрослых, получавших ципрофлоксацин в дозе 500 мг перорально каждые 12 ч, составляет 2,97 мкг/мл и 4,56 мкг/мл после в/в введения в дозе 400 мг каждые 12 ч. С_min в сыворотке крови в равновесном состоянии для обоих режимов составляет 0,2 мкг/мл. В исследовании с участием 10 педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет С_max в плазме крови составила 8,3 мкг/мл, а значения С_min находились в диапазоне от 0,09 до 0,26 мкг/мл после двух 30-минутных в/в инфузий в дозе 10 мг/кг с интервалом 12 ч. После 2-й в/в инфузии пациентов перевели на пероральный прием в дозе 15 мг/кг каждые 12 ч, и С_max составила 3,6 мкг/мл после начальной пероральной дозы. Данные о долгосрочной безопасности, включая влияние на хрящи, после применения ципрофлоксацина у педиатрических пациентов ограничены. Достигаемые у людей концентрации ципрофлоксацина в сыворотке крови служат суррогатной конечной точкой, с достаточной вероятностью предсказывающей клиническую пользу и обеспечивающей основу для утверждения этого показания¹.

Было проведено плацебо-контролируемое исследование у макак-резус, подвергшихся воздействию ингаляционной средней дозы 11 LD₅₀ (≈5,5×10⁵ спор (диапазон 5–30 LD₅₀) B. anthracis. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) ципрофлоксацина для штамма возбудителя сибирской язвы, использованного в этом исследовании, составляла 0,08 мкг/мл. У исследованных животных средние сывороточные концентрации ципрофлоксацина, достигнутые при ожидаемом T_max (через 1 ч после приема дозы) после перорального приема до равновесного состояния, варьировали от 0,98 до 1,69 мкг/мл. Значения С_min в равновесном состоянии через 12 ч после применения дозы варьировали от 0,12 до 0,19 мкг/мл². Смертность от сибирской язвы среди животных, которые получали ципрофлоксацин перорально при 30-дневном режиме, начиная с 24 ч после экспозиции, была значительно ниже (1/9) по сравнению с группой плацебо (9/10) (p=0,001). Одно животное, получавшее ципрофлоксацин, умерло от сибирской язвы после 30-дневного периода приема¹.

Для более 9300 человек было рекомендовано прохождение как минимум 60-дневного курса антибактериальной профилактики против возможной ингаляционной экспозиции B. anthracis в течение 2001 года. Ципрофлоксацин был рекомендован большинству из этих лиц для прохождения всего или части режима профилактики. Некоторым людям была проведена вакцинация против сибирской язвы или они были переведены на применение альтернативных антибактериальных ЛС. Ни у одного из тех, кто применял ципрофлоксацин или другие методы в качестве профилактического лечения, впоследствии не развилась легочная форма сибирской язвы. Число людей, которые получали ципрофлоксацин в качестве всей или части схемы постконтактной профилактики, неизвестно.

Чума

Плацебо-контролируемое исследование было проведено на животной модели у African green monkeys, подвергшихся воздействию средней ингаляционной дозы 110 LD₅₀ (от 92 до 127 LD₅₀) аэрозоля с Yersinia pestis (штамм CO92). Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) ципрофлоксацина для штамма Y. pestis, использованного в этом исследовании, составляла 0,015 мкг/мл. Значения С_max ципрофлоксацина в сыворотке крови обезьян, достигнутые в конце однократной 60-минутной инфузии, составили (3,49±0,55), (3,91±0,58) и (4,03±1,22) мкг/мл на 2-й, 6-й и 10-й день лечения соответственно. С_min (на 2-й, 6-й и 10-й день) были <0,5 мкг/мл. Животные были рандомизированы для получения либо 10-дневного режима в/в введения ципрофлоксацина в дозе 15 мг/кг, либо плацебо, начиная с того момента, когда у животных обнаруживалась лихорадка (температура тела превышала исходный уровень более чем на 1,5 °C в течение 2 ч), либо через 76 ч после заражения, в зависимости от того, что происходило скорее. Смертность в группе животных, получавших ципрофлоксацин, была значительно ниже (1/10) по сравнению с группой плацебо (2/2) (разница: 90,0%, точный ДИ 95%: от −99,8% до −5,8%). Одно умершее животное, получавшее ципрофлоксацин, не получило необходимую дозу ципрофлоксацина из-за отказа катетера для введения. Концентрация циркулирующего ципрофлоксацина у этого животного была ниже 0,5 мкг/мл во все тестируемые моменты времени. На 2-й день лечения культуральный посев стал отрицательным, но на 6-й день после начала лечения возобновилась бактериемия низкой степени. Конечный посев крови у этого животного был отрицательным³.

Фармакокинетика

Абсорбция. После 60-минутной в/в инфузии 200 или 400 мг ципрофлоксацина здоровым добровольцам С_max в сыворотке крови составили 2,1 и 4,6 мкг/мл, концентрации через 12 ч — 0,1 и 0,2 мкг/мл соответственно. При в/в введении фармакокинетика ципрофлоксацина была линейной в диапазоне доз 200–400 мг. Сравнение фармакокинетических параметров после 1-й и 5-й доз при в/в введении каждые 12 ч указывает на отсутствие кумуляции ципрофлоксацина.

Абсолютная биодоступность ципрофлоксацина при пероральном приеме составляет 70–80%. При в/в инфузии ципрофлоксацина в дозе 400 мг в течение 60 мин каждые 12 ч величина AUC в сыворотке крови эквивалентна таковой при приеме внутрь в дозе 500 мг каждые 12 ч. При в/в инфузии в дозе 400 мг, вводимой в течение 60 мин каждые 8 ч, величина AUC в равновесном состоянии эквивалентна таковой при приеме внутрь в дозе 750 мг каждые 12 ч. При в/в введении в дозе 400 мг C_max аналогична наблюдаемой при пероральном приеме в дозе 750 мг. При инфузии 200 мг каждые 12 ч AUC эквивалентна AUC, наблюдаемой при пероральном приеме в дозе 250 м каждые 12 ч.

Распределение. После в/в введения ципрофлоксацин свободно распределяется в тканях и жидкостях организма. Концентрации в тканях часто превышают сывороточные концентрации как у мужчин, так и у женщин, особенно в тканях половых органов, включая простату. Ципрофлоксацин присутствует в активной форме в слюне, назальном и бронхиальном секрете, слизистой оболочке носовых пазух, мокроте, жидкости кожных волдырей, лимфе, перитонеальной жидкости, желчи и секрете предстательной железы. Ципрофлоксацин также обнаруживается в легких, коже, жировых тканях, мышцах, хрящах и костях. В спинномозговую жидкость проникает в небольшом количестве, где его концентрация составляет примерно 10% от C_max в сыворотке крови. Низкие уровни вещества были обнаружены в водянистой влаге и стекловидном теле глаза.

Метаболизм. После в/в введения в моче человека были идентифицированы 3 метаболита ципрофлоксацина, которые вместе составляют примерно 10% в/в дозы. Метаболиты проявляют антибактериальную активность, но менее активны, чем неизмененный ципрофлоксацин. Ципрофлоксацин является ингибитором метаболизма, опосредованного изоферментом CYP1A2. Совместное применение ципрофлоксацина с другими ЛС, метаболизируемыми преимущественно с участием CYP1A2, приводит к повышению концентрации этих ЛС в плазме крови и может привести к клинически значимым нежелательным явлениям при одновременном применении (см. «Взаимодействие», «Меры предосторожности»).

Выведение. После в/в введения Т_1/2 из сыворотки крови составляет приблизительно 5–6 ч, общий клиренс — около 35 л/ч, примерно 50–70% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. После в/в введения ципрофлоксацина в дозе 200 мг концентрации в моче обычно превышает 200 мкг/мл через 0–2 ч и 15 мкг/мл через 8–12 ч. После в/в введения 400 мг концентрации в моче обычно превышают 400 мкг/мл через 0–2 ч и 30 мкг/мл через 8–12 ч. Почечный клиренс составляет примерно 22 л/ч. Выведение ципрофлоксацина с мочой практически завершается через 24 ч после его применения.

Хотя после в/в введения концентрация ципрофлоксацина в желчи в несколько раз выше, чем в сыворотке крови, только небольшая часть дозы выводится с желчью в неизмененном виде (<1%). Примерно 15% в/в введенной дозы выводится с фекалиями в течение 5 дней.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Пожилой возраст. Фармакокинетические исследования ципрофлоксацина при приеме внутрь (однократная доза) и в/в (однократная и многократная доза) показывают, что концентрации ципрофлоксацина в плазме крови выше у пожилых людей (старше 65 лет) по сравнению с молодыми людьми. Хотя C_max увеличивается с 16 до 40%, увеличение средней AUC составляет примерно 30% и может быть, по крайней мере частично, связано со снижением почечного клиренса у пожилых людей. Т_1/2 у пожилых людей увеличивается незначительно (≈20%). Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек. У пациентов со сниженной функцией почек Т_1/2 немного увеличивается. Может потребоваться корректировка дозы.

Нарушение функции печени. В предварительных исследованиях у пациентов со стабильным хроническим циррозом печени значительных изменений фармакокинетики ципрофлоксацина не наблюдалось. Фармакокинетика ципрофлоксацина у пациентов с острой печеночной недостаточностью до конца не изучена.

