действующие вещества: амлодипина бесилат и валсартан;
1 таблетка содержит амлодипина бесилату 6,94 мг в пересчете на амлодипин 5 мг и 80 мг валсартана или амлодипина бесилату 6,94 мг в пересчете на амлодипин 5 мг и 160 мг валсартана, или амлодипина бесилату 13,88 мг в пересчете на амлодипин 10 мг и 160 мг валсартана;
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, дигидрат; целлюлоза микрокристаллическая натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; кремния диоксид коллоидный тальк магния стеарат покрытие для нанесения оболочки Opadry II White (полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид (Е 171)).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.
Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II.
Код АТХ С09D B01.
Фармакологические. Дифорс содержит два антигипертензивные компоненты с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности.
Амлодипин.
Амлодипин ингибирует трансмембранный проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и негидропиридинових местах связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтических доз пациентам с эссенциальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положениях больного лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при длительном применении.
Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у пациентов молодого и пожилого возраста.
У пациентов с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фракции, фильтруется, или протеинурии.
Измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP / dt или на Левожелудочковая и диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами.
Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла и предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или людей. При применении амлодипина в комбинации с бета-блокаторами у пациентов с эссенциальной гипертензией или стенокардией изменений показателей электрокардиограммы не отмечено.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, была подтверждена ангиографически.
Валсартан.
Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT 1 , которые являются редко и отвечают за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ 1 -рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АО 2 рецепторы, что уравновешивает эффект АО 1 рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно АО 1 рецепторов и обладает гораздо большей (примерно в 20000 раз) родство с АО 1 рецепторами, чем с АО 2 рецепторами.
Валсартан не ингибирует АПФ (АПФ), известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Не наблюдается никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2:00, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 часов.
Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не влечет к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клинических явлений.
Валсартан / амлодипин.
Комбинация амлодипина бесилат / валсартан у пациентов с артериальной гипертензией приводит к антигипертензивный эффект в течение примерно 24 часов. Внезапная отмена препарата не приводит к быстрому повышению артериального давления.
У пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.
Фармакокинетика.
Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин.
Всасывания. После приема терапевтических доз амлодипина пик концентрации в плазме достигается в течение 6-12 часов. Рассчитана биодоступность составляет от 64 до 80%. Еда существенно влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение . Объем распределения составляет примерно 21 л / кг. У больных эссенциальной гипертензией, примерно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы.
Метаболизм. Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Вывод. Вывод амлодипина из плазмы двухфазное, с периодом полувыведения около 30-50 часов. Равновесные уровни в плазме крови достигается после постоянного введения в течение 7-8 дней. 10% первоначального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Валсартан.
Всасывания. После приема внутрь максимальная концентрация валсартана в плазме крови достигается в течение 2-4 часов. Средняя величина биодоступности препарата составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (время полувыведения Т 1/2 a <1:00 и Т 1/2 b примерно 9:00). Пища снижает экспозицию валсартана, как показывает AUC (концентрация в плазме — время), примерно на 40%, а максимальная концентрация в плазме (С m ах ) — на 50%, хотя через 8:00 после применения концентрация валсартана в плазме одинакова для группы, принимавшей препарат натощак, и группы пациентов, которая принимала препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы (94-97%), главным образом из альбумином.
Метаболизм. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме в низких концентрациях (менее 10% от AUC валсартана) идентифицирован Гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.
Вывод . Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с калом (примерно 83% от дозы) и мочой (около 13% от дозы). После введения клиренс валсартана в плазме составляет примерно 2 л / ч, а его ренальный клиренс — около
0,62 л / ч (примерно 30% от общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6:00.
Валсартан / амлодипин.
После перорального применения Дифорсу пик концентрации в плазме валсартана и амлодипина достигается за 3 и 6-8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания Дифорсу эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина.
Почечная недостаточность.
Нарушение функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина.
Нет реальной корреляции между состоянием функции почек (измеряют клиренс креатинина) и экспозицией (определяют по AUC) при применении валсартана у пациентов с нарушениями функции почек различной степени. Поэтому пациенты со слабыми и умеренными нарушениями функции почек принимают обычную начальную дозу.
Нарушение функции печени.
У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40-60%. У пациентов со слабыми и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев. Пациенты, имеющие заболевания печени, должны соблюдать осторожность при применении препарата.
Эссенциальная гипертензия у пациентов, артериальное давление которых не регулируется с помощью монотерапии амлодипином или вальзартаном.
Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.
Тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (ШГФ) <30 мл / мин / 1,73 м 2 ).
Противопоказано пациентам, которые находятся на диализе.
Противопоказано одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (ШГФ) <60 мл / мин / 1,73 м 2 ).
Противопоказано беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность.
Согласно информации по безопасности амлодипина:
- обструкция выводного тракта левого желудочка (например, стеноз аорты тяжелой степени);
- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
Другие гипотензивные препараты.
Часто применяемые гипотензивные препараты (например, альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызвать появление гипотензивных нежелательных явлений (например, трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы, применяемые для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации .
Амлодипин.
При монотерапии амлодипином не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами: тиазидные диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты длительного действия, сублингвальный нитроглицерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, силденафил; комбинированные антацидные препараты, содержащие алюминия гидроксида гель, магния гидроксид, симетикон; циметидин, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антибиотики, пероральные гипогликемические средства.
Ингибиторы CYP3A4.
Исследование с участием пациентов пожилого возраста показало, что дилтиазем подавляет метаболизм амлодипина, вероятно с помощью CYP3A4 (концентрации в плазме крови росли примерно на 50%, а эффект амлодипина усиливался). Не исключено, что более мощные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать плазменные концентрации амлодипина в большей степени, чем дилтиазем.
Индукторы CYP3A4.
Одновременное применение противосудорожных препаратов (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицина, зверобоя продырявленного ( Hypericum perforatum ) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Рекомендуется клинический мониторинг; также может возникнуть необходимость в коррекции доз амлодипина в период его применения с индуктором и после его отмены.
Валсартан.
При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов группы антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), в том числе валсартана с другими препаратами, блокирующими ренин-ангиотензиновую систему (РАС), такими как препараты группы ингибиторов АПФ (ИАПФ) или алискирен.
Одновременное применение АРА, включая Дифорс, или ИАПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (ШГФ <60 мл / мин / 1,73 м 2 ) противопоказано.
Литий.
При одновременном применении ингибиторов АПФ отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Хотя опыт совместного применения валсартана и лития отсутствует, применять эту комбинацию не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.
Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий и другие препараты, которые могут повышать уровень калия.
Одновременное применение препарата с указанными веществами требует осторожности (см. Раздел «Особенности применения»).
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (> 3 г / сут) и неселективные НПВС.
При одновременном применении антагонистов ангиотензина II и НПВС возможно ослабление гипотензивного действия. Также одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВС повышает риск ухудшения функции почек и уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень воды в организме пациента.
Транспортеры.
По результатам исследований in vitro валсартан является субстратом для печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 / ОАТР1ВЗ и печеночного транспортера вывода MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. Одновременное применение ингибиторов транспортера захвата (например, рифампицина, циклоспорина) или транспортера вывода (например, ритонавира) может увеличить системную экспозицию валсартана. Следует принимать надлежащие меры в начале и в конце сопутствующего применения этих лекарственных средств.
Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.
Пациенты с дефицитом в организме натрия и / или объема циркулирующей крови.
У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией наблюдалась чрезмерная гипотензия. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системы (с пониженным содержанием натрия и / или ОЦК, которые получают высокие дозы диуретиков), которые принимают блокаторы рецепторов ангиотензина, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендовано коррекцию этого состояния перед применением Дифорсу или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.
При возникновении артериальной гипотензии при применении Дифорсу пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести инфузию физиологического раствора. Лечение продолжать до стабилизации артериального давления.
Гиперкалиемия.
Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащих калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.). Если применение лекарственного средства, влияет на уровень калия, считается необходимым в сочетании с валсартаном, рекомендуется контроль уровня калия в плазме крови.
Отмена бета-блокаторов.
Амлодипин не является бета-блокатор и поэтому не защищает от опасности внезапной отмены бета-блокаторов, поэтому дозу бета-блокатор необходимо снижать постепенно.
Стеноз почечной артерии.
Нет данных о применении Дифорсу пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии. Поскольку другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), могут повышать уровень мочевины в крови и креатинина сыворотки крови у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии, в качестве меры безопасности рекомендуется мониторинг почечной функции при лечении валсартаном.
Трансплантация почки.
Нет опыта безопасного применения Дифорсу пациентам с недавно перенесенной трансплантацией почки.
Нарушение функции печени.
Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, тогда как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Особая осторожность необходима при применении Дифорсу пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести или обструктивными заболеваниями желчного пузыря.
Нарушение функции почек.
