Доксинат таблетки инструкция по применению

Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:

Топ 20 лекарств с таким-же применением:

Доксинат показан для лечения тошноты и рвоты во время беременности у женщин, которые не поддаются консервативному лечению.

Ограничения использования

Доксинат не изучался у женщин с гиперемией гравидара.

Информация о дозировке

Вначале примите две таблетки Доксината замедленного высвобождения перорально перед сном (1-й день). Если эта доза адекватно контролирует симптомы на следующий день, продолжайте принимать по две таблетки в день перед сном. Однако, если симптомы сохраняются во второй половине дня 2-го дня, примите обычную дозу из двух таблеток перед сном в тот же вечер, а затем примите три таблетки, начиная с 3-го дня (одна таблетка утром и две таблетки перед сном). Если эти три таблетки адекватно контролируют симптомы на 4-й день, продолжайте принимать по три таблетки в день. В противном случае принимайте четыре таблетки, начиная с 4-го дня (одну таблетку утром, одну таблетку в середине дня и две таблетки перед сном).

Максимальная рекомендуемая доза-четыре таблетки (одна утром, одна в середине дня и две перед сном) в день.

Принимать натощак со стаканом воды. Глотайте таблетки целиком. Не измельчайте, не жуйте и не дробите таблетки Доксината.

Принимайте по ежедневному рецепту, а не по мере необходимости. Переоцените женщину на предмет постоянной потребности в доксинате по мере прогрессирования беременности.

Доксинат противопоказан женщинам с любым из следующих состояний:

• Известная гиперчувствительность к доксиламина сукцинату, другим производным этаноламина антигистаминным препаратам, пиридоксина гидрохлориду или любому неактивному ингредиенту в составе препарата
• Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) усиливают и пролонгируют неблагоприятное воздействие Доксината на центральную нервную систему.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Деятельность, Требующая Умственной Бдительности

Доксинат может вызывать сонливость из-за антихолинергических свойств доксиламина сукцината, антигистаминного средства. Женщины должны избегать участия в деятельности, требующей полной умственной бдительности, такой как вождение или работа с тяжелой техникой, при использовании Доксината до тех пор, пока это не будет разрешено их лечащим врачом.

Применение доксината не рекомендуется, если женщина одновременно принимает депрессанты центральной нервной системы (ЦНС), включая алкоголь. Комбинация может привести к сильной сонливости, приводящей к падениям или несчастным случаям.

Сопутствующие Заболевания

Доксинат обладает антихолинергическими свойствами и поэтому должен с осторожностью применяться у женщин с: бронхиальной астмой, повышенным внутриглазным давлением, узкоугольной глаукомой, стенозирующей язвенной болезнью, пилородуоденальной непроходимостью и непроходимостью шейки мочевого пузыря.

Информация о Консультировании Пациентов

Видеть FDA -одобренная маркировка пациентов (ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТАХ)

Сонливость и Сильная сонливость

Сообщите женщинам, чтобы они не занимались деятельностью, требующей полной умственной бдительности, такой как вождение или работа с тяжелой техникой, при использовании Доксината до тех пор, пока это не будет разрешено.

Информируйте женщин о важности отказа от приема Доксината с алкоголем или седативными препаратами, включая другие антигистаминные препараты (присутствующие в некоторых лекарствах от кашля и простуды), опиаты и снотворные средства, поскольку сонливость может ухудшиться, что приведет к падениям или другим несчастным случаям.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение фертильности

Канцерогенность

Двухлетние исследования канцерогенности у крыс и мышей были проведены с помощью доксиламина сукцината. Доксиламин сукцинат вряд ли обладает канцерогенным потенциалом для человека. Канцерогенный потенциал пиридоксина гидрохлорида не оценивался.

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Беременность Категория А

Доксинат предназначен для применения у беременных женщин.

Комбинация доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида была предметом многих эпидемиологических исследований (когортных, контрольных и метаанализов), направленных на выявление возможной тератогенности. Метаанализ 16 когортных и 11 контрольных исследований, опубликованных в период с 1963 по 1991 год, не выявил повышенного риска развития пороков развития в результате воздействия доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида в первом триместре беременности с дицикломином гидрохлоридом или без него.. Второй метаанализ 12 когортных и 5 исследований случай-контроль, опубликованных в период с 1963 по 1985 год, не выявил статистически значимой связи между аномалиями развития плода и использованием комбинации доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида с дицикломином гидрохлоридом или без него в первом триместре.

