Деферазирокс инструкция по применению цена отзывы аналоги

Деферазирокс Сан — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006533

Торговое наименование:

Деферазирокс Сан

Международное непатентованное или группировочное наименование:

деферазирокс

Лекарственная форма:

таблетки диспергируемые

Состав

Каждая таблетка диспергируемая содержит:

Ингредиенты	Количество, мг
Дозировка 250 мг	Дозировка 500 мг
Действующее вещество:
Деферазирокс	250,000	500,000
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая (Avicel pH 102)	170,000	340,000
Кросповидон (Polyplasdone XL)	170,000	340,000
Лактозы моногидрат (Pharmatose 200 М)	128,435	256,870
Лактозы моногидрат (Supertab 11 SD)	85,000	170,000
Повидон (Plasdone К-29/32)	25,500	51,000
Магния стеарат (LIGA Magnesium stearate MF-2-V-Vegetable)	8,500	17,000
Кремния диоксид коллоидный	8,313	16,626
Натрия лаурилсульфат	4,250	8,500

Описание

Круглые плоскоцилиндрические таблетки почти белого цвета со скошенными краями.

Фармакотерапевтическая группа:

комплексообразующее средство.

Код ATX:

V03AC03

Фармакологические свойства

Механизм действия

Деферазирокс является комплексообразующим тройным лигандом для приема внутрь, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его в соотношении 2:1. Деферазирокс усиливает экскрецию железа, преимущественно через кишечник. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди и не вызывает стойкого снижения содержания этих металлов в сыворотке крови.

Фармакодинамика

У пациентов с талассемией и хронической нетрансфузионной перегрузкой железа терапия деферазироксом в дозе 10 мг/кг массы тела в течение 1 года ведет к уменьшению содержание железа в печени (СЖП) от исходного в среднем на 3,80 мг Fe/г сухого вещества печени, в то время как у пациентов, получающих плацебо, СЖП увеличивается на 0,38 мг Fe/г сухого вещества печени. В дополнение, терапия деферазироксом в дозе 10 мг/кг массы тела в течение 1 года ведет к снижению концентрации ферритина сыворотки на 222,0 мкг/л от исходных значений, а у пациентов, получающих плацебо, концентрация ферритина сыворотки крови увеличивается на 114,5 мкг/л.

Фармакокинетика

Всасывание

Деферазирокс хорошо всасывается после приема внутрь в виде диспергируемых таблеток, среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (t_max) составляет около 1,5-4 ч. Абсолютная биодоступность (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время», AUC) деферазирокса при приеме внутрь составляет около 70% по сравнению с внутривенным введением.

При приеме во время еды биодоступность деферазирокса увеличивается в различной степени, поэтому деферазирокс необходимо принимать на голодный желудок не позднее, чем за 30 минут до приема пищи, желательно в одно и то же время суток.

AUC увеличивалась приблизительно в 2 раза при приеме во время завтрака с пищей с высоким содержанием жиров и почти на 50% при приеме во время стандартного завтрака, AUC деферазирокса умеренно (приблизительно на 13-25%) увеличивалась при приеме за 30 мин до приема пищи с нормальным или высоким содержанием жиров.

Общая экспозиция (по AUC) деферазирокса при приеме в виде суспензии с апельсиновым или яблочным соком была эквивалентной экспозиции деферазирокса при применении в виде водной суспензии (относительные значения AUC 103% и 90% соответственно).

В равновесном состоянии максимальная концентрация (С_max) и AUC_{0-24 ч} деферазирокса повышаются почти линейно с дозой.

Деферазирокс накапливается в организме, фактор накопления – 1,3-2,3.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются лекарственной формой деферазирокса с большей биодоступностью по сравнению с деферазироксом в лекарственной форме диспергируемые таблетки. Деферазирокс в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в дозировке 360 мг эквивалентен 500 мг деферазирокса в диспергируемых таблетках в отношении площади под кривой «концентрация-время» (AUC), определяемой натощак. С_max увеличивалась на 30%, однако клинически значимых эффектов выявлено не было.

Распределение

Деферазирокс в высокой степени связывается с белками плазмы крови (99%), почти исключительно с альбумином; имеет небольшой кажущийся объем распределения – приблизительно 14 л у взрослых.

Метаболизм

Главным путем метаболизма деферазирокса является глюкуронирование с последующей экскрецией с желчью.

Деферазирокс подвергается энтерогепатической рециркуляции. Происходит деконъюгация глюкуронатов в кишечнике и последующая их реабсорбция. У здоровых добровольцев, получавших колестирамин после однократного приема деферазирокса, AUC деферазирокса снижалась на 45%.

Деферазирокс подвергается глюкуронированию главным образом с помощью UGT1A1 (уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ) семейства 1, полипептид А 1) и в меньшей степени – UGT1 А3 (УГТ семейства 1, полипептид А3). Окислительный метаболизм деферазирокса, опосредуемый изоферментами цитохрома Р450, выражен в небольшой степени (около 8%).

In vitro не наблюдалось ингибирования метаболизма деферазирокса гидроксикарбамидом.

Выведение

Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник (84% дозы). Почечная экскреция деферазирокса и его метаболитов минимальна (8% дозы). Средний период полувыведения (t 1/2) варьирует от 8 до 16 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Дети ≥10 лет

Общая биодоступность деферазирокса у подростков (от 12 до 17 лет) и детей (от 10 до 12 лет) после однократного и многократного приемов была ниже, чем у взрослых пациентов.

Пожилой возраст ≥65 лет

Фармакокинетика деферазирокса у пациентов в возрасте ≥65 лет не изучена.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика деферазирокса не изучена.

Нарушение функции печени

Средняя AUC деферазирокса у пациентов с нарушениями функции печени класса А и В по классификации Чайлд-Пью была выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени на 16% и 76% соответственно. Средняя С_max у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести превышала на 22% значение данного показателя у пациентов с нормальной функцией печени.

Повышение активности «печеночных» трансаминаз до 5 раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) не оказывает влияния на фармакокинетику деферазирокса.

Показания к применению

Хроническая нетрансфузионная перегрузка железом у пациентов с талассемией в возрасте 10 лет и старше.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу и любому другому компоненту препарата.

Клиренс креатинина (КК) <60 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке крови в 2 и более раза выше верхней границы возрастной нормы.

Пациенты с миелодиспластическим синдромом высокого риска или другими гемобластозами и негематологическими злокачественными новообразованиями, у которых хелаторная терапия малоэффективна вследствие быстрого прогрессирования заболевания.

Нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 10-ти лет.

С осторожностью

У пожилых пациентов в возрасте ≥65 лет; у пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови выше возрастной нормы, особенно при наличии дополнительных факторов риска, таких как одновременное применение препаратов, способных вызывать нарушения функции почек, дегидратация или тяжелые инфекции; у пациентов с нарушениями функции печени; при одновременном применении с антикоагулянтами и другими лекарственными средствами, обладающими ульцерогенным действием (нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), глюкокортикостероидами (ГКС), бисфосфонатами для приема внутрь); у пациентов со снижением количества тромбоцитов <50×10.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Клинических данных по применению деферазирокса во время беременности нет. Вдоклинических исследованиях на животных показана некоторая репродуктивная токсичность деферазирокса в дозах, токсичных для материнского организма. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Не следует применять деферазирокс у беременных женщин, за исключением случаев крайней необходимости.

Период грудного вскармливания

В доклинических исследованиях на животных деферазирокс быстро и в значительном количестве проникал в молоко лактирующих животных. Влияния препарата на потомство не отмечалось. Неизвестно, проникает ли деферазирокс в грудное молоко у человека. Женщинам, получающим лечение деферазироксом, не рекомендуется продолжать грудное вскармливание.

Влияние на фертильность

В доклинических исследованиях на животных деферазирокс не оказывал влияние на фертильность, в том числе в токсических дозах.

Способ применения и дозы

Хроническая нетрансфузионная перегрузка железом у пациентов с талассемией

Хелаторная терапия препаратом Деферазирокс Сан у пациентов данной категории возможна только при доказанной перегрузке железом (СЖП ≥5 мг Fe/г сухого вещества печени или при концентрации ферритина в сыворотке крови >800 мкг/л). Определение СЖП является предпочтительным способом оценки тяжести перегрузки железом. У пациентов с неизвестной величиной СЖП хелаторную терапию необходимо проводить с осторожностью для минимизации риска избыточной хелации.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются лекарственной формой деферазирокса с большей биодоступностью по сравнению с деферазироксом в лекарственной форме диспергируемые таблетки.

Для пациентов, получающих терапию деферазироксом в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, при переводе на прием деферазирокса в виде диспергируемых таблеток, дозу деферазирокса следует увеличить на 40% и округлить до дозировки целой диспергируемой таблетки.

Для пациентов, получающих терапию деферазироксом в лекарственной форме диспергируемые таблетки, при переводе на прием деферазирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, дозу необходимо снизить на 30% и округлить до дозировки целой таблетки, покрытой пленочной оболочкой.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Деферазирокс Сан составляет 10 мг/кг массы тела.

Подбор дозы

Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови.

Каждые 3-6 месяцев возможно пошаговое увеличение дозы препарата на 5-10 мг/кг.

