Домперидон в ампулах инструкция по применению

Домперидон — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003751

Торговое наименование препарата

Домперидон

Международное непатентованное наименование

Домперидон

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

На одну таблетку:

Активное вещество: домперидон — 10,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 53,10 мг, крахмал кукурузный — 20,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 10,00 мг, повидон-К25 — 3,00 мг, магния стеарат — 0,70 мг, натрия лаурилсульфат — 0,20 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза — 1,15 мг, макрогол-4000 — 0,30 мг, титана диоксид — 0,55 мг.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе таблетки видны два слоя: ядро почти белого цвета и пленочная оболочка.

Фармакотерапевтическая группа

противорвотное средство — дофаминовых рецепторов блокатор центральный

Код АТХ

A03FA03

Фармакодинамика:

Домперидон — антагонист дофамина, обладающий противорвотными свойствами. Однако домперидон плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Применение домперидона редко сопровождается экстрапирамидными побочными действиями, особенно у взрослых, но домперидон стимулирует выделение пролактина из гипофиза. Его противорвотное действие, возможно, обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и антагонизма к рецепторам дофамина в хеморецепторной триггерной зоне. Исследования на животных и низкие концентрации препарата, найденные в мозге, свидетельствуют о центральном действии домперидона на дофаминовые рецепторы.

При применении внутрь домперидон увеличивает продолжительность антральных и дуоденальных сокращений, ускоряет опорожнение желудка и повышает давление сфинктера нижнего отдела пищевода у здоровых людей. Домперидон не оказывает действия на желудочную секрецию.

Фармакокинетика:

При приеме натощак, домперидон быстро абсорбируется после приема внутрь, пиковые плазменные концентрации достигаются в течение 30-60 минут.

Низкая абсолютная биодоступность домперидона при приеме внутрь (примерно 15%) связана с интенсивным метаболизмом первого прохождения в кишечной стенке и печени. Домперидон следует принимать за 15-30 минут до еды. Снижение кислотности в желудке приводит к нарушению всасывания домперидона.

Биодоступность при приеме внутрь снижается при предварительном приеме циметидина и натрия бикарбоната. При приеме препарата после еды для достижения максимальной абсорбции требуется больше времени, а площадь под фармакокинетической кривой (AUC) несколько увеличивается.

При приеме внутрь домперидон не накапливается и не индуцирует собственный метаболизм; пиковый плазменный уровень 21 нг/мл через 90 минут после 2 недель приема препарата внутрь в дозе 30 мг в сутки был практически таким же, как уровень 18 нг/мл после приема первой дозы.

Домперидон связывается с белками плазмы на 91-93%.

Исследования распределения с препаратом с радиоактивной меткой у животных показали значительное распределение препарата в тканях, но низкие концентрации в головном мозге. Небольшие количества препарата проникают через плаценту у крыс.

Домперидон подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидроксилирования и N-деалкилирования. Исследования метаболизма in vitro с диагностическими ингибиторами показали, что изофермент CYP3A4 является основной формой цитохрома Р450, участвующей в N-деалкилировании домперидона, в то время как изоферменты CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 участвуют в ароматическом гидроксилировании домперидона.

Выведение через почки и через кишечник составляет 31% и 66% от дозы при приеме внутрь, соответственно. Доля препарата, выделяющегося в неизмененном виде, является небольшой (10% — через кишечник и приблизительно 1% — через почки). Плазменный период полувыведения после однократного приема внутрь составляет 7-9 часов у здоровых добровольцев, но повышается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

У таких пациентов (сывороточный креатинин 6 мг/100 мл, т.е. > 0,6 ммоль/л) период полувыведения домперидона увеличивается с 7,4 до 20,8 часов, но концентрации препарата в плазме ниже, чем у здоровых добровольцев. Малое количество неизмененного препарата (около 1%) выводится почками.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (оценка В по Чайлд- Пью 7- 9 баллов), AUC и С_мах домперидона были в 2,9 и 1,5 раз выше, чем у здоровых добровольцев, соответственно. Несвязанная фракция повышалась на 25% и период полувыведения увеличивался с 15 до 23 часов. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести системная экспозиция ниже, чем у здоровых пациентов. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести фармакокинетика не изучалась.

Показания:

Для облегчения симптомов тошноты и рвоты.

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к домперидону или любому другому компоненту препарата;

— непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

— выраженные электролитные нарушения или заболевания сердца, такие как хроническая сердечная недостаточность;

— детский возраст до 12 лет с массой тела менее 35 кг;

— одновременное применение пероральных форм кетоконазола, эритромицина или других лекарственных препаратов, увеличивающих интервал QT, или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как флуконазол, вориконазол, кларитромицин, амиодарон, телитромицин и др.;

— кровотечения из желудочно-кишечного тракта, механическая кишечная непроходимость, перфорация желудка или кишечника;

— печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести;

— пролактинома;

— беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Почечная недостаточность.

Беременность и лактация:

Данных о применении домперидона во время беременности недостаточно. Применение препарата во время беременности противопоказано.

У женщин концентрация домперидона в грудном молоке составляет от 10 до 50% от соответствующей концентрации в плазме и не превышает 10 нг/мл. У младенцев, находящихся на грудном вскармливании, возможно развитие нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

В связи с этим, при применении домперидона в период грудного вскармливания следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Внутрь.

Рекомендуется принимать таблетки, покрытые пленочной оболочкой до еды, в случае их приема после еды абсорбция домперидона может замедляться.

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела 35 кг и более:

1 таблетка (10 мг) 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 3 таблетки (30 мг).

Обычно продолжительность курса лечения не превышает одну неделю.

Применение у детей

Домперидон таблетки, покрытые пленочной оболочкой, показаны только для взрослых и детей старше 12 лет с массой тела 35 кг и более, в детской практике в основном следует использовать домперидон в другой лекарственной форме.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью коррекция разовой дозы не требуется. При многократном применении частота приема препарата должна быть снижена до 1-2 раза в сутки, в зависимости от тяжести нарушений. Может также потребоваться снижение дозы. Следует проводить регулярное обследование таких пациентов (см. раздел «Особые указания»).

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Препарат противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести.

Побочные эффекты:

Передозировка:

Симптомы передозировки встречаются чаще всего у детей. Признаками передозировки служат ажитация, измененное сознание, судороги, дезориентация, сонливость и экстрапирамидные реакции.

Лечение передозировки: симптоматическое, специфического антидота нет. Промывание желудка, прием активированного угля, при возникновении экстрапирамидных реакций — антихолинергические, противопаркинсонические средства. Из-за возможного увеличения интервала QT следует мониторировать электрокардиограмму (ЭКГ).

Взаимодействие:

Одновременное применение с парацетамолом и дигоксином не оказывает влияния на концентрацию этих лекарственных средств в крови.

Особые указания:

Не рекомендуется применять препарат Домперидон для профилактики тошноты и рвоты после наркоза.

При длительной терапии препаратом пациенты должны находиться под регулярным наблюдением врача.

Домперидон может вызывать удлинение интервала QT на ЭКГ. В ходе постмаркетинговых исследований у пациентов, принимающих домперидон, в редких случаях отмечалось увеличение интервала QT и возникновение желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Данные нежелательные реакции были отмечены в основном у пациентов с факторами риска, с выраженными электролитными нарушениями или одновременно принимающих препараты, увеличивающие интервал QT.