Данные о животных

Изучено влияние доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида на эмбриофетальное развитие крыс и обезьян.

Однократное ежедневное лечение беременных крыс доксиламина сукцинатом и пиридоксина гидрохлоридом в течение органогенеза (гестационный день (GD) 615) приводило к увеличению резорбции плода, снижению массы тела плода и увеличению вариаций скелета с уменьшением окостенения в дозах, в 60-100 раз превышающих самую высокую клиническую дозу в зависимости от площади поверхности тела.

Беременные обезьяны cynomolgus получали один раз в день доксиламин сукцинат и пиридоксин гидрохлорид во время органогенеза (GD 2250). При рождении не наблюдалось никаких пороков развития и никаких признаков эмбриональной, фетальной или материнской токсичности в дозах до 3.в 2 раза выше предложенной клинической дозы в зависимости от площади поверхности тела. В аналогичном исследовании на беременных обезьянах-циномолгах и макаках-резусах и бабуинах дефекты межжелудочковой перегородки (VSD) наблюдались у недоношенных (GD 100) плодов. Дозы, использованные в этом исследовании, составляли 0.В 5-20 раз выше, чем клиническая доза, основанная на площади поверхности тела, без какой-либо связи между дозой и частотой ВСД. Не было никаких приводов с переменной частотой вращения в детской обезьян в срок. У обезьян cynomolgus, которым вводили комбинацию доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида в течение 4-дневного периода между 22 и 41 днями беременности, ВСД не наблюдалось при GD 100.

Кормящие Матери

Женщины не должны кормить грудью во время приема Доксината.

Молекулярный вес сукцината доксиламина достаточно низок, чтобы можно было ожидать его проникновения в грудное молоко. Возбуждение, раздражительность и седативное действие были зарегистрированы у грудных детей, предположительно подвергшихся воздействию доксиламина сукцината через грудное молоко. Младенцы с апноэ или другими респираторными синдромами могут быть особенно уязвимы к седативному воздействию Доксината, что приводит к ухудшению их апноэ или респираторных состояний.

Пиридоксина гидрохлорид выделяется с грудным молоком. Не было никаких сообщений о нежелательных явлениях у младенцев, предположительно подвергшихся воздействию пиридоксина гидрохлорида через грудное молоко.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность Доксината у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Сообщалось о смертельных случаях от передозировки доксиламина у детей. Случаи передозировки характеризовались комой, большими судорожными припадками и кардиореспираторной остановкой. Дети, по-видимому, подвергаются высокому риску кардиореспираторной остановки. Сообщалось о токсической дозе для детей более 1,8 мг/кг. 3-летний ребенок умер через 18 часов после приема 1000 мг доксиламина сукцината. Однако нет никакой корреляции между количеством проглоченного доксиламина, уровнем доксиламина в плазме крови и клинической симптоматикой.

Следующие побочные реакции обсуждаются в других местах маркировки:

• Сонливость
• Падения или другие несчастные случаи, возникающие в результате комбинированного применения Доксината с депрессантами ЦНС, включая алкоголь

Клинический Опыт Судебного Разбирательства

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

Безопасность и эффективность Доксината сравнивались с плацебо в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании у 261 женщины с тошнотой и рвотой во время беременности. Средний гестационный возраст при поступлении составил 9,3 недели, диапазон от 7 до 14 недель беременности. Побочные реакции на Доксинат, которые возникали при частоте встречаемости ≥ 5% и превышали частоту встречаемости для плацебо, суммированы в таблице 1.

Таблица 1: Количество (Процент) пациентов с ≥ 5% Нежелательных реакций в 15-Дневном плацебо — Контролируемом исследовании Доксината (Показаны только те Побочные реакции, которые встречаются с частотой ≥ 5% и с более высокой Частотой при применении ДИГЛЕГИСА, чем Плацебо)

Опыт Постмаркетингового Применения

Следующие нежелательные явления, перечисленные в алфавитном порядке, были выявлены при использовании комбинации 10 мг доксиламина сукцината и 10 мг пиридоксина гидрохлорида после официального утверждения. Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Сердечные расстройства: одышка, сердцебиение, тахикардия

Нарушения слуха и лабиринта: головокружение

Заболевания глаз : затуманенное зрение, нарушения зрения

Желудочно-кишечные расстройства: вздутие живота, боль в животе, запор, диарея

Общие расстройства и условия места введения: дискомфорт в груди, усталость, раздражительность, недомогание

Нарушения иммунной системы: гиперчувствительность

Расстройства нервной системы: головокружение, головная боль, мигрень, парестезии, психомоторная гиперактивность

Психические расстройства: тревога, дезориентация, бессонница, ночные кошмары

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: дизурия, задержка мочи

Заболевания кожи и подкожной клетчатки: гипергидроз, зуд, сыпь, макуло-папулезная сыпь

Признаки и симптомы передозировки

Доксинат является препаратом замедленного высвобождения, поэтому признаки и симптомы интоксикации могут проявиться не сразу.