Коррекция дозы возможна при сохранении СЖП на уровне ≥7 мг Fe/г сухого вещества печени или сохраняющейся (без тенденции к снижению) концентрации ферритина сыворотки крови >2000 мкг/л и при хорошей переносимости терапии. Применение препарата Деферазирокс Сан у пациентов с талассемией в дозе более 20 мг/кг массы тела не рекомендовано (из-за недостатка данных по эффективности и безопасности применения в указанной дозе).

У пациентов с концентрацией ферритина сыворотки крови <2000 мкг/л без определения СЖП доза препарата Деферазирокс Сан не должна превышать 10 мг/кг массы тела.

У пациентов, получающих терапию в дозе более 10 мг/кг массы тела, рекомендовано снижать дозу препарата Деферазирокс Сан при достижении СЖП <7 мг Fe/г сухого вещества печени или концентрации ферритина <2000 мкг/л.

Терапия препаратом Деферазирокс Сан должна быть окончена при достижении СЖП <3 мг Fe/г сухого вещества печени или концентрации ферритина <300 мкг/л. Нет данных о возобновлении терапии у пациентов с повторным накоплением железа после достижения удовлетворительного содержания железа в организме, в связи с чем повторное возобновление терапии не может быть рекомендовано.

Таблица 1. Рекомендованные дозы деферазирокса в зависимости от лекарственной формы при лечении нетрансфузионной перегрузки железом у пациентов с талассемией

	Деферазирокс Сан, таблетки диспергируемые	СЖП		Концентрация ферритина в сыворотке крови
Стартовая доза	10 мг/кг в сутки	≥5 мг Fe/г сухого вещества печени	или	>800 мкг/л
Коррекция дозы
«Шаг» для коррекции каждые 3-6 месяцев	5-10 мг/кг в сутки	≥7 мг Fe/г сухого вещества печени	или	>2000 мкг/л
Уменьшение дозы
5-10 мг/кг в сутки	<7 мг Fe/г сухого вещества печени	или	≤2000 мкг/л
Максимальная доза	20 мг/кг в сутки
	10 мг/кг в сутки	Не определено	и	≤2000 мкг/л
Прерывание терапии		<3 мг Fe/г сухого вещества печени	или	<300 мкг/л
Возобновление терапии		Не рекомендовано

Таблица 2. Коррекция дозы при смене терапии дефероксамином на терапию деферазироксом в разных лекарственных формах у пациентов с нетрансфузионной перегрузкой при хорошем клиническом эффекте дефероксамина

Доза дефероксамина	Суточная доза деферазирокса в виде диспергируемых таблеток	Суточная доза деферазирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой
10 мг/кг	5 мг/кг	3,5 мг/кг
20 мг/кг	10 мг/кг	7 мг/кг
30 мг/кг	15 мг/кг	10,5 мг/кг
40 мг/кг	20 мг/кг	14 мг/кг
50 мг/кг	25 мг/кг	17,5 мг/кг
60 мг/кг	30 мг/кг	21 мг/кг
Не рекомендовано в соответствии с инструкцией по применению дефероксамина	35 мг/кг	24,5 мг/кг
Не рекомендовано в соответствии с инструкцией по применению дефероксамина	40 мг/кг	28 мг/кг

Пациенты в возрасте ≥65 лет

Для пациентов данной категории не требуется коррекции режима дозирования. Поскольку в клинических исследованиях у пациентов в возрасте ≥65 лет отмечалось повышение частоты нежелательных реакций (HP) по сравнению с пациентами в возрасте менее 65 лет, у пациентов данной категории следует проводить тщательный контроль HP и при необходимости снижать дозу препарата.

Дети и подростки (от 10 до 17 лет)

Для детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет коррекции режима дозирования не требуется.

При расчете дозы для пациентов этой категории следует учитывать изменение массы тела с течением времени.

Пациенты с нарушением функции почек

Необходимо с осторожностью применять деферазирокс у пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови выше возрастной нормы, особенно при наличии дополнительных факторов риска, таких как: одновременное применение препаратов, способных вызывать нарушения функции почек, у пациентов с дегидратацией или тяжелыми инфекциями.

Не требуется коррекции начальной дозы у пациентов с нарушением функции почек. Концентрацию креатинина в сыворотке крови следует контролировать 1 раз в месяц; при необходимости суточную дозу следует уменьшать на 10 мг/кг.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение деферазирокса у пациентов с нарушением функции печени было изучено в клинических исследованиях.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) начальная доза должна быть уменьшена приблизительно на 50%. Препарат не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Контроль функции печени следует проводить перед началом лечения, каждые 2 недели во время первого месяца лечения и далее ежемесячно.

Правила применения препарата

При приеме во время еды биодоступность деферазирокса увеличивается в различной степени, поэтому препарат Деферазирокс Сан необходимо принимать натощак не позднее, чем за 30 минут до приема пищи, желательно в одно и то же время суток.

Из диспергируемых таблеток готовят суспензию. Таблетки помещают в стакан с водой или апельсиновым или яблочным соком (100-200 мл) и размешивают в жидкости до получения однородной суспензии. Приготовленную суспензию принимают внутрь, после чего к ее остаткам в стакане добавляют небольшое количество воды или сока, перемешивают и выпивают получившуюся жидкость. Таблетки диспергируемые нельзя жевать или проглатывать целиком.

Поскольку в газированных напитках или молоке таблетки диспергируемые растворяются медленно с образованием пены, препарат Деферазирокс Сан не рекомендуется разводить в газированных напитках или молоке.

Побочное действие

В клиническом исследовании у пациентов с талассемией и перегрузкой железом, в котором пациенты получали деферазирокс в дозе 10 мг/кг массы тела, наиболее частыми HP были диарея (9,1%), сыпь (9,1%), тошнота (7,3%). Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение КК отмечалось в 5,5% и 1,8% случаев соответственно. Увеличение активности «печеночных» трансаминаз более чем в 2 раза по сравнению с исходными показателями и более чем в 5 раз выше ВГН отмечалось у 1,8% пациентов.

Также, как и при лечении другими хелаторами железа, у пациентов, получавших деферазирокс, нечасто отмечалось нарушение слуха (в виде нарушения восприятия высокочастотных звуков) и помутнение хрусталика (ранняя катаракта).

Для определения частоты возникновения HP деферазирокса применяют следующую классификацию:
Очень часто (≥1/10)
Часто (≥1/100 и <1/10)
Нечасто (≥1/1000 и <1/100)
Редко (≥1/10 000 и <1/1000)
Очень редко (≥1/10000).
Частота неизвестна: отдельные сообщения о HP (поскольку информация о данных HP получена методом спонтанных сообщений, точно оценить частоту встречаемости и причинно-следственную связь с препаратом не всегда представляется возможным, для данных реакций указано «частота неизвестна»).

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек).

Нарушения психики: нечасто – тревога, нарушения сна.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто – катаракта, макулопатия; редко – неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – глухота.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – боль в гортани.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто – желудочно-кишечное кровотечение, язвенное поражение желудка (в том числе множественное) и двенадцатиперстной кишки, гастрит, острый панкреатит; редко – эзофагит; частота неизвестна – язвенное поражение органов ЖКТ с перфорацией.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – гепатит, холелитиаз; частота неизвестна – печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – кожная сыпь, кожный зуд; нечасто – нарушение пигментации; редко – многоформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром); частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, алопеция, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна – острый некроз почечных канальцев, острая почечная недостаточность (в большинстве случаев наблюдалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови >2 раз выше ВГН, после прекращения терапии препаратом обычно отмечалась нормализация данного показателя); тубулоинтерстициальный нефрит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови; часто – увеличение активности «печеночных» трансаминаз, протеинурия; нечасто – тубулопатия (приобретенный синдром Фанкони), глюкозурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – повышение температуры тела, отеки, ощущение усталости.

Цитопения

При применении деферазирокса отмечались случаи развития цитопении, включая нейтропению, тромбоцитопению и усугубление степени тяжести анемии. В большинстве случаев цитопения наблюдалась у пациентов с исходной недостаточностью функции костного мозга. Причинно-следственная связь между данными явлениями и применением деферазирокса не выявлена.

Панкреатит

Зарегистрированы случаи острого панкреатита, который развивался как на фоне билиарных нарушений, так и без документально подтвержденных билиарных нарушений. При применении деферазирокса в клинической практике были получены отдельные сообщения о развитии печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, включая цирроз печени и полиорганную недостаточность.

Имеются редкие сообщения о развитии желудочно-кишечных кровотечений с летальным исходом на фоне терапии деферазироксом у пожилых пациентов, пациентов с прогрессирующими гемобластозами и/или при снижении количества тромбоцитов.

На фоне терапии деферазироксом отмечались случаи развития почечной тубулопатии (в большинстве случаев у детей и подростков с β-талассемией и концентрацией ферритина сыворотки крови <1500 мкг/л).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Симптомы

Отмечены случаи передозировки деферазироксом (прием в течение нескольких недель в дозе, в 2-3 раза превышающей рекомендуемую). В одном из случаев передозировка привела к развитию субклинического гепатита. При прекращении терапии деферазироксом проявления гепатита купировались без развития осложнений в отдаленном периоде. При однократном приеме 80 мг/кг массы тела у пациентов с P-талассемией с перегрузкой железом отмечена хорошая переносимость с развитием слабовыраженной тошноты и диареи. Здоровые добровольцы хорошо переносили однократный прием в дозе до 40 мг/кг. При передозировке возможно развитие следующих острых симптомов: тошнота, рвота, головная боль, диарея.