В ходе некоторых исследований было показано, что применение домперидона может привести к увеличению риска желудочковой аритмии или внезапной коронарной смерти (в особенности у пациентов старше 60 лет или при применении разовой дозы более 30 мг, а также у пациентов, принимающих одновременно препараты, увеличивающие интервал QT, или ингибиторы CYP3A4).

Применение препарата Домперидон и других препаратов, способных вызвать удлинение интервала QT, противопоказано у пациентов, у которых отмечается удлинение интервалов сердечной проводимости, особенно интервала QT, у пациентов с выраженными электролитными нарушениями (гипо- и гиперкалиемия, гипомагнезиемия) или у пациентов с заболеваниями сердца, такими как хроническая сердечная недостаточность.

Было показано, что наличие у пациента электролитных нарушений (гипо- и гиперкалиемия, гипомагнезиемия) и брадикардии может увеличивать риск развития аритмии. Прием препарата следует прекратить при возникновении любых симптомов, которые могут быть ассоциированы с нарушением ритма сердца. В этом случае необходимо проконсультироваться с врачом.

Препарат Домперидон усиливает действие нейролептиков при одновременном применении.

При одновременном применении препарата Домперидон с агонистами дофаминергических рецепторов (бромокриптин, леводопа) угнетает нежелательные периферические эффекты последних, такие как нарушение пищеварения, тошнота и рвота, не влияя при этом на их центральные эффекты.

Препарат рекомендуется принимать в минимальной эффективной дозе.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с риском развития побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10,0 мг.

Упаковка:

По 10, 30, 50 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 таблеток в банки из полиэтилентерефталата для лекарственных средств, укупоренные крышками навинчиваемыми с контролем первого вскрытия или системой «нажать-повернуть» из полипропилена или полиэтилена или банки полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками натягиваемыми с контролем первого вскрытия из полиэтилена или банки полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками натягиваемыми с контролем первого вскрытия из полиэтилена высокого давления.

Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Озон» (ООО «Озон»), 445351, Самарская обл., г. Жигулёвск, ул. Гидростроителей, д. 6, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Атолл»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

При совместном применении препарата Домперидон с антацидными или антисекреторными препаратами последние следует принимать после, а не до еды, т.е. их не следует принимать одновременно с препаратом Домперидон. Суспензия для приема внутрь Домперидон содержит сорбитол и не рекомендована для приема пациентами с непереносимостью сорбитола.

Применение у детей
Домперидон в редких случаях может вызывать неврологические побочные эффекты. В связи с этим, следует строго придерживаться рекомендованной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Неврологические нежелательные эффекты могут быть вызваны у детей передозировкой препарата, но необходимо принимать во внимание и другие возможные причины таких эффектов.

Применение при заболеваниях сердечно-сосудистой системы
В некоторых эпидемиологических исследованиях было показано, что применение домперидона может быть связано с повышением риска серьезных желудочковых аритмий или внезапной коронарной смерти. Риск может быть более вероятен у пациентов старше 60 лет и у пациентов, принимающих препарат в суточных дозах более 30 мг. Пациенты старше 60 лет перед приемом препарата Домперидон должны проконсультироваться с врачом. Применение домперидона и прочих препаратов, приводящих к удлинению интервала QТс, не рекомендовано у пациентов с имеющимися нарушениями проводимости, в частности, удлинением интервала QТс, и у пациентов с выраженными нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) или с брадикардией, или у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, такими как застойная сердечная недостаточность. Как известно, на фоне нарушения электролитного равновесия и брадикардии повышается риск возникновения аритмий. В случае появления признаков или симптомов, которые могут быть связаны с сердечной аритмией, терапию препаратом необходимо прекратить и проконсультироваться у врача.

Применение при заболеваниях почек
Так как очень небольшой процент препарата выводится почками в неизмененном виде, то коррекция разовой дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Однако, при повторном назначении домперидона, частота применения должна быть снижена до одного-двух раз в сутки, в зависимости от тяжести нарушений функции почек. При длительной терапии пациенты должны находиться под регулярным наблюдением.

Потенциал лекарственного взаимодействия
Основной путь метаболизма домперидона осуществляется посредством СYР3А4. In vitro данные и результаты исследований у человека показывают, что сопутствующее применение лекарственных средств, значительно ингибирующих этот фермент, может сопровождаться увеличением концентраций домперидона в плазме. Сочетанное применение домперидона с сильнодействующими ингибиторами СYР3А4, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QТ, противопоказано. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении домперидона с сильнодействующими ингибиторами СYР3А4, которые не вызывают удлинение интервала QТ, такими как индинавир, и необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков или симптомов нежелательных реакций. Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении домперидона с лекарственными средствами, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QT, и необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков или симптомов сердечно-сосудистых нежелательных реакций. Примеры таких лекарственных средств:
— антиаритмические средства класса IА (например, дизопирамид, хинидин);
— антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);
— определенные антипсихотики (например, галоперидол, пимозид, сертиндол);
— определенные антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам);
— определенные антибиотики (например, левофлоксацин, моксифлоксацин);
— определенные противогрибковые средства (например, пентамидин);
— определенные противомалярийные средства (например, галофантрин);
— определенные желудочно-кишечные лекарственные средства (например, доласетрон);
— определенные противоопухолевые лекарственные средства (например, торемифен, вандетаниб);
— некоторые другие лекарственные средства (например, бепридил, метадон).

Если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности — не выливайте его в сточные воды и на улицу. Поместите лекарственное средство в пакет и положите в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с риском развития побочных реакций, которые могут влиять на указанные способности.

Хранить при температуре не выше +25 С.
Хранить в недоступном для детей месте. Перед употреблением взбалтывать!
Срок годности: 3 года.
Не применять по истечении срока годности.

5-Хлор-1-[1-[3-(2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-ил)пропил]- 4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он

Домперидон является периферическим антагонистом дофамина, структурно сходным с бутирофенонами.

Обладает противорвотными и гастропрокинетическими свойствами. Домперидон эффективно увеличивает перистальтику пищевода и снижает давление в пищеводном сфинктере, увеличивает моторику и перистальтику желудка, улучшает координацию гастродуоденальной системы и вследствие этого облегчает опорожнение желудка и уменьшает время прохождения содержимого по тонкой кишке.

Механизм действия

Механизм действия домперидона связан с его способностью блокировать периферические дофаминовые рецепторы. Рвота, вызванная апоморфином, гидергином, морфином или леводопой путем стимуляции триггерной зоны хеморецепторов (расположенной за пределами ГЭБ), может быть заблокирована домперидоном. Имеются косвенные доказательства того, что рвота также ингибируется на уровне желудка, поскольку домперидон также ингибирует рвоту, вызванную пероральным приемом леводопы, и местные концентрации в стенках желудка после приема домперидона значительно выше, чем в плазме крови и других органах. Домперидон с трудом преодолевает ГЭБ и, следовательно, не ожидается, что он оказывает центральное действие.