Признаки и симптомы передозировки могут включать беспокойство, сухость во рту, расширенные зрачки, сонливость, головокружение, спутанность сознания и тахикардию.

В токсических дозах доксиламин проявляет антихолинергические эффекты, включая судороги, рабдомиолиз, острую почечную недостаточность и смерть.

Управление передозировкой

Если лечение необходимо, оно состоит из промывания желудка или активированного угля, орошения всего кишечника и симптоматического лечения. Для получения дополнительной информации о лечении передозировки обратитесь в токсикологический центр (1 800-222-1222).

Фармакокинетика Доксината была охарактеризована у здоровых небеременных взрослых женщин. Фармакокинетические результаты для доксиламина и пиридоксина, включая его метаболиты витамина В6, пиридоксаль, пиридоксаль 5′-фосфат, пиридоксамин и пиридоксамин 5′-фосфат, суммированы в таблицах 2-5.

Поглощение

Для оценки безопасности и фармакокинетического профиля Доксината, вводимого здоровым небеременным взрослым женщинам, было проведено однократное (две таблетки) и многократное (четыре таблетки в день) открытое исследование. Однократные дозы (две таблетки перед сном) вводили в 1-й и 2-й дни. Многократные дозы (одна таблетка утром, одна таблетка днем и две таблетки перед сном) вводили в 3-18-й дни.

Образцы крови для фармакокинетического анализа собирали до и после приема дозы на 2-й и 18-й дни, а также до приема дозы только перед сном (корыто) в Дни 9, 10, 11, 16, 17, и 18.

Доксиламин и пиридоксин всасываются в желудочно-кишечном тракте, главным образом в тощей кишке.

Cmax доксиламина и пиридоксина достигается в течение 7,5 и 5,5 часов соответственно (см. табл. 2).

Таблица 2 : Однократная и многократная Фармакокинетика Доксината у здоровых небеременных взрослых женщин

Однократное многократное введение Доксината приводит к повышению концентрации доксиламина, а также к увеличению Cmax доксиламина и AUC0-последней абсорбции. Время достижения максимальной концентрации не зависит от многократных доз. Средний индекс накопления составляет более 1,0, что говорит о том, что доксиламин накапливается после многократного дозирования (см. таблицу 3).

Хотя никакого накопления пиридоксина не наблюдалось, средний индекс накопления для каждого метаболита (пиридоксаль, пиридоксаль 5′-фосфат и пиридоксамин 5′-фосфат) составляет более 1,0 после многократного введения доксината. Время достижения максимальной концентрации не зависит от многократных доз (см. таблицу 2).

Таблица 3 : Фармакокинетика доксиламина и Пиридоксина после однократного и многократного введения Доксината Здоровым небеременным взрослым женщинам

Эффект

Прием пищи задерживает всасывание как доксиламина, так и пиридоксина. Эта задержка связана с более низкой пиковой концентрацией доксиламина, но на степень абсорбции это не влияет (см. табл. 4).

Влияние пищи на пиковую концентрацию и степень поглощения пиридоксинового компонента является более сложным, поскольку пиридоксаль, пиридоксамин, пиридоксаль 5′-фосфат и пиридоксамин 5′-фосфат метаболиты также вносят свой вклад в биологическую активность. Пища значительно снижает биодоступность пиридоксина, снижая его Cmax и AUC примерно на 50% по сравнению с условиями голодания. Точно так же пища значительно снижает AUC пиридоксаля и снижает его Cmax на 50% по сравнению с условиями голодания. Напротив, пища незначительно увеличивает Cmax пиридоксаль-5′ — фосфата и степень его всасывания. Что касается пиридоксамина и пиридоксамина 5′-фосфата, то скорость и степень поглощения, по-видимому, уменьшаются в условиях кормления

Таблица 4 : Фармакокинетика Доксиламина и Пиридоксина После введения Доксината в условиях Кормления и голодания у Здоровых небеременных Взрослых женщин

Распределение

Пиридоксин сильно связан с белками, в первую очередь с альбумином. Его основной активный метаболит, пиридоксаль 5′-фосфат (PLP), составляет не менее 60% циркулирующих концентраций витамина В6.