Лечение: индуцирование рвоты или промывание желудка; симптоматическая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства, способные снижать системную экспозицию деферазирокса

У здоровых добровольцев при однократном применении деферазирокса (диспергируемые таблетки) в дозе 30 мг/кг одновременно с мощным индуктором УГТ, рифампицином (повторный прием по 600 мг в день), отмечалось снижение системной биодоступности деферазирокса на 44%. В связи с этим сопутствующая терапия мощными индукторами УГТ (например, рифампицином, фенитоином, фенобарбиталом, ритонавиром) может привести к снижению эффективности деферазирокса. Таким образом, необходимо предусмотреть увеличение дозы деферазирокса при его одновременном применении с мощными индукторами УГТ, основываясь на клиническом ответе на терапию.

Колестирамин значительно снижает биодоступность деферазирокса (вероятно, из-за уменьшения энтерогепатической рециркуляции).

Взаимодействие с мидазоламом и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4

У здоровых добровольцев при применении диспергируемых таблеток деферазирокса одновременно с мидазоламом, субстратом изофермента CYP3A4, отмечалось снижение системной биодоступности последнего на 17%. В клинической практике данный эффект может быть более выраженным. Таким образом, в связи с возможностью снижения эффективности следует с осторожностью применять деферазирокс с препаратами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4 (например, циклоспорином, симвастатином, гормональными контрацептивами, бепридилом, эрготамином).

Взаимодействие с репаглинидом и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP2C8

У здоровых добровольцев при одновременном применении деферазирокса (повторный прием в дозе 30 мг/кг в день) с субстратом изофермента CYP2C8, репаглинидом (однократный прием 0,5 мг), отмечалось увеличение AUC и С_max последнего на 131% и 62% соответственно. Поскольку взаимодействие деферазирокса с репаглинидом в дозе выше 0,5 мг не изучено, следует избегать одновременного применения деферазирокса с репаглинидом. При необходимости одновременного применения деферазирокса с репаглинидом следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Не следует исключать взаимодействие между деферазироксом и другими субстратами изофермента CYP2C8, например, паклитакселом.

Взаимодействие с теофиллином и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP1A2

У здоровых добровольцев при одновременном применении деферазирокса, диспергируемых таблеток (повторный прием в дозе 30 мг/кг в сутки), с субстратом изофермента CYP1A2 теофиллином (однократный прием по 120 мг), отмечалось увеличение AUC последнего на 84%. При однократном применении С_max теофиллина не менялась, однако при длительном применении возможно увеличение данного показателя. Одновременное применение деферазирокса с теофиллином является нежелательным, однако если эти препараты применяются одновременно, необходим тщательный контроль концентрации теофиллина в крови с возможным снижением дозы.

Не следует исключать возможность взаимодействия деферазирокса с другими субстратами изофермента CYP1A2.

Взаимодействие с бусульфаном

По данным литературных источников, при одновременном применении деферазирокса и бусульфана отмечалось увеличение AUC бусульфана, которое составляло приблизительно от 40 до 150%. Механизм взаимодействия до конца не изучен. При необходимости совместного применения деферазирокса и бусульфана следует соблюдать осторожность и проводить контроль концентрации бусульфана в плазме крови пациента.

Другие взаимодействия

У здоровых добровольцев не наблюдалось взаимодействия деферазирокса с дигоксином.

Специальных исследований по одновременному применению деферазирокса и аскорбиновой кислоты не проводилось. Применение аскорбиновой кислоты в дозе до 200 мг/сут одновременно с деферазироксом не сопровождалось нежелательными последствиями.

Специальных исследований по одновременному применению деферазирокса с алюминийсодержащими антацидными препаратами не проводилось. Хотя деферазирокс обладает более низким сродством к алюминию, чем к железу, деферазирокс не следует применять одновременно с алюминийсодержащими антацидными препаратами.

Профиль безопасности деферазирокса при его применении в комбинации с другими хелаторами железа (дефероксамин, деферипрон) в клинических исследованиях, в пострегистрационном периоде или по данным опубликованной литературы был сопоставим с таковым при применении в монотерапии.

Поскольку при одновременном применении деферазирокса с антикоагулянтами и лекарственными средствами, обладающими ульцерогенным действием (НПВП, ГКС, бисфосфонатами для приема внутрь), возможно повышение риска развития серьезных нежелательных явлений со стороны ЖКТ (кровотечений, язвенных поражений), необходимо с осторожностью применять деферазирокс у пациентов, получающих вышеуказанные препараты.

Особые указания

Терапию препаратом Деферазирокс Сан должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с талассемией, только после оценки возможного риска и пользы хелаторной терапии.

При применении неадекватно высокой дозы препарата Деферазирокс Сан у пациентов с низкой степенью перегрузки железом или при незначительном повышении концентрации ферритина в сыворотке крови токсическое действие препарата может возрастать. Рекомендуется ежемесячно определять концентрацию ферритина в сыворотке крови для оценки эффективности терапии. При устойчивом снижении концентрации ферритина в сыворотке крови менее 300 мкг/л (при талассемии) терапию препаратом следует прекратить.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

При применении препарата как у взрослых, так и у детей, возможно развитие таких серьезных осложнений со стороны ЖКТ, как желудочно-кишечное кровотечение, язвенное поражение желудка или двенадцатиперстной кишки. Отмечались редкие случаи кровотечения из органов ЖКТ с летальным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста с тяжелыми гематологическими онкологическими заболеваниями и/или низким количеством тромбоцитов.

У некоторых пациентов отмечалось множественное язвенное поражение органов ЖКТ.

Врачу и пациенту следует сохранять особую настороженность в отношении симптомов язвенного поражения желудка или двенадцатиперстной кишки, а также признаков кровотечения из органов ЖКТ. При подозрении на развитие желудочно-кишечного кровотечения следует провести соответствующие диагностические и лечебные мероприятия. Получены также сообщения о случаях язвенного поражения органов ЖКТ с перфорацией (в том числе с летальным исходом).

Нарушение функции почек

Лечение деферазироксом проводилось только у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови в пределах границ возрастной нормы.

При применении деферазирокса в пострегистрационном периоде отмечены случаи развития острой почечной недостаточности. В некоторых случаях при применении деферазирокса в пострегистрационном периоде нарушение функции почек приводило к развитию почечной недостаточности, требующей временного или постоянного диализа, в том числе с летальным исходом, однако связь с применением деферазирокса не установлена.

У взрослых пациентов суточную дозу препарата Деферазирокс Сан следует уменьшить на 10 мг/кг, если при двух последовательных исследованиях увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови составляет более 33% по сравнению со средними показателями до лечения, и расчетный КК достигает показателей меньше нижней границы нормы (НГН, менее 90 мл/мин) при отсутствии связи с иными причинами, кроме применения препарата. У детей дозу препарата Деферазирокс Сан следует уменьшить на 10 мг/кг, если расчетный КК достигает показателей меньше НГН (менее 90 мл/мин) и/или при двух последовательных исследованиях концентрация креатинина в сыворотке крови превышает возрастную ВГН.

В случае, если после уменьшения дозы препарата концентрация креатинина в сыворотке крови сохраняется повышенной на ≥33% от средних показателей до лечения и/или расчетный КК в сыворотке крови достигает показателей меньше НГН, терапию препаратом Деферазирокс Сан следует прервать. Решение о возобновлении лечения препаратом принимают индивидуально, исходя из клинической ситуации.

Учитывая повышенный риск развития осложнений при применении деферазирокса у пациентов с нарушениями функции почек, или получающих препараты, оказывающие отрицательное влияние на функцию почек, у пациентов данной категории рекомендовано определять концентрацию креатинина в сыворотке крови и/или КК еженедельно в течение первого месяца терапии, а затем ежемесячно.

Рекомендуется дважды определить концентрацию креатинина в сыворотке крови перед началом терапии. Далее рекомендуется определять концентрацию креатинина в сыворотке крови, КК (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта или по формуле MDRD у взрослых и по формуле Schwartz у детей) и/или концентрацию цистатина С в сыворотке крови еженедельно после начала терапии или изменения дозы препарата Деферазирокс Сан, а затем ежемесячно. При применении деферазирокса следует ежемесячно контролировать уровень протеинурии.

Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата или прерывания терапии при выявлении отклонений от нормы показателей канальцевой функции почек и/или по клиническим показаниям:

• протеинурия (показатель следует определять перед началом терапии и далее ежемесячно);
• глюкозурия у пациентов без сахарного диабета, снижение содержания калия в сыворотке крови, фосфатов, магния или солей мочевой кислоты, фосфатурия или аминоацидурия (показатели следует контролировать по необходимости).

В случае если, несмотря на уменьшение дозы или прекращение приема препарата, концентрация креатинина в сыворотке крови остается значительно повышенной и сопровождается стойким нарушением какого-либо другого показателя функции почек (например, протеинурией, синдромом Фанкони), следует направить пациента к нефрологу для проведения консультации и последующего специализированного обследования (например, биопсии почек).

При развитии диареи и/или рвоты на фоне терапии препаратом следует обеспечить адекватную гидратацию пациента.

При применении деферазирокса в пострегистрационном периоде были описаны случаи развития метаболического ацидоза. В большинстве случаев состояние развивалось у пациентов с нарушением функции почек, дисфункцией проксимальных почечных канальцев (синдром Фанкони) или диареей, а также состояниями, осложнением которых является нарушение кислотно-щелочного баланса. У таких пациентов по клиническим показаниям следует контролировать кислотно-щелочной баланс. При развитии метаболического ацидоза следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом.