Педиатрия. В исследовании у 16 детей в возрасте от 4 мес до 7 лет после однократного перорального приема ципрофлоксацина в виде суспензии в дозе 10 мг/кг значения С_max и AUC не зависели от возраста. Зависимости от возраста и заметного увеличения значений С_max и AUC при многократном применении (доза 10 мг/кг 3 раза в сутки) не наблюдалось. У 10 детей с тяжелым сепсисом в возрасте менее 1 года значение С_max составляло 6,1 мг/л (диапазон от 4,6 до 8,3 мг/л) после инфузии продолжительностью 1 ч в дозе 10 мг/кг, а у 10 детей в возрасте от 1 года до 5 лет — 7,2 мг/л (диапазон от 4,7 до 11,8 мг/л). Значения AUC в соответствующих возрастных группах составили 17,4 (диапазон от 11,8 до 32 мг·ч/л) и 16,5 мг·ч/л (диапазон от 11 до 23,8 мг·ч/л). Эти значения соответствуют диапазону, о котором сообщается у взрослых пациентов при применении терапевтических доз ципрофлоксацина. На основании популяционного фармакокинетического анализа у детей с различными инфекциями, предполагаемый средний T_1/2 составляет приблизительно 4–5 ч.

По данным rxlist.com (2020), ципрофлоксацин для в/в введения показан для лечения инфекций, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов, в условиях необходимости в/в введения.

Взрослые пациенты

Инфекции мочевыводящих путей, вызываемые Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis, Providencia rettgeri, Morganella morganii, Citrobacter koseri, Citrobacter freundii, Pseudomonas aeroportixermoctiae. Staphylococcus saprophyticus или Enterococcus faecalis, у взрослых.

Инфекции нижних дыхательных путей, вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae или Streptococcus pneumoniae.

Также ципрофлоксацин показан для лечения обострений хронического бронхита, вызванного Moraxella catarrhalis (см. Ограничение использования).

Нозокомиальная пневмония, вызванная Haemophilus influenzae или Klebsiella pneumoniae.

Инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia stuartii, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Pseudomonas aeruginosa, метициллиночувствительными штаммами Staphylococcus aureus, метициллиночувствительными штаммами Staphylococcus epidermidis или Streptococcus pyogenes.

Инфекции костей и суставов, вызванные Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa.

Осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae или Bacteroides fragilis.

Острый синусит, вызванный Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae или Moraxella catarrhalis.

Хронический бактериальный простатит, вызванный Escherichia coli или Proteus mirabilis.

Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией в сочетании с пиперациллином (см. Клинические исследования).

Педиатрические пациенты

Осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит, вызванный Escherichia coli, у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 17 лет (см. Ограничение использования).

Взрослые и педиатрические пациенты

Легочная форма сибирской язвы (после контакта). Ципрофлоксацин показан у взрослых и педиатрических пациентов от рождения до 17 лет для лечения легочной формы сибирской язвы (после контакта), чтобы снизить заболеваемость или прогрессирование заболевания после контакта с Bacillus anthracis в аэрозольной форме.

Концентрации ципрофлоксацина, достигнутые в сыворотке крови человека, служили суррогатной конечной точкой, с достаточной вероятностью предсказывающей клиническую эффективность, и послужили исходной основой для утверждения этого показания⁴. Подтверждающая клиническая информация о ципрофлоксацине для постконтактной профилактики сибирской язвы была получена в октябре 2001 г. (см. Клинические исследования).

Чума, включая легочную и септическую чуму, вызванную Yersinia pestis, а также для профилактики чумы у взрослых и педиатрических пациентов от рождения до 17 лет. Изучение эффективности ципрофлоксацина не могло быть проведено у больных чумой. Это показание основано на исследовании эффективности, проведенном только на животных (см. Клинические исследования).

Ограничение использования

Применение у педиатрических пациентов. Несмотря на эффективность в клинических испытаниях, ципрофлоксацин не является препаратом первого выбора у педиатрических пациентов из-за увеличения частоты побочных реакций по сравнению с контрольной группой, включая реакции, связанные с суставами и/или окружающими тканями. Применение ципрофлоксацина, как и других фторхинолонов, ассоциировано с артропатией и гистопатологическими изменениями в несущих нагрузку суставах у молодых животных.

Инфекции нижних дыхательных путей. Ципрофлоксацин не является препаратом первого выбора при лечении предполагаемой или подтвержденной пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватных и строго контролируемых исследований применения ципрофлоксацина у беременных женщин не проведено. В/в применение ципрофлоксацина возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода и матери. Экспертный обзор опубликованных данных об опыте использования ципрофлоксацина во время беременности, проведенный TERIS — Teratogen Information System, — свидетельствует о малой вероятности того, что применение ципрофлоксацина в терапевтических дозах во время беременности будет представлять существенный тератогенный риск, но данных недостаточно, чтобы утверждать об отсутствии риска⁵.

В контролируемом проспективном обсервационном исследовании участвовали 200 женщин, применявших фторхинолоны во время беременности (52,5% — ципрофлоксацин и 68% — в I триместре)⁶.

Экспозиция фторхинолонов in utero во время эмбриогенеза не была ассоциирована с повышением риска серьезных пороков развития. Частота серьезных врожденных пороков развития составила 2,2% в группе, получавшей фторхинолон, и 2,6% в контрольной группе (фоновая частота серьезных пороков развития составляет 1–5%). Не отмечено различий между группами в частоте выкидышей, преждевременных родов и пониженного веса при рождении, а также клинически значимой дисфункции опорно-двигательного аппарата у детей до 1 года при воздействии ципрофлоксацина.

В другом проспективном исследовании сообщалось о 549 беременных женщинах, применявших фторхинолон (93% — в I триместре⁷). 70 женщин применяли в течение I триместра ципрофлоксацин. Частота пороков развития у рожденных живыми детей, подвергшихся воздействию ципрофлоксацина и других фторхинолонов, в целом находилась в пределах фонового диапазона. Специфических врожденных аномалий обнаружено не было. Исследование не выявило каких-либо явных побочных реакций вследствие экспозиции ципрофлоксацина in uterо.

Различий в частоте недоношенности, выкидышей или пониженной массы тела детей при рождении у женщин, подвергшихся воздействию ципрофлоксацина во время беременности, не наблюдалось^5,6. Однако этих небольших постмаркетинговых эпидемиологических исследований, в большинстве которых воздействие в I триместре беременности было краткосрочным, недостаточно для оценки риска менее распространенных дефектов или для получения надежных и окончательных выводов относительно безопасности ципрофлоксацина для беременных женщин и развивающихся плодов.

Исследования репродукции у крыс и мышей при применении пероральных доз до 100 мг/кг (0,6 и 0,3 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела соответственно) не выявили доказательств вредного воздействия ципрофлоксацина на плод. У кроликов пероральные дозы ципрофлоксацина 30 и 100 мг/кг (примерно в 0,4 и 1,3 раза выше МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела) вызывали желудочно-кишечную токсичность, приводящую к потере массы тела матери, и увеличение числа выкидышей, но тератогенности при этих дозах не отмечалось. При в/в введении кроликам доз до 20 мг/кг (примерно в 0,3 раза выше МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела) не наблюдалось материнской токсичности и эмбриотоксичности или тератогенности.

Ципрофлоксацин экскретируется в грудное молоко. Количество ципрофлоксацина, всасываемого грудным ребенком, неизвестно. Поскольку существует потенциальный риск развития серьезных побочных реакций (включая повреждение суставов) у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует прекратить либо грудное вскармливание, либо применение ципрофлоксацина (учитывая важность лекарства для матери).

Следующие серьезные и важные побочные реакции подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

— влияние на сухожилия (см. «Меры предосторожности»);

— обострение миастении gravis (см. «Меры предосторожности»);

— реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»);

— другие серьезные и иногда фатальные реакции (см. «Меры предосторожности»);

— гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

— серьезные побочные реакции при сопутствующем применении теофиллина (см. «Меры предосторожности»);

— влияние на ЦНС (см. «Меры предосторожности»);

— диарея, связанная с Clostridium difficile (см. «Меры предосторожности»);

— периферическая нейропатия (см. «Меры предосторожности»);

— удлинение интервала QT (см. «Меры предосторожности»);

— нарушения опорно-двигательного аппарата у детей (см. «Меры предосторожности»);

— фоточувствительность/фототоксичность (см. «Меры предосторожности»);

— развитие бактерий, резистентных к лекарствам (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Взрослые пациенты

В ходе клинических исследований пероральной и парентеральной форм ципрофлоксацина курс лечения прошли 49038 пациентов.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических испытаниях (вне зависимости от дозировки, продолжительности терапии, показаний), были тошнота (2,5%), диарея (1,6%), отклонения функциональных тестов печени (1,3%) ), рвота (1%) и сыпь (1%).

В клинических испытаниях более чем у 1% пациентов при в/в введении ципрофлоксацина были зарегистрированы следующие побочные реакции: тошнота, диарея, нарушения со стороны ЦНС, реакции в месте введения, отклонения показателей функциональных тестов печени, эозинофилия, головная боль, беспокойство и сыпь. Местные реакции чаще возникают, если время инфузии составляет ≤30 мин. Они могут проявляться в виде локальных кожных реакций, которые быстро проходят после завершения инфузии. Последующее в/в введение не противопоказано, если реакции не повторяются или не усиливаются.

Клинически важные побочные реакции, которые наблюдались у <1% пациентов при лечении ципрофлоксацином, перечислены ниже.

Организм в целом: абдоминальная боль/дискомфорт.

Со стороны ССС: остановка сердца и дыхания, инфаркт миокарда, тахикардия, обморок, гипертензия, стенокардия, вазодилатация.

Со стороны ЦНС: беспокойство, судороги (включая эпилептический статус), параноидный психоз (токсический), депрессия (потенциально может приводить к самоповреждающему поведению, такому как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид), фобия, деперсонализация, маниакальная реакция, невосприимчивость, атаксия, галлюцинации, головокружение, парестезия, тремор, нарушение сна, ночные кошмары, раздражительность, недомогание, ненормальная походка, мигрень.

