Дифорс 160 инструкция по применению цена в украине

Рейтинг популярности основан на фактическом количестве заказов клиентами сайта за последние 30 дней. Чем больше заказов, тем выше рейтинг.

Инструкция, размещенная на данной странице, носит информационный характер и предназначена исключительно для ознакомительных целей. Не используйте данную инструкцию в качестве медицинских рекомендаций . Постановка диагноза и выбор методики лечения осуществляется только вашим лечащим врачом. Подробнее об Отказе от ответственности.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДІФОРС 80

ДІФОРС 160

ДІФОРС XL

(DIFORS 80)

(DIFORS 160)

(DIFORS XL)

Склад:

діючі речовини: амлодипіну бесілат та валсартан;

1 таблетка містить амлодипіну бесілату 6,94 мг у перерахуванні на амлодипін 5 мг та 80 мг валсартану або амлодипіну бесілату 6,94 мг у перерахуванні на амлодипін 5 мг та 160 мг валсартану, або амлодипіну бесілату 13,88 мг у перерахуванні на амлодипін 10 мг та 160 мг валсартану;

допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат, дигідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; тальк; магнію стеарат; покриття для нанесення оболонки Opadry II White (поліетиленгліколь, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки круглої форми, вкриті плівковою оболонкою білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину ІІ.

Код АТХ С09D B01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Діфорс містить два антигіпертензивні компоненти з додатковими механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, а валсартан – до класу антагоністів ангіотензину ІІ. Комбінація цих інгредієнтів проявляє адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск більшою мірою, ніж кожен із компонентів окремо.

Амлодипін.

Амлодипін інгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію у гладкі м’язи серця і судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений прямим релаксуючим впливом на гладкі м’язи судин, що зумовлює зменшення периферичного судинного опору і призводить до зниження артеріального тиску. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв’язується у дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв’язку. Скоротливі процеси серцевого м’яза і гладких м’язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію у ці клітини через специфічні іонні канали.

Після введення терапевтичних доз пацієнтам з есенціальною гіпертензією амлодипін спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску в положеннях хворого лежачи і стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується істотною зміною швидкості серцевих скорочень або рівнів катехоламінів у плазмі при тривалому застосуванні.

Ефект корелює з концентраціями у плазмі крові у пацієнтів молодого і літнього віку.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призводять до зниження ренального судинного опору і підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми без змін фракції, що фільтрується, або протеїнурії.

Як і у випадку з іншими блокаторами кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні (або при ходьбі) у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, у цілому показали невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP/dt або на лівошлуночковий і діастолічний тиск або об’єм. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не виявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні терапевтичних доз у інтактних тварин та людей, навіть при сумісному введенні з бета-блокаторами.

Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла і передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людей. При застосуванні амлодипіну в комбінації з бета-блокаторами у пацієнтів з есенціальною гіпертензією або стенокардією змін показників електрокардіограми не відзначено.

Спостерігалися позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ішемічною хворобою, що була підтверджена ангіографічно.

Валсартан.

Валсартан є активним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ₁, які є рідко поширені і відповідають за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ₁-рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ₂-рецептори, що врівноважує ефект АТ₁-рецепторів. Валсартан не має будь-якої часткової активності агоніста відносно АТ₁-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ₁-рецепторами, ніж з АТ₂-рецепторами.

Валсартан не пригнічує ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ), відомий також під назвою кінінази ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Встановлено, що прийом валсартану значно знижує рівень госпіталізації пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (NYHA класу II– IY). Більш значущий ефект досягався у пацієнтів, які не отримували інгібітори АПФ або бета-блокатори. Також встановлено, що прийом валсартану знижував серцево—судинну летальність у клінічно стабільних пацієнтів з патологією лівого шлуночка або лівошлуночковою дисфункцією після інфаркту міокарда.

Інші дослідження: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Відомо, що у двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях вивчали застосування комбінації інгібітору АПФ та АРА. У даних дослідженнях при порівнянні з монотерапією не було виявлено значущих позитивних відмінностей щодо впливу на нирки та/або серцево-судинну систему та летальність, тоді як був встановлений підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії. З урахуванням подібності фармакокінетичних властивостей дані результати також релевантні для інших інгібіторів АПФ та АРА. Таким чином, не слід сумісно застосовувати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам із діабетичною нефропатією. Не спостерігається ніяких побічних ефектів, зумовлених брадикініном. Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.

Призначення препарату пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.

У більшості пацієнтів після призначення внутрішньо разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається у межах 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається у межах 4-6 годин.

Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 годин після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2-4 тижнів і утримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії. Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення артеріальної гіпертензії або до інших побічних клінічних явищ.

Валсартан/амлодипін.

Комбінація амлодипіну бесілат/валсартан у пацієнтів з артеріальною гіпертензією спричиняє антигіпертензивний ефект упродовж приблизно 24 годин. Раптова відміна препарату не призводить до швидкого підвищення артеріального тиску.

У пацієнтів, у яких артеріальний тиск адекватно контролюється амлодипіном, при неприйнятних набряках комбінована терапія може забезпечити аналогічний контроль артеріального тиску при зменшенні набряків.

Фармакокінетика.

Лінійність. Валсартан і амлодипін проявляють лінійність фармакокінетики.

Всмоктування. Після внутрішнього застосування терапевтичних доз амлодипіну окремо максимальна концентрація (С_max) у плазмі крові досягається протягом 6-12 годин. Розрахована абсолютна біодоступність становить від 64 до 80 %. Їжа істотно впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Відомо, що у дослідженнях амлодипіну in vitro доведено, що у пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, приблизно 97,5 % циркулюючого препарату зв’язується з білками плазми.

Біотрансформація. Амлодипін інтенсивно (приблизно 90 %) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Виведення амлодипіну з плазми крові двофазне, з періодом напіввиведення приблизно 30-50 годин. Рівноважні рівні у плазмі крові досягаються після постійного введення протягом 7-8 днів. 10 % початкового амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан.

Всмоктування. Після прийому препарату внутрішньо пік концентрації (С_max) валсартану у плазмі досягається протягом 2-4 годин. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23 %. Їжа знижує експозицію валсартану, як показує AUC (концентрація у плазмі – час), приблизно на 40 %, а пік концентрації у плазмі (С_mах) – на 50 %, хоча через 8 годин після застосування концентрація валсартану у плазмі однакова для групи, яка приймала препарат натще, і групи пацієнтів, яка приймала препарат після їди. Зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Рівноважний об’єм розподілу валсартану після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється у тканинах неінтенсивно. Валсартан міцно зв’язується з білками плазми (94-97 %), головним чином із сироватковим альбуміном.

Біотрансформація. Валсартан значною мірою не трансформується, оскільки тільки 20 % дози переходить у метаболіти. У плазмі крові в низьких концентраціях (менше 10 % від AUC валсартану) ідентифікований гідроксиметаболіт, який фармакологічно неактивний.

Виведення. Для валсартану характерна багатоекспоненціальна кінетика виведення (час напіввиведення Т_1/2a 1/2b приблизно 9 годин). Валсартан виводиться головним чином у незміненому стані з калом (приблизно 83 % від дози) і сечею (близько 13 % від дози). Після внутрішньовенного введення кліренс валсартану у плазмі крові становить приблизно 2 л/год, а його ренальний кліренс – приблизно 0,62 л/год (приблизно 30 % від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану – 6 годин.

Валсартан/амлодипін.

Після перорального застосування препарату Діфорс пік концентрації (С_max) у плазмі крові валсартану і амлодипіну досягається за 3 і 6-8 годин відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування препарату Діфорс еквівалентні біодоступності валсартану та амлодипіну при призначенні окремо.

Особливі популяції.