Фармакодинамика

Детальное исследование интервала QT было проведено у здоровых добровольцев. Это исследование включало плацебо, активный препарат сравнения и положительный контроль и проводилось с использованием 10–20 мг, применяемых 4 раза в день. Исследование показало максимальную разницу QTc между домперидоном и плацебо 3,4 мс для 20 мг домперидона, вводимого 4 раза в день, на 4-й день (среднее значение изменения, рассчитанное методом наименьших квадратов от исходного уровня). Двусторонний 90% ДИ (1–5,9 мс) не превышал 10 мс. Хотя результаты этого детального исследования с применением домперидона не указывают на значительное увеличение интервала QTc при его введении здоровым добровольцам в дозе 10 и 20 мг 4 раза в день, это исследование имеет пределы, ограничивающие выводы, которые можно сделать. Основным ограничением исследования было отсутствие сверхтерапевтической дозы (в 5 раз превышающей рекомендуемую дозу), что не позволяет прогнозировать влияние более высокой концентрации домперидона на пациента.

Домперидон повышает уровень пролактина в сыворотке крови, но не влияет на уровень циркулирующего альдостерона.

Фармакокинетика

У человека T_max домперидона в плазме крови составляет 10–30 мин после в/м инъекции и 30 мин после перорального (натощак) приема. Концентрация в плазме крови через 2 ч после приема внутрь была ниже, чем после в/м инъекции, что, вероятно, является результатом первого прохождения через печень и метаболизма в стенке кишечника. C_max в плазме составляют 40 нг/мл после в/м инъекции дозы 10 мг, 20 нг/мл после перорального приема 10 мг и от 70 до 100 нг/мл после пероральных доз 60 мг. Т_1/2 составил примерно 7 ч в каждом случае. Степень связывания с белками плазмы, определенная с помощью меченного тритием домперидона при его концентрациях 10 и 100 нг/мл, составила 91,8 и 93% соответственно.

Основными путями метаболизма домперидона у людей являются гидроксилирование и окислительное N-деалкилирование с образованием гидроксидомперидона и 2,3-дигидро-2-оксо-1-Н-бензимидазол-1-пропионовой кислоты соответственно. Эксперименты по метаболизму in vitro с диагностическими ингибиторами показали, что CYP3A4 является основной формой CYP450, участвующей в N-деалкилировании домперидона, в то время как CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 участвуют в ароматическом гидроксилировании домперидона. После перорального приема 40 мг ¹⁴С-домперидона здоровыми добровольцами 31% радиоактивности выводится с мочой и 66% — с калом в течение 4-х дней.

Исследования фармакодинамики на животных

Домперидон является антагонистом дофамина, который с трудом проходит через ГЭБ и оказывает свое действие в основном на периферические дофаминовые рецепторы. В то время как ³Н-домперидон специфически и избирательно связывался с дофаминовыми рецепторами в стриатуме мышей и крыс in vitro, введенный in vivo он не вытеснял ³Н-спиперон из дофаминергических структур головного мозга крыс и не увеличивал концентрацию гомованиловой кислоты в головном мозге крысы. Соответственно, домперидон не оказывал влияния на поведение, условные рефлексы, внутричерепную самостимуляцию или показатели ЭЭГ в концентрациях, в 100 раз превышающих те, которые имеют место после введения противорвотной дозы. Эти исследования показывают, что домперидон не проникает через ГЭБ.

У бабуинов и собак в/в введение домперидона приводило к дозозависимому повышению давления в нижних отделах пищеводного сфинктера. Исследования релаксации желудка у собаки показали, что при в/в дозах 1 и 3 мг/кг домперидон повышал тонус желудка. У собаки вызванное дофамином расслабление желудка предотвращалось в/в введением домперидона в дозе 0,3 мг/кг. В изолированном препарате желудка и двенадцатиперстной кишки морской свинки дофамин и норадреналин вызывали расслабление желудка, которому дозозависимо противодействовало применение домперидона. Домперидон также увеличивал амплитуду и уменьшал частоту перистальтических волн в том же изолированном желудке in vitro. У самок собак домперидон (1 мг/кг) увеличивал давление сокращения антрального отдела желудка при одновременном снижении его частоты. Домперидон в дозе 0,3 мг/кг в/в также предотвращал как расслабление желудка, так и снижение амплитуды фазной активности, индуцированной дофамином. Домперидон также улучшил антродуоденальную координацию (определяемую как распространение перистальтических волн от желудка к двенадцатиперстной кишке) в изолированном препарате двенадцатиперстной кишки желудка морской свинки. У собаки в/в введение домперидона (0,31 мг/кг) привело к увеличению антродуоденальной координации с 35 до 80%. У собак домперидон в дозах 0,35 и 0,7 мг/кг, в/в значительно увеличивал растяжение пилорического сфинктера. Исследования опорожнения желудка, проведенные на собаках, показали, что домперидон (0,4 мг/кг, в/в) уменьшал неподвижную фазу твердой пищи на 50%, а также увеличивал скорость опорожнения. Домперидон также способствовал устранению вызванного дофамином продления стационарной фазы как твердой, так и полутвердой пищи.

Показано, что домперидон является сильным ингибитором вызванной апоморфином рвоты у собаки: после однократной п/к инъекции апоморфина (0,31 мг/кг) ED₅₀ домперидона составляла 0,007 мг/кг/сут при п/к и 0,031 мг/кг/сут при пероральном введении. Домперидон также показал высокую эффективность в предотвращении рвоты, вызванной гидергином, леводопой и морфином, но оказался неэффективным в предотвращении рвоты, вызванной сульфатом меди.

У крыс домперидон вызывал значительное повышение уровня пролактина в плазме крови. Этот эффект можно устранить применением апоморфина. У крыс, получавших домперидон в дозе 0,25 мг/кг/сут в течение 14 дней, уровень пролактина был значительно выше, чем у интактных животных.

Токсичность

Острая токсичность

Признаки токсичности после в/в введения: мыши — птоз (доза ≥20 мг/кг), седативное действие (≥40 мг/кг), тремор и судороги (>80 мг/кг); крысы — птоз, седация и каталепсия (≥5 мг/кг), судороги (≥80 мг/кг); морские свинки — птоз и седативное действие (≥20 мг/кг) и одышка перед смертью (40 мг/кг); собаки — атаксия, седативное действие и рвота (>10 мг/кг).

Признаки токсичности после перорального введения: мыши — птоз, седация и иногда атаксия (≥320 мг/кг); крысы — птоз, седация и каталепсия (≥40 мг/кг); морские свинки — птоз, седация и иногда диарея (≥320 мг/кг); собаки — рвота (160 мг/кг).

Признаки токсичности после п/к введения: собаки — седативное действие и каталептическая неподвижность.

Подострая токсичность

Исследование токсичности при в/в введении у крыс линии Вистар (3 нед). Крысы (10 самцов, 10 самок) получали в/в 0; 2,5; 10 и 40 мг/кг домперидона 1 раз в день, 6 дней в неделю. Не обнаружено влияния на смертность, поведение и внешний вид. При высокой дозе потребление пищи и прирост массы тела были значительно ниже только у самцов.

У животных, получавших высокую дозу, наблюдалось увеличение количества сегментоядерных гетерофилов и уменьшение количества лимфоцитов. Анализ сыворотки крови был нормальным, за исключением увеличения активности ЩФ во всех дозировках в группе самок и увеличение содержания гаптоглобина у самцов и самок при высокой дозе.