Со стороны органов ЖКТ: кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит, печеночный некроз, кишечная перфорация, диспепсия, запор, язвы в ротовой полости, сухость во рту, анорексия, метеоризм, гепатит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: агранулоцитоз, удлинение ПВ, петехии.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: гипергликемия, гипогликемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, тугоподвижность суставов, мышечная слабость.

Со стороны мочеполовой системы: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, геморрагический цистит, камни в почках, частое мочеиспускание, гинекомастия, кристаллурия, цилиндрурия, гематурия, альбуминурия.

Со стороны респираторной системы: остановка дыхания, одышка, отек гортани, кровохарканье, бронхоспазм.

Со стороны кожных покровов/гиперчувствительность: аллергические реакции, анафилактические реакции, включая потенциально угрожающий жизни анафилактический шок, многоформная эритема/синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, васкулит, ангионевротический отек (конечностей), пурпура, лихорадка, зуд, крапивница, повышенное потоотделение, узловатая эритема, тромбофлебит, жжение, прурит, реакции фоточувствительности/фототоксичности.

Со стороны органов чувств: снижение остроты зрения, затуманенность зрения, нарушение зрения (диплопия, хроматопсия и фотопсия), нистагм, потеря обоняния, снижение слуха, тиннит, потеря вкусовых ощущений.

В нескольких случаях тошнота, рвота, тремор, раздражительность и сердцебиение были расценены исследователями как связанные с повышенным уровнем теофиллина в сыворотке крови, возможно, в результате взаимодействия с ципрофлоксацином.

Педиатрические пациенты

Краткосрочная (6 нед) и долгосрочная (1 год) безопасность ципрофлоксацина в отношении скелетно-мышечной и нервной систем при пероральном или в/в применении сравнивалась с цефалоспорином при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 17 лет (средний возраст (6±4) года) в международном многоцентровом исследовании. Продолжительность терапии составляла от 10 до 21 дня (средняя продолжительность лечения — 11 дней в диапазоне от 1 до 88 дней). Всего было включено 335 пациентов, получавших ципрофлоксацин, и 349 пациентов, получавших препарат сравнения.

Независимый педиатрический комитет по безопасности (IPSC) рассмотрел все случаи неблагоприятных реакций со стороны опорно-двигательного аппарата, включая ненормальную походку или отклонение сустава от нормы при медицинском осмотре, в т.ч. требующее немедленного лечения. В течение 6 нед после начала лечения побочные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата были отмечены у 9,3% (31/335) пациентов, получавших ципрофлоксацин, в сравнении с 6% (21/349) пациентов, получавших препарат сравнения. Все побочные реакции со стороны скелетно-мышечной системы, возникающие в течение 6 нед, разрешались (клиническое разрешение признаков и симптомов) обычно в течение 30 дней после окончания лечения. Радиологические исследования для подтверждения разрешения побочных реакций обычно не использовались. Пациенты, получавшие ципрофлоксацин, чаще сообщали о более чем одной нежелательной реакции и более чем в одном случае по сравнению с контрольными пациентами. Частота побочных эффектов со стороны скелетно-мышечной системы была постоянно выше в группе ципрофлоксацина по сравнению с контрольной группой во всех возрастных подгруппах. В конце 1 года частота этих побочных реакций, о которых сообщалось в любое время в течение этого периода, составила 13,7% (46/335) в группе пациентов, получавшей ципрофлоксацин, по сравнению с 9,5% (33/349) в группе пациентов, получавших препарат сравнения, что показано в таблице 3.

Таблица 3

Побочные реакции со стороны скелетно-мышечной системы¹ по оценке IPSC

¹ Были включены такие неблагоприятные эффекты как артралгия, аномальная походка, аномальное состояние сустава при осмотре, растяжение суставов, боль в ногах, боль в спине, артроз, боль в костях, боль, миалгия, боль в руке и уменьшение диапазона движений в суставе (коленный, локтевой, голеностопный, бедренный, запястный, плечевой).

² Исследование было разработано, чтобы продемонстрировать, что уровень артропатии в группе ципрофлоксацина не превышал таковой в контрольной группе более чем на + 6%. Как при оценке через 6 нед, так и через 1 год доверительный 95% ДИ показал, что нельзя сделать вывод о том, что в группе ципрофлоксацина результаты были сопоставимы с контрольной группой.

Частота неврологических побочных реакций в течение 6 нед от начала лечения ципрофлоксацином составляла 3% (9/335) в группе ципрофлоксацина по сравнению с 2% (7/349) в группе сравнения и включала головокружение, нервозность, инсомнию и сонливость.

В этом исследовании общая частота побочных реакций в течение 6 нед от начала лечения ципрофлоксацином составила 41% (138/335) по сравнению с 31% (109/349) в группе сравнения. Наиболее частыми побочными реакциями были желудочно-кишечные — 15% (50/335) у пациентов, получавших ципрофлоксацин, по сравнению с 9% (31/349) пациентов из группы сравнения.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 7,5% (25/335) пациентов, получавших ципрофлоксацин, по сравнению с 5,7% (20/349) пациентов контрольной группы. Прекращение приема ципрофлоксацина из-за возникновения неблагоприятных эффектов зафиксировано у 3% (10/335) пациентов, получавших ципрофлоксацин, по сравнению с 1,4% (5/349) пациентов из группы сравнения. Другими побочными реакциями, которые отмечались по крайней мере у 1% пациентов, получавших ципрофлоксацин, были диарея (4,8%), рвота (4,8%), боль в животе (3,3%), диспепсия (2,7%), тошнота (2,7%), лихорадка (2,1%), астма (1,8%) и сыпь (1,8%).

Краткосрочные данные о безопасности ципрофлоксацина были также собраны в ходе рандомизированного двойного слепого клинического исследования при острых легочных обострениях у пациентов с муковисцидозом (в возрасте от 5 до 17 лет). Шестьдесят семь пациентов получали ципрофлоксацин в/в в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч в течение 1 нед, а затем ципрофлоксацин перорально в дозе 20 мг/кг каждые 12 ч до завершения 10–21 дня лечения и 62 пациента получали комбинацию цефтазидима в/в в дозе 50 мг/кг каждые 8 ч и тобрамицин в/в в дозе 3 мг/кг каждые 8 ч в общей сложности 10–21 день. Периодически экспертами, не имеющими отношения к лечению, проводилась оценка состояния опорно-двигательного аппарата. Пациенты наблюдались в среднем в течение 23 дней после завершения лечения (диапазон 0–93 дня). Побочные реакции со стороны скелетно-мышечной системы были зарегистрированы у 22% пациентов, получавших ципрофлоксацин, и у 21% пациентов в группе сравнения. Об уменьшении диапазона движений сообщалось у 12% пациентов, получавших ципрофлоксацин, и у 16% пациентов в группе сравнения. Артралгия была отмечена у 10% пациентов, получавших ципрофлоксацин и у 11% группы сравнения. Другие побочные реакции были аналогичными по характеру и частоте в разных группах лечения. Эффективность ципрофлоксацина для лечения острых легочных обострений у педиатрических пациентов с муковисцидозом не установлена.

В дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось у педиатрических пациентов в клинических испытаниях, следует ожидать, что побочные реакции, о которых сообщалось у взрослых во время клинических испытаний или постмаркетингового опыта, также могут возникать у педиатрических пациентов.

Постмаркетинговый опыт

Ниже перечислены побочные реакции, которые были выявлены при применении фторхинолонов, включая ципрофлоксацин. Поскольку сообщения об этих случаях поступают добровольно, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарства.

Со стороны ССС: удлинение интервала QT, torsade de pointes, желудочковая аритмия, васкулит, гипертензия.

Со стороны ЦНС: миастения, обострение миастении gravis, периферическая нейропатия, полинейропатия.

Со стороны органа зрения: подергивание глаз, нистагм.

Со стороны органов ЖКТ: псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: панцитопения (опасный для жизни или летальный исход), метгемоглобинемия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность (включая летальные случаи).

Инфекции и инвазии: кандидоз (оральный, желудочно-кишечный, вагинальный).

Исследования: увеличение или уменьшение ПВ, повышение Хс (сыворотка), повышение уровня калия (сыворотка).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, миоклонус, тендинит, разрыв сухожилия.

Нарушения психики: ажитация, спутанность сознания, делирий.

Со стороны кожных покровов/гиперчувствительность: острый генерализованный экзантематозный пустулез, фиксированные высыпания; реакции, сходные с сывороточной болезнью, аносмия.

Со стороны органов чувств: гиперестезия, гипестезия, потеря вкуса.

Лабораторные показатели: печеночные — повышение уровня АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ, билирубина сыворотки крови; гематологические — повышение количества эозинофилов и тромбоцитов, снижение количества тромбоцитов, Hb и/или гематокрита; со стороны почек — повышение уровня креатинина, азота мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови; другие — повышение уровня КФК в сыворотке крови, теофиллина в сыворотке (у пациентов, одновременно получающих теофиллин), глюкозы в крови и триглицеридов.

Наблюдались также снижение количества лейкоцитов, повышение количества атипичных лимфоцитов, незрелых лейкоцитов, повышенный уровень кальция в сыворотке крови, повышение сывороточного уровня ГГТ, снижение азота мочевины, снижение мочевой кислоты, снижение общего сывороточного белка, снижение сывороточного альбумина, снижение/повышение уровня калия сыворотки крови, повышение уровня Хс в сыворотке крови.

Другие изменения, встречавшиеся при введении ципрофлоксацина, включали такие, как повышение уровня амилазы в сыворотке крови, снижение уровня глюкозы в крови, панцитопения, лейкоцитоз, повышение СОЭ, изменение уровня сывороточного фенитоина, уменьшение ПВ, гемолитическая анемия и кровоточащий диатез.