Діти.

Дані про фармакокінетику препарату у дітей відсутні.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

Час досягнення С_max амлодипіну у плазмі крові приблизно однаковий у пацієнтів молодшого віку і пацієнтів літнього віку. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що призводить до зростання AUC і подовження періоду напіввиведення. Середня системна AUC валсартану в осіб літнього віку на 70 % вища, ніж у пацієнтів молодшого віку, тому необхідно дотримуватися обережності при підвищенні дози.

Ниркова недостатність.

Порушення функції нирок істотно не впливають на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося стосовно до сполуки, нирковий кліренс якої становить лише 30 % загального плазмового кліренсу, кореляції між станом функції нирок і системною експозицією валсартану не відзначалося. Тому пацієнти зі слабкими і помірними порушеннями функції нирок приймають звичайну початкову дозу.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів з печінковою недостатністю знижується кліренс амлодипіну, що призводить до підвищення AUC приблизно на 40-60 %. У середньому у пацієнтів із легкими і помірними хронічними захворюваннями печінки експозиція (визначена за значеннями AUC) валсартану в середньому вдвічі перевищує таку у здорових добровольців (відібрані за віком, статтю та масою тіла). Пацієнти, які мають захворювання печінки, повинні бути обережними при застосуванні препарату.

Клінічні характеристики.

Показання.

Есенціальна гіпертензія у пацієнтів, артеріальний тиск яких не регулюється за допомогою монотерапії амлодипіном або валсартаном.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної субстанції, похідних дигідропіридину або до будь-якого з компонентів препарату.

Тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз печінки або холестаз.

Тяжкі порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 2).

Протипоказано пацієнтам, які перебувають на діалізі.

Протипоказане одночасне застосування антагоністів рецептора ангіотензину (АРА), включаючи валсартан, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) з аліскіреном пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 2).

Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Тяжка гіпотензія.

Шок (включаючи кардіогенний шок).

Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія і стеноз аорти тяжкого ступеня).

Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Медикаментозні взаємодії.

Дослідження міжлікарських взаємодій препарату Діфорс з іншими лікарськими засобами не проводили.

Лікарські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними.

Інші гіпотензивні препарати.

Часто застосовувані гіпотензивні препарати (наприклад, альфа-блокатори, діуретики) та інші лікарські засоби, які можуть спричиняти появу гіпотензивних небажаних явищ (наприклад, трициклічні антидепресанти, альфа-блокатори, що застосовуються для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози), можуть посилювати гіпотензивну дію комбінації.

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном.

Супутнє застосування не рекомендоване.

Грейпфрут або грейпфрутовий сік.

Не рекомендується застосування амлодипіну з грейпфрутовим соком або з грейпфрутом, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може бути збільшена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту препарату.

Лікарські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними.

Інгібітори CYP3A4.

Супутнє застосування амлодипіну з більш чи менш потужними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеази, азоловими протигрибковими, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значного посилення системного впливу амлодипіну. Клінічні прояви таких фармакокінетичних змін можуть бути посиленими у пацієнтів літнього віку. Можуть бути необхідними клінічний моніторинг та корекція доз.

Індуктори CYP3A4 (протисудомні препарати (наприклад карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцин, звіробій звичайний (Hypericum perforatum).

Немає досліджень щодо ефектів індукторів CYP3A4 на амлодипін. Супутнє застосування індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцину, Hypericum perforatum) може призвести до зниження концентрації амлодипіну у плазмі крові. Рекомендується з обережністю застосовувати амлодипін з індукторами CYP3A4.

Симвастатин.

Багаторазове застосування доз 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно з застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг для пацієнтів, які застосовують амлодипін.

Дантролен (інфузії).

Відомо, що у тварин спостерігалися летальні випадки вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати супутнього застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, схильним до розвитку злоякісної гіпертермії та при лікуванні злоякісних гіпертермій.

Інші.

У ході клінічних досліджень амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, діоксину, варфарину або циклоспорину.

Взаємодії, пов’язані з валсартаном.

Супутнє застосування не рекомендоване.

Літій.

При одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, включаючи валсартан, відзначалося оборотне підвищення сироваткових концентрацій літію і його токсичності. Супутнє застосування валсартану і літію не рекомендується. Якщо ж застосування такої комбінації необхідне, слід ретельно контролювати рівень літію в сироватці крові. Ризик підвищення токсичності літію може бути надалі підвищений при сумісному застосуванні препарату Діфорс та діуретиками.

Калійзберігаючі діуретики, калієві добавки, замінники солі, що містять калій, та інші препарати, які можуть підвищувати рівень калію.

Якщо лікарські засоби, що впливають на калієві канали, призначають у комбінації з валсартаном, слід передбачити частий контроль вмісту калію у плазмі.

Лікарські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), у тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота (>3 г/добу) і неселективні НПЗП.

При супутньому застосуванні антагоністів ангіотензину II і НПЗП можливе послаблення гіпотензивної дії. Також супутнє застосування антагоністів ангіотензину II і НПЗП підвищує ризик погіршення ниркових функцій та підвищення рівня калію в сироватці крові. Тому на початку лікування рекомендується контролювати стан функції нирок, а також забезпечувати належний рівень води в організмі пацієнта.

Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір).

Результати досліджень in vitro з тканиною печінки людини показали, що валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Супутнє застосування інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану.

Подвійна блокада РААС з АРА, інгібіторами АПФ або аліскіреном.

Результати клінічних досліджень показали, що подвійна блокада РААС при комбінованому застосуванні інгібіторів АПФ, АРА чи аліскірену призводить до збільшення частоти виникнення таких небажаних явищ як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно з лікуванням одним лікарським засобом, що впливає на РААС. Тому супутнє застосування АРА – включаючи валсартан – або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ 2).

Інші.

При монотерапії валсартаном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід.

Особливості застосування.

Безпека та ефективність амлодипіну при лікуванні гіпертензивного кризу не встановлені.

Пацієнти з дефіцитом в організмі натрію та/або об’єму циркулюючої крові.

У пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією (0,4 %) спостерігалася надмірна гіпотензія.

У пацієнтів з активованою ренін-ангіотензиновою системою (зі зниженим вмістом натрію та/або об’ємом циркулюючої крові, які одержують високі дози діуретиків), які приймають блокатори ангіотензинових рецепторів, може виникати симптоматична гіпотензія. Рекомендовано корекцію цього стану перед застосуванням препарату Діфорс або ретельний медичний нагляд на початку терапії.

При виникненні артеріальної гіпотензії при застосуванні препарату Діфорс пацієнта слід покласти на спину і, якщо необхідно, провести внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Лікування продовжувати до стабілізації артеріального тиску.

Гіперкаліємія.

Слід з обережністю проводити одночасне лікування калієвими добавками, калійзберігаючими діуретиками, сольовими замінниками, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та інші). Якщо застосування лікарського засобу, що впливає на рівень калію, вважається необхідним у поєднанні з валсартаном, рекомендується контроль рівня калію у плазмі крові.

Стеноз ниркової артерії.

Препарат Діфорс слід застосовувати з обережністю для лікування гіпертензії у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом єдиної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в сироватці крові можуть збільшуватися.

Трансплантація нирки.

Немає досвіду безпечного застосування препарату Діфорс пацієнтам з нещодавно перенесеною трансплантацією нирки.

Порушення функції печінки.

Валсартан виводиться головним чином у незміненому стані з жовчю. Період напіввиведення амлодипіну подовжується та показник AUC (концентрація у плазмі – час) вищий у пацієнтів з ушкодженнями функції печінки; рекомендації щодо дозувань не встановлені. Особлива обережність необхідна при застосуванні препарату Діфорс пацієнтам з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості або обструктивними захворюваннями жовчного міхура. Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки без холестазу становить 80 мг валсартану.