Таблица 3. Рекомендации по контролю функции почек

	Концентрация креатинина в сыворотке крови		КК
Перед началом терапии	2 раза	и/или	2 раза
Применение противопоказано	Превышение возрастной ВГН >2 раза	или	<60 мл/мин
Дальнейший контроль	Ежемесячно	и/или	Ежемесячно
	В связи с повышенным риском развития осложнений у пациентов с ранее диагностированным нарушением функции почек, или пациентов, получающих препараты, оказывающие отрицательное влияние на функцию почек, в первый месяц после начала терапии или после коррекции терапии (в т.ч. смена лекарственной формы) контроль следует продолжить:
	Еженедельно	и/или	Еженедельно
Следует уменьшить суточную дозу деферазирокса на 10 мг/кг в виде диспергируемых таблеток или на 7 мг/кг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой при выявлении нижеуказанных отклонений показателей функции почек в двух повторных определениях при отсутствии связи с иными причинами, кроме применения препарата:
Взрослые	>33% по сравнению со средними показателями до лечения (без прогрессирования)	и	<НГН (<90 мл/мин)
Дети	>возрастной ВГН	и/или	<НГН (<90 мл/мин)
Следует прервать терапию в случае, если после уменьшения дозы:
Взрослые и дети	Сохраняется >33% по сравнению со средними показателями до лечения	и/или	<НГН (<90 мл/мин)

Нарушение функции печени

Лечение деферазироксом проводилось только у пациентов со значениями активности «печеночных» трансаминаз, превышающими ВГН не более чем в 5 раз.

Рекомендуется проводить предварительный, в первый месяц двукратный, и далее ежемесячный контроль функции печени (активность «печеночных» трансаминаз, концентрация билирубина, активность щелочной фосфатазы). При прогрессировании повышения активности «печеночных» трансаминаз, не связанном с какими-либо другими причинами, терапию препаратом Деферазирокс Сан следует прервать.

Непосредственно после определения причины биохимических изменений или после нормализации показателей можно рассмотреть вопрос об осторожном возобновлении терапии препаратом Деферазирокс Сан в более низкой дозе с последующим постепенным ее повышением. При применении деферазирокса в пострегистрационном периоде отмечены случаи печеночной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Хотя в большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с сопутствующими заболеваниями (включая цирроз печени), роль деферазирокса в качестве дополнительного или потенцирующего фактора не может быть исключена. Не рекомендуется применять деферазирокс у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Реакции гиперчувствительности

Получены сообщения о развитии реакций гиперчувствительности к деферазироксу (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек). В большинстве случаев реакции гиперчувствительности наблюдались в первые месяцы лечения деферазироксом. При развитии реакций гиперчувствительности тяжелой степени лечение деферазироксом следует отменить и провести соответствующие лечебные мероприятия. Не рекомендуется возобновлять терапию деферазироксом у пациентов данной категории в связи с риском развития анафилактического шока.

Нарушения со стороны кожи

Получены сообщения о тяжелых кожных нежелательных реакциях, которые могут быть жизнеугрожающими или летальными, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), а также лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-снндром). Пациента необходимо обучить распознаванию симптомов и признаков тяжелых кожных лекарственных реакций, а также следует тщательно наблюдать. При подозрении на развитие указанных состояний прием деферазирокса следует прекратить незамедлительно; возобновлять терапию препаратом не следует.

При применении деферазирокса могут возникать кожные высыпания. Поскольку часто отмечается спонтанное исчезновение кожной сыпи, при легкой и средней степени тяжести данного осложнения лечение препаратом Деферазирокс Сан может быть продолжено без коррекции дозы. При развитии более выраженной сыпи необходимо временно прекратить лечение препаратом. После разрешения сыпи препарат можно применять повторно, в более низкой дозе с последующим ее повышением.

Зрительные и слуховые нарушения

Поскольку на фоне лечения деферазироксом нечасто отмечалось ухудшение слуха и зрения (помутнение хрусталика), рекомендуется определять остроту слуха и проводить офтальмологическое обследование (включая исследование глазного дна) перед началом лечения препаратом Деферазирокс Сан и в ходе дальнейшей терапии с регулярными интервалами в 12 месяцев. В случае развития нарушений слуха или зрения следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения препаратом.

Гематологические нарушения

При применении препарата следует регулярно проводить определение гематологических показателей. В случае развития цитопении на фоне применения препарата лечение препаратом следует временно приостановить. После нормализации гематологических показателей терапия препаратом может быть возобновлена.

В качестве меры предосторожности следует ежегодно контролировать рост, массу тела и степень полового созревания детей, получающих терапию препаратом Деферазирокс Сан.

При одновременном применении деферазирокса с гормональными контрацептивами, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3 А4, возможно снижение контрацептивной эффективности последних.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Изучение влияния деферазирокса на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. При появлении такого нечастого побочного явления, как головокружение пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки диспергируемые, 250 мг и 500 мг.
По 7 таблеток или 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ и алюминиевой фольги.
По 4 или 12 контурных ячейковых упаковок по 7 таблеток с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.
По 3 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности.

Владелец регистрационного удостоверения

Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.,
Сан Хауз, Плот № 201 Б/1, Вестерн Экспресс Хайвэй, Горегаон (Ист), Мумбай – 400063, Махараштра, Индия.

Sun Pharmaceutical Industries Ltd.,
Sun House, Plot № 201 B/l, Western Express Highway, Goregaon (East), Mumbai – 400063, Maharashtra, India.

Производитель

Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.,
Вилладж Еангувала, Паонта Сахиб, Дистрикт Сирмур – 173025, Химачал Прадеш, Индия.

Sun Pharmaceutical Industries Limited,
Village Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour – 173 025 Himachal Pradesh, India.

Претензии потребителей направлять в представительство компании Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд. по адресу:

107023, Москва, ул. Электрозаводская, д. 27, стр. 8, офисы 29, 30

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Эксиджад® (500 мг)

МНН: Деферазирокс

Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Deferasirox

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№014244

Информация о регистрации в РК:
25.01.2019 — бессрочно

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
7 714.34 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Эксиджад®

Международное непатентованное название

Деферазирокс

Лекарственная форма

Таблетки диспергируемые 250 мг и 500 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество — деферазирокс 250 мг или 500 мг

вспомогательные вещества: кросповидон, лактозы моногидрат (200 меш), лактозы моногидрат (высушенный распылением), целлюлоза микрокристаллическая, повидон (K30), натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Описание

Таблетки круглой формы, с плоской поверхностью, от белого до слегка желтого цвета, с фаской, с гравировкой «J 250» (для дозировки 250 мг) и «J 500» (для дозировки 500 мг) на одной стороне и «NVR» на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Другие терапевтические продукты. Железосвязывающие препараты. Деферазирокс.

Код АТХ V03AС03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального применения деферазирокс достигает максимальной концентрации в плазме крови (tmax) через 1,5 — 4 часа. Абсолютная биодоступность деферазирокса составляет около 70% по сравнению с внутривенной дозой. Суммарная экспозиция (AUC) приблизительно удваивается при приеме вместе с завтраком повышенной жирности (жирность >50% калорий) и составляет порядка 50% при приеме вместе с обычным завтраком. Биодоступность (AUC) деферазирокса умеренно повышалась (примерно 13-25%) при приеме за 30 минут до пищи обычной или повышенной жирности. Суммарная экспозиция (AUC) деферазирокса при приеме после диспергирования таблеток в апельсиновом или яблочном соке эквивалентна экспозиции, наблюдаемой после диспергирования в воде (относительные показатели AUC 103% и 90%, соответственно).

Распределение

Деферазирокс в значительной степени (99%) связывается с белками плазмы крови, почти исключительно с альбумином сыворотки; объем распределения у взрослых — около 14 л.

Биотрансформация

Глюкуронидация – это основной метаболический путь деферазирокса, с последующим выведением с желчью. Существует высокая вероятность деконъюгации глюкуронидов в кишечнике с последующей их реабсорбцией (кишечно-печёночная рециркуляция). Деферазирокс глюкуронизируется преимущественно с помощью UGT1A1 и в меньшей степени UGT1A3. Катализированный CYP450 (окислительный) метаболизм деферазирокса происходит в незначительной степени (около 8%). In vitro ингибирование метаболизма деферазирокса посредством гидроксимочевины не наблюдалось. Деферазирокс проходит через кишечно-печёночную рециркуляцию. В исследовании с участием здоровых добровольцев применение холестирамина после однократной дозы деферазирокса привело к 45% уменьшению экспозиции деферазирокса (AUC).

Выведение

Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84% дозы). Выведение деферазирокса и его метаболитов через почки минимально (8% дозы). Средний период полувыведения составляет от 8 до 16 часов.

Линейность/нелинейность

Значения Cmax и AUC0-24ч для деферазирокса увеличиваются приблизительно в линейной зависимости от дозы при равновесном состоянии. При многократном дозировании экспозиция возрастает, коэффициент кумуляции 1,3-2,3.

Особые группы пациентов

Дети

Общая экспозиция деферазирокса у подростков (от 12 до ≤17 лет) и детей (от 2 до <12 лет) после одноразовой и многократной доз была меньше, чем у взрослых пациентов. У детей младше 6 лет экспозиция была на 50% меньше, чем у взрослых пациентов. Поскольку дозы назначаются индивидуально с учетом ответа, данные факты не должны иметь клинических последствий.