По применению Дифорсу пациентам с нарушением функции почек см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы».
Ангионевротический отек.
Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей и / или отек лица, губ, глотки и / или языка имели место у пациентов, получавших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Применение Дифорсу следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке, повторное применение не рекомендуется.
Первичный гиперальдостеронизм.
Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновой системы нарушена в связи с основным заболеванием.
Сердечная недостаточность.
У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функции почек могут зависеть от активности ренин-ангиотензин-, применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина вызвало развитие олигурии и / или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях ) острую почечную недостаточность и / или смерть. Подобные результаты отмечались при применении валсартана, поэтому следует соблюдать осторожность при пациентов с сердечной недостаточностью и всегда оценивать функцию почек.
Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они повышают риск сердечно-сосудистых событий, отека легких и летальных случаев.
Пациенты с острым инфарктом миокарда.
Ухудшение течения стенокардии и острого инфаркта миокарда может произойти после начала применения или увеличение дозы амлодипина, особенно у пациентов со стенозом аорты тяжелой степени.
Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.
Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, у которых констатировано стеноз аорты или стеноз митрального клапана, или при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.
С осторожностью следует применять препарат при нестабильной стенокардии.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Дифорс противопоказано применять беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность. Врачам следует предупредить женщин, планирующих беременность, о потенциальном риске для будущего ребенка при приеме препарата и назначить таким женщинам альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности по применению в период беременности. Если беременность установлена в процессе терапии, прием Дифорсу следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим лекарственным средством с установленным профилем безопасности по применению беременным.
Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности были убедительными; однако некоторый рост риска исключать нельзя. Известно, что применение АРА II в течение II и III триместров беременности индуцирует у плода человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
Если с ИИ триместра беременности применяли АРА II, рекомендуется ультразвуковое исследование почек и состояния костей черепа плода.
Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под тщательным наблюдением на случай развития артериальной гипотензии.
Период кормления грудью.
Неизвестно, проникает валсартан или амлодипин в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае кормления грудью новорожденных или недоношенных детей. Если терапия препаратом необходимо для матери, кормление грудью следует прекратить.
Фертильность.
Клинические исследования влияния на фертильность не проводились.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с потенциально опасными механизмами не проводились. Однако пациенты, у которых возникает головокружение или ощущение слабости после приема препарата, должны воздерживаться от управления автотранспортом и работы с потенциально опасными механизмами.
Пациенты, у которых артериальное давление не регулируется монопрепарата амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Дифорс. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Дифорс принимают независимо от приема пищи, запивая водой.
Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Дифорс, содержащий те же дозы компонентов. Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы отдельных компонентов (т.е. амплодипина и валсартана).
Суточная доза — 1 таблетка Дифорсу 80 или 1 таблетка Дифорсу 160, или 1 таблетка Дифорсу XL (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана).
Дозировка в отдельных группах пациентов.
Нарушение функции почек.
Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (ШГФ <30 мл / мин / 1,73 м 2 ) нет необходимости в коррекции дозы Дифорсу.
У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина в крови.
Нарушение функции печени.
С осторожностью следует применять Дифорс пациентам с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей.
Максимальная рекомендованная доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.
Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).
Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные дозовые схемы, однако следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата.
Дети.
Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности.
До сих пор нет опыта изучения передозировки Дифорсу. Далее приведена информация, которая касается действующих веществ препарата.
Симптомы. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. При передозировке амлодипина сообщали о значительной и потенциально пролонгированное системную гипотензию, вплоть до шока и летального исхода.
Лечение. Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу или в течение двух часов после приема амлодипина.
Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой Дифорсу, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, повышение нижних конечностей, внимание к объему циркулирующей жидкости и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления можно применять сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний для его применения. При стойком снижении артериального давления, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным введение кальция глюконата.
Вывод валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.
Приведенные ниже побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту возникновения побочных реакций оценивали по следующим критериям:
очень часто (≥ 1/10); часто (> 1/100 — ≤ 1/10) нечасто (> 1/1000 — ≤ 1/100) редко (> 1/10 000 — ≤ 1/1000); очень редко (<1/10 000) частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).
Инфекции: часто — назофарингит, гриппоподобные симптомы.
Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.
Со стороны органа зрения: редко — нарушение зрения.
Нарушение психики: редко — возбуждение.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, сонливость, постуральное головокружение, парестезии.
Со стороны органов слуха и лабиринта: часто — вертиго; редко — шум в ушах.
Со стороны сердца: нечасто — тахикардия, учащенное сердцебиение; редко — обморок.
Со стороны сосудов: нечасто — ортостатическая гипотензия редко — артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — кашель, боль в горле и гортани.
Со стороны пищеварительного тракта: редко — боль в животе, запор, диарея, тошнота, сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, эритема редко — повышенная потливость, крапивница, сыпь, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — припухлость суставов, боль в спине, артралгия редко — мышечные судороги, ощущение тяжести в мышцах.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — учащенное мочеиспускание, полиурия, повышение уровня азота мочевины в крови.
Нарушение репродуктивной системы: редко — нарушение эректильной функции.
Общие нарушения: редко — отеки, отек лица, периферический отек, повышенная утомляемость, приливы, астения, гиперемия.
Дополнительная информация по комбинации.
Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина у пациентов, получавших комбинацию амплодипина / валсартан, в целом отмечался с меньшей частотой, чем на фоне применения амлодипина отдельно.
Дополнительная информация по компонентам препарата.
Дифорс может вызывать побочные реакции, ранее отмечались при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), даже если они не были отмечены при применении в данной комбинации.
Амлодипин.
Часто рвота.
Нечасто алопеция, нарушение ритма работы кишечника, диспепсия, одышка, ринит, гастрит, гиперплазия десен, гинекомастия, гипергликемия, импотенция, лейкопения, общее недомогание, изменения настроения, миалгия, периферическая нейропатия, панкреатит, гепатит, тромбоцитопения, васкулит, ангионевротический отек, отек легких, мультиформная эритема, бессонница, депрессия, спутанность сознания, тремор, дисгевзия, гипестезия, гипертонус, изменение окраски кожи, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, фоточувствительность, никтурия, увеличение ибо уменьшение массы тела.
Редко брадикардия. Иногда, особенно у пациентов с тяжелой обструктивной атеросклеротической болезнью сердца, повышалась частота, продолжительность или тяжесть стенокардии или острого инфаркта миокарда в начале применения блокаторов кальциевых каналов или при повышении их дозы. Также зарегистрированы случаи аритмии (в том числе желудочковой тахикардии и фибрилляции предсердий). Невозможно определить, указанные побочные явления вызваны влиянием амлодипина, являются ли они проявлением основного заболевания.
Очень редко холестатическая желтуха, повышение активности АсАТ и АлАТ, пурпура. Отмечались отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.
Валсартан.
Частота неизвестна: вирусные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, ринит, нейтропения, бессонница, повышение уровня креатинина крови, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, тромбоцитопения, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение уровня печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в сыворотке крови, почечная недостаточность и нарушение функции почек, гипонатриемия, сердечная недостаточность, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезней .
Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° C.
По 10 таблеток в блистере, по 1 или по 3 блистера в картонной пачке.
ООО «Фарма Старт», Украина.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
фармакодинамика. Дифорс содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.
Амлодипин
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшению ОПСС и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в местах дигидропиридиновых и негидропиридиновых связей. Процесс сокращения сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависит от прохождения внеклеточного кальция в клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтической дозы пациентам с эссенциальной АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровней катехоламинов в плазме крови при продолжительном применении.
Эффект коррелирует с концентрацией в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.
У пациентов с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы крови без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.
Измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке у пациентов с нормальной функцией желудочков, получавших терапию амлодипином, в целом показали незначительное повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на левожелудочковое и диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при одновременном введении с блокаторами β-адренорецепторов.
Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. При применении амлодипина в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с эссенциальной АГ или стенокардией изменений показателей ЭКГ не отмечено.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, которые подтверждены ангиографическим исследованием.
Валсартан
Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, малораспространенные и являются ответственными за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторов и имеет намного большее (в ≈20 000 раз) сродство к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам.
Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин, при этом не отмечено никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Применение препарата у пациентов с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на ЧСС.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 ч.
Антигипертензивный эффект сохраняется >24 ч после приема разовой дозы. При повторных назначениях препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается через 2–4 нед и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не влечет восстановления АГ или других побочных эффектов.
Валсартан/амлодипин
Комбинация амлодипина бесилат/валсартан у пациентов с АГ вызывает антигипертензивный эффект в течение примерно 24 ч. Внезапная отмена препарата не приводит к быстрому повышению АД.
У пациентов, у которых АД адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.