При дозе 40 мг/кг как у самцов, так и у самок отмечалось умеренное или сильное раздражение хвоста с прогрессирующим некрозом. Также при такой дозе у нескольких самок наблюдалась стимуляция молочных желез. Снижение массы селезенки было отмечено во всех группах самцов и самок. При высокой дозе масса большей части органов уменьшалась, особенно у самцов, у которых отмечалась более низкая конечная масса тела. Гистопатология выявила уменьшение количества желтых тел в яичнике при дозе 40 мг/кг, уменьшение эозинофильной инфильтрации стенки матки и более складчатую слизистую оболочку матки при дозе 40 мг/кг, увлажнение влагалища при дозе 40 мг/кг и редко, при более низких дозах, атрофированный и женский тип молочной железы у самцов и развитие желез с секрецией у самок в зависимости от дозы, более расширенную хромофобную ткань гипофиза во всех дозах.

Исследование токсичности при в/в введении у собак породы бигль (3 нед). Собаки (3 самца, 3 самки) получали в/в 0; 1,25; 5 и 20 мг/кг домперидона 1 раз в день, 6 дней в неделю. Влияния на смертность не наблюдалось. При дозе 20 мг/кг наблюдались рвота и снижение аппетита. Поведение и внешний вид в остальном не изменялись. Масса тела оставалась сопоставимой между контрольной группой и группами, получавшими домперидон. ЧСС, ЭКГ и АД оставались нормальными во всех группах.

При высокой дозе наблюдалось незначительное снижение гематокрита и Hb. Анализ сыворотки крови и мочи оставались в норме на протяжении всего исследования.

Масса органов оставалась нормальной во всех группах, за исключением небольшого увеличения относительной массы печени при высоких дозах и небольшого снижения абсолютной и относительной массы надпочечников при всех дозах.

Гистологически и печень, и надпочечники были в норме и сопоставимы с контролем. Гистопатологически наблюдались снижение или отсутствие сперматогенеза при высокой дозе, атрофия предстательной железы при высокой дозе, дегрануляция эритрозинофильных клеток гипофиза при дозах 5 и 20 мг/кг.

Исследование токсичности при пероральном введении у крыс линии Вистар (15 нед). Крысы (10 самцов, 10 самок) получали перорально 0; 10; 40 и 160 мг/кг домперидона, смешанного в рационе. При высокой дозе наблюдалось снижение аппетита и увеличение веса, а также два летальных исхода, оба не связанные с введением домперидона. Потребление пищи было увеличено у самок с низкими и средними дозами. Гематологический анализ и анализ сыворотки крови были в норме во всех группах.

Анализы мочи были нормальными, за исключением снижения уровня креатинина у всех самок, получавших домперидон. Стимуляция молочных желез наблюдалась у всех самок, получавших домперидон. Масса органов была сопоставима во всех группах, за исключением увеличения абсолютной массы печени у самок при низкой дозе, у которых также увеличивалась масса тела. При высокой дозе абсолютная масса нескольких органов была значительно ниже, чем в контрольной группе, из-за более низкой общей массы тела в этой группе. Гистопатология выявила такие изменения, как увлажнение эпителия влагалища, уменьшение количества желтых тел у всех самок, женский тип молочных желез (иногда с выделением жидкости) у самцов, выраженное развитие гранулярной ткани, заполненной секретом у всех самок, увеличение хромофобных или эритрозинофильных тканей и снижение уровня гонадотропинов в гипофизе.

Исследование токсичности при пероральном введении у собак породы бигль (3 мес). Собаки (3 самца, 3 самки) получали перорально 0; 2,5; 10 и 40 мг/кг домперидона один раз в день, шесть дней в неделю. Все животные пережили эксперимент. При высокой дозе наблюдалось снижение аппетита, отмечались выделения из глаз и птоз. Потребление пищи уменьшалось при высоких дозах, и наблюдалась стойкая потеря массы тела. ЧСС, ЭКГ и АД оставались нормальными во всех группах. Гематологические показатели оставались в норме, за исключением снижения гематокрита, Hb и количества эритроцитов при высокой дозе. Анализы сыворотки крови и мочи оставались нормальными во всех группах. Масса органов была нормальной, за исключением связанного с дозой увеличения относительной массы печени во всех группах. При высокой дозе ожидалось увеличение относительной массы органов за счет снижения общей массы тела. Были отмечены такие гистопатологические наблюдения, как десквамация и некоторая дегенерация зародышевого эпителия без сперматогенеза у 2/3 самцов при высокой дозе, атрофия предстательной железы при дозах 10 и 40 мг/кг, некоторая инволюция тимуса у 2/3 самок при высокой дозе, более расширенная эритрозинофильная ткань в гипофизе у самцов при высокой дозе и самок при средней и высокой дозе.

Хроническая токсичность

Исследование токсичности при пероральном введении у крыс линии Вистар (6–12–18 мес). Четыре группы из 10 самцов и 10 самок получали домперидон перорально каждый день, семь дней в неделю, в дозах 0; 10; 40 и 160 мг/кг в течение 6, 12 и 18 мес, так что в общей сложности в ходе исследования было использовано 240 животных.

В 6-, 12- и 18-месячных исследованиях не наблюдалось влияния дозы на уровень смертности. Единственным изменением в поведении было повышение аппетита, наблюдавшееся у самок, получавших дозу 10 мг/кг, а также у самок, получавших 40 мг/кг, но в меньшей степени. Это привело к ожирению у нескольких животных, особенно в течение 12- и 18-месячных исследований. Стимуляция молочных желез была отмечена при всех уровнях дозы у самок, а также у большинства самцов при высокой дозе в течение 18 мес исследования. Потребление пищи при высоких дозах было снижено как у самцов, так и у самок в 6-месячном исследовании, а также у самцов в 12- и 18-месячных исследованиях. Повышенное потребление пищи наблюдалось у самок при дозе 10 мг/кг в течение 6, 12 и 18 мес исследований. Снижение потребления пищи коррелировало со снижением массы тела при дозе 160 мг/кг у самцов и самок (6 мес) и у самцов (12 мес). Гематологические и биохимические параметры были в норме, за исключением незначительного увеличения количества несегментированных гетерофилов при дозах 40 и 160 мг/кг у самок (12 мес), незначительного увеличения количества моноцитов при дозах 40 и 160 мг/кг у самок (18 мес), незначительного увеличения содержания неорганического фосфора у самок (12 мес). Анализ мочи был в норме. Большинство результатов вскрытия, полученных как после введения домперидона, так и у интактных животных, были связаны с процессом старения: пневмония, абсцессы легких, алопеция, инволюция тимуса. Введение домперидона вызывало стимуляцию молочных желез у всех самок в 6-, 12- и 18-месячных исследованиях, а также у нескольких самцов при дозе 160 мг/кг в 18-месячном исследовании. Не было отмечено неблагоприятного влияния домперидона на массу органов.

Гистопатологические изменения были описаны как следующие:

— усиление простатита у многих крыс, но не в дозе 10 мг/кг в 6-месячном эксперименте;

— прогестация женских половых путей во всех дозировках (эксперименты длительностью 6 и 12 мес);

— женский тип или атрофия молочной железы у самцов во всех дозировках;

— стимуляция молочных желез у самок при всех дозах через 6 и 12 мес и при дозе 160 мг/кг — через 18 мес;

— инвертированный или нерегулярный градиент жира в надпочечниках при дозах 160 и 40 мг/кг через 6 и 12 мес и при дозе 160 мг/кг через 18 мес у самцов, отсутствие градиента жира при дозах 160 и 40 мг/кг через 6 мес у самок;

— хроническая стимуляция хромофобных или эритрозинофильных тканей гипофиза при всех дозах.