Порушення функції нирок.

Щодо застосування препарату Діфорс пацієнтам з порушенням функції нирок див. розділи «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози».

Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня (ШКФ > 30 мл/хв/1,73 м²) корекція дози не потрібна. При помірних порушеннях ниркових функцій рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.

Супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину, включаючи валсартан, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок (ШКФ 2).

Ангіоневротичний набряк.

Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, та/або набряк обличчя, губ, глотки та/або язика мали місце у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі із цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Застосування препарату Діфорс слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке, повторне застосування не рекомендоване.

Первинний гіперальдостеронізм.

Пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом не слід приймати антагоніст ангіотензину II валсартан, оскільки їх ренін-ангіотензинова система порушена у зв’язку з основним захворюванням.

Серцева недостатність/після перенесеного інфаркту міокарда.

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у чутливих пацієнтів можливі порушення функцій нирок. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функції нирок можуть залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та антагоністів рецепторів ангіотензину спричинялоло розвиток олігурії та/або прогресуючої азотемії, а також (у рідкісних випадках) гостру ниркову недостатність та/або летальний наслідок. Подібні результати відзначалися при застосуванні валсартану. Пацієнтам із серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда слід оцінювати функцію нирок. Відомо, що у довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипіну у пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою порівняно з такою при застосуванні плацебо, однак не було значної різниці у появі або погіршенні серцевої недостатності.

Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летальних випадків. Стеноз аорти і мітрального клапана.

Як і при лікуванні іншими вазодилататорами, особливо обережними повинні бути пацієнти, у яких констатовано виражений стеноз аорти невисокого ступеня або стеноз мітрального клапана.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Існують дані, що сумісне застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену підвищує ризик розвитку гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому не рекомендується проводити подвійну блокаду РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену.

Якщо подвійна блокада є абсолютно необхідною, її слід проводити винятково під наглядом спеціаліста зі здійсненням частого ретельного моніторингу функції нирок, концентрацій електролітів та артеріального тиску. Не слід сумісно застосовувати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Застосування препарату Діфорс не вивчали у пацієнтів з іншими захворюваннями, крім артеріальної гіпертензії.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Діфорс протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти.

Лікарям слід попередити жінок, які планують вагітність, про потенційний ризик для майбутньої дитини при прийомі препарату та призначити таким жінкам альтернативну антигіпертензивну терапію зі встановленим профілем безпеки щодо застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена у процесі терапії, прийом препарату Діфорс слід негайно припинити та при необхідності замінити іншим лікарським засобом зі встановленим профілем безпеки щодо застосування вагітним.

Дані епідеміологічних досліджень ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності не були переконливими; проте деяке зростання ризику виключати не можна. Відомо, що застосування АРА II протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності індукує у плода людини фетотоксичність (зниження ниркової функції, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) та неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо з ІІ триместру вагітності застосовували АРА II, рекомендується ультразвукове дослідження ниркової функції та стану кісток черепа плода.

Немовлята, матері яких приймали АРА II, повинні перебувати під ретельним наглядом на випадок розвитку артеріальної гіпотензії.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає валсартан або амлодипін у грудне молоко, тому не рекомендується застосовувати препарат у період годування груддю; бажано застосовувати альтернативні препарати з вивченим профілем безпеки, особливо у разі годування груддю новонароджених або недоношених дітей. Якщо терапія препаратом необхідна для матері, годування груддю слід припинити.

Фертильність.

Клінічних досліджень впливу на фертильність не проводили.

Валсартан.

Відомо, що валсартан не спричиняв небажаних реакцій з боку репродуктивної системи у самців та самок щурів при пероральному застосуванні у дозах до 200 мг/кг на добу. Дана доза у 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини у перерахуванні на мг/м² (у розрахунках використовувалася доза 320 мг на добу для перорального прийому пацієнтом масою 60 кг).

Амлодипін.

У деяких пацієнтів, які проходили лікування блокаторами кальцієвих каналів, повідомлялося про випадки оборотних біохімічних змін у голівках сперматозоїдів. Клінічних даних з приводу впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. Відомо, що в одному з досліджень на щурах були виявлені небажані реакції з боку фертильності самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У пацієнтів, які застосовують Діфорс, може виникати запаморочення або відчуття слабкості після прийому препарату, тому вони повинні враховувати це під час керування автотранспортом та роботі з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їх реакція може порушуватися.

Спосіб застосування та дози.

Пацієнти, у яких артеріальний тиск не регулюється монопрепаратами амлодипіну або валсартану, можуть бути переведені на комбіновану терапію препаратом Діфорс. Рекомендована доза ‒ 1 таблетка на добу. Діфорс приймати незалежно від прийому їжі, запиваючи його невеликою кількістю води.

Пацієнтів, які приймають валсартан і амлодипін окремо, можна перевести на Діфорс, що містить ті ж самі дози компонентів. Перед переходом на комбінацію фіксованих доз рекомендується індивідуальний підбір дози окремих компонентів (тобто амплодипіну і валсартану). У разі клінічної необхідності можна розглянути можливість безпосередньої заміни монотерапії на комбінацію фіксованими дозами.

Максимальна добова доза – 1 таблетка препарату Діфорс 80 або 1 таблетка препарату Діфорс 160, або 1 таблетка препарату Діфорс XL (максимально допустимі дози компонентів препарату – 10 мг за вмістом амлодипіну, 320 мг за вмістом валсартану).

Дозування в окремих групах пацієнтів.

Порушення функції нирок.

Препарат Діфорс протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок.

Для пацієнтів із легкими і помірними порушеннями функції нирок немає необхідності у коригуванні дози препарату Діфорс.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок помірного ступеня тяжкості рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну у крові.

Супутнє застосування препарату Діфорс з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок (ШКФ 2).

Цукровий діабет.

Супутнє застосування препарату Діфорс з аліскіреном протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом.

Порушення функції печінки.

Препарат Діфорс протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.

З обережністю слід застосовувати Діфорс пацієнтам з порушеннями функції печінки або обструктивними захворюваннями жовчних шляхів.

Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки без холестазу становить 80 мг валсартану.

Рекомендації з дозування амлодипіну пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки не розроблені.

Пацієнти літнього віку (від 65 років).

Для пацієнтів літнього віку рекомендовані звичайні дозові схеми, однак слід дотримуватися обережності при підвищенні дози препарату.

Педіатричні популяції.

Безпека та ефективність застосування препарату Діфорс дітям (віком до 18 років) не досліджена. Дані відсутні.

Діти.

Дослідження лікування цим препаратом дітей (віком до 18 років) не проводили. Тому до отримання більш повної інформації препарат Діфорс не рекомендується застосовувати для лікування дітей.

Передозування.

Симптоми.

Дотепер немає досвіду вивчення передозування препаратом Діфорс. Далі наведена інформація, яка стосується діючих речовин препарату. Основним симптомом передозування валсартану, ймовірно, є виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призвести до наростаючої периферичної вазодилатації і, ймовірно, до рефлекторної тахікардії. При передозуванні амлодипіном повідомляли про значну і потенційно пролонговану системну гіпотензію, аж до шоку і летального наслідку.

Лікування.

Якщо препарат прийнято нещодавно, слід викликати блювання або промити шлунок. Всмоктування амлодипіну значно знижується при застосуванні активованого вугілля одразу або впродовж 2 годин після прийому амлодипіну.

Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричинена передозуванням препаратом Діфорс, вимагає активної підтримки стану серцево-судинної системи, включаючи частий контроль серцевої і дихальної функцій, підняття нижніх кінцівок, увагу до об’єму циркулюючої рідини і сечовипускання. Для відновлення судинного тонусу та артеріального тиску можна застосовувати судинозвужувальний препарат при відсутності протипоказань для його застосування. При стійкому зниженні артеріального тиску, яке є наслідком блокади кальцієвих каналів, може бути доцільним внутрішньовенне введення кальцію глюконату.

Виведення валсартану та амлодипіну за допомогою гемодіалізу малоймовірне.

Побічні реакції.

Побічні реакції, що спостерігалися найчастіше або були значними чи тяжкими: назофарингіти, грип, гіперчутливість, головний біль, непритомність, ортостатична гіпотензія, набряки, набряки м’яких тканин, набряки обличчя, периферичні набряки, підвищена втомлюваність, почервоніння обличчя, астенія та припливи.

Наведені нижче побічні реакції класифіковані за системами органів та частотою виникнення. Частоту виникнення побічних реакцій оцінювали за такими критеріями:

дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100 – ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000 – ≤ 1/100); рідко (> 1/10000 – ≤ 1/1000); дуже рідко (

Для кожної частоти у групі побічні реакції наведені у порядку зменшення значимості.

Інфекції: часто – назофарингіт, грип.

З боку імунної системи: рідко – гіперчутливість.

З боку харчування та метаболізму: часто ˗˗ гіпокаліємія; нечасто – анорексія, гіперкальціємія, гіперліпідемія, гіперурикемія, гіпонатріємія.

З боку органів зору: нечасто – ослаблення зору; рідко – порушення зору.

З боку психіки: рідко – збудження.

З боку нервової системи: часто – головний біль; нечасто – порушення координації, запаморочення, сонливість, постуральнe запаморочення, парестезія.

З боку органів слуху і лабіринту: нечасто – запаморочення; рідко – шум у вухах.

З боку серця: нечасто – тахікардія, відчуття серцебиття; рідко – непритомність.

З боку судин: нечасто – ортостатична гіпотензія; рідко – артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: нечасто – кашель, біль у горлі і гортані.

З боку травного тракту: нечасто – абдомінальний дискомфорт та біль у верхніх ділянках живота, запор, діарея, нудота, сухість у роті.

З боку шкіри і підшкірних тканин: нечасто – висипання, еритема; рідко – підвищена пітливість, кропив’янка, екзантема, свербіж.

З боку кістково-м’язової системи: нечасто – припухлість суглобів, біль у спині, артралгія; рідко – м’язові судоми, відчуття тяжкості.

З боку нирок і сечовидільної системи: рідко – прискорене сечовипускання, поліурія, підвищення рівня азоту сечовини в крові.

З боку репродуктивної системи: рідко – порушення еректильної функції.

Загальні порушення: часто – набряки, набряк м’яких тканин, набряк обличчя, периферичний набряк, підвищена втомлюваність, почервоніння обличчя, припливи, астенія, гіперемія.

Додаткова інформація щодо комбінації.

Периферичний набряк, відомий побічний ефект амлодипіну, у пацієнтів, які застосовували комбінацію амплодипін/валсартан, у цілому відзначався з меншою частотою (5,1 %), ніж на тлі застосування амлодипіну окремо.

Додаткова інформація щодо компонентів препарату.

Небажані реакції, що раніше відзначалися при застосуванні одного з компонентів препарату (амлодипіну або валсартану), можуть також виникати і при застосуванні препарату Діфорс, навіть якщо вони не були відмічені у ході проведення клінічних досліджень або у постмаркетинговий період.

Амлодипін.

Часто: блювання, сонливість, запаморочення, відчуття серцебиття, абдомінальний біль, нудота, припухлість щиколотки.

Нечасто: безсоння, зміни настрою (включаючи занепокоєння), депресія, тремор, дисгевзія, непритомність, гіпестезія, порушення зору (включаючи диплопію), шум в вухах, гіпотензія, диспное, риніт, блювання, диспепсія, алопеція, пурпура, зміна забарвлення шкіри, гіпергідроз, свербіж, екзантема, міалгія, м’язові судоми, біль, сечові порушення, збільшення частоти сечовипускання, імпотенція, гінекомастія, біль у грудній клітці, загальне нездужання, збільшення або зменшення маси тіла.

Рідко: сплутаність свідомості.

Дуже рідко: лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, алергічні реакції, гіперглікемія, гіпертонія, периферична нейропатія, іноді у пацієнтів, особливо з тяжкою обструктивною атеросклеротичною хворобою серця, підвищувалася частота, тривалість або тяжкість стенокардії або гострого інфаркту міокарда на початку застосування блокаторів кальцієвих каналів або при підвищенні їх дози; аритмія (включаючи брадикардію, вентрикулярну тахікардію та фібриляцію передсердь), васкуліт, панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен, гепатит, жовтяниця, підвищення рівнів ферментів печінки, ангіоневратичний набряк, мультиформна еритема, кропив’янка, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, набряк Квінке, фоточутливість, зазвичай пов’язані з холестазом.

Відзначалися окремі випадки екстрапірамідного синдрому.

Валсартан.

Нижчезазначені додаткові побічні явища відзначали у ході клінічних випробувань при монотерапії валсартаном незалежно від причинно-наслідкового зв’язку з препаратом, що вивчається.

Частота невідома: зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту, нейтропенія, тромбоцитопенія, підвищення рівня калію в сироватці крові, підвищення значення печінкових проб, у тому числі концентрації білірубіну в сироватці крові, ниркова недостатність і порушення ниркових функцій, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, ангіоневротичний набряк, міалгія, васкуліт, реакції гіперчутливості, у тому числі сироваткова хвороба.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці, при температурі не вище 25 ° C.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 1 або по 3 блістери в картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ТОВ «Фарма Старт».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 03124, м. Київ, бульвар Вацлава Гавела, 8.

У разі виникнення побічних ефектів та запитань щодо безпеки застосування лікарського засобу просимо звертатися до ТОВ «АСІНО УКРАЇНА» за адресою: бульвар Вацлава Гавела, 8, м. Київ, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333

Состав

діючі речовини: амлодипіну бесілат та валсартан;

1 таблетка містить амлодипіну бесілату 6,94 мг у перерахуванні на амлодипін 5 мг та 80 мг валсартану або амлодипіну бесілату 6,94 мг у перерахуванні на амлодипін 5 мг та 160 мг валсартану, або амлодипіну бесілату 13,88 мг у перерахуванні на амлодипін 10 мг та 160 мг валсартану;

допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат, дигідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; тальк; магнію стеарат; покриття для нанесення оболонки Opadry II White (поліетиленгліколь, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки круглої форми, вкриті плівковою оболонкою білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину ІІ.

Код АТХ С09D B01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Діфорс містить два антигіпертензивні компоненти з додатковими механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, а валсартан – до класу антагоністів ангіотензину ІІ. Комбінація цих інгредієнтів виявляє адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск більшою мірою, ніж кожен із компонентів окремо.

Амлодипін.

Амлодипін інгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію в гладкі м’язи серця і судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну обумовлений прямим релаксуючим впливом на гладкі м’язи судин, що зумовлює зменшення периферичного судинного опору і призводить до зниження артеріального тиску. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв’язується в дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв’язку. Скоротливі процеси серцевого м’яза і гладких м’язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію в ці клітини через специфічні іонні канали.

Після введення терапевтичних доз пацієнтам з есенціальною гіпертензією амлодипін спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску в положеннях хворого лежачи і стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується істотною зміною швидкості серцевих скорочень або рівнів катехоламінів у плазмі при тривалому дозуванні.

Ефект корелює з концентраціями в плазмі у пацієнтів молодого і літнього віку.

У пацієнтів з нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призводять до зниження ренального судинного опору і підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми без змін фракції, що фільтрується, або протеїнурії.

Вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, у цілому показали невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP/dt або на лівошлуночковий і діастолічний тиск або об’єм. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не виявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні терапевтичних доз у інтактних тварин та людей, навіть при сумісному введенні з бета-блокаторами.

Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла і передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людей. При застосуванні амлодипіну в комбінації з бета-блокаторами у пацієнтів з есенціальною гіпертензією або стенокардією змін показників електрокардіограми не відзначено.

Спостерігалися позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ішемічною хворобою, що була підтверджена ангіографічно.

Валсартан.

Валсартан є активним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ1, які є рідко поширені і відповідають за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ1-рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ2-рецептори, що врівноважує ефект АТ1-рецепторів. Валсартан не має будь-якої часткової активності агоніста відносно АТ1-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ1-рецепторами, ніж з АТ2-рецепторами.

Валсартан не пригнічує ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ), відомий також під назвою кінінази ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Не спостерігається ніяких побічних ефектів, зумовлених брадикініном. Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.

Призначення препарату пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.

У більшості пацієнтів після призначення внутрішньо разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається в межах 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається в межах 4-6 годин.

Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 годин після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект звичайно досягається протягом 2-4 тижнів і утримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії. Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення артеріальної гіпертензії або до інших побічних клінічних явищ.

Валсартан/амлодипін.

Комбінація амлодипіну бесілат/валсартан у пацієнтів з артеріальною гіпертензією спричиняє антигіпертензивний ефект впродовж приблизно 24 годин. Раптова відміна препарату не призводить до швидкого підвищення артеріального тиску.

У пацієнтів, у яких артеріальний тиск адекватно контролюється амлодипіном, при неприйнятних набряках комбінована терапія може забезпечити аналогічний контроль артеріального тиску при зменшенні набряків.

Фармакокінетика.

Лінійність. Валсартан і амлодипін проявляють лінійність фармакокінетики.

Амлодипін.

Всмоктування. Після внутрішнього застосування терапевтичних доз амлодипіну пік концентрації його в плазмі досягається протягом 6-12 годин. Розрахована абсолютна біодоступність становить від 64 до 80 %. Їжа істотно впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. У пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, приблизно 97,5 % циркулюючого препарату зв’язується з білками плазми.

Біотрансформація. Амлодипін інтенсивно (приблизно 90 %) метаболізується в печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Виведення амлодипіну з плазми двофазне, з періодом напіввиведення приблизно 30-50 годин. Рівноважні рівні в плазмі досягаються після постійного введення протягом 7-8 днів. 10 % початкового амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан.

Всмоктування. Після прийому препарату внутрішньо пік концентрації валсартану в плазмі досягається протягом 2-4 годин. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23 %. Фармакокінетична крива валсартану має низхідний мультиекспоненційний характер (час напіввиведення Т1/2a < 1 години і Т1/2b приблизно 9 годин). Їжа знижує експозицію валсартану, як показує AUC (концентрація в плазмі — час), приблизно на 40 %, а пік концентрації в плазмі (Сmах) – на 50 %, хоча через 8 годин після застосування концентрація валсартану в плазмі однакова для групи, яка приймала препарат натще, і групи пацієнтів, яка приймала препарат після їди. Зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Рівноважний об’єм розподілу валсартану після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється в тканинах неінтенсивно. Валсартан міцно зв’язується з білками плазми (94-97 %), головним чином з сироватковим альбуміном.

Біотрансформація. Валсартан значною мірою не трансформується, оскільки тільки 20 % дози переходить у метаболіти. У плазмі в низьких концентраціях (менше 10 % від AUC валсартану) ідентифікований гідроксиметаболіт, який фармакологічно неактивний.

Виведення. Валсартан виводиться, головним чином, в незміненому стані з калом (приблизно 83 % від дози) і сечею (близько 13 % від дози). Після внутрішньовенного введення кліренс валсартану в плазмі становить приблизно 2 л/год, а його ренальний кліренс – приблизно

0,62 л/год (приблизно 30 % від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану – 6 годин.

Валсартан/амлодипін.

Після перорального застосування Діфорсу пік концентрації в плазмі валсартану і амлодипіну досягається за 3 і 6-8 годин відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування Діфорсу еквівалентні біодоступності валсартану і амлодипіну.

Ниркова недостатність.

Порушення функції нирок істотно не впливають на фармакокінетику амлодипіну.

Немає реальної кореляції між станом функції нирок (вимірюють за кліренсом креатиніну) і експозицією (визначають за AUC) при застосуванні валсартану пацієнтам з порушеннями функції нирок різного ступеня. Тому пацієнти зі слабкими і помірними порушеннями функції нирок приймають звичайну початкову дозу.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів з печінковою недостатністю знижується кліренс амлодипіну, що призводить до підвищення AUC приблизно на 40-60 %. У пацієнтів зі слабкими і помірними хронічними захворюваннями печінки експозиція (визначена за значеннями AUC) валсартану в середньому вдвічі перевищує таку у здорових добровольців. Пацієнти, які мають захворювання печінки, повинні бути обережними при застосуванні препарату.

Показания

Есенціальна гіпертензія у пацієнтів, артеріальний тиск яких не регулюється за допомогою монотерапії амлодипіном або валсартаном.

Противопоказания

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз печінки або холестаз.

Тяжкі порушення функції нирок (швидкість гломерулярної фільтрації (ШГФ) < 30 мл/хв/ 1,73 м2).

Протипоказано пацієнтам, які перебувають на діалізі.

Протипоказано одночасне застосування антагоністів рецептора ангіотензину, включаючи валсартан, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту з аліскіреном пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (швидкість гломерулярної фільтрації (ШГФ) < 60 мл/хв/1,73 м2).

Протипоказано вагітним жінкам та жінкам, які планують завагітніти.

Відповідно до інформації з безпеки амлодипіну:

• обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад, стеноз аорти тяжкого ступеня);
• гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Інші гіпотензивні препарати.

Часто застосовувані гіпотензивні препарати (наприклад, альфа-блокатори, діуретики) та інші лікарські засоби, які можуть викликати появу гіпотензивних небажаних явищ (наприклад, трициклічні антидепресанти, альфа-блокатори, що застосовуються для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози), можуть посилювати гіпотензивну дію комбінації.

Амлодипін.

При монотерапії амлодипіном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з такими препаратами: тіазидні діуретики, бета-блокатори, інгібітори АПФ, нітрати тривалої дії, сублінгвальний нітрогліцерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, силденафіл; комбіновані антацидні препарати, які містять алюмінію гідроксиду гель, магнію гідроксид, симетикон; циметидин, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), антибіотики, пероральні гіпоглікемічні засоби.

Інгібітори CYP3A4.

Дослідження за участю пацієнтів літнього віку показало, що дилтіазем пригнічує метаболізм амлодипіну, ймовірно за допомогою CYP3A4 (концентрації в плазмі крові зростали приблизно на 50 %, а ефект амлодипіну посилювався). Не виключено, що більш потужні інгібітори CYP3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) можуть підвищувати плазмові концентрації амлодипіну більшою мірою, ніж дилтіазем.

Індуктори CYP3A4.

Супутнє застосування протисудомних препаратів (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцину, звіробою звичайного (Hypericum perforatum) може призвести до зниження концентрації амлодипіну в плазмі крові. Рекомендується клінічний моніторинг; також може виникнути необхідність у корекції доз амлодипіну в період його застосування з індуктором і після його відміни.

Валсартан.

При монотерапії валсартаном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід.

Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні препаратів групи антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА), в тому числі валсартану, з іншими препаратами, що блокують ренін-ангіотензинову систему (РАС), такими як препарати групи інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) або аліскірен.