Ципрофлоксацин является ингибитором изофермента CYP1A2 цитохрома P450. Одновременное применение ципрофлоксацина с другими ЛС, метаболизируемыми преимущественно CYP1A2, приводит к повышению концентрации этих ЛС в плазме крови и может привести к клинически значимым нежелательным явлениям.

Тизанидин. В результате фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении ципрофлоксацина (500 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней) и тизанидина (4 мг однократно) выявлено значительное увеличение системной экспозиции тизанидина (С_max в 7 раз, AUC в 10 раз). Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано в связи с потенцированием гипотензивного и седативного эффектов тизанидина (см. «Противопоказания»).

Теофиллин. Одновременное применение ципрофлоксацина и теофиллина может привести к повышенному риску развития у пациента побочных реакций, в т.ч. со стороны ЦНС. Если нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется проводить постоянный контроль концентрации теофиллина в сыворотке крови и при необходимости снизить дозу теофиллина (см. «Меры предосторожности»).

Другие производные ксантина. Одновременное применение ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина может приводить к снижению клиренса, увеличению концентрации производных ксантина в сыворотке крови и пролонгации Т_1/2 из сыворотки. Следует соблюдать осторожность, проводить мониторинг токсичности ксантина и при необходимости корректировать дозу.

ЛC, вызывающие удлинение интервала QТ. Поскольку ципрофлоксацин может дополнительно пролонгировать интервал QT, следует избегать одновременного применения ципрофлоксацина пациентами, получающими ЛС, вызывающие удлинение интервала QT (например, антиаритмики IA класса или III класса, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики) (см. «Меры предосторожности»).

Пероральные гипогликемические средства. При одновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемических средств необходимо соблюдать осторожность из-за потенцирования глюкозоснижающего эффекта. Сообщалось о развитии тяжелой гипогликемии при одновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемических средств, главным образом производных сульфонилмочевины (например, глибенкламид, глимепирид). Сообщений о летальных исходах не поступало. Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови (см. «Побочные действия»).

Фенитоин. При одновременном применении ципрофлоксацина и фенитоина наблюдалось изменение (повышение или снижение) содержания фенитоина в сыворотке крови. Во избежание возникновения судорог, связанных с уменьшением уровня фенитоина, а также для предотвращения нежелательных явлений, связанных с передозировкой фенитоина при прекращении применения ципрофлоксацина, рекомендуется соблюдать осторожность и осуществлять контроль за терапией фенитоином у пациентов, принимающих ципрофлоксацин, включая определение содержания фенитоина в сыворотке крови в течение всего периода одновременного применения и непродолжительное время после завершения комбинированной терапии.

Циклоспорин. При одновременном применении ципрофлоксацина и циклоспорина наблюдалось преходящее повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Необходимо соблюдать осторожность и проводить мониторинг функции почек (в частности определение концентрации креатинина в крови).

Антикоагулянты. Сочетанное применение ципрофлоксацина и антикоагулянтов может приводить к усилению их антикоагулянтного действия. Величина этого эффекта может изменяться в зависимости от инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому сложно оценить влияние ципрофлоксацина на увеличение МНО. Следует соблюдать осторожность, достаточно часто контролировать ПВ и МНО при совместном применении ципрофлоксацина и пероральных антикоагулянтов (например, варфарина), а также в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Метотрексат. При одновременном применении метотрексата и ципрофлоксацина может замедляться почечно-канальцевый транспорт метотрексата, что может сопровождаться повышением концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность развития побочных эффектов метотрексата. В связи с этим следует соблюдать осторожность: за пациентами, получающими одновременно метотрексат и ципрофлоксацин, должно быть установлено тщательное наблюдение.

Ропинирол. В исследовании, проведенном с участием 12 пациентов с болезнью Паркинсона, которые получали 6 мг ропинирола 1 раз в сутки и 500 мг ципрофлоксацина 2 раза в сутки, C_max и AUC ропинирола были увеличены на 60 и 84% соответственно. При одновременном применении ропинирола и ципрофлоксацина следует соблюдать осторожность. Рекомендуется мониторинг побочных эффектов ропинирола и соответствующая корректировка дозы при совместном применении с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Клозапин. При одновременном применении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг в течение 7 дней наблюдалось увеличение сывороточных концентраций клозапина и N-десметилклозапина на 29 и 31% соответственно. Следует соблюдать осторожность, проводить тщательный мониторинг клозапинассоциированных побочных реакций и при необходимости коррекцию режима дозирования клозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

НПВС. Сочетание очень высоких доз хинолонов и НПВС (исключая ацетилсалициловую кислоту) может провоцировать судороги; необходимо применять с осторожностью.

Силденафил. При одновременном применении у здоровых добровольцев ципрофлоксацина в дозе 500 мг и силденафила в однократной пероральной дозе 50 мг отмечалось увеличение С_max и AUC силденафила примерно в 2 раза. В связи с этим необходимы осторожность и мониторинг токсичности силденафила.

Дулоксетин. В ходе проведения клинических исследований показано, что одновременное применение дулоксетина и сильных ингибиторов изофермента CYP1А2 (таких как флувоксамин) может вести к увеличению AUC и С_max дулоксетина в 5 и 2,5 раза соответственно. Следует избегать одновременного применения ципрофлоксацина и дулоксетина. Если это не представляется возможным, необходим мониторинг токсичности дулоксетина.

Пробенецид. Пробенецид замедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками и повышает его концентрацию в сыворотке крови. При одновременном применении ципрофлоксацина и пробенецида следует соблюдать осторожность (возможно усиление побочных эффектов ципрофлоксацина).

Лидокаин. В исследовании с участием 9 здоровых добровольцев показано, что одновременное в/в применение лидокаина в дозе 1,5 мг/кг и ципрофлоксацина (500 мг 2 раза в сутки) приводит к увеличению C_max и AUC лидокаина на 12 и 26% соответственно. Несмотря на хорошую переносимость лидокаина, при одновременном применении с ципрофлоксацином возможно усиление побочных эффектов вследствие взаимодействия.

Метронидазол. При одновременном применении концентрации ципрофлоксацина и метронидазола в сыворотке крови не изменяются.

Симптомы: в случае острой передозировки в некоторых случаях сообщалось об обратимой почечной токсичности.

Лечение: следует тщательно контролировать состояние пациента, проводить симптоматическую терапию, включая мониторинг функции почек, pH мочи, и при необходимости подкисление, чтобы предотвратить развитие кристаллурии. Необходимо обеспечить достаточное поступление жидкости. С помощью гемо- или перитонеального диализа может быть выведено лишь незначительное (<10%) количество ципрофлоксацина.

У мышей, крыс, кроликов и собак значительная токсичность, включая тонические/клонические судороги, наблюдалась при в/в дозах ципрофлоксацина от 125 до 300 мг/кг.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

Тендинопатия и разрыв сухожилия

Применение фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, ассоциировано с повышенным риском развития тендинита и разрыва сухожилий у пациентов любого возраста. Чаще всего отмечается повреждение ахиллова сухожилия, а разрыв ахиллова сухожилия может потребовать хирургического вмешательства. Сообщалось также о тендините и разрыве сухожилия вращательной манжеты плеча, кисти, бицепсов, большого пальца и сухожилий другой локализации. Риск развития фторхинолонассоциированного тендинита и разрыва сухожилия увеличивается у пациентов старше 60 лет, у пациентов, принимающих кортикостероиды, а также у пациентов с трансплантатами почек, сердца или легких. Факторы, помимо возраста и приема кортикостероидов, которые могут независимо друг от друга увеличивать риск разрыва сухожилий, включают большую физическую нагрузку, почечную недостаточность и перенесенные ранее заболевания сухожилий, такие как ревматоидный артрит. Тендинит и разрыв сухожилия также были зарегистрированы у пациентов, принимавших фторхинолоны, но не имевших вышеуказанные факторы риска. Воспаление и разрыв сухожилия могут происходить иногда с двух сторон, даже в течение первых 48 ч, во время или после завершения терапии; сообщалось о случаях, возникавших в течение нескольких месяцев после завершения терапии. Ципрофлоксацин следует применять с осторожностью пациентам с заболеваниями сухожилий в анамнезе. При появлении боли, отека, воспаления или разрыве сухожилия терапию ципрофлоксацином следует немедленно прекратить.

Обострение миастении gravis

Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, обладают блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и могут усугублять мышечную слабость у пациентов с миастенией gravis. В постмаркетинговом периоде наблюдались серьезные неблагоприятные реакции, включая летальные исходы и потребность в проведении ИВЛ, которые были связаны с применением фторхинолона у пациентов с миастенией gravis. Необходимо избегать применения ципрофлоксацина у пациентов с миастенией gravis в анамнезе.

Реакции гиперчувствительности

Имеются сообщения о серьезных и иногда фатальных реакциях гиперчувствительности (анафилактических), некоторые из которых возникали после первой дозы, у пациентов, получавших терапию хинолонами, включая ципрофлоксацин. Некоторые реакции сопровождались сердечно-сосудистым коллапсом, потерей сознания, покалыванием, отеком глотки или лица, одышкой, крапивницей и зудом. Лишь у нескольких пациентов в анамнезе были реакции гиперчувствительности. При возникновении серьезных анафилактических реакций применение ципрофлоксацина следует немедленно прекратить и провести соответствующее лечение.