Исследование токсичности при пероральном введении у собак породы бигль (12 мес). Четыре группы собак, включавшие 3 самцов и 3 самок, получали домперидон перорально каждый день, семь дней в неделю, в дозах 0; 2,5; 10 и 40 мг/кг в течение 12 мес. Во время исследования случаев смертности не выявлено, за исключением 1 животного при дозе 40 мг/кг, которое умерло в течение 8-й нед от гастроэнтерита и перитонита. Эта смерть не считалась связанной с введением домперидона. Поведение и внешний вид не изменялись, за исключением некоторых временных поражений глаз, предположительно инфекционного происхождения, которые наблюдались у нескольких собак и регрессировали во время исследования. При высокой дозе наблюдалось некоторое уменьшение потребления пищи, что приводило к снижению конечной массы тела. ЭКГ, ЧСС и АД оставались в пределах нормальных значений. Гематологические показатели оставались нормальными, за исключением незначительного снижения гематокрита, Hb и количества эритроцитов при дозах 10 и 40 мг/кг и незначительного увеличения количества моноцитов и тромбоцитов при дозе 40 мг/кг. Анализ сыворотки крови был нормальным во всех группах, за исключением незначительного или умеренного повышения уровня гаптоглобина в группах, получавших дозы 10 и 40 мг/кг.

Анализ мочи оставался нормальным на протяжении всего исследования. Грубые патологические изменения были ограничены случаем предстательной железой небольшого размера у самцов при дозах 10 и 40 мг/кг. Масса органов была нормальной, за исключением групп, получавших высокие дозы, когда увеличение относительной массы печени считалось возможным и связанным с дозой эффектом.

Гистопатологические изменения были описаны как следующие:

— яичко — тенденция к более выраженной десквамации или более рыхлому зародышевому эпителию в дозах 10 и 40 мг/кг, у двух собак в этих дозировках наблюдались более выраженные дегенеративные изменения с нарушением сперматогенеза;

— предстательная железа — атрофия и/или фиброз предстательной железы были характерны для самцов, получавших дозу 40 мг/кг, и в меньшей степени для самцов, получавших дозу 10 мг/кг;

— глаза — кератит был отмечен у животных при дозах 10 и 40 мг/кг, эти изменения объяснялись сниженной устойчивостью этих животных к некоторым инфекциям питомника во время эксперимента.

Канцерогенность

Исследование канцерогенности при пероральном введении у швейцарских мышей-альбиносов. 400 швейцарских мышей-альбиносов были разделены на четыре группы по 50 самцов и 50 самок. Каждая группа в течение 18 мес получала перорально через питьевую воду 0; 6,25 (2,5 мг/кг/сут), 25 (10 мг/кг/сут) или 100 (40 мг/кг/сут) промилле домперидона. Не наблюдалось влияния дозы на общую выживаемость или время наступления смертельных случаев. Не выявлено связанных с дозой эффектов на здоровье, внешний вид или поведение. Не наблюдалось дозозависимого влияния на макропатологию.

Гистопатологические исследования не выявили различий между группами в отношении количества мышей, у которых развилась опухоль. Частота встречаемости различных типов опухолей у особей как мужского, так и женского пола была сопоставима для каждой группы доз, за исключением связанного с дозой увеличения количества случаев карциномы молочной железы, которое было значительным у особей женского пола при высокой дозе. Этот результат был ожидаемым для антагониста дофамина, получаемого в высоких дозах.

Исследование канцерогенности при пероральном введении у крыс линии Вистар. 400 крыс линии Вистар были разделены на четыре группы по 50 самцов и 50 самок. Каждая группа получала домперидон перорально с пищей в течение 24 мес в количестве 0,2 мг/100 г (2,5 мг/кг/сут), 10 мг/100 г (10 мг/кг/сут) и 40 мг/100 г пищи в день (40 мг/кг/сут). Не было отмечено влияния, связанного с дозой, на выживаемость, и не наблюдалось связанного с дозой влияния на здоровье, поведение и внешний вид. Не наблюдалось влияния, связанного с дозой, макропатологию.

Гистопатологические исследования при сравнении различных групп самцов и самок не показали статистических различий в общей заболеваемости крыс, у которых развились опухоли. Частота различных типов опухолей существенно не отличалась от контрольных значений, за исключением особей мужского пола из группы, получавшей высокие дозы, у которых наблюдалось незначительное увеличение частоты аденом гипофиза. У особей женского пола, получавших высокие дозы, наблюдалась небольшая тенденция к увеличению числа карцином молочной железы. Довольно высокое количество аденом щитовидной железы обнаруживалось у особей женского пола при средней дозе, но это не отмечалось у особей женского пола при высокой дозой. Эти данные по опухолям гипофиза и молочных желез ожидались при применении антагониста дофамина в высоких дозах.

Мутагенность

Показано, что домперидон не обладает мутагенным потенциалом в тесте на доминатные летальные мутации у самцов и самок мышей, микроядерном тесте на мышах, тесте Эймса с использованием бактерий Salmonella typhimurium, тесте на хромосомные аберрации in vitro в лимфоцитах человека и тесте на сцепленные с полом рецессивные летальные мутации у Drosophila melanogaster.

Влияние на репродуктивную систему и тератогенность

Исследования эмбриотоксичности и тератогенности при пероральном введении у крыс

80 самок крыс линии Вистар были разделены на 4 группы по 20 животных в каждой и получали перорально 0; 10; 40 и 160 мг/кг домперидона каждый день с 6-го по 15-й день беременности. Частота беременности составила 65% в группе с высокими дозами по сравнению со 100% в группах с более низкими дозами и 90% в контрольной группе. Введение домперидона не оказывало влияния на количество имплантаций, число детенышей, размер и вес помета при рождении, количество резорбций, живых и мертвых плодов, количество и распределение живых, мертвых и резорбированных эмбрионов. Эмбриотоксических или тератогенных эффектов не наблюдалось.

80 самок крыс линии Вистар были разделены на 4 группы по 20 животных в каждой и получали домперидон в дозе 0; 5; 20 или 80 мг/кг ежедневно с 6-го по 15-й день беременности. Частота беременности составила 80% при низкой дозе, 100% при средней дозе и 95% при высокой дозе по сравнению с 95% в контрольной группе. Не обнаружено эмбриотоксического или тератогенного эффекта и влияния на количество имплантаций, беременности и число детенышей, размер и вес помета при рождении, количество резорбций, живых и мертвых плодов, количество и распределение живых, мертвых и резорбированных эмбрионов.

80 самок крыс линии Вистар были разделены на 4 группы по 20 животных в каждой и получали домперидон в дозе 0; 160; 320 и 640 мг/кг ежедневно с 6-го по 15-й день беременности. Увеличение массы тела было значительно ниже во всех группах и коррелировало с более низким потреблением пищи в этих группах.

Одна самка при дозе 320 и 2 самки при дозе 640 мг/кг умерли во время исследования. Эти особи женского пола не были беременны, и вскрытие не выявило причину смерти. Частота наступления беременности составила 95% в контрольной группе, 85% в группе получавших 160 мг/кг, 20% — 320 мг/кг и 25% — 640 мг/кг. Доля резорбций увеличивалась с повышением дозы и составляла 100% в группе, получавших высокую дозу. Размер помета и вес детенышей при родах также были уменьшены в группах с низкой и средней дозой. Тератогенного эффекта, связанного с применением домперидона, не обнаружено. При этих высоких дозах не наблюдалось и признаков материнской токсичности.