Пол

Женщины имеют немного меньший кажущийся клиренс (на 17,5%) деферазирокса по сравнению с мужчинами. Поскольку дозы назначаются индивидуально с учетом ответа, это не должно иметь клинических последствий.

Пожилые пациенты

Фармакокинетика деферазирокса среди пожилых пациентов (в возрасте 65 лет или старше) не изучалась.

Нарушение функции почек или печени

Фармакокинетика деферазирокса среди пациентов с нарушением функции почек не изучалась.

Среднее значение AUC деферазирокса у 6 пациентов с легким нарушением функции печени (Чайлд-Пью А) увеличилось на 16% по сравнению с 6 пациентами с нормальной функцией печени, в то время как среднее значение AUC деферазирокса у 6 пациентов с умеренным нарушением функции печени (Чайлд-Пью B) увеличилось на 76% по сравнению с 6 пациентами с нормальной функцией печени. Среднее значение Cmax деферазирокса у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени увеличилось на 22% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Оценка воздействия тяжелого нарушения функции печени (Чайлд-Пью C) проводилась только у одного пациента. Фармакокинетика деферазирокса не зависела от уровня трансаминаз печени, превышающего в 5 раз верхний предел нормы.

Фармакодинамика

Деферазирокс – пероральный активный хелатообразователь, высокоизбирательный к железу (III). Это тридентантный лиганд, связывающий железо, с высоким сродством в соотношении 2:1. Деферазирокс способствует выведению железа, преимущественно с фекалиями. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди и не приводит к постоянно низкому уровню этих металлов в сыворотке крови.

В метаболическом исследовании баланса железа у взрослых пациентов с талассемией и перегрузкой железом препарат Эксиджад® в суточных дозах 10, 20 и 40 мг/кг показал среднее чистое выведение в 0,119, 0,329 и 0,445 мг Fe/кг массы тела/сутки, соответственно.

Деферазирокс изучался у взрослых и детей (в возрасте 2 лет и старше) с хронической перегрузкой железом, возникшей вследствие частых переливаний крови. Основные заболевания, требующие переливания крови, включают бета-талассемию, серповидно-клеточную анемию и другие наследственные и приобретенные формы анемии (миелодиспластический синдром, наследственная гипопластическая анемия Блекфана-Даймонда, апластическая анемия и другие редкие формы анемии).

Ежедневное лечение препаратом Эксиджад® в дозах 20 и 30 мг/кг массы тела в сутки в течение одного года взрослых и детей с бета-талассемией, подвергавшихся частым переливаниям, приводит к снижению показателей общего железа в организме; концентрация железа в печени снижается в среднем до -0,4 и -8,9 мг Fe/г печени (биопсия на сухой вес), соответственно, а уровень ферритина в плазме крови снижается в среднем до -36 и -926 мкг/л, соответственно. При этих же самых дозах соотношение выведения и всасывания железа составляет 1,02 (показатель баланса чистого железа) и 1,67 (показатель выведения чистого железа), соответственно. Препарат Эксиджад® вызывает аналогичную реакцию у пациентов с другими формами анемии и перегрузкой железом. Суточная доза 10 мг/кг массы тела в течение одного года может поддерживать уровень железа в печени и ферритина в сыворотке, и поддерживать баланс чистого железа у тех пациентов, кому производят переливания нечасто или проводят обменные переливания крови. Уровень ферритина в плазме крови, оцениваемый ежемесячно, отражает изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в плазме крови можно использовать в качестве метода наблюдения ответа на терапию.

У пациентов с отложением железа в сердце (МРТ Т2* <20мс) терапия препаратом Эксиджад® продемонстрировала удаление железа из сердца на примере постоянного улучшения значений Т2* на протяжении 3 лет наблюдений. У пациентов без отложения железа в сердце препарат Эксиджад® препятствовал клинически значимому отложению железа в сердце (поддержание Т2* при >20мс) на протяжении 1 года наблюдений, несмотря на существенное воздействие постоянных переливаний.

У пациентов с нетрансфузионно-зависимым талассемическим синдромом и перегрузкой железом, терапия препаратом Эксиджад® в дозировке 10 мг/кг/день в течение одного года привела к уменьшению от начального уровня средней концентрации железа в печени до -3,80 мг Fe/г сухой массы, в то время как результат у пациентов в группе плацебо – увеличение на 0,38 мг Fe/г сухой массы. Кроме того, терапия препаратом Эксиджад® в дозировке 10 мг/кг/день в течение одного года привела к уменьшению от начального уровня средней концентрации ферритина в сыворотке до -222,0 мкг/л, в то время как результат у пациентов в группе плацебо – увеличение на 114,5 мкг/л.

Показания к применению

— лечение трансфузионного гемосидероза (хронического перенасыщения железом вследствие многократных трансфузий крови) у взрослых и детей от 2-х лет и старше

— лечение хронической перегрузки железом у пациентов с нетрансфузионно-зависимым талассемическим синдромом в возрасте от 10 лет и старше

Способ применения и дозы

Перенасыщение железом вследствие трансфузий крови

Дозирование

Рекомендуется начинать лечение после трансфузии около 20 единиц (≈ 100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии данных клинического контроля, свидетельствующих о наличии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови >1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) должны быть рассчитаны и округлены до ближайшей дозы целой таблетки.

Целями железохелатной терапии является выведение железа, введенного при трансфузии и, при необходимости, снижение существующей концентрации железа. Решение о выведении кумулированного железа должно приниматься индивидуально, исходя из ожидаемого клинического результата и рисков хелаторной терапии.

Начальная доза

Рекомендованная начальная доза препарата Эксиджад® составляет 20 мг/кг массы тела.

Для пациентов, нуждающихся в снижении повышенного уровня железа в организме и получающих большe 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно > 4 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 30 мг/кг. Для пациентов, требующих поддержания уровня железа в организме, и получающих меньше 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно <2 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 10 мг/кг.

Пациентам с хорошим клиническим ответом на лечение дефероксамином можно назначать начальную дозу препарата Эксиджад®, составляющую половину дозы дефероксамина (например, пациент, получающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сут в течение 5 дней, может быть переведен на начальную суточную дозу препарата Эксиджад® 20 мг/кг/сут).

Поддерживающая доза

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови и, при необходимости, корректировать дозу препарата Эксиджад® каждые 3-6 месяцев на основе изменений уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекция дозы должна осуществляться поэтапно, по 5-10 мг/кг, и отвечать индивидуальной реакции пациента и терапевтическим целям (поддержание или снижение железа). Для пациентов, у которых применение препарата Эксиджад® в дозе 30 мг/кг не обеспечивает необходимого контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно превышают 2500 мкг/л, и не проявляют тенденции к снижению с течением времени), может быть рассмотрена доза до 40 мг/кг. Не рекомендуется назначать препарат Эксиджад® в дозе выше 40 мг/кг, поскольку такой опыт применения ограничен.

Пациентам, у которых уровень ферритина в сыворотке крови достиг желаемого показателя (обычно между 500 и 1000 мкг/л), снижать дозу необходимо постепенно — по 5-10 мг/кг, чтобы поддержать значение сывороточных уровней ферритина в рамках желаемого диапазона. При последовательном снижении уровня ферритина в сыворотке крови до значения менее 500 мкг/л необходимо рассмотреть прекращение лечения.

Как и при других железохелаторных терапиях, риск токсичности препарата Эксиджад® может увеличиться при приеме препарата Эксиджад® в неуместно высоких дозах у пациентов с небольшим перенасыщением железом или у пациентов с незначительно повышенным уровнем ферритина в сыворотке.

Нетрансфузионно-зависимый талассемический синдром

Дозирование

Следует начинать хелирование только в случае, когда перенасыщение железом очевидно (концентрация железа в печени (LIC) ≥ 5 мг Fe/г сухого веса или уровень ферритина в сыворотке крови > 800 мкг/л). Необходимо соблюдать осторожность во время хелаторной терапии в отношении пациентов без оценки LIC для минимизации риска чрезмерной хелации.

Начальная доза

Рекомендованная начальная доза препарата Эксиджад® составляет 10 мг/кг массы тела.

Поддерживающая доза

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови. Каждые 3-6 месяцев лечения следует повышать дозу по 5-10 мг/кг, если LIC ≥ 7 мг Fe/г сухого веса или уровень ферритина в сыворотке крови > 2000 мкг/л без тенденции к снижению, и пациент хорошо переносит препарат. Не рекомендуется назначать препарат Эксиджад® в дозе выше 20 мг/кг из-за ограниченного опыта применения препарата Эксиджад® в таких дозах у пациентов с нетрансфузионно-зависимым талассемическим синдромом.

Пациентам, у которых не был определен LIC, и концентрация ферритина в сыворотке ≤ 2000 мкг/л, дозировка не должна превышать 10 мг/кг.

Пациентам, у которых доза препарата выше 10 мг/кг, рекомендуется уменьшить дозу до 10 мг/кг или менее при LIC < 7 мг Fe/г сухого веса или уровне ферритина в сыворотке крови ≤ 2000 мкг/л.

При достижении удовлетворительных показателей уровня железа (LIC < 3 мг Fe/г сухого веса или уровне ферритина в сыворотке крови < 300 мкг/л) лечение следует прекратить. Лечение должно быть инициировано снова, когда из клинического мониторинга очевидно наличие хронического перенасыщения железом.