Фармакокинетика
Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин
Всасывание. После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипина Cmax в плазме крови достигается в течение 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет ≈21 л/кг. У больных эссенциальной АГ ≈97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Амлодипин интенсивно (≈90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с Т½ около 30–50 ч. Равновесный уровень в плазме крови достигается после постоянного введения в течение 7–8 дней. 10% первоначального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводится с мочой.
Валсартан
Всасывание. После приема внутрь Сmax валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Средняя величина биодоступности препарата составляет 23%. AUC валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т½a <1 ч и Т½b ≈9 ч). Еда снижает экспозицию AUC валсартана на ≈40%, а Сmax — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы пациентов, принимавших препарат натощак, и группы пациентов, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно прменять независимо от приема пищи.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с альбумином.
Метаболизм. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (<10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.
Выведение. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с калом (≈83% дозы) и мочой (≈13% дозы). После введения клиренс валсартана в плазме крови составляет ≈2 л/ч, а его ренальный клиренс — ≈0,62 л/ч (≈30% общего клиренса). Т½ валсартана — 6 ч.
Валсартан/амлодипин
После перорального применения Дифорс Сmax в плазме крови валсартана и амлодипина достигается за 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания Дифорса эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина.
Почечная недостаточность
.
Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Отсутствует реальная корреляция между состоянием функции почек (клиренс креатинина) и экспозицией (определяют по AUC) при применении валсартана у пациентов с нарушениями функции почек различной степени. Поэтому пациенты с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек принимают обычную начальную дозу.
Нарушение функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC на ≈40–60%. У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести хронического заболевания печени экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем в 2 раза превышает таковую у здоровых добровольцев. Лицам с заболеванием печени требуется соблюдать осторожность при применении препарата.
ПОКАЗАНИЯ
эссенциальная АГ у пациентов, АД которых не регулируюется монопрепаратами.
ПРИМЕНЕНИЕ
пациенты, у которых АД неадекватно регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Дифорс. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Рекомендуется принимать Дифорс, запивая его водой.
Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Дифорс, который содержит те же дозы компонентов.
Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные дозы.
Максимальная суточная доза — 1 таблетка Дифорс 80 или 1 таблетка Дифорс 160 или 1 таблетка Дифорс XL (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг — по содержанию валсартана)
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Период беременности и кормления грудью.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
нижеприведенные побочные реакции классифицированы по органам, системам и частоте возникновения, причем наиболее распространенные указаны первыми. Классификация частоты возникновения побочных реакций очень часто (≥1/10); часто (>1/100, ≤1/10); иногда (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10 000, ≤1/1000); очень редко (<1/10 000), включая единичные сообщения. Для каждой частоты в группе побочные реакции расположены в порядке возрастания серьезности.
Инфекции часто — назофарингит, гриппоподобные симптомы.
Со стороны иммунной системы редко — гиперчувствительность.
Со стороны органа зрения редко — нарушение зрения.
Со стороны психики редко — возбуждение.
Со стороны нервной системы часто — головная боль; редко — головокружение, сонливость, постуральное головокружение, парестезии.
Со стороны органа слуха и лабиринта нечасто — головокружение; редко — шум в ушах.
Со стороны сердца редко — тахикардия; редко — обморок.
Со стороны сосудов редко — ортостатическая гипотензия; редко — артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы редко — кашель, боль в горле и гортани.
Со стороны пищеварительной системы редко — боль в животе, запор, диарея, тошнота, сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожных тканей нечасто — сыпь, эритема; редко — повышенное потоотделение, крапивница, сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы редко — припухлость суставов, боль в спине, артралгия; редко — мышечные судороги, ощущение тяжести.
Со стороны мочевыделительной системы редко — учащенное мочеиспускание, полиурия, повышение уровня азота мочевины.
Со стороны репродуктивной системы редко — нарушение эректильной функции.
Общие нарушения редко — отеки, отек лица, отек нижних конечностей, повышенная утомляемость, приливы, астения.
Дифорс может вызывать побочные реакции, ранее отмеченные для одного из компонентов препарата (см. соответствующие инструкции по применению монопрепаратов).
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК
У пациентов с неосложненной АГ наблюдалась чрезмерная гипотензия. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или ОЦК и получающих высокие дозы диуретиков), которые принимают блокаторы ангиотензин-рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуется коррекция этого состояния перед применением Дифорса или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.
При возникновении артериальной гипотензии при применении Дифорс пациенту следует придать горизонтальное положение и, если необходимо, провести инфузию физиологического р-ра. Лечение продолжать до стабилизации АД.
Гиперкалиемия
Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также предусмотреть регулярный контроль уровня калия крови.
Отмена блокаторов β-адренорецепторов
Амлодипин не является блокатором β-адренорецепторов и не защищает от опасности внезапной отмены блокаторов β-адренорецепторов, поэтому дозу препаратов данной группы необходимо снижать постепенно.
Стеноз почечной артерии
Отсутствуют данные о применении Дифорса у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии.
Трансплантация почки
Опыт безопасного применения Дифорса у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.
Нарушение функции печени
Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, тогда как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Особая осторожность необходима при применении Дифорса у пациентов с нарушением функции печени или обструктивными нарушениями желчного пузыря.
Нарушение функции почек
Для пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек нет необходимости в коррекции дозы Дифорса. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин) данные о применении препарата отсутствуют, поэтому следует соблюдать осторожность.
Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
Как и при лечении другими вазодилататорами, с особой осторожностью следует применять препарат у пациентов, у которых диагностирован стеноз аорты или митрального клапана или обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.
С осторожностью следует применять препарат при нестабильной стенокардии.
Применение в период беременности или кормления грудью
Как и любой препарат, который напрямую влияет на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, Дифорс не применяется в период беременности или у женщин, планирующих беременность.
Врачи должны предупредить женщину, планирующую беременность, о потенциальном риске для плода при приеме препарата. Если в процессе терапии установлена беременность, прием Дифорса необходимо немедленно прекратить.
Неизвестно, проникает валсартан и/или амлодипин в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью. В случае, если терапия препаратом необходима для матери, кормление грудью следует прекратить.
Дети
Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами
Исследования относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами не проводились. Однако пациенты, у которых возникает головокружение или ощущение слабости после приема препарата, должны воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
амлодипин. При монотерапии амлодипином не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами тиазидные диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, нитраты длительного действия, сублингвальный нитроглицерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, силденафил; комбинированные антацидные препараты, содержащие алюминия гидроксида гель, магния гидроксид, симетикон; циметидин, НПВП, антибиотики, пероральные гипогликемизирующие средства.
Валсартан. При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Одновременное применение с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), требует осторожности. Следует предусмотреть частый контроль уровня содержания калия в крови.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
к настоящему времени отсутствует опыт по изучению передозировки Дифорса. Далее приведена информация, касающаяся действующих веществ препарата.
Симптомы. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением.
Передозировка
амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода при передозировке амлодипина.
Лечение. Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение 2 ч после приема амлодипина.
Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой Дифорса, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем нижних конечностей, контроль ОЦК и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и АД может быть применен сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний для его применения. При стойком снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным введение кальция глюконата.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
при температуре не выше 25 °C.
Обратите внимание!
Информация предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принимать решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Сайт pharmaclick.uz не несет ответственности за возможные негативные последствия, возникшие в результате использования информации, размещенной на сайте pharmaclick.uz.
Рейтинг популярности основан на фактическом количестве заказов клиентами сайта за последние 30 дней. Чем больше заказов, тем выше рейтинг.
- Основная информация
- Инструкция производителя
- Наличие в аптеках
- Аналоги и заменители
- Оставить отзыв
Кому можно
Аллергикам
с осторожностью
Диабетикам
с осторожностью
Водителям
с осторожностью
| Торговое название | Дифорс |
| Действующие вещества | Амлодипин, Валсартан |
| Количество действующего вещества | 5 мг + 160 мг |
| Форма выпуска | таблетки для внутреннего применения |
| Количество в упаковке | 30 таблеток (3 блистера по 10 шт.) |
| Первичная упаковка | блистер |
| Способ применения | Оральные |
| Взаимодействие с едой | Не имеет значения |
| Температура хранения | от 5°C до 25°C |
| Чувствительность к свету | Не чувствительный |
| Признак | Отечественный |
| Происхождение | Химический |
| Рыночный статус | Брендированный дженерик |
| Производитель | ФАРМА СТАРТ ООО |
| Страна производства | Украина |
| Заявитель | Acino |
| Условия отпуска | По рецепту |
| Код АТС |
C Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы C09 Средства для понижения артериального давления (Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему) C09D Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина ii C09DB Антагонисты ангиотензина ii и блокаторы кальциевых каналов C09DB01 Вальзартан и амлодипин |
Скачать сертификат соответствия
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. дифорс содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля ад у пациентов с эссенциальной аг: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина іі. комбинация этих ингредиентов проявляет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая ад в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.
Амлодипин. Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что предопределяет уменьшение ОПСС и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и негидропиридиновых местах связывания. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.