Исследование размножения трех поколений у крыс линии Вистар. В качестве поколения F0 использовали 40 молодых и здоровых взрослых самцов и 120 молодых и здоровых девственных самок. Животных разделили на 4 группы одинакового размера, им вводили домперидон в дозах 0; 10; 40 и 160 мг/100 г корма. Поколению F0 вводили домперидон с 3-месячного возраста, т.е. с 0-го дня спаривания и далее в процессе размножения и отлучения от груди. В общей сложности наблюдали за 20 осемененными самками в каждой группе (т.е. 80 из 120) во время их беременности. Их потомство взвешивали на 1-, 4-, 14- и 21-й день. После отлучения от груди на 21-й день и еще через 2,5 мес вегетационного периода из помета F1 было выведено второе поколение. Особи мужского и женского пола второго поколения были выбраны случайным образом: не менее 10 самцов и 20 самок в каждой группе. По достижении половой зрелости в 3 мес одного из самцов спаривали с двумя самками, исключая спаривание брата и сестры. Осемененных самок изолировали до 3 нед после родов. Детенышей помета F2 взвешивали на 1-, 4-, 14- и 21-й дни. После отлучения от груди на 21-й день и последующего периода роста в течение 2,5 мес из помета F2 было выведено третье поколение таким же образом, как описано ранее. Особи мужского и женского пола третьего поколения были выбраны случайным образом: по меньшей мере 10 самцов и 20 самок в каждой группе. По достижении половой зрелости в 3 мес одного самца спаривали с двумя самками, исключая спаривание брата и сестры. Осемененных самок изолировали до 22-го дня беременности. Все родившиеся детеныши F3 были взвешены.

Самцы и самки второго (F1) и третьего (F2) поколений получали непрерывно домперидон в той же дозе, что и поколение F0.

Прирост массы тела был ниже в группе высоких доз трех поколений, но только в первом поколении эта разница была значимой. Это коррелировало со снижением потребления пищи в той же группе. Ни в одной из групп не зарегистрировано случаев смертности. Различий в частоте наступления беременности между группами не наблюдалось. Наблюдаемые различия в сроках беременности между группами в первом поколении не были связаны с дозой и находились в пределах нормы. Во втором поколении не было замечено никаких различий. Между группами имелись некоторые небольшие различия в размере помета и количестве живых плодов, но все они считались в пределах нормы, за исключением снижения, наблюдаемого в группе получавших высокие дозы, что объясняется токсичностью для матери. То же самое относится к весу при рождении, весу на 2-й и 3-й неделях и выживаемости. Не наблюдалось различий между группами, получавшими и не получавшими домперидон.

Исследование эмбриотоксичности и тератогенности после в/в введения у крыс

80 самок крыс линии Вистар были разделены на 4 группы по 20 животных в каждой, им вводили в/в домперидон в дозе 0; 2,5; 10 и 40 мг/кг/сут с 6-го по 15-й день беременности. Масса тела увеличивалась нормально, и смертность не наблюдалась во всех группах. Частота беременности составляла соответственно 95, 100, 95 и 85% в группах контроля и получавших низкие, средние и высокие дозы; доля живых, мертвых и резорбированных плодов составляла соответственно 97,2; 0 и 2,8% в контрольной группе, 94,8; 0 и 5,2% в группе получавших низкую дозу, 92,1; 0 и 7,9% в группе получавших среднюю дозу и 90,5; 0 и 9,5% в группе получавших высокую дозу, что указывает на небольшое увеличение резорбции с увеличением дозы. Не было обнаружено различий в развитии аномалий между группами, получавшими и не получавшими домперидон.

Исследования эмбриотоксичности и тератогенности при пероральном введении у кроликов

60 самок новозеландских белых кроликов были разделены на три группы по 20 животных в каждой, им вводили домперидон в дозе 0; 10 и 40 мг/кг в период с 6-го по 18-й день беременности. Была зафиксирована 1 смерть при низкой дозе и 9 смертей при высокой дозе. Причиной смерти была дольковая пневмония в двух случаях, энтерит в одном случае и пневмония со слизистым энтеритом в другом случае. Увеличение массы тела было очевидным во всех группах, но было меньше у животных, получавших домперидон. Частота беременностей составила 85% в контрольной группе и группах получавших низкую дозу и 70% в группе получавших высокую дозу. Средний размер помета составил 6,2 в контрольной группе, 5,7 в группе получавших низкую дозу и 5,5 в группе получавших высокую дозу. Доля живых, мертвых и резорбированных плодов составила соответственно 83,9, 0,8% и 15,3% (контрольная группа), 72,6, 1,6 и 25,8% (группа получавших низкую дозу) и 76,6, 2,6 и 20,8% (группа получавших высокую дозу). Степень резорбции увеличивалась в группах, которым вводили домперидон. При резекции средняя масса при рождении живых детенышей составила 41,5 г (контроль), 40,7 г (низкая доза) и 36,3 г (высокая доза). 24-часовая выживаемость детенышей составила 75% в контроле, 61,1% при низкой дозе и 40,7% при высокой дозе. Ни в одной группе не было отмечено аномалий.

В заключение можно отметить, что домперидон не оказывал тератогенного действия в дозах 10 и 40 мг/кг.

Однако наблюдалось небольшое увеличение резорбции у животных, которым вводили препарат, с признаками материнской токсичности.

60 самок новозеландских белых кроликов были разделены на 3 группы по 20 животных в каждой, им вводили домперидон в дозе 0; 5 и 20 мг/кг/сут в период с 6-го по 18-й день беременности. В контрольной группе смертей не было, но 3 животных умерли в группе с дозой 5 мг/кг и 12 — в группе с высокой дозой. Частота беременности составила 60% в контрольной группе, 70% в группе с низкой дозой и 40% в группе с высокой дозой.

Доля живых, мертвых и резорбированных плодов составила соответственно 70; 0 и 30% в контрольной группе, 64,6; 0 и 35,4% в группе с низкой дозой и 82,4; 5,9 и 11,7% в группе с высокой дозой. При резекции средняя масса живых детенышей при рождении составила: 42,5 г (контроль), 39 г (группа 5 мг/кг) и 34,7 г (группа 20 мг/кг). Выживаемость детенышей через 24 ч после родов составила: 54,3% (контроль), 52,4% (5 мг/кг) и 14,3% (20 мг/кг). Выживаемость была значительно снижена при дозе 20 мг/кг. Тератогенного эффекта не наблюдалось. Токсичность для матери проявлялась при дозах 5 и 20 мг/кг в виде снижения частоты беременности (20 мг/кг), увеличения смертности и снижения прибавки в весе (5 и 20 мг/кг).

Исследования эмбриотоксичности и тератогенности после в/в введения у кроликов

60 самок новозеландских белых кроликов были разделены на 3 группы по 20 животных в каждой, им в/в вводили домперидон в дозе 0; 0,63 и 1,25 мг/кг с 6-го по 18-й день беременности. Выживаемость составила 100% в контрольной группе, 85% в группе получавших низкую дозу и 100% в группе получавших высокую дозу. 3 животных погибли в группе с низкой дозой. Прирост массы тела был сопоставим во всех группах. Частота наступления беременности составила 100% в контрольной группе, 85% в группе с низкой дозой и 90% в группе с высокой дозой. Средний размер помета был сопоставим во всех группах.