Метаболизм

Доксиламин является биотрансформируется в печени путем N-деалкилирования своему принципу метаболитов N-десметил-доксиламин и Н Ndidesmethyldoxylamine.

Пиридоксин-это пролекарство, метаболизируемое преимущественно в печени.

Выведение

Основные метаболиты доксиламина, N-десметилдоксиламин и N, N-дидесметилдоксиламин, выводятся почками.

Терминальный период полувыведения доксиламина и пиридоксина составляет 12,5 часа и 0,5 часа соответственно (см. таблицу 5).

Таблица 5: Период полувыведения терминальной элиминации (T 1 / 2el) Доксината, вводимого в виде Однократной дозы двух таблеток в Условиях голодания у Здоровых небеременных взрослых женщин

А

Б

В

Г

Д

Е

З

И

Й

К

Л

М

Н

О

П

Р

С

Т

У

Ф

Х

Ч

Ш

Э

Ю

Я

Top 20 medicines with the same components:

Top 20 medicines with the same treatments:

Doxinate is indicated for the treatment of nausea and vomiting of pregnancy in women who do not respond to conservative management.

Limitations of Use

Doxinate has not been studied in women with hyperemesis gravidarum.

Dosage Information

Initially, take two Doxinate delayed-release tablets orally at bedtime (Day 1). If this dose adequately controls symptoms the next day, continue taking two tablets daily at bedtime. However, if symptoms persist into the afternoon of Day 2, take the usual dose of two tablets at bedtime that night then take three tablets starting on Day 3 (one tablet in the morning and two tablets at bedtime). If these three tablets adequately control symptoms on Day 4, continue taking three tablets daily. Otherwise take four tablets starting on Day 4 (one tablet in the morning, one tablet mid-afternoon and two tablets at bedtime).

The maximum recommended dose is four tablets (one in the morning, one in the mid-afternoon and two at bedtime) daily.

Take on an empty stomach with a glass of water. Swallow tablets whole. Do not crush, chew, or split Doxinate tablets.

Take as a daily prescription and not on an as needed basis. Reassess the woman for continued need for Doxinate as her pregnancy progresses.

Doxinate is contraindicated in women with any of the following conditions:

• Known hypersensitivity to doxylamine succinate, other ethanolamine derivative antihistamines, pyridoxine hydrochloride or any inactive ingredient in the formulation
• Monoamine oxidase (MAO) inhibitors intensify and prolong the adverse central nervous system effects of Doxinate.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Activities Requiring Mental Alertness

Doxinate may cause somnolence due to the anticholinergic properties of doxylamine succinate, an antihistamine. Women should avoid engaging in activities requiring complete mental alertness, such as driving or operating heavy machinery, while using Doxinate until cleared to do so by their healthcare provider.

Doxinate use is not recommended if a woman is concurrently using central nervous system (CNS) depressants including alcohol. The combination may result in severe drowsiness leading to falls or accidents.

Concomitant Medical Conditions

Doxinate has anticholinergic properties and, therefore, should be used with caution in women with: asthma, increased intraocular pressure, narrow angle glaucoma, stenosing peptic ulcer, pyloroduodenal obstruction and urinary bladder-neck obstruction.

Patient Counseling Information

See FDA -approved patient labeling (PATIENT INFORMATION)

Somnolence and Severe Drowsiness

Inform women to avoid engaging in activities requiring complete mental alertness, such as driving or operating heavy machinery, while using Doxinate until cleared to do so.

Inform women of the importance of not taking Doxinate with alcohol or sedating medications, including other antihistamines (present in some cough and cold medications), opiates and sleep aids because somnolence could worsen leading to falls or other accidents.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Carcinogenicity

Two-year carcinogenicity studies in rats and mice have been conducted with doxylamine succinate. Doxylamine succinate is not likely to have human carcinogenic potential. The carcinogenic potential of pyridoxine hydrochloride has not been evaluated.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category A

Doxinate is intended for use in pregnant women.

The combination of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride has been the subject of many epidemiological studies (cohort, case control and meta -analyses) designed to detect possible teratogenicity. A meta-analysis of 16 cohort and 11 case-control studies published between 1963 and 1991 reported no increased risk for malformations from first trimester exposures to doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride, with or without dicyclomine hydrochloride. A second meta-analysis of 12 cohort and 5 case-control studies published between 1963 and 1985 reported no statistically significant relationships between fetal abnormalities and the first trimester use of the combination doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride with or without dicyclomine hydrochloride.