Одночасне застосування АРА, включаючи Діфорс, або ІАПФ з аліскіреном пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШГФ < 60 мл/хв/1,73 м2) протипоказане.

Літій.

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ відзначалося оборотне підвищення сироваткових концентрацій літію і його токсичності. Хоча досвід супутнього застосування валсартану і літію відсутній, застосовувати цю комбінацію не рекомендується. Якщо ж застосування такої комбінації необхідно, слід ретельно контролювати рівень літію в сироватці крові.

Калійзберігаючі діуретики, калієві добавки, замінники солі, що містять калій, та інші препарати, які можуть підвищувати рівень калію.

Одночасне застосування препарату з вказаними речовинами вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), у тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота (>3 г/день) і неселективні НПЗЗ.

При супутньому застосуванні антагоністів ангіотензину II і НПЗЗ можливе послаблення гіпотензивної дії. Також супутнє застосування антагоністів ангіотензину II і НПЗЗ підвищує ризик погіршення ниркових функцій та підвищення рівня калію в сироватці крові. Тому на початку лікування рекомендується контролювати стан функції нирок, а також забезпечувати належний рівень води в організмі пацієнта.

Транспортери.

За результатами досліджень in vitro валсартан є субстратом для печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1/ОАТР1ВЗ та печінкового транспортера виведення MRP2. Клінічне значення цих даних невідоме. Одночасне застосування інгібіторів транспортера захоплення (наприклад, рифампіцину, циклоспорину) або транспортера виведення (наприклад, ритонавіру) може збільшити системну експозицію валсартану. Слід вживати належних заходів на початку та в кінці супутнього застосування цих лікарських засобів.

Особливості застосування

Не рекомендується застосування амлодипіну з грейпфрутовим соком або з грейпфрутом, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може бути збільшена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту препарату.

Пацієнти з дефіцитом в організмі натрію і/або об’єму циркулюючої крові.

У пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією спостерігалася надмірна гіпотензія. У пацієнтів з активованою ренін-ангіотензиновою системою (зі зниженим вмістом натрію і/або об’ємом циркулюючої крові, які одержують високі дози діуретиків), які приймають блокатори ангіотензинових рецепторів, може виникати симптоматична гіпотензія. Рекомендовано корекцію цього стану перед застосуванням Діфорсу або ретельне медичне спостереження на початку терапії.

При виникненні артеріальної гіпотензії при застосуванні Діфорсу пацієнта слід покласти на спину і, якщо необхідно, провести внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Лікування продовжувати до стабілізації артеріального тиску.

Гіперкаліємія.

Слід з обережністю проводити одночасне лікування калієвими добавками, калійзберігаючими діуретиками, сольовими замінниками, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та ін.). Якщо застосування лікарського засобу, що впливає на рівень калію, вважається необхідним у поєднанні з валсартаном, рекомендується контроль рівня калію у плазмі крові.

Відміна бета-блокаторів.

Амлодипін не є бета-блокатором і тому не захищає від небезпеки раптової відміни бета-блокаторів, тому дозу бета-блокатору необхідно знижувати поступово.

Стеноз ниркової артерії.

Немає даних про застосування Діфорсу пацієнтам з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії. Оскільки інші лікарські засоби, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС), можуть підвищувати рівень сечовини у крові і креатиніну сироватки крові у пацієнтів з однобічним стенозом ниркової артерії, як захід безпеки рекомендується моніторинг ниркової функції при лікуванні валсартаном.

Трансплантація нирки.

Немає досвіду безпечного застосування Діфорсу пацієнтам з недавно перенесеною трансплантацією нирки.

Порушення функції печінки.

Валсартан виводиться, головним чином, в незміненому стані з жовчю, тоді як амлодипін інтенсивно метаболізується в печінці. Особлива обережність необхідна при застосуванні Діфорсу пацієнтам з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості або обструктивними захворюваннями жовчного міхура.

Порушення функції нирок.

Щодо застосування Діфорсу пацієнтам з порушенням функції нирок див. розділи «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози».

Ангіоневротичний набряк.

Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, та/або набряк обличчя, губ, глотки та/або язика мали місце у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі із цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів ангіотензин-перетворювального ферменту (АПФ). Застосування Діфорсу слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке, повторне застосування не рекомендоване.

Первинний гіперальдостеронізм.

Пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом не слід приймати антагоніст ангіотензину II валсартан, оскільки їх ренін-ангіотензинова система порушена у зв’язку з основним захворюванням.

Серцева недостатність.

У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функції нирок можуть залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, застосування інгібіторів ангіотензин-перетворювального ферменту (АПФ) і антагоністів рецепторів ангіотензину викликало розвиток олігурії та/або прогресуючої азотемії, а також (у рідкісних випадках) гостру ниркову недостатність та/або смерть. Подібні результати відзначалися при застосуванні валсартану, тому слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів із серцевою недостатністю та завжди оцінювати функцію нирок.

Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони підвищують ризик серцево-судинних подій, набряку легень та летальних випадків.

Пацієнти з гострим інфарктом міокарда.

Погіршання перебігу стенокардії та гострого інфаркту міокарда може статися після початку застосування або збільшення дози амлодипіну, особливо у пацієнтів зі стенозом аорти тяжкого ступеня.

Стеноз аорти і мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія.

Як і при лікуванні іншими вазодилататорами, особливо обережними повинні бути пацієнти, у яких констатовано стеноз аорти або стеноз мітрального клапана, або при обструктивній гіпертрофічній кардіоміопатії.

З обережністю слід застосовувати препарат при нестабільній стенокардії.

Способ применения и дозы

Пацієнти, у яких артеріальний тиск не регулюється монопрепаратами амлодипіну або валсартану, можуть бути переведені на комбіновану терапію препаратом Діфорс. Рекомендована доза ? 1 таблетка на добу. Діфорс приймають незалежно від прийому їжі, запиваючи водою.

Пацієнтів, які приймають валсартан і амлодипін окремо, можна перевести на Діфорс, що містить ті ж самі дози компонентів. Перед переходом на комбінацію фіксованих доз рекомендується індивідуальний підбір дози окремих компонентів (тобто амплодипіну і валсартану).

Добова доза – 1 таблетка Діфорсу 80 або 1 таблетка Діфорсу 160, або 1 таблетка Діфорсу XL (максимально допустимі дози компонентів препарату – 10 мг за вмістом амлодипіну, 320 мг за вмістом валсартану).

Дозування в окремих групах пацієнтів.

Порушення функції нирок.

Для пацієнтів із легкими і помірними порушеннями функції нирок (ШГФ < 30 мл/хв/1,73 м2) немає необхідності в коригуванні дози Діфорсу.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок помірного ступеня тяжкості рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну у крові.

Порушення функції печінки.

З обережністю слід застосовувати Діфорс пацієнтам з порушеннями функції печінки або обструктивними захворюваннями жовчних шляхів.

Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки без холестазу становить 80 мг валсартану.

Пацієнти літнього віку (від 65 років).

Для пацієнтів літнього віку рекомендовані звичайні дозові схеми, однак слід дотримуватися обережності при підвищенні дози препарату.

Діти.

Препарат не рекомендовано призначати дітям через відсутність даних щодо безпечності та ефективності.

Побочные реакции

Наведені нижче побічні реакції класифіковані за системами органів та частотою виникнення. Частоту виникнення побічних реакцій оцінювали за такими критеріями:

дуже часто (≥ 1/10); часто (> 1/100 – ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000 – ≤ 1/100); рідко (> 1/10 000 – ≤ 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не можна оцінити за наявними даними).

Інфекції: часто – назофарингіт, грипоподібні симптоми.

З боку імунної системи: рідко – гіперчутливість.

З боку органів зору: рідко – порушення зору.