Доля живых, мертвых и резорбированных плодов составила соответственно 90,2; 0 и 9,8% (контроль), 99,2; 0 и 0,8% (группа получавших низкую дозу) и 97,1; 0 и 2,9% ( группа получавших высокую дозу). Средняя масса живых детенышей при рождении составила: 34,6 г (контроль), 35,3 г (низкая доза) и 36,9 г (высокая доза). Выживаемость детенышей через 24 ч после родов составила: 77,7% (контроль), 76,7% (низкая доза) и 76,5% (высокая доза). Домперидон, введенный в этих условиях, не оказывал эмбриотоксического или тератогенного действия.

60 самок новозеландских белых кроликов были разделены на 4 группы по 15 животных в каждой, им в/в вводили домперидон в дозе 0; 0,63; 1,25 и 2,5 мг/кг с 6-го по 18-й день беременности. В контрольной группе было зафиксировано 3 смерти, 1 — в группе с низкой дозой, 2 — в группе со средней дозой и 8 — в группе с высокой дозой. Снижение выживаемости в группе с высокой дозой было значительным. Различий в показателях беременности между группами не наблюдалось. Средний размер помета составил 4,9 в контрольной группе, 3,9 (в группе с дозой 0,63 мг/кг), 3,9 (в группе с дозой 1,25 мг/кг) и 1,7 (в группе с дозой 2,5 мг/кг). Количество живых, мертвых и резорбированных плодов на одну самку для всех групп составило соответственно 4,3; 0,6 и 1,7 (контрольная группа), 3,8; 0,1 и 0,3 (доза 0,63 мг/кг), 3,8; 0,1 и 1,7 (доза 1,25 мг/кг) и 1,7; 0 и 2,5 (доза 2,5 мг/кг). Средняя масса живых детенышей при рождении составила: 42,6 г (контроль), 43,6 г (доза 0,63 мг/кг), 46,7 г (доза 1,25 мг/кг) и 41,6 г (доза 2,5 мг/кг). Выживаемость детенышей через 24 ч после родов составила: 81,4% (контроль), 80,4% (доза 0,63 мг/кг), 97,4% (доза 1,25 мг/кг) и 60% (доза 2,5 мг/кг).

Средний размер помета был низким во всех группах, но статистически значимых различий между группами отмечено не было. Кроме того, не было обнаружено различий между группами в отношении количества живых, мертвых и резорбированных плодов, массы тела при рождении и 24-часовой выживаемости. У плодов кроликов не наблюдалось тератогенных или эмбриотоксических эффектов.

Исследование фертильности у крыс линии Вистар при пероральном введении

В этом эксперименте использовали 320 крыс линии Вистар (160 самцов и 160 самок). Группы по 20 особей мужского пола и 20 особей женского пола в каждой получали домперидон в дозах 0, 10, 40 и 160 мг/кг ежедневно. Самцы получали домперидон минимум за 60 дней до спаривания с самками, не получавшими домперидон, а самки — минимум за 14 дней до спаривания с интактными самцами и далее в течение всей беременности. Увеличение массы тела было нормальным у всех самок, которым вводили и не вводили препарат, за исключением более низкой прибавки в весе (из-за более низкого потребления пищи) у самок при высокой дозе. Только 2 животных умерли во время исследования: одна самка, получавшая низкую дозу, и одна самка, которой не вводили домперидон, при спаривании с самцом, получавшим высокую дозу. Не выявлено различий в сроках беременности между всеми группами. Не наблюдалось эмбриотоксического или тератогенного эффекта и нарушений фертильности ни у самок, ни у самцов.

Исследование эмбриотоксичности и тератогенности при пероральном введении у крыс линии Вистар в пери- и послеродовой период

80 самок крыс линии Вистар были разделены на 4 группы по 20 животных в каждой, им вводили домперидон в дозе 0, 10, 14 и 160 мг/кг перорально с 16-го дня беременности в течение 3-недельного периода лактации. У самок, получавших высокие дозы, наблюдалось значительно меньшее увеличение массы тела при снижении потребления пищи. Одна самка, получавшая низкую дозу, умерла в ходе эксперимента. Частота наступления беременности составила 95, 90, 70 и 90% соответственно в группах контроля, низкой, средней и высокой доз. Доля живых и мертвых плодов при рождении составила соответственно 97,1 и 2,9% (контрольная группа), 98,4 и 1,6% (низкая доза), 92,7 и 7,3% (средняя доза) и 86,1 и 13,9% (высокая доза). Ни в одной из групп не было отмечено аномалий. Детеныши всех групп показали нормальный прирост массы тела в течение 3-недельного неонатального периода. Через 3 нед, при отлучении от груди, выживаемость детенышей в контрольной группе составила 85,5% по сравнению с 77,2% при дозе 10 мг/кг, 72,1% при дозе 40 мг/кг и 32,3% при дозе 160 мг/кг. Эффекты, наблюдаемые при высокой дозе, вероятно, обусловлены токсичностью для матери.

Повышенная чувствительность к домперидону; известное существующее удлинение интервалов сердечной проводимости, особенно QT; имеющиеся значительные электролитные нарушения; основные сердечные заболевания, такие как застойная сердечная недостаточность; умеренная или тяжелая печеночная недостаточность; пациенты с пролактиномой; одновременное применение ЛС, удлиняющих интервал QT; одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4, таких как азольные противогрибковые ЛС (например, кетоконазол), макролидные антибиотики, такие как эритромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ и нефазодон.

Домперидон не следует применять в тех случаях, когда стимуляция ЖКТ может быть опасной, т.е. при желудочно-кишечном кровотечении, механической непроходимости или перфорации.

Хотя исследования на животных не показали тератогенного или первичного эмбриотоксического воздействия в экспериментах на животных, сопоставимые исследования не проводились у беременных женщин. По этой причине домперидон не следует применять у беременных женщин, если только ожидаемая польза не перевешивает потенциальную опасность.

Домперидон выделяется с грудным молоком в очень низких концентрациях. Поэтому кормление грудью не рекомендуется матерям, принимающим домперидон, если только ожидаемая польза не перевешивает любой потенциальный риск.

В клинических исследованиях с пероральным приемом домперидона общая частота побочных эффектов составляла <7%. Некоторые из этих побочных эффектов связаны с тем, что домперидон является антагонистом дофамина. Большинство побочных эффектов исчезают спонтанно во время продолжения терапии или легко переносятся. Более серьезные или неприятные побочные эффекты (галакторея, гинекомастия, нарушения менструального цикла) зависят от дозы и постепенно проходят после снижения дозы или прекращения терапии.

Со стороны ЦНС — 4,6%: сухость во рту (1,9%), головная боль/мигрень (1,2%), бессонница, нервозность, головокружение, жажда, вялость, раздражительность (все <1%).

Со стороны ЖКТ — 2,4%: спазмы в животе, диарея, срыгивание, тошнота, изменение аппетита, изжога, запор (все <1%).

Со стороны эндокринной системы — 1,3%: приливы, масталгия, галакторея, гинекомастия, нарушения менструального цикла.

Со стороны кожи и слизистых оболочек — 1,1%: сыпь, зуд, крапивница, стоматит, конъюнктивит.

Со стороны мочевыделительной системы — 0,8%: учащенное мочеиспускание, дизурия.

Со стороны ССС — 0,5%: отеки, учащенное сердцебиение.