Другие серьезные и иногда фатальные реакции

Сообщалось о других серьезных и иногда фатальных побочных реакциях, некоторые из которых были обусловлены гиперчувствительностью, а некоторые — неопределенной этиологией, у пациентов, получавших терапию хинолонами, включая ципрофлоксацин. Эти явления могут быть тяжелыми и обычно возникают после применения многократных доз. Клинические проявления могут включать одно или несколько из следующих: лихорадка, сыпь или тяжелые дерматологические реакции (например, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона), васкулит, артралгия, миалгия, сывороточная болезнь, аллергический пневмонит, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, гепатит, желтуха, острый некроз или недостаточность функции печени, анемия, в т.ч. гемолитическая и апластическая, тромбоцитопения, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру; лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения и/или другие гематологические изменения.

Следует немедленно прекратить лечение ципрофлоксацином при первом появлении кожной сыпи, желтухи или любых других признаков гиперчувствительности и провести поддерживающую терапию.

Гепатотоксичность

При применении ципрофлоксацина отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности, в т.ч. некроза печени и жизнеугрожающей печеночной недостаточности, и летальные исходы. Острое поражение печени (может быть гепатоцеллюлярным, холестатическим или смешанным) развивается быстро (от 1 до 39 дней) и часто связано с гиперчувствительностью. Большинство пациентов с летальным исходом были в возрасте старше 55 лет. При появлении каких-либо признаков и симптомов гепатита (таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, болезненность в области живота) применение ципрофлоксацина следует немедленно прекратить.

У пациентов, принимающих ципрофлоксацин, особенно у перенесших ранее заболевание печени, может наблюдаться временное повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ или холестатическая желтуха (см. «Побочные действия»).

Серьезные побочные реакции при сопутствующем применении теофиллина

Сообщалось о серьезных и фатальных реакциях у пациентов, одновременно принимавших ципрофлоксацин и теофиллин. Эти реакции включали остановку сердца, судороги, эпилептический статус и дыхательную недостаточность. Также имели место случаи развития тошноты, рвоты, тремора, раздражительности или сердцебиения.

Хотя аналогичные серьезные побочные реакции были зарегистрированы у пациентов, получающих только теофиллин, нельзя исключить возможность того, что эти реакции могут быть усилены ципрофлоксацином. Если нельзя избежать одновременного применения, следует контролировать уровни теофиллина в сыворотке крови и при необходимости скорректировать дозу (см. «Взаимодействие»).

Влияние на ЦНС

Судороги, повышение ВЧД (включая псевдоопухоль головного мозга) и токсический психоз были зарегистрированы у пациентов, получавших фторхинолоны, включая ципрофлоксацин. Ципрофлоксацин может также вызывать другие побочные эффекты со стороны ЦНС, включая нервозность, ажитацию, инсомнию, тревогу, ночные кошмары, паранойю, головокружение, спутанность сознания, тремор, галлюцинации, депрессию и психотические реакции, которые могут прогрессировать до суицидальных мыслей/идей и самоповреждающего поведения, такого как попытка суицида или совершенный суицид. Эти реакции могут возникнуть после введения первой дозы. Если такие реакции наблюдаются у пациентов, применяющих ципрофлоксацин, следует немедленно прекратить лечение и принять соответствующие меры.

Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, вызывает припадки или снижает порог судорожной готовности. Как и все фторхинолоны, ципрофлоксацин следует использовать с осторожностью у пациентов с эпилепсией и пациентов с известными или предполагаемыми нарушениями ЦНС, которые могут предрасполагать к судорогам или снижать порог судорожной готовности (например, судороги в анамнезе, тяжелый церебральный артериосклероз, нарушения мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт), а также при наличии других факторов риска (например, лекарственная терапия, нарушение функции почек). Применение ципрофлоксацина возможно только в случае, если польза терапии превышает риск, из-за возможных нежелательных побочных эффектов со стороны ЦНС у этих пациентов. Сообщалось о случаях развития эпилептического статуса. При возникновении судорог необходимо прекратить применение ципрофлоксацина.

Диарея, связанная с Clostridium difficile

О развитии диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, сообщалось при использовании практически всех антибактериальных средств, включая ципрофлоксацин, она может варьировать по тяжести от легкой диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными средствами приводит к видоизменению нормальной флоры толстого кишечника и чрезмерному росту C. difficile.

Штаммы C. difficile продуцируют токсины А и В, которые вызывают развитие диареи. Штаммы C. difficile, продуцирующие гипертоксин, приводят к повышению риска заболеваемости и смертности, поскольку эти инфекции могут быть устойчивы к антимикробной терапии и потребовать колэктомии. Возможность C. difficile-ассоциированной диареи должна быть рассмотрена у всех больных, которые обращаются с жалобами на диарею после применения антибактериальных средств. Необходим тщательный сбор анамнеза, т.к. развитие C. difficile-ассоциированной диареи возможно в течение двух месяцев после применения антибактериальных ЛС.

В случае, если C. difficile-ассоциированная диарея подозревается или подтверждается, необходимо отменить ципрофлоксацин и начать соответствующее лечение (в т.ч. введение жидкостей и электролитов, белковых добавок, применение антибиотиков, к которым чувствительны штаммы C. difficile), а также провести хирургическую оценку, если имеются клинические показания.

Периферическая нейропатия

Случаи развития сенсорной или сенсомоторной аксональной полинейропатии с поражением малых и/или больших аксонов, проявлявшейся парестезией, гипестезией, дизестезией и слабостью, были зарегистрированы у пациентов, получавших фторхинолоны, включая ципрофлоксацин. Симптомы могут возникать вскоре после начала терапии ципрофлоксацином и быть необратимыми.

Применение ципрофлоксацина следует немедленно прекратить при возникновении у пациента таких симптомов периферической нейропатии, как боль, жжение, покалывание, онемение и/или слабость или другие нарушения чувствительности, включая нарушение осязания, боль, повышение температуры тела, потерю ощущения положения тела в пространстве, изменение вибрационной чувствительности, чтобы свести к минимуму развитие необратимого состояния.

Удлинение интервала QT

Применение некоторые фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, ассоциировано с удлинением интервала QT на ЭКГ и случаями развития аритмии. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях возникновения torsade de pointes у пациентов, применявших фторхинолоны, включая ципрофлоксацин.

Необходимо избегать применения ципрофлоксацина у пациентов с удлинением интервала QT, факторами риска удлинения QT или torsade de pointes (например, врожденный синдром удлиненного интервала QT, нескорректированный дисбаланс электролитов, такой как гипокалиемия или гипомагниемия, заболевания сердца, такие как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), а также у пациентов, получающих антиаритмические средства IA класса (хинидин, прокаинамид) или III класса (амиодарон, соталол), трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики (см. «Взаимодействие»). Пациенты пожилого возраста также могут быть более чувствительны к действию ЛС, вызывающих удлинение интервала QT.

Нарушения опорно-двигательного аппарата у детей и артропатия у животных

Ципрофлоксацин показан педиатрическим пациентам (младше 17 лет) только для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, профилактики легочной формы сибирской язвы (после контакта) и чумы (см. «Применение»). Отмечается повышенная частота побочных реакций по сравнению с контролем, включая реакции, связанные с суставами и/или окружающими тканями.

В доклинических исследованиях пероральное применение ципрофлоксацина вызывало развитие хромоты у неполовозрелых собак. При гистопатологическом исследовании суставов этих собак было выявлено необратимое поражение хрящевой ткани. Другие хинолоны также вызывают эрозию хрящей крупных суставов и другие признаки артропатии у неполовозрелых животных различных видов (см. Доклиническая токсикология).

Кристаллурия

Кристаллы ципрофлоксацина редко обнаруживались в моче людей, но чаще в моче лабораторных животных, которая обычно является щелочной (см. Фармакология и токсикология у животных). О развитии кристаллурии, связанной с ципрофлоксацином, у людей сообщалось очень редко, поскольку моча человека обычно кислая. Во избежание развития кристаллурии необходимо достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

Фоточувствительность/фототоксичность

У пациентов, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей или УФ-облучению в период лечения фторхинолонами, в т.ч. ципрофлоксацином, могут возникать умеренные или тяжелой степени реакции фоточувствительности/фототоксичности, последняя из которых может проявляться в виде чрезмерных реакций загара (например жжение, эритема, экссудация, пузыри, волдыри, отек) в областях, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей (как правило, лицо, область декольте, поверхность предплечий, тыльная поверхность рук). Поэтому чрезмерного воздействия этих источников света следует избегать. Терапия должна быть прекращена, если развивается реакция фототоксичности.

Развитие бактерий, резистентных к лекарствам

Назначение ципрофлоксацина при отсутствии подтвержденной/подозреваемой бактериальной инфекции или по профилактическим показаниям увеличивает риск развития резистентных бактерий.

Потенциальный риск при одновременном применении с ЛС, метаболизируемыми изоферментом CYP1A2 цитохрома P450. Ципрофлоксацин является ингибитором изофермента CYP1А2. Сочетанное применение ципрофлоксацина и ЛС, метаболизируемых преимущественно данным изоферментом (например, метилксантины, включая теофиллин и кофеин, тизанидин, ропинирол, клозапин, оланзапин), приводит к увеличению концентрации этих ЛС в плазме крови и может вызвать клинически значимые нежелательные реакции (см. «Взаимодействие»).

Периодическая оценка функций систем органов

Как и в случае с любым сильным ЛС, во время длительной терапии рекомендуется периодическая оценка функций систем органов, включая функцию почек, печени и кроветворения.