Перегрузка железом вследствие переливаний крови и нетрансфузионно-зависимый талассемический синдром

Применение у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При лечении препаратом Эксиджад® следует соблюдать осторожность у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке выше верхнего допустимого значения для данной возрастной группы. Следует соблюдать особую осторожность у пациентов с клиренсом креатинина 40 — 60 мл/мин, особенно при влиянии дополнительных факторов риска, которые могут ухудшить почечную функцию, таких как одновременный прием лекарственных средств, дегидратация или тяжелые инфекции. Рекомендации по начальной дозировке у пациентов с почечной недостаточностью аналогичны представленным выше. Концентрация креатинина в сыворотке должна контролироваться каждый месяц у всех пациентов, и при необходимости ежедневная доза может быть уменьшена до 10 мг/кг.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Эксиджад® был изучен в рамках клинических исследований на добровольцах с нарушенной функцией печени. При средней степени печеночной недостаточности (Чайлд-Пью класс В) начальная доза должна быть уменьшена приблизительно на 50%. Препарат Эксиджад® не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью класс С). Функцию печени у всех пациентов необходимо контролировать перед лечением, каждые 2 недели в течение первого месяца, а потом каждый месяц.

Дети

Рекомендации по дозированию для детей такие же, как для взрослых пациентов. При расчете детской дозы следует учитывать изменение массы тела детей со временем.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендации относительно дозировки для пациентов пожилого возраста такие же, как описано выше. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста отмечалась более высокая частота нежелательных реакций, чем у молодых пациентов, поэтому следует тщательно следить за побочными эффектами, которые могут потребовать коррекции дозы.

Способ применения

Препарат Эксиджад® следует принимать один раз в сутки натощак, как минимум, за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время. Таблетки диспергируют, размешивая в стакане воды, апельсинового или яблочного сока (100-200 мл) до получения однородной суспензии. После проглатывания суспензии любой остаток нужно смыть небольшим объемом воды или сока и тоже выпить. Таблетки не следует жевать или глотать целиком. Диспергирование в газированных напитках или молоке не рекомендуется из-за обильного пенообразования и медленного растворения, соответственно.

Побочные действия

В клинических исследованиях среди пациентов с перегрузкой железом вследствие переливаний наиболее частые побочные действия, отмеченные во время длительного лечения препаратом Эксиджад® у взрослых и детей, включают: желудочно-кишечные расстройства у 26% пациентов (в основном, тошнота, рвота, диарея или абдоминальная боль) и кожная сыпь у 7% пациентов. Данные побочные действия зависят от дозы, варьируют от незначительной до умеренной степени, часто являются временными и в большинстве случаев проходят, даже при продолжении терапии. Незначительное, непрогрессирующее повышение уровня креатинина в сыворотке, в большинстве случаев в диапазоне нормальных значений, отмечается приблизительно у 36% пациентов. Данные побочные действия зависят от дозы, часто проходят спонтанно и иногда могут быть частично сняты посредством снижения дозы.

В клинических исследованиях среди пациентов с перегрузкой железом вследствие переливаний крови повышение уровня печеночных трансаминаз отмечалось у 2% пациентов. Данные побочные действия не зависели от дозы, и большинство таких пациентов имели повышенный уровень до начала приема препарата Эксиджад®. Повышение уровня трансаминаз, превышающее в 10 раз верхний предел нормы и указывающее на гепатит, отмечалось нечасто (0,3%). Печеночная недостаточность у пациентов, принимавших препарат Эксиджад®, была зарегистрирована в постмаркетинговых сообщениях. Большинство сообщений о печеночной недостаточности охватывало пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями, включая цирроз печени и функциональную недостаточность многих органов; среди данных пациентов были зарегистрированы летальные исходы.

В годичном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с нетрансфузионно-зависимым талассемическим синдромом и перегрузкой железом наиболее частыми побочными действиями исследуемого препарата, отмеченные пациентами, получавшими 10 мг/кг/сутки препарата Эксиджад®, были диарея (9,1%), сыпь (9,1%) и тошнота (7,3%). Аномальные значения креатинина сыворотки и клиренса креатинина отмечались, соответственно, у 5,5% и 1,8% пациентов, принимавших 10 мг/кг/сутки препарата Эксиджад®. Повышение уровня печеночных трансаминаз, превышающее в 2 раза начальный уровень и в 5 раз верхний предел нормы, отмечалось у 1,8% пациентов, принимавших 10 мг/кг/сутки препарата Эксиджад®.

Как и в случае других железохелаторных терапий, потеря высокочастотного слуха и помутнение хрусталика (ранняя катаракта) у пациентов, принимавших препарат Эксиджад®, наблюдались не часто.

Представленные в Таблице 1 побочные действия были получены в результате клинических исследований после применения препарата Эксиджад®. Побочные действия предтавлены в соответствии со следующей классификацией: очень часто (>1/10); часто ((≥1/100 до <1/10); нечасто ((≥1/1.000 до <1/100); редко (≥1/10.000 до <1/1.000); очень редко (<1/10.000). Побочные действия в каждой частотной группе приведены в убывающем по тяжести побочного действия порядке.

Таблица побочных действий, полученных в результате клинических исследований

Таблица 1. Побочные действия, отмеченные во время клинических исследований

Нарушения психики
Нечасто:	беспокойство, нарушение сна
Нарушения со стороны нервной системы
Часто:	головная боль
Нечасто:	головокружение
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто:	ранняя катаракта, макулопатия
Редко:	оптический неврит зрительного нерва
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
Нечасто:	потеря слуха
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто:	боли в глотке и гортани
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто:	диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия
Нечасто:	желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит
Редко:	эзофагит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто:	повышение уровня трансаминаз
Нечасто:	гепатит, желчнокаменная болезнь
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто:	сыпь, зуд
Нечасто:	нарушение пигментации
Редко:	мультиформная эритема
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень часто:	повышение уровня креатинина в крови
Часто:	протеинурия
Нечасто:	почечная тубулопатия (синдром Фанкони)
Осложнения общего характера и реакции в месте введения
Нечасто:	повышение температуры тела, отек, усталость

Таблица побочных действий из постмаркетинговых спонтанных сообщений (частота неизвестна)

Представленные в Таблице 2 побочные действия из спонтанных сообщений предоставляются добровольно, и не всегда имеется возможность достоверно установить частоту или причинную связь по отношении к приему препарата.

Таблица 2. Побочные действия из спонтанных сообщений

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
	некроз почечных канальцев, острая почечная недостаточность (в основном, повышение креатинина в сыворотке, превышающее в ≥2 раза верхнюю границу нормы, и, как правило, обратимое после прекращения лечения), тубулоинтерстициальный нефрит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
	перфорация желудочно-кишечного тракта
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
	печеночная недостаточность
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
	синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, алопеция
Нарушения со стороны иммунной системы
	реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек)

Постмаркетинговые сообщения (спонтанные и из клинических исследований) о цитопении, включая нейтропению, лейкопению, тромбоцитопению, и об обострившейся анемии отмечались у пациентов, получавших препарат Эксиджад®. Большинство данных пациентов имели предсуществующие гематологические нарушения, которые часто ассоциируются с недостаточностью костного мозга. Связь данных частных случаев с терапией препаратом Эксиджад® точно не установлена.

Дети

У пациентов, принимавших препарат Эксиджад®, была отмечена ренальная тубулопатия. Большинство данных пациентов представлено детьми и подростками с бета-талассемией и уровнем ферритина в сыворотке крови <1500 мкг/л.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата

• пациенты с высоким риском миелодиспластического синдрома (МДС) и пациенты с другими гематологическими и негематологическими злокачественными заболеваниями, которые не получат эффект от хелирования в связи с быстрым прогрессированием их болезни

• пациенты с клиренсом креатинина <40 мл/мин или уровнем креатинина в сыворотке в 2 раза выше максимально допустимого значения для данной возрастной группы.

Лекарственные взаимодействия

Препараты, способные снизить системную экспозицию препарата Эксиджад®

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение препарата Эксиджад® (разовая доза 30 мг/кг) и сильного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы рифампицина (повторная доза 600 мг/сут) приводило к снижению экспозиции деферазирокса на 44% (90% ДИ: 37% — 51 %). Таким образом, одновременное применение препарата Эксиджад® с сильными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности препарата Эксиджад®. В случае комбинированного применения препарата Эксиджад® с сильными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы необходимо рассмотреть увеличение дозы препарата Эксиджад®, исходя из клинического ответа на терапию.

Взаимодействие с едой

При приеме вместе с пищей биодоступность деферазирокса повышалась в разной степени. Поэтому необходимо принимать препарат Эксиджад® натощак, по крайней мере, за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время ежедневно.

Взаимодействие с мидазоламом и прочими препаратами, метаболизирующимися посредством CYP3A4

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение препарата Эксиджад® и мидазолама (субстрата CYP3A4) приводило к уменьшению экспозиции мидазолама на 17% (90% ДИ: 8% — 26%). В клинических условиях этот эффект может быть более выраженным. Таким образом, из-за возможного снижения эффективности следует с осторожностью комбинировать деферазирокс с веществами, метаболизирующимися посредством CYP3A4 (например, циклоспорин, симвастатин, гормональные противозачаточные средства).