Порушення психіки: рідко – збудження.

З боку нервової системи: часто – головний біль; нечасто – запаморочення, сонливість, постуральне запаморочення, парестезія.

З боку органів слуху і лабіринту: часто – вертиго; рідко – шум у вухах.

З боку серця: нечасто – тахікардія, прискорене серцебиття; рідко – непритомність.

З боку судин: нечасто – ортостатична гіпотензія; рідко – артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: нечасто – кашель, біль у горлі і гортані.

З боку травного тракту: нечасто – абдомінальний біль, запор, діарея, нудота, сухість у роті.

З боку шкіри і підшкірних тканин: нечасто – висипання, еритема; рідко – підвищена пітливість, кропив’янка, екзантема, свербіж.

З боку кістково-м’язової системи: нечасто – припухлість суглобів, біль у спині, артралгія; рідко – м’язові судоми, відчуття тяжкості у м’язах.

З боку нирок і сечовидільної системи: рідко – прискорене сечовипускання, поліурія, підвищення рівня азоту сечовини в крові.

Порушення репродуктивної системи: рідко – порушення еректильної функції.

Загальні порушення: рідко – набряки, набряк обличчя, периферичний набряк, підвищена втомлюваність, гарячі припливи, астенія, гіперемія.

Додаткова інформація щодо комбінації.

Периферичний набряк, відомий побічний ефект амлодипіну, у пацієнтів, які застосовували комбінацію амплодипін/валсартан, в цілому відзначався з меншою частотою, ніж на тлі застосування амлодипіну окремо.

Додаткова інформація щодо компонентів препарату.

Діфорс може спричиняти побічні реакції, що раніше відзначалися при застосуванні одного з компонентів препарату (амлодипіну або валсартану), навіть якщо вони не були відзначені при застосуванні в даній комбінації.

Амлодипін.

Часто: блювання.

Нечасто: алопеція, порушення ритму роботи кишечнику, диспепсія, задишка, риніт, гастрит, гіперплазія ясен, гінекомастія, гіперглікемія, імпотенція, лейкопенія, загальне нездужання, зміни настрою, міалгія, периферична нейропатія, панкреатит, гепатит, тромбоцитопенія, васкуліт, ангіоневротичний набряк, набряк легенів, мультиформна еритема, безсоння, депресія, сплутаність свідомості, тремор, дисгевзія, гіпестезія, гіпертонус, зміна забарвлення шкіри, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса – Джонсона, фоточутливість, ніктурія, збільшення або зменшення маси тіла.

Рідко: брадикардія. Іноді у пацієнтів, особливо з тяжкою обструктивною атеросклеротичною хворобою серця, підвищувалася частота, тривалість чи тяжкість стенокардії або гострого інфаркту міокарда на початку застосування блокаторів кальцієвих каналів або при підвищенні їх дози. Також зареєстровані випадки аритмії (у тому числі шлуночкової тахікардії та фібриляції передсердь). Неможливо визначити, чи зазначені побічні явища спричинені впливом амлодипіну, чи вони є проявом основної хвороби.

Дуже рідко: холестатична жовтяниця, підвищення рівнів АсАТ і АлАТ, пурпура. Відзначалися окремі випадки екстрапірамідного синдрому.

Валсартан.

Частота невідома: вірусні інфекції, інфекції верхніх дихальних шляхів, синусит, риніт, нейтропенія, безсоння, підвищення рівня креатиніну крові, зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту, тромбоцитопенія, підвищення рівня калію в сироватці крові, підвищення рівня печінкових проб, у тому числі концентрації білірубіну в сироватці крові, ниркова недостатність і порушення ниркових функцій, гіпонатріємія, серцева недостатність, ангіоневротичний набряк, міалгія, васкуліт, реакції гіперчутливості, у тому числі сироваткова хвороба.

Передозировка

Дотепер немає досвіду вивчення передозування Діфорсу. Далі наведена інформація, яка стосується діючих речовин препарату.

Симптоми. Основним симптомом передозування валсартану, ймовірно, є виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призвести до наростаючої периферичної вазодилатації і, ймовірно, до рефлекторної тахікардії. При передозуванні амлодипіном повідомляли про значну і потенційно пролонговану системну гіпотензію, аж до шоку і летального наслідку.

Лікування. Якщо препарат прийнято нещодавно, слід викликати блювання або промити шлунок. Всмоктування амлодипіну значно знижується при застосуванні активованого вугілля відразу або впродовж двох годин після прийому амлодипіну.

Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричинена передозуванням Діфорсу, вимагає активної підтримки стану серцево-судинної системи, включаючи частий контроль серцевої і дихальної функцій, підняття нижніх кінцівок, увагу до об’єму циркулюючої рідини і сечовипускання. Для відновлення судинного тонусу і артеріального тиску можна застосовувати судинозвужувальний препарат при відсутності протипоказань для його застосування. При стійкому зниженні артеріального тиску, яке є наслідком блокади кальцієвих каналів, може бути доцільним внутрішньовенне введення кальцію глюконату.

Виведення валсартану та амлодипіну за допомогою гемодіалізу малоймовірно.

Применение в период беременности или кормления грудью

Діфорс протипоказано застосовувати вагітним жінкам та жінкам, які планують завагітніти. Лікарям слід попередити жінок, які планують вагітність, про потенційний ризик для майбутньої дитини при прийомі препарату та призначити таким жінкам альтернативну антигіпертензивну терапію зі встановленим профілем безпеки щодо застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена в процесі терапії, прийом Діфорсу слід негайно припинити та при необхідності замінити іншим лікарським засобом зі встановленим профілем безпеки щодо застосування вагітним.

Дані епідеміологічних досліджень ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності не були переконливими; проте деяке зростання ризику виключати не можна. Відомо, що застосування АРА II протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності індукує у плода людини фетотоксичність (зниження ниркової функції, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) та неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо з ІІ триместру вагітності застосовували АРА II, рекомендується ультразвукове дослідження ниркової функції та стану кісток черепа плода.

Немовлята, матері яких приймали АРА II, повинні перебувати під ретельним наглядом на випадок розвитку артеріальної гіпотензії.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає валсартан або амлодипін у грудне молоко, тому не рекомендується застосовувати препарат в період годування груддю; бажано застосовувати альтернативні препарати з вивченим профілем безпеки, особливо в разі годування груддю новонароджених або недоношених дітей. Якщо терапія препаратом необхідна для матері, годування груддю слід припинити.

Фертильність.

Клінічні дослідження впливу на фертильність не проводилися.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з потенційно небезпечними механізмами не проводилися. Однак пацієнти, у яких виникає запаморочення чи відчуття слабкості після прийому препарату, повинні утримуватися від керування автотранспортом та роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Условия хранения

Зберігати в недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці, при температурі не вище 25 °C.