Применение в гериатрии

Пожилые пациенты подвержены повышенному риску развития тяжелых заболеваний сухожилий, включая разрыв сухожилий, при лечении фторхинолоном, таким как ципрофлоксацин. Этот риск еще больше увеличивается у пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами. Тендинит или разрыв сухожилия могут поражать ахиллово сухожилие, сухожилия кисти, плеча или другие сухожилия и возникать во время или после завершения терапии. Сообщалось о случаях, возникших в течение нескольких месяцев после лечения фторхинолоном. Следует соблюдать осторожность при применении ципрофлоксацина пациентами пожилого возраста, особенно теми, кто принимает кортикостероиды. Пациентов следует проинформировать об этом возможном побочном эффекте и посоветовать прекратить прием ципрофлоксацина и связаться со своим лечащим врачом, если возникают какие-либо симптомы тендинита или разрыва сухожилия.

В ретроспективном анализе 23 контролируемых клинических испытаний множественных доз ципрофлоксацина с участием более 3500 пациентов, получавших ципрофлоксацин, 25% пациентов были в возрасте ≥65 лет, 10% — ≥75 лет. Каких-либо общих различий в безопасности и эффективности между этими пациентами и более молодыми не наблюдалось; в другом клиническом испытании не было выявлено различий в клиническом ответе между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать бoльшую чувствительность некоторых пожилых людей к любой лекарственной терапии. Известно, что ципрофлоксацин в значительной степени выводится почками, и риск побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Пациентам старше 65 лет с нормальной функцией почек изменение дозировки не требуется. Однако, поскольку у некоторых пожилых людей функции почек снижены, следует соблюдать осторожность при подборе дозы для пожилых пациентов, и у них может быть полезен мониторинг функции почек.

Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивы к лекарственноассоциированным изменениям интервала QT. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при использовании ципрофлоксацина с сопутствующими ЛС, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмики IA класса или III класса) или у пациентов с факторами риска развития torsade de pointes (например, удлинение интервала QT, нескорректированная гипокалиемия).

Нарушение функции почек

Ципрофлоксацин выводится преимущественно почками; однако он также метаболизируется и частично выводится через билиарную систему печени и кишечник. Эти альтернативные пути элиминации, по-видимому, компенсируют снижение почечной экскреции у пациентов с нарушением функции почек. Тем не менее рекомендуется изменение дозы, особенно у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией.

Нарушение функции печени

В предварительных исследованиях у пациентов со стабильным хроническим циррозом печени значительных изменений фармакокинетики ципрофлоксацина не наблюдалось. Фармакокинетика ципрофлоксацина у пациентов с острой печеночной недостаточностью не изучена.

Применение в педиатрии

Несмотря на эффективность в клинических испытаниях, ципрофлоксацин не является препаратом первого выбора у педиатрических пациентов из-за увеличения частоты побочных реакций по сравнению с контрольной группой. Хинолоны, включая ципрофлоксацин, вызывают артропатию у молодых животных (см. Токсикология и/или фармакология у животных).

Осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит. Ципрофлоксацин показан для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита, вызванного Escherichia coli, у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 17 лет. Несмотря на свою эффективность в клинических испытаниях, ципрофлоксацин не является препаратом первого выбора в педиатрической популяции из-за повышенной частоты побочных реакций по сравнению с контролем, включая связанные с действием на суставы и/или окружающие ткани.

Легочная форма сибирской язвы (после контакта). Ципрофлоксацин показан педиатрическим пациентам от рождения до 17 лет при легочной форме сибирской язвы (после контакта). Оценка риска и пользы показывает, что применение ципрофлоксацина у педиатрических пациентов целесообразно.

Чума. Ципрофлоксацин показан педиатрическим пациентам от рождения до 17 лет для лечения чумы, включая легочную и септическую чуму, вызванную Yersinia pestis (Y. pestis), а также для профилактики чумы. Исследования эффективности ципрофлоксацина не могли быть проведены на людях с легочной чумой. Таким образом, одобрение этого показания было основано на исследовании эффективности, проведенном на животных. Оценка риска и пользы показывает, что назначение ципрофлоксацина педиатрическим пациентам целесообразно (см. «Применение»).