Взаимодействие с репаглинидом и прочими препаратами, метаболизирующимися посредством CYP2C8

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение препарата Эксиджад® (повторная доза в 30 мг/кг/сутки) с субстратом CYP2C8 репаглинидом (разовая доза 0,5 мг) повышало AUC и Cmax репаглинида на 131% (90 % ДИ: 103%-164%) и 62% (90% ДИ:42%-84%), соответственно. При совместном применении препарата Эксиджад® с репаглинидом следует проводить тщательный контроль уровня глюкозы. Нельзя исключать взаимодействие между деферазироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел.

Взаимодействие с теофиллином и прочими препаратами, метаболизирующимися посредством CYP1A2

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение препарата Эксиджад® (повторная доза 30 мг/кг/сут) и субстрата CYP1A2 теофиллина (разовая доза 120 мг) привело к увеличению AUC теофиллина на 84% (90% ДИ: 73% — 95 %). Показатель Cmax при приеме разовой дозы не изменился, но ожидается, что показатель Cmax теофиллина увеличится при длительном дозировании. При одновременном применении препарата Эксиджад® и теофиллина следует контролировать концентрации теофиллина и рассматривать возможность снижения его дозы. Нельзя исключать взаимодействие между деферазироксом и другими субстратами CYP1A2.

Прочая информация

Взаимодействие между деферазироксом и дигоксином у здоровых взрослых добровольцев не наблюдалось.

Одновременное применение препарата Эксиджад® и витамина C не было достаточно изучено. Дозы витамина С до 200 мг в сутки не ассоциировались с побочными последствиями.

Нерекомендуемые вследствие ожидаемого взаимодействия комбинации препаратов

Одновременное применение препарата Эксиджад® и антацидных препаратов, содержащих алюминий, официально не изучалось. Несмотря на то, что деферазирокс имеет более низкое сродство к алюминию, чем к железу, таблетки препарата Эксиджад® не рекомендуется принимать вместе с антацидными препаратами, содержащими алюминий.

Одновременное применение препарата Эксиджад® с лекарствами, имеющими известный ульцерогенный потенциал, такими как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, и применение препарата Эксиджад® у пациентов, принимающих антикоагулянты, могут увеличить риск расстройства желудочно-кишечного тракта.

Особые указания

Решение о выведении накопленного железа должно приниматься индивидуально, исходя из ожидаемого клинического результата и рисков хелаторной терапии.

Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пожилым пациентам ввиду более частых нежелательных реакций.

Функция почек

Непрогрессирующее повышение уровня креатинина в сыворотке было отмечено у пациентов, получающих терапию препаратом Эксиджад®, обычно в пределах нормального диапазона.

Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы при дальнейшем постмаркетинговом изучении применения препарата Эксиджад®. Отмечались редкие случаи острой почечной недостаточности, требовавшей диализа.

Рекомендовано оценивать креатинин сыворотки крови и/или клиренс креатинина в двух параллельных определениях до начала терапии и с ежемесячным контролем в дальнейшем.

Ввиду того, что пациенты с хроническими заболеваниями почек и пациенты, получающие препараты, снижающие функцию почек, могут больше подвергаться риску осложнений, рекомендуется осуществлять еженедельный контроль креатинина сыворотки крови и/или клиренса креатинина в первый месяц после начала или модификации терапии, и ежемесячно в дальнейшем. Следует соблюдать осторожность у пациентов с клиренсом креатинина между 40 и 60 мл/мин, особенно при наличии дополнительных факторов риска, которые могут повлиять на почечную функцию, таких как постоянный прием лекарственных средств, дегидратация или тяжелые инфекции.

Сообщалось о случаях почечной тубулопатии у пациентов, получающих лечение препаратом Эксиджад®. Большинство этих пациентов составляли дети и подростки с бета-талассемией и уровнем ферритина в сыворотке крови < 1500 мкг/л.

Тесты на протеинурию следует проводить 1 раз в месяц.

Следует поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, у которых возникает диарея или рвота.

Взрослым пациентам суточная доза препарата Эксиджад® может быть уменьшена на 10 мг/кг, если при двух последовательных визитах наблюдается непрогрессирующее повышение уровня креатинина сыворотки крови более чем на 33% выше средних показателей до лечения, и это нельзя отнести на счет других причин. Детская доза может быть уменьшена на 10 мг/кг, если при двух последовательных визитах оцениваемый клиренс креатинина сыворотки выше верхней границы соответствующей возрастной нормы.

При прогрессирующем увеличении уровня креатинина сыворотки крови свыше верхнего предела нормы применение препарата Эксиджад® следует приостановить. Терапию данным препаратом Эксиджад® можно будет возобновить в зависимости от индивидуальных клинико-лабораторных показателей.

Функция печени

Препарат Эксиджад® не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью класс «С»). Лечение было начато лишь у пациентов, у которых начальные уровни печеночных трансаминаз были в 5 раз выше верхней границы нормы. Такие уровни трансаминаз не оказывали влияния на фармакокинетику деферазирокса. Деферазирокс в основном выводится посредством глюкуронидации и минимально (порядка 8%) метаболизируется окислительными цитохром P450 ферментами

В клинических исследованиях, хотя и не часто (0,3%), наблюдалось повышение уровня трансаминаз в 10 раз выше верхней границы нормы, указывающее на гепатит.

Постмаркетинговые случаи печеночной недостаточности были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Эксиджад®. Большинство сообщений о печеночной недостаточности касались пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями, в том числе с циррозом печени и с полиорганной недостаточностью; среди данных пациентов отмечались летальные исходы.

Рекомендовано проверять уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца и затем раз в месяц. При стойком и прогрессирующем подъеме уровня трансаминаз в сыворотке, который нельзя отнести на счет других причин, прием препарата Эксиджад® следует прекратить. После выяснения причин отклонений данных анализов функции печени или по возвращении их к нормальному уровню, можно рассмотреть возможность осторожного возобновления лечения препаратом Эксиджад® в низкой дозе с последующим постепенным ее повышением.

Желудочно-кишечный тракт

Во время терапии препаратом Эксиджад® возможно раздражение желудочно-кишечного тракта. Были зарегистрированы язвы и кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов, включая детей и подростков, получавших препарат Эксиджад®. У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пожилых пациентов, которые имели гематологические злокачественные новообразования на поздней стадии и/или низкое количество тромбоцитов. Врачам и пациентам следует быть бдительными в отношении проявлений и симптомов желудочно-кишечных язв и кровотечений при терапии препаратом Эксиджад®, а также своевременно начинать дополнительное обследование и лечение, если есть подозрения на серьезные нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Были сообщения о развитии язв, осложненных перфорацией желудочно-кишечного тракта (в том числе со смертельным исходом). Следует соблюдать осторожность пациентам, принимающим препарат Эксиджад® одновременно с препаратами, имеющими известный ульцерогенный потенциал (такие, как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), а также пациентам, принимающим антикоагулянты, и пациентам с количеством тромбоцитов ниже 50000/мм3 (50х109/л).

Нарушения со стороны кожи

В течение постмаркетингового периода отмечались случаи синдрома Стивенса-Джонсона (СД). При подозрении на синдром СД препарат Эксиджад® необходимо немедленно отменить и вновь не назначать.

В редких случаях сообщалось о случаях мультиформной эритемы при лечении препаратом Эксиджад®.

При лечении препаратом Эксиджад® могут появиться высыпания на коже. При незначительной и умеренной степени сыпи препарат Эксиджад® может применяться без корректировки дозы, поскольку высыпания, как правило, исчезают спонтанно. При более тяжелой степени сыпи, требующей прерывания терапии, препарат Эксиджад® можно возобновить после исчезновения сыпи в более низкой дозе с последующим постепенным повышением дозы.

Реакции повышенной чувствительности

Редкие случаи серьезных реакций гиперчувствительности (например, анафилаксия и ангионевротический отек) были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Эксиджад®, реакции возникали в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций препарат Эксиджад® следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение.

Органы зрения и слуха

Были зарегистрированы нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика). Перед началом лечения и через равные интервалы (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений во время лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения.

Нарушения со стороны крови

Отмечались постмаркетинговые сообщения (спонтанные и из клинических исследований) о цитопении у пациентов, получавших препарат Эксиджад®. Большинство этих пациентов уже имели существующие гематологические нарушения, которые часто связаны с костномозговой недостаточностью. Однако не может быть исключена способствующая или отягчающая роль данного препарата. Одновременно со стандартным клиническим контролем таких гематологических расстройств, следует регулярно делать анализ крови. Временное прерывание лечения следует рассматривать для пациентов, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии. Можно возобновить терапию препаратом Эксиджад® после того, как будет выяснена причина возникновения цитопении.

Другие факторы

Как и при других железохелаторных терапиях, риск токсичности препарата Эксиджад® может увеличиться при приеме препарата в неуместно высоких дозах пациентами с небольшой перегрузкой железом или пациентами с незначительно повышенным уровнем ферритина в сыворотке.

В ходе клинических исследований среди детей, наблюдаемых в течение 5 лет, не отмечалась связь препарата Эксиджад® с задержкой в развитии. Однако в целях общей предосторожности, можно контролировать массу тела и рост детей через равные интервалы (каждые 12 месяцев).

Препарат Эксиджад® не следует комбинировать с другими препаратами, хелатирующими железо, поскольку безопасность таких комбинаций не установлена.

Таблетки содержат лактозу (1,1 мг лактозы на каждый мг деферазирокса). Препарат Эксиджад® не рекомендуется применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы или с тяжелым дефицитом лактазы.