Animal Data

The effects of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride on embryofetal development have been studied in rats and monkeys.

Once daily treatment of pregnant rats with doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride during organogenesis (gestational day (GD) 615) resulted in increased fetal resorptions, decreased fetal body weight and increased skeletal variations with reduced ossification at doses 60 to 100 times the highest clinical dose based on body surface area.

Pregnant cynomolgus monkeys were treated once daily with doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride during organogenesis (GD 2250). At birth, there were no observed malformations, and no evidence of embryo, fetal or maternal toxicity at doses up to 3.2 times the highest proposed clinical dose based on body surface area. In a similarly designed study in pregnant cynomolgus and rhesus monkeys and baboons, ventricular septal defects (VSDs) were observed in the preterm (GD 100) fetuses. Doses used in this study were 0.5-20 times higher than the clinical dose based on body surface area, with no relationship between dose and incidence of VSD. There were no VSDs in infant monkeys at term. No VSDs were observed at GD 100 in cynomolgus monkeys administered the combination of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride for 4-day periods between 22 and 41 days of gestation.

Nursing Mothers

Women should not breastfeed while using Doxinate.

The molecular weight of doxylamine succinate is low enough that passage into breast milk can be expected. Excitement, irritability and sedation have been reported in nursing infants presumably exposed to doxylamine succinate through breast milk. Infants with apnea or other respiratory syndromes may be particularly vulnerable to the sedative effects of Doxinate resulting in worsening of their apnea or respiratory conditions.

Pyridoxine hydrochloride is excreted into breast milk. There have been no reports of adverse events in infants presumably exposed to pyridoxine hydrochloride through breast milk.

Pediatric Use

The safety and effectiveness of Doxinate in children under 18 years of age have not been established.

Fatalities have been reported from doxylamine overdose in children. The overdose cases have been characterized by coma, grand mal seizures and cardiorespiratory arrest. Children appear to be at a high risk for cardiorespiratory arrest. A toxic dose for children of more than 1.8 mg/kg has been reported. A 3 year old child died 18 hours after ingesting 1,000 mg doxylamine succinate. However, there is no correlation between the amount of doxylamine ingested, the doxylamine plasma level and clinical symptomatology.

The following adverse reactions are discussed elsewhere in the labeling:

• Somnolence
• Falls or other accidents resulting from the effect of the combined use of Doxinate with CNS depressants including alcohol

Clinical Trial Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.

The safety and efficacy of Doxinate were compared to placebo in a double-blind, randomized, multi-center trial in 261 women with nausea and vomiting of pregnancy. The mean gestational age at enrollment was 9.3 weeks, range 7 to 14 weeks gestation. Adverse reactions for Doxinate that occurred at an incidence ≥ 5 percent and exceeded the incidence for placebo are summarized in Table 1.

Table 1: Number (Percent) of Subjects with ≥ 5 Percent Adverse Reactions in a 15-Day Placebo- Controlled Study of Doxinate (Only Those Adverse Reactions Occurring at an Incidence ≥ 5 Percent and at a Higher Incidence with DIGLEGIS than Placebo are Shown)

Postmarketing Experience

The following adverse events, listed alphabetically, have been identified during post-approval use of the combination of 10 mg doxylamine succinate and 10 mg pyridoxine hydrochloride. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Cardiac disorders: dyspnea, palpitation, tachycardia

Ear and labyrinth disorders: vertigo

Eye disorders: vision blurred, visual disturbances

Gastrointestinal disorders: abdominal distension, abdominal pain, constipation, diarrhea

General disorders and administration site conditions: chest discomfort, fatigue, irritability, malaise

Immune system disorders: hypersensitivity

Nervous system disorders: dizziness, headache, migraines, paresthesia, psychomotor hyperactivity

Psychiatric disorders: anxiety, disorientation, insomnia, nightmares

Renal and urinary disorders: dysuria, urinary retention

Skin and subcutaneous tissue disorders: hyperhidrosis, pruritus, rash, rash maculo-papular

Signs and Symptoms of Overdose

Doxinate is a delayed-release formulation, therefore, signs and symptoms of intoxication may not be apparent immediately.

Signs and symptoms of overdose may include restlessness, dryness of mouth, dilated pupils, sleepiness, vertigo, mental confusion and tachycardia.