1. ^ ^{a b} «Ciprofloxacin Use During Pregnancy». Drugs.com. 7 January 2019. Retrieved 19 December 2019.
2. ^ ^{a b c} Zhanel GG, Fontaine S, Adam H, Schurek K, Mayer M, Noreddin AM, Gin AS, Rubinstein E, Hoban DJ (2006). «A Review of New Fluoroquinolones: Focus on their Use in Respiratory Tract Infections». Treatments in Respiratory Medicine. 5 (6): 437–465. doi:10.2165/00151829-200605060-00009. PMID 17154673. S2CID 26955572.
3. ^ ^{a b c d e f g h i j k l} «Ciprofloxacin Hydrochloride». The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 23 September 2015. Retrieved 23 August 2015.
4. ^ «Ciprofloxacin Hcl Drops». WebMD. 22 February 2018. Retrieved 22 February 2018.
5. ^ ^{a b c} Heidelbaugh JJ, Holmstrom H (April 2013). «The perils of prescribing fluoroquinolones». The Journal of Family Practice. 62 (4): 191–197. PMID 23570031.
6. ^ ^{a b} «Prescribing medicines in pregnancy database». Government of Australia. 23 August 2015. Archived from the original on 8 April 2014.
7. ^ Ball P (July 2000). «Quinolone generations: natural history or natural selection?». The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 46 Suppl T1: 17–24. doi:10.1093/oxfordjournals.jac.a020889. PMID 10997595.
8. ^ Oliphant CM, Green GM (February 2002). «Quinolones: a comprehensive review». American Family Physician. 65 (3): 455–464. doi:10.1016/s0022-5347(17)67120-9. PMID 1185862.
9. ^ Oxford Handbook of Infectious Diseases and Microbiology. OUP Oxford. 2009. p. 56. ISBN 978-0-19-103962-1. Archived from the original on 8 September 2017.
10. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 500. ISBN 9783527607495.
11. ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
12. ^ World Health Organization (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
13. ^ World Health Organization (2019). Critically important antimicrobials for human medicine (6th revision ed.). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/312266. ISBN 9789241515528.
14. ^ ^{a b} Hamilton RJ (2014). Tarascon pharmacopoeia (15th ed.). Jones & Bartlett Publishers. p. 85. ISBN 978-1-284-05671-6. Archived from the original on 8 September 2017.
15. ^ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Retrieved 7 October 2022.
16. ^ «Ciprofloxacin – Drug Usage Statistics». ClinCalc. Retrieved 7 October 2022.
17. ^ Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, Rodvold KA, Goldstein EJ, Baron EJ, O’Neill PJ, Chow AW, Dellinger EP, Eachempati SR, Gorbach S, Hilfiker M, May AK, Nathens AB, Sawyer RG, Bartlett JG (January 2010). «Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America». Clinical Infectious Diseases. 50 (2): 133–64. doi:10.1086/649554. PMID 20034345.
18. ^ ^{a b} Grabe M, Bjerklund-Johansen TE, Botto H, Çek M, Naber KG, Pickard RS, Tenke P, Wagenlehner F, Wullt B (2013). «Guidelines on Urological Infections» (PDF). European Association of Urology. Archived from the original (PDF) on 31 December 2013.
19. ^ Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, Fowler VG, Bolger AF, Levison ME, et al. (June 2005). «Infective endocarditis: diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a statement for healthcare professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Councils on Clinical Cardiology, Stroke, and Cardiovascular Surgery and Anesthesia, American Heart Association: endorsed by the Infectious Diseases Society of America». Circulation. 111 (23): e394–434. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.165564. PMID 15956145.
20. ^ Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, Everett ED, Dellinger P, Goldstein EJ, Gorbach SL, Hirschmann JV, Kaplan EL, Montoya JG, Wade JC (November 2005). «Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft-tissue infections». Clinical Infectious Diseases. 41 (10): 1373–406. doi:10.1086/497143. PMID 16231249.
21. ^ Osmon DR, Berbari EF, Berendt AR, Lew D, Zimmerli W, Steckelberg JM, Rao N, Hanssen A, Wilson WR (January 2013). «Diagnosis and management of prosthetic joint infection: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America». Clinical Infectious Diseases. 56 (1): e1–e25. doi:10.1093/cid/cis803. PMID 23223583.
22. ^ Gupta K, Hooton TM, Naber KG, Wullt B, Colgan R, Miller LG, Moran GJ, Nicolle LE, Raz R, Schaeffer AJ, Soper DE (March 2011). «International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases». Clinical Infectious Diseases. 52 (5): e103–20. doi:10.1093/cid/ciq257. PMID 21292654.
23. ^ Hoogkamp-Korstanje JA, Klein SJ (September 1986). «Ciprofloxacin in acute exacerbations of chronic bronchitis». The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 18 (3): 407–413. doi:10.1093/jac/18.3.407. PMID 3490468.
24. ^ Vardakas KZ, Siempos II, Grammatikos A, Athanassa Z, Korbila IP, Falagas ME (December 2008). «Respiratory fluoroquinolones for the treatment of community-acquired pneumonia: a meta-analysis of randomized controlled trials». Canadian Medical Association Journal. 179 (12): 1269–1277. doi:10.1503/cmaj.080358. PMC 2585120. PMID 19047608.
25. ^ Donaldson PM, Pallett AP, Carroll MP (May 1994). «Ciprofloxacin in general practice». BMJ. 308 (6941): 1437. doi:10.1136/bmj.308.6941.1437. PMC 2540361. PMID 8019264.
26. ^ Karageorgopoulos DE, Giannopoulou KP, Grammatikos AP, Dimopoulos G, Falagas ME (March 2008). «Fluoroquinolones compared with beta-lactam antibiotics for the treatment of acute bacterial sinusitis: a meta-analysis of randomized controlled trials». Canadian Medical Association Journal. 178 (7): 845–854. doi:10.1503/cmaj.071157. PMC 2267830. PMID 18362380.
27. ^ Chow AW, Benninger MS, Brook I, Brozek JL, Goldstein EJ, Hicks LA, Pankey GA, Seleznick M, Volturo G, Wald ER, File TM (April 2012). «IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhinosinusitis in children and adults». Clinical Infectious Diseases. 54 (8): e72–e112. doi:10.1093/cid/cir1043. PMID 22438350. S2CID 1946193.
28. ^ Department of Health and Human Services; Centers for Disease Control and Prevention (November 2004). «Gonococcal Isolate Surveillance Project (GISP) Annual Report – 2003» (PDF). USA: Center for Disease Controlo. Archived (PDF) from the original on 24 April 2009. Retrieved 31 August 2009.
29. ^ Young H, Palmer J, Winter A (22 July 2003). «Ciprofloxacin resistant gonorrhoea: the situation in Scotland and implications for therapy» (PDF). SCIEH Weekly Report. 37. ISSN 1357-4493. Archived from the original (PDF) on 22 July 2011. Retrieved 30 August 2009.
30. ^ Centers for Disease Control Prevention (CDC) (April 2007). «Update to CDC’s sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006: fluoroquinolones no longer recommended for treatment of gonococcal infections». MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report. 56 (14): 332–336. PMID 17431378. Archived from the original on 8 December 2016.
31. ^ ^{a b c d e f g h i j} «US Cipro label» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). July 2017. Archived (PDF) from the original on 22 January 2018. For label updates see FDA Index page for NDA 019537
32. ^ Barolin GS (May 1995). «[Illness, anxiety and the physician. An example from neurology and neurorehabilitation]». Wiener Medizinische Wochenschrift. 141 (22): 512–25. PMC 1801454. PMID 1801454.
33. ^ Ziv A, Masarwa R, Perlman A, Ziv D, Matok I (March 2018). «Pregnancy Outcomes Following Exposure to Quinolone Antibiotics – a Systematic-Review and Meta-Analysis». Pharm. Res. 35 (5): 109. doi:10.1007/s11095-018-2383-8. PMID 29582196. S2CID 4724821.
34. ^ Loebstein R, Addis A, Ho E, Andreou R, Sage S, Donnenfeld AE, Schick B, Bonati M, Moretti M, Lalkin A, Pastuszak A, Koren G (June 1998). «Pregnancy outcome following gestational exposure to fluoroquinolones: a multicenter prospective controlled study». Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 42 (6): 1336–9. doi:10.1128/AAC.42.6.1336. PMC 105599. PMID 9624471.
35. ^ Schaefer C, Amoura-Elefant E, Vial T, Ornoy A, Garbis H, Robert E, Rodriguez-Pinilla E, Pexieder T, Prapas N, Merlob P (November 1996). «Pregnancy outcome after prenatal quinolone exposure. Evaluation of a case registry of the European Network of Teratology Information Services (ENTIS)». European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology. 69 (2): 83–9. doi:10.1016/0301-2115(95)02524-3. PMID 8902438.
36. ^ Shin HC, Kim JC, Chung MK, Jung YH, Kim JS, Lee MK, Amidon GL (September 2003). «Fetal and maternal tissue distribution of the new fluoroquinolone DW-116 in pregnant rats». Comparative Biochemistry and Physiology. Toxicology & Pharmacology. 136 (1): 95–102. doi:10.1016/j.cca.2003.08.004. PMID 14522602.
37. ^ Dan M, Weidekamm E, Sagiv R, Portmann R, Zakut H (February 1993). «Penetration of fleroxacin into breast milk and pharmacokinetics in lactating women». Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 37 (2): 293–6. doi:10.1128/AAC.37.2.293. PMC 187655. PMID 8452360.
38. ^ Murphy D (30 August 2000). «Cipro Labeling Revision Letter 08/30/2000 Supplement 008 New or Modified Indication» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Archived (PDF) from the original on 18 October 2012.
39. ^ Albrecht R (25 March 2004). «Cipro Labeling Revision Letter 03/25/2004 Supplement 049 Patient Population Altered» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Archived (PDF) from the original on 18 October 2012. Retrieved 7 September 2009.
40. ^ Choi SH, Kim EY, Kim YJ (May 2013). «Systemic use of fluoroquinolone in children». Korean Journal of Pediatrics. 56 (5): 196–201. doi:10.3345/kjp.2013.56.5.196. PMC 3668199. PMID 23741232.
41. ^ Johannsen EC, Sabatine MS (2010). Pharmcards review cards for medical students (4th ed.). Philadelphia: Wolters Kluwer|Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-8741-3. OCLC 893525059.^{[page needed]}
42. ^ Hooper D (12 February 2018). «Fluoroquinolones – UpToDate». UpToDate. Retrieved 26 February 2018.
43. ^ Vatopoulos AC, Kalapothaki V, Legakis NJ (1999). «Bacterial resistance to ciprofloxacin in Greece: results from the National Electronic Surveillance System. Greek Network for the Surveillance of Antimicrobial Resistance». Emerging Infectious Diseases. 5 (3): 471–6. doi:10.3201/eid0503.990325. PMC 2640758. PMID 10341191.
44. ^ «Bacterial resistance prompts concern among health officials». Minnesota Department of Health. 26 February 2009. Archived from the original on 5 March 2009.
45. ^ M Jacobs, Worldwide Overview of Antimicrobial Resistance. International Symposium on Antimicrobial Agents and Resistance 2005.
46. ^ «Update on Extra-Label Use of Fluoroquinolones» (Press release). Center for Veterinary Medicine (CVM). 16 July 1996. Archived from the original on 9 March 2010. Retrieved 12 August 2009.
47. ^ «Ciprofloxacin Data Sheet» (PDF). Toku-E. 1 December 2010. Archived from the original (PDF) on 9 October 2013. Retrieved 20 June 2012.
48. ^ ^{a b} Linder JA, Huang ES, Steinman MA, Gonzales R, Stafford RS (March 2005). «Fluoroquinolone prescribing in the United States: 1995 to 2002». The American Journal of Medicine. 118 (3): 259–68. doi:10.1016/j.amjmed.2004.09.015. PMID 15745724.
49. ^ «Cipro Labeling Revision 02/25/2011 Supplement 075» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 25 February 2011. Archived (PDF) from the original on 17 October 2012. Retrieved 1 April 2011.
50. ^ Thai T, Salisbury BH, Zito PM (2022). «Ciprofloxacin». StatPearls. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing. PMID 30571075. Retrieved 31 January 2022.