Со стороны скелетно-мышечной системы — 0,1%: судороги в ногах, астения.

Разное — 0,1%: непереносимость ЛС.

Лабораторные показатели: повышенный уровень пролактина в сыворотке крови, повышение уровня АЛТ, АСТ и Хс (все <1,0%).

Экстрапирамидные явления у взрослых редки, они спонтанно проходят, как только лечение прекращается. Когда ГЭБ незрел (как у младенцев) или нарушен, нельзя исключать возможное возникновение неврологических побочных эффектов.

Пострегистрационный опыт

Со стороны ССС: пируэтная тахикардия, серьезные желудочковые аритмии (частота неизвестна), внезапная сердечная смерть (частота неизвестна).

Исследования взаимодействия in vivo показали, что кетоконазол сильно ингибирует CYP3A4 -зависимый метаболизм домперидона. Фармакокинетические исследования показали увеличение в 3–10 раз AUC и C_max домперидона при совместном применении кетоконазола.

Это совместное введение также привело к удлинению интервала QT (максимум 10–20 мс), которое было больше, чем удлинение, наблюдаемое при применении только кетоконазола. Удлинение интервала QT не наблюдалось при пероральных дозах домперидона до 160 мг/сут, т.е. в два раза превышающих максимальную рекомендуемую суточную терапевтическую дозу. Важно отметить, что после высоких парентеральных доз домперидона сообщалось о случаях развития сердечной аритмии и смерти.

Результаты исследования взаимодействия следует учитывать при назначении домперидона с ингибиторами CYP3A4 (повышение уровня домперидона в плазме крови) или с ЛС, которые могут вызывать удлинение интервала QT или пируэтные тахикардии.

Совместное применение домперидона с сильными ингибиторами CYP3A4 противопоказано.

Одновременное применение домперидона с ЛС, удлиняющими интервал QT, противопоказано.

К ЛС, удлиняющим интервал QT, относятся:

— антиаритмические ЛС IA класса (например, дизопирамид, гидрохинидин, хинидин);

— антиаритмические ЛС III класса (например, амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);

— некоторые нейролептики (например, галоперидол, пимозид, сентиндол);

— некоторые антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам);

— некоторые антибиотики (например, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спирамицин);

— некоторые противогрибковые ЛС (например, пентамидин);

— некоторые противомалярийные средства (в частности, галофантрин, люмефантрин);

— некоторые желудочно-кишечные средства (например, цизаприд, долазетрон, прукалоприд);

— некоторые антигистаминные ЛС (например, меквитазин, мизоластин);

— некоторые ЛС, используемые при лечении рака (например, торемифен, вандетаниб, винкамин);

— некоторые другие ЛС (например, бепридил, дифеманил, метадон).

Одновременное применение антихолинергических ЛС может поставить под угрозу положительное действие домперидона.

Метаболизм домперидона осуществляется в основном с участием CYP3A4. Данные in vitro свидетельствуют о том, что одновременное применение ЛС, которые в значительной степени ингибируют этот изофермент, может привести к повышению уровня домперидона в плазме крови. К сильным ингибиторам CYP3A4 относятся азольные противогрибковые ЛС, макролидные антибиотики, ингибиторы протеазы ВИЧ, нефазодон.

Поскольку домперидон усиливает перистальтику желудка и тонкого кишечника, он может ускорить всасывание ЛС из тонкого кишечника, одновременно замедляя всасывание ЛС, усвояемых из желудка, особенно с замедленным высвобождением или с кишечнорастворимым покрытием.

Следует соблюдать осторожность при применении домперидона в сочетании с ингибиторами МАО.

Одновременное применение домперидона с антацидами или блокаторами Н₂-рецепторов не снижает абсорбцию домперидона.

Симптомы: основываясь на фармакологических свойствах домперидона, симптомы передозировки могут включать эффекты со стороны ЦНС (такие как сонливость, дезориентация и экстрапирамидные реакции, особенно у детей) и ССС (аритмия, гипотензия).

Лечение: антихолинергические, противопаркинсонические или антигистаминные ЛС с антихолинергическими свойствами могут быть полезны для контроля экстрапирамидных реакций. Специфического антидота к домперидону не существует, но в случае передозировки может быть полезно промывание желудка, а также введение активированного угля. Рекомендуются тщательное наблюдение, включая мониторинг ЭКГ, и поддерживающая терапия.

CCC

В исследовании взаимодействия, когда домперидон вводили с кетоконазолом, наблюдалось увеличение интервала QT. Это увеличение было больше, чем наблюдалось при введении только кетоконазола. Одновременное применение кетоконазола с домперидоном противопоказано. Удлинение интервала QT не наблюдалось при пероральных дозах домперидона до 160 мг/сут, т.е. в два раза превышающих максимальную рекомендуемую суточную терапевтическую дозу. Примечательно, что после очень высоких парентеральных доз домперидона сообщалось о случаях развития сердечной аритмии и смерти. Эти результаты следует учитывать при назначении домперидона вместе с другими ингибиторами CYP3A4, поскольку они могут повышать уровень домперидона в плазме крови. Совместное применение домперидона с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как системные азольные противогрибковые ЛС, макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин и телитромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ, нефазодон и грейпфрутовый сок, противопоказано. Одновременное применение домперидона с умеренными ингибиторами CYP3A4, такими как дилтиазем, верапамил и некоторые макролиды, не рекомендуется. Одновременное применение с ЛС, удлиняющими интервал QT, противопоказано.

Уровень пролактина

ЛС, блокирующие дофаминовые рецепторы, повышают уровень пролактина, это повышение сохраняется при длительном применении. Эксперименты по культивированию тканей показывают, что примерно треть случаев рака молочной железы у человека зависит от уровня пролактина in vitro, что является фактором потенциальной важности, если предполагается назначение блокаторов дофаминовых рецепторов пациенту с ранее выявленным раком молочной железы. Хотя сообщалось о таких нарушениях, как галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция, клиническое значение повышенного уровня пролактина в сыворотке крови для большинства пациентов неизвестно. У грызунов было обнаружено увеличение числа новообразований молочной железы после хронического введения ЛС, блокирующих дофаминовые рецепторы. Однако ни клинические, ни эпидемиологические исследования, проведенные на сегодняшний день, не показали связи между длительным приемом этих ЛС и возникновением опухолей в молочной железе. Имеющиеся доказательства считаются слишком ограниченными, чтобы быть убедительными в настоящее время. В случае, если у пациента развивается галакторея и/или гинекомастия, отмена препарата приведет к облегчению этих симптомов.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность домперидона у детей не установлены. Поэтому домперидон не следует применять у детей.

Нарушение функции печени. Поскольку домперидон в значительной степени метаболизируется в печени, его не следует применять пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки >6 мг/100 мл или >0,6 ммоль/л) T_1/2 домперидона был увеличен с 7,4 до 20,8 ч, но уровень препарата в плазме крови был ниже, чем у здоровых добровольцев. Поскольку очень мало неизмененного препарата выводится почками, маловероятно, что у пациентов с почечной недостаточностью необходимо корректировать дозу при однократном применении. Однако при повторном введении частота дозирования должна быть снижена до одного или двух раз в день, в зависимости от тяжести нарушения, и дозу, возможно, потребуется уменьшить. Как правило, пациенты, получающие длительную терапию, должны регулярно проходить обследование.