At toxic doses, doxylamine exhibits anticholinergic effects, including seizures, rhabdomyolysis, acute renal failure and death.

Management of Overdose

If treatment is needed, it consists of gastric lavage or activated charcoal, whole bowel irrigation and symptomatic treatment. For additional information about overdose treatment, call a poison control center (1 800-222-1222).

The pharmacokinetics of Doxinate has been characterized in healthy non-pregnant adult women. Pharmacokinetic results for doxylamine and pyridoxine, including its vitamin B6 metabolites, pyridoxal, pyridoxal 5′-phosphate, pyridoxamine and pyridoxamine 5′-phosphate, are summarized in Tables 2 to 5.

Absorption

A single-dose (two tablets) and multiple-dose (four tablets daily), open-label study was conducted to assess the safety and pharmacokinetic profile of Doxinate administered in healthy non-pregnant adult women. Single-doses (two tablets at bedtime) were administered on Days 1 and 2. Multiple-doses (one tablet in the morning, one tablet in the afternoon and two tablets at bedtime) were administered on Days 3-18.

Blood samples for pharmacokinetic analysis were collected pre-and post-dose on Days 2 and 18 as well as pre-dose prior to bedtime dose only (trough) on Days 9, 10, 11, 16, 17, and 18.

Doxylamine and pyridoxine are absorbed in the gastrointestinal tract, mainly in the jejunum.

The Cmax of doxylamine and pyridoxine are achieved within 7.5 and 5.5 hours, respectively (see Table 2).

Table 2 : Single-Dose and Multiple-Dose Pharmacokinetics of Doxinate in Healthy Non-Pregnant Adult Women

Single Dose Multiple Dose Multiple-dose administration of Doxinate results in increased concentrations of doxylamine as well as increases in doxylamine Cmax and AUC0-last of absorption. The time to reach the maximum concentration is not affected by multiple doses. The mean accumulation index is more than 1.0 suggesting that doxylamine accumulates following multiple dosing (see Table 3).

Although no accumulation was observed for pyridoxine, the mean accumulation index for each metabolite (pyridoxal, pyridoxal 5′-phosphate, and pyridoxamine 5′-phosphate) is more than 1.0 following multiple-dose administration of Doxinate. The time to reach the maximum concentration is not affected by multiple doses (see Table 2).

Table 3 : Pharmacokinetics of Doxylamine and Pyridoxine Following Single Dose and Multiple Dose Administration of Doxinate to Healthy Non-Pregnant Adult Women

Food Effect

The administration of food delays the absorption of both doxylamine and pyridoxine. This delay is associated with a lower peak concentration of doxylamine, but the extent of absorption is not affected (see Table 4).

The effect of food on the peak concentration and the extent of absorption of the pyridoxine component is more complex because the pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxal 5′-phosphate and pyridoxamine 5′-phosphate metabolites also contribute to the biological activity. Food significantly reduces the bioavailability of pyridoxine, lowering its Cmax and AUC by approximately 50% compared to fasting conditions. Similarly, food significantly reduces pyridoxal AUC and reduces its Cmax by 50% compared to fasting conditions. In contrast, food slightly increases pyridoxal 5′-phosphate Cmax and extent of absorption. As for pyridoxamine and pyridoxamine 5′-phosphate, the rate and extent of absorption seem to decrease under fed conditions.

Table 4 : Pharmacokinetics of Doxylamine and Pyridoxine Following Administration of Doxinate Under Fed and Fasted Conditions in Healthy Non-Pregnant Adult Women

Distribution

Pyridoxine is highly protein bound, primarily to albumin. Its main active metabolite, pyridoxal 5′-phosphate (PLP) accounts for at least 60% of circulating vitamin B6 concentrations.

Metabolism

Doxylamine is biotransformed in the liver by N-dealkylation to its principle metabolites N-desmethyl-doxylamine and N, Ndidesmethyldoxylamine.

Pyridoxine is a prodrug primarily metabolized in the liver.

Excretion

The principle metabolites of doxylamine, N-desmethyl-doxylamine and N, N-didesmethyldoxylamine, are excreted by the kidney.

The terminal elimination half-life of doxylamine and pyridoxine are 12.5 hours and 0.5 hours, respectively (see Table 5).

Table 5 : Terminal Elimination Half-Life (T 1/2el) for Doxinate Administered as a Single Dose of Two Tablets under Fasting Conditions in Healthy Non-Pregnant Adult Women