51. ^ LeMaire SA, Zhang L, Zhang NS, Luo W, Barrish JP, Zhang Q, et al. (March 2022). «Ciprofloxacin accelerates aortic enlargement and promotes dissection and rupture in Marfan mice». The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 163 (3): e215–e226. doi:10.1016/j.jtcvs.2020.09.069. PMID 34586071. S2CID 224937717.
52. ^ ^{a b} «Drug Safety and Availability – FDA Drug Safety Communication: FDA updates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects». U.S. Food and Drug Administration (FDA). Retrieved 10 January 2018.
53. ^ ^{a b} Liu X, Ma J, Huang L, Zhu W (November 2017). «Fluoroquinolones increase the risk of serious arrhythmias: A systematic review and meta-analysis». Medicine (Baltimore). 96 (44): e8273. doi:10.1097/MD.0000000000008273. PMC 5682775. PMID 29095256.
54. ^ Brown KA, Khanafer N, Daneman N, Fisman DN (May 2013). «Meta-analysis of antibiotics and the risk of community-associated Clostridium difficile infection». Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 57 (5): 2326–32. doi:10.1128/AAC.02176-12. PMC 3632900. PMID 23478961.
55. ^ Falagas ME, Matthaiou DK, Vardakas KZ (December 2006). «Fluoroquinolones vs beta-lactams for empirical treatment of immunocompetent patients with skin and soft tissue infections: a meta-analysis of randomized controlled trials». Mayo Clinic Proceedings. 81 (12): 1553–66. doi:10.4065/81.12.1553. PMID 17165634.
56. ^ Knottnerus BJ, Grigoryan L, Geerlings SE, Moll van Charante EP, Verheij TJ, Kessels AG, ter Riet G (December 2012). «Comparative effectiveness of antibiotics for uncomplicated urinary tract infections: network meta-analysis of randomized trials». Family Practice. 29 (6): 659–70. doi:10.1093/fampra/cms029. PMID 22516128.
57. ^ «Cipro IV Meta-analysis» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). November 2011. Archived (PDF) from the original on 18 February 2017.
58. ^ Stephenson AL, Wu W, Cortes D, Rochon PA (September 2013). «Tendon Injury and Fluoroquinolone Use: A Systematic Review». Drug Saf. 36 (9): 709–21. doi:10.1007/s40264-013-0089-8. PMID 23888427. S2CID 24948660.
59. ^ Saint F, Gueguen G, Biserte J, Fontaine C, Mazeman E (September 2000). «[Rupture of the patellar ligament one month after treatment with fluoroquinolone]» [Rupture of the patellar ligament one month after treatment with fluoroquinolone]. Revue de Chirurgie Orthopedique et Reparatrice de l’Appareil Moteur (in French). 86 (5): 495–7. PMID 10970974.
60. ^ Corrao G, Zambon A, Bertù L, Mauri A, Paleari V, Rossi C, Venegoni M (2006). «Evidence of tendinitis provoked by fluoroquinolone treatment: a case-control study». Drug Safety. 29 (10): 889–96. doi:10.2165/00002018-200629100-00006. PMID 16970512. S2CID 21513856.
61. ^ Gorelik E, Masarwa R, Perlman A, Rotshild V, Abbasi M, Muszkat M, Matok I (October 2018). «Fluoroquinolones and Cardiovascular Risk: A Systematic Review, Meta-analysis and Network Meta-analysis». Drug Saf. 42 (4): 529–538. doi:10.1007/s40264-018-0751-2. PMID 30368737. S2CID 53105534.
62. ^ Babar SM (October 2013). «SIADH associated with ciprofloxacin». The Annals of Pharmacotherapy. 47 (10): 1359–63. doi:10.1177/1060028013502457. PMID 24259701. S2CID 36759747.
63. ^ «FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection». U.S. Food and Drug Administration (FDA). Archived from the original on 28 May 2016.
64. ^ «Cipro (ciprofloxacin hydrochloride) Tablets» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Archived (PDF) from the original on 30 December 2013. Retrieved 13 October 2018.
65. ^ Deshpande A, Pant C, Jain A, Fraser TG, Rolston DD (February 2008). «Do fluoroquinolones predispose patients to Clostridium difficile associated disease? A review of the evidence». Current Medical Research and Opinion. 24 (2): 329–33. doi:10.1185/030079908X253735. PMID 18067688. S2CID 280563.
66. ^ «Drug Safety and Availability – FDA warns about increased risk of ruptures or tears in the aorta blood vessel with fluoroquinolone antibiotics in certain patients». U.S. Food and Drug Administration (FDA). Retrieved 4 January 2019.
67. ^ Alshammari TM, Larrat EP, Morrill HJ, Caffrey AR, Quilliam BJ, LaPlante KL (January 2014). «Risk of hepatotoxicity associated with fluoroquinolones: a national case-control safety study». American Journal of Health-System Pharmacy. 71 (1): 37–43. doi:10.2146/ajhp130165. PMID 24352180.
68. ^ Iannini PB (June 2007). «The safety profile of moxifloxacin and other fluoroquinolones in special patient populations». Current Medical Research and Opinion. 23 (6): 1403–13. doi:10.1185/030079907X188099. PMID 17559736. S2CID 34091286.
69. ^ Owens RC, Ambrose PG (July 2005). «Antimicrobial safety: focus on fluoroquinolones». Clinical Infectious Diseases. 41 (Suppl 2): S144–57. doi:10.1086/428055. PMID 15942881.
70. ^ ^{a b c d} «Cipro Labeling Revision 04/06/2009 Supplement 073» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 6 April 2009. Archived (PDF) from the original on 5 July 2010. Retrieved 8 September 2009.
71. ^ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 313–315. ISBN 978-0-9626523-7-0.
72. ^ Rodvold KA, Piscitelli SC (August 1993). «New oral macrolide and fluoroquinolone antibiotics: an overview of pharmacokinetics, interactions, and safety». Clinical Infectious Diseases. 17 (Suppl 1): S192–9. doi:10.1093/clinids/17.supplement_1.s192. PMID 8399914.
73. ^ ^{a b} Bolhuis MS, Panday PN, Pranger AD, Kosterink JG, Alffenaar JW (November 2011). «Pharmacokinetic drug interactions of antimicrobial drugs: a systematic review on oxazolidinones, rifamycines, macrolides, fluoroquinolones, and Beta-lactams». Pharmaceutics. 3 (4): 865–913. doi:10.3390/pharmaceutics3040865. PMC 3857062. PMID 24309312.
74. ^ ^{a b c} «Cipro Labeling Revision 10/03/2008 Supplement 068» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 3 October 2008. Archived (PDF) from the original on 14 December 2010. Retrieved 31 August 2009.
75. ^ Janknegt R (November 1990). «Drug interactions with quinolones». The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 26 Suppl D: 7–29. doi:10.1093/jac/26.suppl_D.7. PMID 2286594.
76. ^ Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009). «5 Infections». British National Formulary (BNF 57). BMJ Group and RPS Publishing. ISBN 978-0-85369-845-6.
77. ^ De Sarro A, De Sarro G (March 2001). «Adverse reactions to fluoroquinolones. an overview on mechanistic aspects». Current Medicinal Chemistry. 8 (4): 371–84. doi:10.2174/0929867013373435. PMID 11172695.
78. ^ Brouwers JR (1992). «Drug interactions with quinolone antibacterials». Drug Safety. 7 (4): 268–81. doi:10.2165/00002018-199207040-00003. PMID 1524699. S2CID 6701544.
79. ^ Shahzadi A, Javed I, Aslam B, Muhammad F, Asi MR, Ashraf MY (January 2011). «Therapeutic effects of ciprofloxacin on the pharmacokinetics of carbamazepine in healthy adult male volunteers». Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences. 24 (1): 63–8. PMID 21190921.
80. ^ Springuel P (January 1998). «Risk of seizures from concomitant use of ciprofloxacin and phenytoin in patients with epilepsy». Canadian Medical Association Journal. 158 (1): 104–5, 108–9. PMID 9475922.
81. ^ Haddad A, Davis M, Lagman R (March 2007). «The pharmacological importance of cytochrome CYP3A4 in the palliation of symptoms: review and recommendations for avoiding adverse drug interactions». Supportive Care in Cancer. 15 (3): 251–7. doi:10.1007/s00520-006-0127-5. PMID 17139496. S2CID 9186457.
82. ^ First aid for the USMLE step 2 CK (6th ed.). McGraw-Hill Medical. June 2007. ISBN 9780071487955.
83. ^ Drlica K, Zhao X (September 1997). «DNA gyrase, topoisomerase IV, and the 4-quinolones». Microbiology and Molecular Biology Reviews. 61 (3): 377–92. doi:10.1128/mmbr.61.3.377-392.1997. PMC 232616. PMID 9293187.
84. ^ Pommier Y, Leo E, Zhang H, Marchand C (May 2010). «DNA topoisomerases and their poisoning by anticancer and antibacterial drugs». Chemistry & Biology. 17 (5): 421–33. doi:10.1016/j.chembiol.2010.04.012. PMC 7316379. PMID 20534341.
85. ^ Ciprofloxacin Monograph. Accessed 16 December 2021.
86. ^ «Cipro XR Prescribing Information» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Archived (PDF) from the original on 30 December 2013.
87. ^ «CIPRO (ciprofloxacin hydrochloride) TABLETS» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2008.
88. ^ Goossens H, Ferech M, Coenen S, Stephens P (April 2007). «Comparison of outpatient systemic antibacterial use in 2004 in the United States and 27 European countries». Clinical Infectious Diseases. 44 (8): 1091–5. doi:10.1086/512810. PMID 17366456.
89. ^ «British Columbia Annual Summary of Antibiotics Utilization 2010» (PDF). Archived from the original (PDF) on 30 December 2013.
90. ^ «2010 Top 200 generic drugs by total prescriptions» (PDF). Archived from the original (PDF) on 15 December 2012. Retrieved 2 November 2012.
91. ^ Mayrer AR, Andriole VT (January 1982). «Urinary tract antiseptics». The Medical Clinics of North America. 66 (1): 199–208. doi:10.1016/s0025-7125(16)31453-5. PMID 7038329.
92. ^ «Patent US4146719 — Piperazinyl derivatives of quinoline carboxylic acids — Google Patents».
93. ^ Khan MY, Gruninger RP, Nelson SM, Klicker RE (May 1982). «Comparative in vitro activity of norfloxacin (MK-0366) and ten other oral antimicrobial agents against urinary bacterial isolates». Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 21 (5): 848–51. doi:10.1128/AAC.21.5.848. PMC 182027. PMID 6213200.
94. ^ «Patent US4547503 – 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(oxo-alkyl)-1-piperazinyl … – Google Patents».
95. ^ «Patent US4544658 – 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3 … – Google Patents».
96. ^ Wise R, Andrews JM, Edwards LJ (April 1983). «In vitro activity of Bay 09867, a new quinoline derivative, compared with those of other antimicrobial agents». Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 23 (4): 559–64. doi:10.1128/aac.23.4.559. PMC 184701. PMID 6222695.
97. ^ «Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations N019537». U.S. Food and Drug Administration (FDA). Archived from the original on 6 January 2014. Retrieved 5 January 2014.
98. ^ «Orange Book Detail Record Search». U.S. Food and Drug Administration (FDA). Archived from the original on 6 January 2014.
99. ^ «www.sec.gov». Archived from the original on 9 July 2017.
100. ^ Dan Prochilo for Law360 18 November 2013 Bayer’s $74M Cipro Pay-For-Delay Deal Approved In Calif. Archived 18 March 2015 at the Wayback Machine
101. ^ «Ciprofloxacin». Definition of CIPROFLOXACIN. Merriam-Webster.com Dictionary. Meriam-Webster. Retrieved 10 April 2022.
102. ^ United States Court of Appeals for the Federal Circuit (2008). «United States Court of Appeals for the Federal Circuit» (PDF). USA. Archived from the original (PDF) on 27 August 2009. Retrieved 4 September 2009.
103. ^ «Legal Brief of Postal Employees Cases (EEOC, MSPB, District Courts)». USA: Postal Reporter. Archived from the original on 21 October 2007. Retrieved 9 September 2009.
104. ^ Los Angeles Times, from wire service reports. 19 October 2003 Postal Workers Sue Over Anthrax Scare Antibiotic Archived 5 December 2014 at the Wayback Machine
105. ^ Bill Lewis, President of Trenton Metro Area Local, American Postal Workers Union, AFL-CIO. 7 December 2003 Trenton Metro Area Local: Welcome to Bill’s Corner Archived 23 October 2014 at the Wayback Machine Page accessed 23 October 2014
106. ^ Zhang GF, Liu X, Zhang S, Pan B, Liu ML (February 2018). «Ciprofloxacin derivatives and their antibacterial activities». European Journal of Medicinal Chemistry. 146: 599–612. doi:10.1016/j.ejmech.2018.01.078. PMID 29407984.