Термін придатності

2 роки.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 1 або по 3 блістери в картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Дифорс содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.
Амлодипин
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшению ОПСС и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в местах дигидропиридиновых и негидропиридиновых связей. Процесс сокращения сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависит от прохождения внеклеточного кальция в клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтической дозы пациентам с эссенциальной АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровней катехоламинов в плазме крови при продолжительном применении.
Эффект коррелирует с концентрацией в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.
У пациентов с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы крови без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.
Измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке у пациентов с нормальной функцией желудочков, получавших терапию амлодипином, в целом показали незначительное повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на левожелудочковое и диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при одновременном введении с блокаторами β-адренорецепторов.
Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. При применении амлодипина в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с эссенциальной АГ или стенокардией изменений показателей ЭКГ не отмечено.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, которые подтверждены ангиографическим исследованием.
Валсартан
Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, малораспространенные и являются ответственными за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторов и имеет намного большее (в ≈20 000 раз) сродство к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам.
Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин, при этом не отмечено никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Применение препарата у пациентов с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на ЧСС.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 ч.
Антигипертензивный эффект сохраняется >24 ч после приема разовой дозы. При повторных назначениях препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается через 2–4 нед и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не влечет восстановления АГ или других побочных эффектов.
Валсартан/амлодипин
Комбинация амлодипина бесилат/валсартан у пациентов с АГ вызывает антигипертензивный эффект в течение примерно 24 ч. Внезапная отмена препарата не приводит к быстрому повышению АД.
У пациентов, у которых АД адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.
Фармакокинетика
Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин
Всасывание. После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипина Cmax в плазме крови достигается в течение 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет ≈21 л/кг. У больных эссенциальной АГ ≈97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Амлодипин интенсивно (≈90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с Т½ около 30–50 ч. Равновесный уровень в плазме крови достигается после постоянного введения в течение 7–8 дней. 10% первоначального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводится с мочой.
Валсартан
Всасывание. После приема внутрь Сmax валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Средняя величина биодоступности препарата составляет 23%. AUC валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т½a <1 ч и Т½b ≈9 ч). Еда снижает экспозицию AUC валсартана на ≈40%, а Сmax — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы пациентов, принимавших препарат натощак, и группы пациентов, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно прменять независимо от приема пищи.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с альбумином.
Метаболизм. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (<10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.
Выведение. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с калом (≈83% дозы) и мочой (≈13% дозы). После введения клиренс валсартана в плазме крови составляет ≈2 л/ч, а его ренальный клиренс — ≈0,62 л/ч (≈30% общего клиренса). Т½ валсартана — 6 ч.
Валсартан/амлодипин
После перорального применения Дифорс Сmax в плазме крови валсартана и амлодипина достигается за 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания Дифорса эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина.

Почечная недостаточность
.
Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Отсутствует реальная корреляция между состоянием функции почек (клиренс креатинина) и экспозицией (определяют по AUC) при применении валсартана у пациентов с нарушениями функции почек различной степени. Поэтому пациенты с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек принимают обычную начальную дозу.
Нарушение функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC на ≈40–60%. У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести хронического заболевания печени экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем в 2 раза превышает таковую у здоровых добровольцев. Лицам с заболеванием печени требуется соблюдать осторожность при применении препарата.

ПОКАЗАНИЯ

эссенциальная АГ у пациентов, АД которых не регулируюется монопрепаратами.

ПРИМЕНЕНИЕ

пациенты, у которых АД неадекватно регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Дифорс. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Рекомендуется принимать Дифорс, запивая его водой.
Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Дифорс, который содержит те же дозы компонентов.
Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные дозы.
Максимальная суточная доза — 1 таблетка Дифорс 80 или 1 таблетка Дифорс 160 или 1 таблетка Дифорс XL (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг — по содержанию валсартана)

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Период беременности и кормления грудью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

нижеприведенные побочные реакции классифицированы по органам, системам и частоте возникновения, причем наиболее распространенные указаны первыми. Классификация частоты возникновения побочных реакций очень часто (≥1/10); часто (>1/100, ≤1/10); иногда (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10 000, ≤1/1000); очень редко (<1/10 000), включая единичные сообщения. Для каждой частоты в группе побочные реакции расположены в порядке возрастания серьезности.
Инфекции часто — назофарингит, гриппоподобные симптомы.
Со стороны иммунной системы редко — гиперчувствительность.
Со стороны органа зрения редко — нарушение зрения.
Со стороны психики редко — возбуждение.
Со стороны нервной системы часто — головная боль; редко — головокружение, сонливость, постуральное головокружение, парестезии.
Со стороны органа слуха и лабиринта нечасто — головокружение; редко — шум в ушах.
Со стороны сердца редко — тахикардия; редко — обморок.
Со стороны сосудов редко — ортостатическая гипотензия; редко — артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы редко — кашель, боль в горле и гортани.
Со стороны пищеварительной системы редко — боль в животе, запор, диарея, тошнота, сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожных тканей нечасто — сыпь, эритема; редко — повышенное потоотделение, крапивница, сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы редко — припухлость суставов, боль в спине, артралгия; редко — мышечные судороги, ощущение тяжести.
Со стороны мочевыделительной системы редко — учащенное мочеиспускание, полиурия, повышение уровня азота мочевины.
Со стороны репродуктивной системы редко — нарушение эректильной функции.
Общие нарушения редко — отеки, отек лица, отек нижних конечностей, повышенная утомляемость, приливы, астения.
Дифорс может вызывать побочные реакции, ранее отмеченные для одного из компонентов препарата (см. соответствующие инструкции по применению монопрепаратов).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК
У пациентов с неосложненной АГ наблюдалась чрезмерная гипотензия. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или ОЦК и получающих высокие дозы диуретиков), которые принимают блокаторы ангиотензин-рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуется коррекция этого состояния перед применением Дифорса или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.
При возникновении артериальной гипотензии при применении Дифорс пациенту следует придать горизонтальное положение и, если необходимо, провести инфузию физиологического р-ра. Лечение продолжать до стабилизации АД.
Гиперкалиемия
Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также предусмотреть регулярный контроль уровня калия крови.
Отмена блокаторов β-адренорецепторов
Амлодипин не является блокатором β-адренорецепторов и не защищает от опасности внезапной отмены блокаторов β-адренорецепторов, поэтому дозу препаратов данной группы необходимо снижать постепенно.
Стеноз почечной артерии
Отсутствуют данные о применении Дифорса у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии.
Трансплантация почки
Опыт безопасного применения Дифорса у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.
Нарушение функции печени
Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, тогда как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Особая осторожность необходима при применении Дифорса у пациентов с нарушением функции печени или обструктивными нарушениями желчного пузыря.
Нарушение функции почек
Для пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек нет необходимости в коррекции дозы Дифорса. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин) данные о применении препарата отсутствуют, поэтому следует соблюдать осторожность.
Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
Как и при лечении другими вазодилататорами, с особой осторожностью следует применять препарат у пациентов, у которых диагностирован стеноз аорты или митрального клапана или обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.
С осторожностью следует применять препарат при нестабильной стенокардии.
Применение в период беременности или кормления грудью
Как и любой препарат, который напрямую влияет на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, Дифорс не применяется в период беременности или у женщин, планирующих беременность.
Врачи должны предупредить женщину, планирующую беременность, о потенциальном риске для плода при приеме препарата. Если в процессе терапии установлена беременность, прием Дифорса необходимо немедленно прекратить.
Неизвестно, проникает валсартан и/или амлодипин в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью. В случае, если терапия препаратом необходима для матери, кормление грудью следует прекратить.
Дети
Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами
Исследования относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами не проводились. Однако пациенты, у которых возникает головокружение или ощущение слабости после приема препарата, должны воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

амлодипин. При монотерапии амлодипином не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами тиазидные диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, нитраты длительного действия, сублингвальный нитроглицерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, силденафил; комбинированные антацидные препараты, содержащие алюминия гидроксида гель, магния гидроксид, симетикон; циметидин, НПВП, антибиотики, пероральные гипогликемизирующие средства.
Валсартан. При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Одновременное применение с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), требует осторожности. Следует предусмотреть частый контроль уровня содержания калия в крови.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

к настоящему времени отсутствует опыт по изучению передозировки Дифорса. Далее приведена информация, касающаяся действующих веществ препарата.
Симптомы. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением.
Передозировка
амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода при передозировке амлодипина.
Лечение. Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение 2 ч после приема амлодипина.
Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой Дифорса, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем нижних конечностей, контроль ОЦК и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и АД может быть применен сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний для его применения. При стойком снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным введение кальция глюконата.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 25 °C.