После введения в терапевтических дозах пациентам с эссенциальной АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, которая приводит к снижению АД в положениях больного сидя и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме крови при длительном дозировании.
Эффект коррелирует с концентрациями в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.
У пациентов с АГ и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективному почечному потоку плазмы крови без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.
Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на левожелудочковое и диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял негативного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при сочетанном введении с блокаторами β-адренорецепторов.
Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла и предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или людей. При применении амлодипина в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с эссенциальной АГ или стенокардией изменений показателей ЭКГ не отмечалось.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, подтвержденной ангиографически.
Валсартан. Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые редко распространены и отвечают за эффекты ангиотензина ІІ. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не проявляет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторов и имеет намного большее (приблизительно в 20 000 раз) сродство к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам.
Валсартан не угнетает АПФ, известный также под названием кининазы ІІ, который превращает ангиотензин І в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин.
Известно, что прием валсартана снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (класс II–IV по NYHA). Более значимый эффект достигался у пациентов, которые не получали ингибиторы АПФ или блокаторы β-адренорецепторов. Также установлено, что прием валсартана снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
Известно, что в двух больших рандомизированных контролируемых исследованиях изучали применение комбинации ингибитора АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА). В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не выявлено значительных позитивных отличий относительно влияния на почки и/или сердечно-сосудистую систему и смертность, однако был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. С учетом схожести фармакокинетических свойств данные результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ или АРА. Таким образом, не следует одновременно принимать ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией. Не выявлено побочных эффектов, обусловленных брадикинином. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Назначение препарата пациентам с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на частоту пульса.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4–6 ч.
Антигипертензивный эффект сохраняется больше 24 ч после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 нед и сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению АГ или другим побочным клиническим явлениям.
Валсартан/амлодипин. Комбинация амлодипина бесилат/валсартан у пациентов с АГ вызывает антигипертензивный эффект в течение около 24 ч. Внезапная отмена препарата не приводит к быстрому повышению АД.
У пациентов, у которых АД адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.
Фармакокинетика
Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин
Всасывание. После внутреннего применения в терапевтических дозах амлодипина отдельно Cmax в плазме крови достигается в течение 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет около 21 л/кг. Известно, что в исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной АГ около 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с T½ около 30–50 ч. Равновесные уровни в плазме крови достигаются после постоянного выведения в течение 7–8 дней. 10% начального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Валсартан
Всасывание. После приема препарата внутрь Cmax валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23%. Пища снижает экспозицию валсартана, как показывает AUC (концентрация в плазме крови — время), приблизительно на 40%, а Cmax в плазме крови — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы, принимающей препарат натощак, и группы пациентов, принимающих препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом з сывороточным альбумином.
Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.
Выведение. Для валсартана характерна мультиэкспоненциальная кинетика выведения (T½α1 ч и T½β около 9 ч). Валсартан выводится, главным образом, в неизмененном состоянии с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы). После в/в введения клиренс валсартана в плазме крови составляет около 2 л/ч, а его ренальный клиренс — около 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). T½ валсартана — 6 ч.
Валсартан/амлодипин. После перорального применения препарата Дифорс Cmax в плазме крови валсартана и амлодипина достигается за 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания препарата Дифорс эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при назначении отдельно.
Особые популяции пациентов
Дети. Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Время достижения Cmax амлодипина в плазме крови приблизительно одинаковое у пациентов молодого и пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к повышению AUC и удлинению T½. Средня системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70% выше, чем у пациентов молодого возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.
Почечная недостаточность. Нарушения функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось относительно соединения, почечный клиренс которого составляет только 30% общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечали. Поэтому пациенты со слабыми и умеренными нарушениями функции почек принимают обычную начальную дозу.
Нарушения функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определена по значениям AUC) валсартана вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациенты с заболеваниями печени должны соблюдать осторожность при применении препарата.
Показания
Эссенциальная аг у пациентов, ад которых не регулируется с помощью монотерапии амлодипином или валсартаном.
Применение
Пациенты, у которых ад не регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом дифорс. рекомендованная доза — 1 таблетка в сутки. дифорс принимают вне зависимости от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.
Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Дифорс, содержащий те же дозы компонентов. Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы отдельных компонентов (то есть амлодипина и валсартана). В случае клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию фиксированными дозами.
Максимальная суточная доза — 1 таблетка препарата Дифорс 80 или 1 таблетка препарата Дифорс 160, или 1 таблетка Дифорса XL (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана).
Дозирование в отдельных группах пациентов
Нарушения функции почек. Препарат Дифорс противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек. Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы препарата Дифорс. У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.
Одновременное применение препарата Дифорс с алискиреном противопоказано пациентам с нарушением функции почек (СКФ 60 мг/мин/1,73 м2).
Сахарный диабет. Одновременное применение препарата Дифорс с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.
Нарушения функции печени. С осторожностью следует применять Дифорс у пациентов с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей. Максимальная рекомендованная доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана. Рекомендации по дозированию амлодипина для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не разработаны.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные дозовые схемы, однако следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата.
Педиатрические популяции. Безопасность и эффективность применения препарата Дифорс у детей (в возрасте до 18 лет) не исследовали. Данные отсутствуют.
Дети. Исследования лечения этим препаратом детей (возрастом до 18 лет) не проводились. Поэтому до получения более полной информации препарат Дифорс не рекомендуется применять для лечения детей.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активной субстанции, производным дигидропиридина или любому из компонентов препарата.
Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.
Тяжелые нарушения функции почек (скорость гломерулярной фильтрации (СГФ) 30 мл/мин/1,73 м2).
Противопоказано пациентам, которые находятся на диализе.
Противопоказано одновременное применение АРА, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СГФ 60 мл/мин/1,73 м2).
Противопоказано беременным и женщинам, планирующим беременность (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
Тяжелая гипотензия.
Шок (включая кардиогенный).
Обструкция выводящего тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).
Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
Побочные эффекты
Побочные реакции, которые наблюдались наиболее часто или были значительными или тяжелыми: назофарингиты, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная усталость, покраснение лица, астения и приливы.
Нижеприведенные побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту возникновения побочных реакций оценивали по таким критериям: очень часто (≥1/10); часто (1/100–≤1/10); нечасто (1/1000–≤1/100); редко (1/10 000–≤1/1000); очень редко (1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
Для каждой частоты в группе побочные реакции приведены в порядке убывания значимости.
Инфекции: часто — назофарингит, грипп.
Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.
Нарушения питания и метаболизма: часто — гипокалиемия; нечасто — анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия.
Со стороны органа зрения: редко — нарушение зрения; нечасто — ухудшение зрения.
Со стороны психики: редко — возбуждение.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — нарушение координации, головокружение, сонливость, постуральное головокружение, парестезия.
Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — голокружение; редко — шум в ушах.
Со стороны сердца: нечасто — тахикардия, ощущение сердцебиения; редко — обморок.
Со стороны сосудов: нечасто — ортостатическая гипотензия; редко — артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — кашель, боль в горле и гортани.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто — абдоминальный дискомфорт и боль в верхних отделах живота, запор, диарея, тошнота, сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, эритема; редко — повышенное потоотделение, крапивница, экзантема, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — припухлость суставов, боль в спине, артралгия; редко — мышечные судороги, ощущение тяжести в мышцах.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — учащенное мочеиспускание, полиурия, повышение уровня азота мочевины в крови.
Нарушения репродуктивной системы: редко — нарушение эректильной функции.
Общие нарушения: часто — отеки, отек мягких тканей, отек лица, периферический отек, повышенная утомляемость, приливы, астения, гиперемия.
Дополнительная информация относительно комбинации. Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина, у пациентов, которые применяли комбинацию амлодипин/валсартан, в целом отмечался с меньшей частотой (5,1%), чем на фоне применения амлодипина отдельно.
Дополнительная информация относительно компонентов препарата. Нежелательные реакции, которые раньше отмечались при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут также возникать при применении препарата Дифорс, даже если они не были отмечены в ходе проведенных клинических исследований или в постмаркетинговый период.
Амлодипин: часто — рвота, сонливость, головокружение, ощущение серцебиения, абдоминальная боль, тошнота, припухлость щиколоток; нечасто — бессонница, смена настроения (включая тревогу), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипостезия, нарушение зрения (включая диплопию), шум в ушах, гипотензия, диспноэ, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, изменения цвета кожи, гипергидроз, зуд, экзантема, миалгия, мышечные судороги, боль, нарушения мочеиспускания, повышение частоты мочеиспукания, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, общее недомогание, увеличение или уменьшение массы тела; редко — спутанность сознания; очень редко — лейкоцитопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, гипертензия, периферическая нейропатия, иногда у пациентов, особенно с тяжелой обструктивной атерокслеротической болезнью сердца, повышались частота, длительность и тяжесть стенокардии или острого инфаркта миокарда в начале применения блокаторов кальциевых каналов или при повышении их дозы; аритмия (включая брадикардию, вентрикулярную тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение уровня ферментов печени, ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность, обычно связаны с холестазом. Отмечались отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.