Женщины репродуктивного возраста

Исследования на животных показали, что деферазирокс не оказывает тератогенного воздействия на крыс или кроликов, но вызывает высокую частоту скелетной вариации и мертворожденного потомства у крыс при высоких дозах, представляющих опасную токсичность для самки, не имеющей перегрузки железом. Деферазирокс также не оказывает других воздействий на фертильность или репродукцию. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Необходимо соблюдать осторожность при совмещении деферазирокса с гормональными контрацептивами, метаболизирующимися посредством CYP3A4, ввиду возможного снижения эффективности контрацептивов.

Фертильность

Препарат Эксиджад® не повлиял на фертильность или репродукцию в исследованиях на крысах, даже при использовании токсических доз.

Беременность

Клинические данные по воздействию деферазирокса на течение беременности отсутствуют. Исследования на животных указывают на случаи репродуктивной токсичности при дозах, токсичных для материнского организма. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять препарат Эксиджад® во время беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний.

Лактация

Исследования на животных показали, что деферазирокс быстро и экстенсивно выделяется в материнское молоко. Воздействие на потомство при нетоксичных для материнской особи дозах деферазирокса отмечено не было. Неизвестно, выделяется ли деферазирокс в материнское молоко человека. Кормление грудью во время приема препарата Эксиджад® не рекомендуется.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по воздействию препарата Эксиджад® на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились. Пациенты, испытывающие необычное неблагоприятное воздействие, головокружение, должны воздерживаться от управления автотранспортом и другими механизмами.

Передозировка

Симптомы: сообщалось о случаях передозировки препарата (прием препарата в дозах, в 2-3 раза превышающих назначенную дозу в течение нескольких недель). В одном случае передозировка привела к субклинической форме гепатита, прошедшей без продолжительных последствий после отмены препарата Эксиджад®. Разовые дозы 80 мг/кг у пациентов с талассемией и перегрузкой железом переносились с незначительной тошнотой и диареей. Разовые дозы в пределах 40 мг/кг хорошо переносились обычными пациентами. Острые признаки передозировки могут включать тошноту, рвоту, головную боль и диарею.

Лечение: при передозировке необходимо вызывать рвоту или промыть желудок и применять симптоматическое лечение.

Форма выпуска и упаковка

По 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из PVC/PE/PVDC (триплекс) или PA/AL/PVC (алюминий) и фольги алюминиевой.

По 4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в складную картонную коробку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С, в защищенном от влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять после истечения срока годности препарата, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ

Шафхаузерштрассе

4332 Штейн, Швейцария

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан

претензии от потребителя по качеству продукта (товара)

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

2014-PSB/GLC-0698-s от 29.09.2014

495367011477976678_ru.doc	177 кб
774512451477977812_kz.doc	199 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Внутрь, 1 раз в сутки натощак, по крайней мере за 30 мин до еды, предпочтительно в одно и тоже время.

• Хроническая посттрансфузионная перегрузка железом

Терапию препаратом Эксиджад рекомендуется начинать после трансфузии 20 ЕД (около 100 мл/кг) и более эритроцитарной массы или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например при концентрации ферритина в сыворотке более 1000 мкг/л).

Дозы (в мг/кг) следует рассчитывать и округлять максимально близко к дозе целой таблетки (125, 250, 500 мг).

Начальная доза. Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксиджад составляет 20 мг/кг.

Для пациентов, получающих трансфузии эритроцитарной массы более 14 мл/кг/мес (приблизительно более 4 единиц крови в месяц для взрослых), с целью уменьшения количества железа в организме, может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 30 мг/кг.

У пациентов, получающих менее 7 мл/кг/мес эритроцитарной массы (приблизительно менее 2 единиц крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормальной концентрации железа в организме, может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 10 мг/кг.

У пациентов с хорошим клиническим эффектом на фоне лечения дефероксамином начальная доза препарата Эксиджад должна составлять половину от ранее применяемой дозы дефероксамина (например у пациента, получавшего 40 мг/кг/сут дефероксамина в течение 5 дней в неделю или эквивалентное количество, терапию препаратом Эксиджад можно начинать с дозы 20 мг/кг/сут).

Подбор дозы. Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата Эксиджад каждые 3–6 мес, основываясь на изменениях концентрации ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить шагами; шаг составляет 5–10 мг/кг. Направление коррекции дозы определяется индивидуальной эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). При неэффективности препарата в дозе 30 мг/кг (концентрация ферритина сыворотки сохраняется на уровне ≥2500 мкг/ л), дозу следует увеличить до 40 мг/кг. Не рекомендуется применение дозы более 40 мг/кг, поскольку опыт применения препарата в более высоких дозах ограничен.

Пациентам при достижении целевой концентрации ферритина сыворотки (обычно от 500 до 1000 мкг/л) необходимо предусмотреть постепенное (с шагом 5–10 мг/кг) снижение дозы препарата для того, чтобы обеспечить поддержание концентрации ферритина в сыворотке крови в этом целевом диапазоне.

Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения препаратом Эксиджад.

У пациентов с незначительной степенью перегрузки железом или с незначительно повышенной концентрацией ферритина сыворотки крови риск токсического действия препарата Эксиджад, так же как и других хелаторов железа, может возрастать при назначении необоснованно высокой дозы препарата.

• Хроническая нетрансфузионная перегрузка железом у пациентов с талассемией

Хелаторная терапия препаратом Эксиджад у данной категории пациентов возможна только при доказанной перегрузке железом (содержание железа в печени (СЖП) ≥5 мг Fe/г сухого вещества печени или при концентрации ферритина в сыворотке крови >800 мкг/л). Если у пациентов не оценивалось СЖП, хелаторную терапию необходимо проводить с осторожностью для минимизации риска избыточной хелации.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксиджад составляет 10 мг/кг.

Подбор дозы. Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови. Каждые 3–6 мес возможно пошаговое увеличение дозы препарата на 5–10 мг/кг. Коррекция дозы возможна при сохранении СЖП на уровне ≥7 мг Fe/г сухого вещества печени или сохраняющемся (без тенденции к снижению) уровне ферритина сыворотки >2000 мкг/л и при хорошей переносимости терапии. Применение препарата Эксиджад у пациентов с талассемией в дозе более 20 мг/кг не рекомендовано (из-за недостатка данных по эффективности и безопасности применения в данной дозировке).

Если оценка СЖП не проводится и концентрация ферритина сыворотки крови ≤2000 мкг/л, доза препарата Эксиджад не должна превышать 10 мг/кг.

У пациентов, получающих терапию в дозе более 10 мг/кг, рекомендовано снижать дозу препарата Эксиджад при достижении СЖП <7 мг Fe/г сухого вещества печени или концентрации ферритина ≤2000 мкг/л.

Терапия препаратом Эксиджад должна быть окончена при достижении СЖП <3 мг Fe/г сухого вещества печени или концентрации ферритина <300 мкг/л. В дальнейшем возможно возобновление терапии при наличии терапевтической необходимости.

Особые группы пациентов

• Пациенты ≥65 лет. Для пациентов пожилого возраста не требуется коррекция режима дозирования. Поскольку в клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста отмечалось повышение частоты нежелательных явлений (НЯ) по сравнению с пациентами младше 65 лет, у данной категории пациентов следует проводить тщательный мониторинг НЯ и при необходимости снижать дозу препарата.
• Дети и подростки (от 2 до 17 лет). Для детей и подростков от 2 до 17 лет коррекция режима дозирования не требуется. При расчете дозы для этой категории пациентов следует учитывать изменение массы тела с течением времени.
• Нарушение функции почек. Лечение препаратом Эксиджад следует проводить с осторожностью у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови выше возрастной нормы. Необходимо осторожно применять препарат Эксиджад у пациентов с Cl креатинина более 60 мл/мин, особенно при наличии дополнительных факторов риска, таких как одновременное применение препаратов, способных вызвать нарушения функции почек, дегидратация или тяжелые инфекции. Не требуется коррекция начальной дозы для пациентов с нарушениями функции почек. Концентрацию креатинина в сыворотке крови следует контролировать 1 раз в месяц; при необходимости суточную дозу следует уменьшать на 10 мг/кг.

• Нарушение функции печени. Препарат Эксиджад не изучался при применении у пациентов с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) начальная доза должна быть уменьшена приблизительно на 50%. Препарат не следует применять у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью). Контроль функции печени следует проводить перед началом лечения, каждые 2 нед во время 1-го мес лечения и далее ежемесячно.

• Правила применения препарата

При приеме во время еды биодоступность деферазирокса повышается в различной степени, поэтому препарат Эксиджад необходимо принимать на голодный желудок и не менее чем за 30 мин до приема пищи, желательно в одно и то же время суток.

Из диспергируемых таблеток готовят суспензию. Таблетки помещают в стакан с водой или апельсиновым, или яблочным соком (100–200 мл) и размешивают в жидкости до получения однородной суспензии. Приготовленную суспензию принимают внутрь, после чего к ее остаткам в стакане добавляют небольшое количество воды или сока, перемешивают и после этого также выпивают эту жидкость.

Таблетки диспергируемые нельзя жевать или проглатывать целиком. Поскольку в газированных напитках или молоке таблетки диспергируемые растворяется медленно с образованием пены, Эксиджад не рекомендуется разводить в газированных напитках или молоке.