Валсартан. Нижеперечисленные дополнительные побочные явления определялись в ходе испытаний при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с препаратом, которая изучается.
Частота неизвестна — снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в плазме крови, повышение уровня печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в плазме крови, почечная недостаточность и нарушение почечных функций, повышение уровня креатинина в плазме крови, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь.
Особые указания
Безопасность и эффективность амлодипина при лечении гипертензивного криза не установлены.
Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. У пациентов с неосложненной АГ (0,4%) отмечена избыточная гипотензия. У пациентов с активированной РААС (со сниженным содержанием натрия и/или ОЦК, которые получают высокие дозы диуретиков), принимающих блокаторы ангиотензиновых рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуются коррекция этого состояния перед применением Дифорса или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.
При возникновении артериальной гипотензии при применении прапарата Дифорс пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести в/в инфузию физиологического р-ра. Лечение продолжать до стабилизации АД.
Гиперкалиемия. Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.). Если применение лекарственного средства, влияющего на уровень калия, считается необходимым в сочетании с валсартаном, рекомендуется контроль уровня калия в плазме крови.
Стеноз почечной артерии. Отсутствуют данные о применении препарата Дифорс у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в плазме крови могут повышаться.
Трансплантация почки. Нет опыта безопасного применения препарата Дифорс у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки.
Нарушения функции печени. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью. T½ амлодипина увеличивается и показатель AUC (концентрация в плазме крови — время) высший у пациентов с поражениями функции печени; рекомендации относительно дозирования не установлены. Особая осторожность необходима при применении препарата Дифорс у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести или обструктивными заболеваниями желчного пузыря. Максимальная рекомендованная доза для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.
Нарушения функции почек. Относительно применения препарата Дифорс у пациентов с нарушением функции почек см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ. Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (СКФ 30 мл/мин/1,73 м2) коррекции дозы не требуется. При умеренных нарушениях почечных функций рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ 60 мг/мин/1,73 м2).
Ангионевротический отек. Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка отмечали у пациентов, которые применяли валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Применение препарата Дифорс следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке, повторное применение не рекомендовано.
Первичный гиперальдостеронизм. Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина ІІ валсартан, поскольку их РААС нарушена в связи с основными заболеваниями.
Сердечная недостаточность/после перенесенного инфаркта миокарда. В результате угнетения РААС у чувствительных пациентов возможны нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности РААС, применение ингибиторов АПФ и АРА вызывало развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) ОПН и/или смерть. Подобные результаты отмечались при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек. Известно, что в долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с таковой при применении плацебо, однако не выявлено значительной разницы в появлении или ухудшении сердечной недостаточности. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они повышают риск сердечно-сосудистых событий, отека легких и летальных случаев.
Стеноз аорты и митрального клапана. Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, у которых выявлен выраженный стеноз аорты невысокой степени или стеноз митрального клапана.
Двойная блокада РААС. Существуют данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая ОПН). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискирена. Если двойная блокада является абсолютно необходимой, ее следует проводить исключительно под присмотром специалиста, с осуществлением частого тщательного мониторинга функции почек, концентрации электролитов и АД. Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и АРА у пациентов с диабетической нефропатией. Применение препарата Дифорс не изучалось у пациентов с другими заболеваниями, кроме АГ.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Дифорс противопоказано применять беременным и женщинам, планирующим беременность. Врачам следует предупредить женщин, планирующих беременность, о потенциальном риске для будущего ребенка при приеме препарата и назначить таким пациенткам альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности относительно применения в период беременности. Если беременность установлена в процессе терапии, прием Дифорса следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим лекарственным средством с установленным профилем безопасности относительно применения у беременных.
Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в I триместр беременности не были убедительными; однако некоторое повышение риска исключать нельзя. Известно, что применение АРА II во II и III триместр беременности индуцирует у плода человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
Если со ІІ триместра беременности применяли АРА II, рекомендуется УЗИ функции почек и состояния костей черепа плода.
Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под тщательным наблюдением на случай развития артериальной гипотензии.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли валсартан или амлодипин в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае кормления грудью новорожденных или недоношенных детей. Если терапия препаратом необходима для матери, кормление грудью следует прекратить.
Фертильность. Клинические исследования влияния на фертильность не проводились.
Валсартан. Известно, что валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах 200 мг/кг/сут. Данная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчете на мг/м2 (в расчетах использовалась доза 320 мг/сут для перорального приема пациентом с массой тела 60 кг).
Амлодипин. У некоторых пациентов, которые проходили лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных по поводу влияния амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что в одном из исследований на крысах выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. У пациентов, которые принимают Дифорс, могут возникать головокружение или чувство слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это во время управления транспортными средствами и работы с потенциально небезопасными механизмами.
Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина чувствуют головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.
Взаимодействия
Медикаментозные взаимодействия. исследования межлекарственных взаимодействий препарата дифорс с другими лекарственными средствами не проводились.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными
Другие гипотензивные препараты. Часто применяемые гипотензивные препараты (например блокаторы α-адренорецепторов, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление гипотензивных нежелательных явлений (например трициклические антидепрессанты, блокаторы α-адренорецепторов, которые применяются для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.
Взаимодействия, которые связаны с амлодипином
Одновременное применение не рекомендуется
Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или с грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть повышена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными
Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению системного влияния амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усиленными у пациентов пожилого возраста. Могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция доз.
Индукторы CYP 3A4 (противосудорожные препараты (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон), рифампицин, зверобой обычный (Hypericum perforatum)). Нет исследований относительно эффектов индукторов CYP 3A4 на амлодипин.
Сопутствующее применение индукторов CYP 3A4 (например рифампицина, зверобоя обычного (Hypericum perforatum)) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Рекомендуется с осторожностью применять амлодипин с индукторами CYP 3A4.
Симвастатин. Многоразовое применение доз до 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендовано снижать дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, которые применяют амлодипин.
Дантролен (инфузии). Известно, что у животных отмечали летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена в/в. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными
Другие. В ходе клинических исследований амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, диоксина, варфарина или циклоспорина.
Взаимодействия, связанные с валсартаном
Одновременное применение не рекомендовано
Литий. При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или АРА II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение плазменных концентраций лития и его токсичности. Одновременное применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в плазме крови. Риск повышения токсичности лития может быть в дальнейшем повышен при одновременном применении препарата Дифорс и диуретиков.
Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий, и другие препараты, которые могут повышать уровень калия. Если лекарственные средства, которые влияют на калиевые каналы, назначают в комбинации с валсартаном, необходимо предусмотреть частый контроль содержания калия в плазме крови.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными
НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (3 г/сут) и неселективные НПВП. При сопутствующем применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также сопутствующее применение антагонистов ангиотензина II и НПВП повышает риск ухудшения почечных функций и повышения уровня калия в плазме крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень воды в организме пациента.
Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир). По результатам исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом для печеночного транспортера захвата ОАТР1В1/ОАТР1В3 и печеночного эффлюксного транспортера MRP2. Одновременное применение ингибиторов транспортера захвата (например рифампицина, циклоспорина) или транспортера выведения (например ритонавира) может увеличить системную экспозицию валсартана.
Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном. Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или алискирена приводит к повышению частоты возникновения таких нежелательных эффектов, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, которое влияет на РААС. Поэтому одновременное применение АРА — включая валсартан — или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ 60 мл/мин/1,73 м2).
Другие. При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Передозировка
Симптомы. на сегодня отсутствует опыт изучения передозировки препарата дифорс. далее приведена информация, касающаяся действующих веществ препарата.
Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. При передозировке амлодипина сообщалось о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.
Лечение. Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина.
Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой Дифорса, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, поднятие нижних конечностей, внимание к ОЦК и мочеиспусканию. Для восстановления сосудистого тонуса и АД можно применить сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний для его применения. При устойчивом снижении АД, являющемся следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным в/в введение кальция глюконата.
Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.
Условия хранения
В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °c.
Описание товара заверено производителем Фарма старт.
Редакторская группа
Дата создания: 08.05.2023
Дата обновления: 05.09.2023
Автор
Рецензент
Обратите внимание!
Описание препарата Дифорс 160 табл. п/о 5мг/160мг №30 на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Часто задаваемые вопросы
Сколько стоит Дифорс 160 табл. п/о 5мг/160мг №30?
Цены на Дифорс 160 табл. п/о 5мг/160мг №30 начинаются от 68.30 грн. — пластина / 10 шт.
Можно ли давать это лекарство детям?
Нельзя. Детальнее необходимо проконсультироваться с вашим лечащим врачом.
Какие условия хранения у таблеток Дифорс (Фарма старт)?
Согласно с инструкцией температура хранения Дифорс (Фарма старт) составляет от 5°C до 25°C. Хранить в недоступном для детей месте.
Какие аналоги у таблеток Дифорс №10?
Какая страна производства у Дифорс (Фарма старт)?
Страна производитель у Дифорс (Фарма старт) — Украина.
Производитель
Фарма Старт ТОВ
Страна происхождения
Украина
Состав
Діючі речовини: амлодипіну бесілат та валсартан.
1 таблетка містить амлодипіну бесілату 6,94 мг у перерахуванні на амлодипін 5 мг та 80 мг валсартану або амлодипіну бесілату 6,94 мг у перерахуванні на амлодипін 5 мг та 160 мг валсартану, або амлодипіну бесілату 13,88 мг у перерахуванні на амлодипін 10 мг та 160 мг валсартану.
Допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат дигідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гідроксипропілметилцелюлоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат, покриття для нанесення оболонки Opadry II White (поліетиленгліколь, спирт полівіниловий, тальк, титану діоксид Е171).
Форма выпуска
По 10 таблеток в блистере; по 1 или 3 блистера в картонной пачке.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.
Действующее вещество
АМЛОДИПИН, ВАЛСАРТАН
Фармакодинамика
Діфорс содержит два антигипертензивные компонента с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.
Амлодипин.
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается по дигидропиридиновых и негідропіридинових местах связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависит от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтических доз пациентам с эссенциальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положениях лежа и стоя. Такое снижение артерального давления не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при длительном дозировании.
Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у пациентов молодого и пожилого возраста.
У пациентов с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фракции, фильтруется, или протеинурии.
Измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на лівошлуночковий и диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами.
Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. При применении амлодипина в комбинации с бета-блокаторами у пациентов с эссенциальной гипертензией или стенокардией, изменений показателей электрокардиограммы не отмечено.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастичною стенокардией и ишемической болезнью, что была подтверждена ангіографічно.
Валсартан.
Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ, предназначен для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые редко распространены и являются ответственными за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторов и имеет намного большее (приблизительно в 20000 раз) родство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами.
Валсартан не угнетает АПФ, известный также под названием кінінази II, который превращает ангиотензин І в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин. Не наблюдается никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение ад достигается в пределах 4-6 часов.
Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается на протяжении 2-4 нед и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к возобновлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.
Валсартан/амлодипин.
Комбинация амлодипина бесілат/валсартан у пациентов с артериальной гипертензией вызывает антигипертензивный эффект в течение 24 часов. Внезапная отмена препарата не приводит к быстрому повышению артериального давления.
У пациентов, У которых ад адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль ад при уменьшении отеков.
Фармакокинетика
Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин.
Всасывание. После внутреннего применения терапевтических доз амлодипина пик концентрации его в плазме достигается в течение 6-12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 % до 80 %. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. У пациентов, больных эссенциальной гипертензией приблизительно 97,5 % циркулирующего препарата связывается с белками плазмы.
Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Вывод. Выведение амлодипина из плазмы двухфазное, с периодом полувыведения около 30-50 часов. Равновесные уровни в плазме достигаются после постоянного введения на протяжении 7-8 дней. 10 % первоначального амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводится с мочой.
Валсартан.
Всасывание. После приема внутрь пик концентрации валсартана в плазме достигается в течение 2-4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23 %. Фармакокинетическое кривая валсартана имеет нисходящий мультиекспоненційний характер (время полувыведения Т1/2a < 1 ч и Т1/2b около 9 часов). Пища снижает экспозицию, как показано по AUC (концентрация в плазме — время) валсартана примерно на 40 %, а пик концентрации в плазме (Смакс) — на 50 %, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы, которая принимала препарат натощак, и группы пациентов, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет приблизительно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях не интенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы (94-97 %), главным образом, с сывороточным альбумином.
Биотрансформация. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20 % дозы переходит в метаболиты. В плазме в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана) идентифицирован гідроксиметаболіт, который фармакологически неактивен.
Вывод. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с калом (около 83 % от дозы) и мочой (около 13% дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме составляет приблизительно 2 л/ч, а его ренальний клиренс — примерно 0,62 л/ч (примерно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 часов.
Валсартан/амлодипин.
После перорального применения Діфорс пик концентрации в плазме валсартана и амлодипина достигается за 3 и 6-8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания Діфорс эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина.
Почечная недостаточность.
Нарушение функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Отсутствует реальная корреляция между состоянием функции почек (измеряют по клиренсу креатинина) и экспозицией (определяют по AUC) при применении валсартана у пациентов с нарушениями функции почек различной степени. Поэтому пациенты со слабыми и умеренными нарушениями функции почек принимают обычную начальную дозу.
Нарушение функции печени.
У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60 %. У пациентов со слабыми и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев. Пациенты, имеющие заболевания печени, должны быть осторожными при применении препарата.
Показания
Эссенциальная гипертензия у пациентов, артериальное давление которых не регулируется монопрепаратом.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Беременность. Период кормления грудью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Амлодипин.
При монотерапии амлодипином не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами: тиазидные диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты длительного действия, сублінгвальний нитроглицерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, силденафил; комбинированные антацидные препараты, содержащие алюминия гидроксида гель, магния гидроксид, симетикон; циметидин, НПВП, антибиотики, пероральные гипогликемические средства.
Валсартан.
При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами:
циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлортиазид, амлодипин, глибенкламид.
Одновременное применение с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), требует осторожности. Следует предусматривать частый контроль уровней содержания калия.
Способы применения
Пациенты, у которых ад неадекватно регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Діфорс. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Рекомендуется принимать Діфорс, запивая его водой.
Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Діфорс, который содержит те же дозы компонентов.
Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные дозовые схемы.
Максимальная суточная доза — 1 таблетка Діфорс 80 или 1 таблетка Діфорс 160 или 1 таблетка Діфорс XL (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана).
Передозировка
До настоящего времени отсутствует опыт изучения передозировки Діфорс. Далее приведена информация, которая касается действующих веществ препарата.
Симптомы. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщали о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и фатального исхода при передозировке амлодипином.
Лечение. Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение двух часов после приема амлодипина.
Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой Діфорс, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функции, подъем конечностей, внимания к объему циркулирующей жидкости и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления может быть применен судинозвужуючий препарат при отсутствии противопоказаний для его применения. При стойком снижении артериального давления, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным внутривенное введение кальция глюконата.
Побочные действия
Приведенные ниже побочные реакции классифицированы по органам, системам и частоте возникновения, причем наиболее распространенные указаны первыми. При оценке частоты возникновения побочных реакций использованы такие критерии: очень распространенные (? 1/10); распространенные (> 1/100, ? 1/10), нераспространенные (> 1/1000, ? 1/100), редко распространенные (>1/10 000, ? 1/1000), очень редко распространенные (< 1/10 000), включая единичные сообщения. Для каждой частоты в группе побочные реакции расположены в порядке возрастания серьезности.
Инфекции: распространенные — назофарингит, гриппоподобные симптомы.
Со стороны иммунной системы: редко распространенные — гиперчувствительность.
Со стороны органа зрения: редко распространенные — нарушения зрения.
Со стороны психики: редко распространенные — возбуждение.
Со стороны нервной системы: распространенные — головная боль; нераспространенные — головокружение, сонливость, постуральное головокружение, парестезия.
Со стороны органа слуха и лабиринта: нераспространенные — головокружение; редко распространенные — шум в ушах.
Со стороны сердца: нераспространенные — тахикардия; редко распространенные — обморок.
Со стороны сосудов: нераспространенные — ортостатическая гипотензия; редко распространенные — артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: нераспространенные — кашель, боль в горле и гортани.
Со стороны пищеварительной системы: нераспространенные — абдоминальная боль, запор, диарея, тошнота, сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нераспространенные — высыпания, эритема; редко распространенные — повышенная потливость, крапивница, сыпь, экзантема.
Со стороны костно-мышечной системы: нераспространенные — припухлость суставов, боль в спине, артралгия; редко распространенные — мышечные судороги, ощущение тяжести.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко распространенные — более частое мочеиспускание, повышенное выделение мочи, повышение азота мочевины.
Со стороны репродуктивной системы: редко распространенные — нарушения ерективної функции.
Общие нарушения: редко распространенные — отеки, отек лица, отек нижних конечностей, утомляемость, «горячие» приливы, астения.
Діфорс может вызывать побочные реакции, ранее отмеченные для одного из компонентов препарата (см. соответствующие инструкции для медицинского применения на монопрепараты).
Особые условия
Особенности применения.
Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или объема циркулирующей крови.
У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией наблюдалась чрезмерная гипотензия. У пациентов с активированной ренин-ангіотензиновою системой (с пониженным содержанием натрия и/или объемом и получающие высокие дозы диуретиков), которые принимают блокаторы ангиотензин-рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендована коррекция этого состояния перед применением Діфорс или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.
При возникновении артериальной гипотензии при применении Діфорс пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. Лечение продолжать до стабилизации артериального давления.
Гиперкалиемия.
Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калий-хранящими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также предусмотреть частый контроль содержания калия.
Отмена бета-блокаторов.
Амлодипин не является бета-блокатором и поэтому не защищает от опасности внезапной отмены бета-блокаторов, поэтому дозу бета-блокатора необходимо снижать постепенно.
Стеноз почечной артерии.
Отсутствуют данные о применении Діфорс у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии.
Трансплантация почки.
Опыт безопасного применения Діфорс у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.
Нарушение функции печени.
Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, тогда как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Особая осторожность необходима при применении Діфорс у пациентов с нарушением функции печени или обструктивными нарушениями желчного пузыря.
Нарушение функции почек.
Для пациентов со слабыми и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы Діфорс. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) данные относительно применения препарата отсутствуют, поэтому рекомендуется быть осторожными.
Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.
Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, у которых констатирован стеноз аорты или стеноз митрального клапана, или обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.
С осторожностью следует применять препарат при нестабильной стенокардии.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Исследования относительно влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с потенциально опасными механизмами не проводились. Однако пациенты, у которых возникает головокружение или ощущение слабости после приема препарата, должны воздерживаться от управления автотранспортом и работы с потенциально опасными механизмами.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Как и любой препарат, который прямо влияет на систему ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС), Діфорс не применяют при беременности или у женщин, которые планируют беременность.
Врачи должны предупреждать женщину, которая планирует беременность, о потенциальном риске для будущего ребенка при приеме препарата. Если в процессе терапии установлена беременность, прием Діфорс необходимо немедленно прекратить.
Не известно, проникает ли валсартан и/или амлодипин в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью. В случае, если терапия препаратом необходима для матери, кормление грудью следует прекратить.
Дети. Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности.
Особые условия хранения
Срок годности. 2 года.
Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.
Категория отпуска. По рецепту.
Синоним
ВАЛЬЗАРТАН+ АМЛОДИПИН, ДИФОРС 160, ДИФОРС 80, ДИФОРС XL, ЭКСФОРЖ
Инструкция, размещенная на данной странице, носит информационный характер и предназначена исключительно для ознакомительных целей. Не используйте данную инструкцию в качестве медицинских рекомендаций . Постановка диагноза и выбор методики лечения осуществляется только вашим лечащим врачом. Подробнее об Отказе от ответственности.
ДИФОРС (DIFORS)
Фарма Старт C09D B01
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
ДИФОРС 80
табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 80 мг блистер, № 10, № 30
Амлодипин
Валсартан
№ UA/12365/01/02 от 09.07.2012 до 09.07.2017 По рецепту
ДИФОРС 160
табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 160 мг блистер, № 10, № 30
Амлодипин
Валсартан
№ UA/12365/01/01 от 09.07.2012 до 09.07.2017 По рецепту
ДИФОРС XL
табл. п/плен. оболочкой 10 мг + 160 мг блистер, № 10, № 30
Амлодипин
Валсартан
№ UA/12365/01/03 от 09.07.2012 до 09.07.2017 По рецепту
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
фармакодинамика. Дифорс содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов проявляет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.
Амлодипин
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшению ОПСС и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в местах дигидропиридиновых и негидропиридиновых связей. Процесс сокращения сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависит от прохождения внеклеточного кальция в клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтической дозы пациентам с эссенциальной АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровней катехоламинов в плазме крови при продолжительном применении.
Эффект коррелирует с концентрацией в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.
У пациентов с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы крови без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.
Измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке у пациентов с нормальной функцией желудочков, получавших терапию амлодипином, в целом показали незначительное повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на левожелудочковое и диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при одновременном введении с блокаторами β-адренорецепторов.
Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. При применении амлодипина в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с эссенциальной АГ или стенокардией изменений показателей ЭКГ не отмечено.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, которые подтверждены ангиографическим исследованием.
Валсартан
Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, малораспространенные и являются ответственными за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторов и имеет намного большее (в ≈20 000 раз) сродство к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам.
Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин, при этом не отмечено никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Применение препарата у пациентов с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на ЧСС.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4–6 ч.
Антигипертензивный эффект сохраняется >24 ч после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается через 2–4 нед и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не влечет восстановления АГ или других побочных эффектов.
Валсартан/амлодипин. Комбинация амлодипина бесилат/валсартан у пациентов с АГ вызывает антигипертензивный эффект в течение примерно 24 ч. Внезапная отмена препарата не приводит к быстрому повышению АД.
У пациентов, у которых АД адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.
Фармакокинетика
Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин
Всасывание. После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипина Cmaxв плазме крови достигается в течение 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет ≈21 л/кг. У больных эссенциальной АГ ≈97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Амлодипин интенсивно (≈90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с Т½ около 30–50 ч. Равновесный уровень в плазме крови достигается после постоянного введения в течение 7–8 дней. 10% первоначального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводится с мочой.
Валсартан
Всасывание. После приема внутрь Сmax валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23%. AUC валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т½α <1 ч и Т½β ≈9 ч). Пища снижает экспозицию AUC валсартана на ≈40%, а Сmax — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы пациентов, принимавших препарат натощак, и группы пациентов, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно прменять независимо от приема пищи.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с сывороточным альбумином.
Метаболизм. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (<10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.
Выведение. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с калом (≈83% дозы) и мочой (≈13% дозы). После в/в введения клиренс валсартана в плазме крови составляет ≈2 л/ч, а его ренальный клиренс — ≈0,62 л/ч (≈30% общего клиренса). Т½ валсартана — 6 ч.
Валсартан/амлодипин. После перорального применения Дифорс Сmax в плазме крови валсартана и амлодипина достигается за 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания Дифорса эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина.
Почечная недостаточность. Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Отсутствует реальная корреляция между состоянием функции почек (определяют по клиренсу креатинина) и экспозицией (определяют по AUC) при применении валсартана у пациентов с нарушениями функции почек различной степени. Поэтому пациенты с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек принимают обычную начальную дозу.
Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC на ≈40–60%. У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести хронического заболевания печени экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем в 2 раза превышает таковую у здоровых добровольцев. Лицам с заболеванием печени требуется соблюдать осторожность при применении препарата.
ПОКАЗАНИЯ:
эссенциальная гипертензия у пациентов, АД которых не регулируется с помощью монотерапии амлодипином или валсартаном.
ПРИМЕНЕНИЕ:
пациенты, у которых АД не регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Дифорс. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Дифорс принимают вне зависимости от приема пищи, запивая водой.
Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Дифорс, содержащий те же дозы компонентов. Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы отдельных компонентов (то есть амлодипина и валсартана).
Суточная доза — 1 таблетка препарата Дифорс 80 или 1 таблетка Дифорса 160, или 1 таблетка Дифорса XL (максимально допустимые дозы компонентов препарата: 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг — по содержанию валсартана).
Дозирование в отдельных группах пациентов
Нарушения функции почек. Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (скорость гломерулярной фильтрации (СГФ) <30 мл/мин/1,73 м2) нет необходимости в коррекции дозы Дифорса.
У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.
Нарушения функции печени. С осторожностью следует применять Дифорс пациентам с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей.
Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные дозовые схемы, однако следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.
Тяжелые нарушения функции почек (СГФ <30 мл/мин/1,73 м2).
Противопоказано пациентам, находящимся на диализе.
Противопоказано одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СГФ <60 мл/мин/1,73 м2).
Противопоказано беременным и женщинам, планирующим беременность.
В соответствии с информацией по безопасности амлодипина:
обструкция выводящего тракта левого желудочка (например стеноз аорты тяжелой степени);
гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
нижеприведенные побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту развития побочных реакций оценивали по таким критериям: очень часто (≥1/10); часто (>1/100 — ≤1/10); нечасто (>1/1000 — ≤1/100); редко (>1/10 000 — ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).
Инфекции: часто — назофарингит, гриппоподобные симптомы.
Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.
Со стороны органа зрения: редко — нарушение зрения.
Нарушения психики: редко — возбуждение.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, сонливость, постуральное головокружение, парестезия.
Со стороны органа слуха и лабиринта: часто — вертиго; редко — шум в ушах.
Со стороны сердца: нечасто — тахикардия, усиленное сердцебиение; редко — обморок.
Со стороны сосудов: нечасто — ортостатическая гипотензия; редко — артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — кашель, боль в горле и гортани.
Со стороны пищеварительного тракта: нечасто — абдоминальная боль, запор, диарея, тошнота, сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, эритема; редко — усиленное потоотделение, крапивница, экзантема, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — припухлость суставов, боль в спине, артралгия; редко — мышечные судороги, ощущение тяжести в мышцах.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — учащенное мочеиспускание, полиурия, повышение уровня азота мочевины в крови.
Нарушения репродуктивной системы: редко — нарушение эректильной функции.
Общие нарушения: редко — отеки, отек лица, периферический отек, повышенная утомляемость, горячие приливы, астения, гиперемия.
Дополнительная информация относительно комбинации. Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина, у пациентов, которые применяли комбинацию амлодипин/валсартан, в целом возникал с меньшей частотой, чем на фоне применения амлодипина отдельно.
Дополнительная информация относительно компонентов препарата. Дифорс может вызывать побочные реакции, которые ранее возникали при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), даже если они не были отмечены при применении в данной комбинации.
Амлодипин
Часто — рвота.
Нечасто — алопеция, нарушение ритма работы кишечника, диспепсия, одышка, ринит, гастрит, гиперплазия десен, гинекомастия, гипергликемия, импотенция, лейкопения, общее недомогание, изменения настроения, миалгия, периферическая нейропатия, панкреатит, гепатит, тромбоцитопения, васкулит, ангионевротический отек, отек легких, мультиформная эритема, бессонница, депрессия, спутанность сознания, тремор, дисгевзия, гипестезия, гипертонус, изменение цвета кожи, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, фоточувствительность, никтурия, увеличение или уменьшение массы тела.
Редко — брадикардия. Иногда у пациентов, особенно с тяжелой обструктивной атеросклеротической болезнью сердца, повышалась частота, длительность или тяжесть стенокардии либо острого инфаркта миокарда в начале применения блокаторов кальциевых каналов или при повышении их дозы. Также зарегистрированы случаи аритмии (в том числе желудочковой тахикардии и фибрилляции предсердий). Невозможно определить, вызваны ли указанные побочные явления воздействием амлодипина, либо они являются проявлением основной болезни.
Очень редко — холестатическая желтуха, повышение уровней АсАТ и АлАТ, пурпура. Отмечались отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.
Валсартан
Частота неизвестна — вирусные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, ринит, нейтропения, бессонница, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, тромбоцитопения, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение уровня печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в сыворотке крови, почечная недостаточность и нарушение почечных функций, гипонатриемия, сердечная недостаточность, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть повышена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.
Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. У пациентов с неосложненной АГ возникала избыточная гипотензия. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или ОЦК, которые получают диуретики в высоких дозах), принимающих блокаторы ангиотензиновых рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуется коррекция этого состояния перед применением препарата Дифорс или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.
При возникновении артериальной гипотензии при применении Дифорса пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести в/в инфузию физиологического р-ра. Лечение продолжать до стабилизации АД.
Гиперкалиемия. Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.). Если применение лекарственного средства, влияющего на уровень калия, считается необходимым в сочетании с валсартаном, рекомендуется контроль уровня калия в плазме крови.
Отмена блокаторов β-адренорецепторов. Амлодипин не является блокатором β-адренорецепторов и поэтому не защищает от опасности внезапной отмены блокаторов β-адренорецепторов, поэтому дозу блокатора β-адренорецепторов необходимо снижать постепенно.
Стеноз почечной артерии. Отсутствуют данные о применении препарата Дифорс пациентами с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии. Поскольку другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, могут повышать уровень мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии, в качестве меры безопасности рекомендуется мониторинг почечной функции при лечении валсартаном.
Трансплантация почки. Нет опыта безопасного применения препарата Дифорс у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки.
Нарушение функции печени. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, тогда как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Особая осторожность необходима при применении препарата Дифорс у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести или обструктивными заболеваниями желчного пузыря.
Нарушение функции почек. Относительно применения Дифорса у пациентов с нарушением функции почек см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.
Ангионевротический отек. Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка отмечены у пациентов, которые применяли валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Применение Дифорса следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке, повторный прием не рекомендован.
Первичный гиперальдостеронизм. Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система нарушена в связи с основными заболеваниями.
Сердечная недостаточность. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функции почек могут зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина вызывало развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) ОПН и/или смерть. Подобные результаты зафиксированы при применении валсартана, поэтому следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с сердечной недостаточностью и всегда оценивать функцию почек.
У пациентов с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они повышают риск сердечно-сосудистых событий, отека легких и летальных случаев.
Пациенты с острым инфарктом миокарда. Ухудшение течения стенокардии и острого инфаркта миокарда может произойти после начала применения или повышения дозы амлодипина, особенно у пациентов со стенозом аорты тяжелой степени.
Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, у которых констатирован стеноз аорты или стеноз митрального клапана, или при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.
С осторожностью следует применять препарат при нестабильной стенокардии.
Применение в период беременности и кормления грудью. Дифорс противопоказано применять у беременных и женщин, планирующих беременность. Врачам следует предупредить женщин, планирующих беременность, о потенциальном риске для будущего ребенка при приеме препарата и назначить им альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности относительно применения в период беременности. Если беременность установлена в процессе терапии, прием Дифорса следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим лекарственным средством с установленным профилем безопасности относительно применения у беременных.
Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности не были убедительными; однако некоторое повышение риска исключать нельзя. Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместр беременности индуцирует у плода человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
Если со II триместра беременности женщина применяла антагонисты рецепторов ангиотензина II, рекомендуется УЗИ функции почек и состояния костей черепа плода.
Младенцы, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны находиться под тщательным наблюдением на случай развития артериальной гипотензии.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли валсартан или амлодипин в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью; желательно принимать альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае кормления грудью новорожденных или недоношенных детей. Если терапия препаратом необходима для матери, кормление грудью следует прекратить.
Фертильность. Клинические исследования влияния на фертильность не проводились.
Дети. Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами не проводились. Однако пациенты, у которых возникает головокружение или ощущение слабости после приема препарата, должны воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
другие гипотензивные препараты. Часто применяемые гипотензивные препараты (например блокаторы α-адренорецепторов, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление гипотензивных нежелательных явлений (например трициклические антидепрессанты, блокаторы α-адренорецепторов, которые применяются для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.
Амлодипин. При монотерапии амлодипином не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами, как тиазидные диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, нитраты длительного действия, сублингвальный нитроглицерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, силденафил; комбинированные антацидные препараты, содержащие алюминия гидроксида гель, магния гидроксид, симетикон; циметидин, НПВП, антибиотики, пероральные гипогликемические средства.
Ингибиторы CYP 3A4. Исследование при участии пациентов пожилого возраста показало, что дилтиазем угнетает метаболизм амлодипина, вероятно с помощью CYP 3A4 (концентрации в плазме крови возрастали примерно на 50%, а эффект амлодипина усиливался). Не исключено, что более мощные ингибиторы CYP 3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать плазменные концентрации амлодипина в большей степени, чем дилтиазем.
Индукторы CYP 3A4. Сопутствующее применение противосудорожных препаратов (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицина, зверобоя обычного (Hypericum perforatum) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Рекомендуется клинический мониторинг; также может возникнуть необходимость в коррекции доз амлодипина в период его применения с индуктором и после его отмены.
Валсартан. При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами, как: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов группы антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, с другими препаратами, которые блокируют ренин-ангиотензиновую систему, такими как препараты группы ингибиторов АПФ или алискирен.
Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая Дифорс, или ингибиторов АПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СГФ <60 мл/мин/1,73 м2) противопоказано.
Литий. При одновременном применении ингибиторов АПФ отмечали обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Хотя опыт сопутствующего применения валсартана и лития отсутствует, применять эту комбинацию не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.
Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий, и другие препараты, которые могут повышать уровень калия. Одновременное применение препарата с указанными веществами требует осторожности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (>3 г/сут) и неселективные НПВП. При сопутствующем применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно снижение гипотензивного действия. Также сопутствующее применение антагонистов ангиотензина II и НПВП повышает риск снижения почечных функций и повышения уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень воды в организме пациента.
Транспортеры. По результатам исследований in vitro валсартан является субстратом для печеночного транспортера захвата ОАТР1В1/ОАТР1ВЗ и печеночного транспортера выведения MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. Одновременное применение ингибиторов транспортера захвата (например рифампицина, циклоспорина) или транспортера выведения (например ритонавира) может увеличить системную экспозицию валсартана. Следует принимать надлежащие меры в начале и в конце сопутствующего применения этих лекарственных средств.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
к настоящему времени отсутствует опыт по изучению передозировки Дифорса. Далее приведена информация, касающаяся действующих веществ препарата.
Симптомы. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. При передозировке амлодипина сообщалось о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.
Лечение. Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение 2 ч после приема амлодипина.
Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой Дифорса, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем нижних конечностей, контроль ОЦК и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и АД может быть применен сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний к его применению. При стойком снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным в/в введение кальция глюконата.
Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.