Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ
Лекарственное взаимодействие
Входит в состав препаратов:
список
Фармакологическое действие
Рекомбинантное человеческое моноклональное антитело (IgG4), которое блокирует передачу сигналов интерлейкина-4 (ИЛ-4) и интерлейкина-13 (ИЛ-13) путем специфического связывания с IL-4Rα-субъединицей, общей для рецепторных комплексов ИЛ- 4 и ИЛ-13. Блокирует передачу сигналов ИЛ-4 через рецепторы I типа (IL-4Rα/γc) и общую передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецепторы II типа (IL-4Rα/IL-13Rα). ИЛ-4 и ИЛ-13 являются ключевыми цитокинами воспаления 2-го типа (в т.ч. продуцируемые и Тh2-лимфоцитами), вовлеченными в патогенез атопических заболеваний.
Воспаление 2-го типа играет важную роль в патогенезе многих атопических заболеваний, включая бронхиальную астму, способствует ограничению воздушного потока и увеличивает риск обострений. ИЛ-4 и ИЛ-13 выступают в качестве основных факторов воспаления 2-го типа, активируя множественные типы клеток (например, тучные клетки, лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги) и индуцируя множественные медиаторы (например, иммуноглобулин Е, гистамин, эйкозаноиды, лейкотриены, хемокины и цитокины, включая эотаксин/CCL11, TARC/CCL17 и ИЛ-5), участвующие в воспалении 2-го типа. Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом у пациентов снижает концентрации многих из этих маркеров воспаления 2-го типа, включая иммуноглобулин Е, периостин и множественные провоспалительные цитокины и хемокины (например, эотаксин, TARC), а также снижает уровень фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) — маркер воспаления в легких. Было показано, что блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом в гуманизированных моделях животных предотвращает последующие действия этих цитокинов и хемокинов, в т.ч. гиперплазию бокаловидных клеток, гиперреактивность гладкомышечных клеток дыхательных путей, эозинофильное воспаление в легких, другие воспалительные процессы в легких, а также предотвращает нарушение функции легких; при этом снижение выраженности эозинофильного воспаления в легких происходит независимо от нормального или повышенного уровня эозинофилов в крови.
Дупилумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК в суспензионной культуре клеток яичника китайского хомячка. Дупилумаб имеет молекулярную массу приблизительно 147 кДа
Фармакокинетика
Фармакокинетика дупилумаба аналогична у пациентов с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой.
После однократного п/к введения дупилумаба в дозе 75-600 мг медиана Тmax составляла 3-7 дней. Абсолютная биодоступность дупилумаба после п/к введения сходна между пациентами с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой и составляет 61-64% (установлена при популяционном фармакокинетическом анализе).
Введение однократной нагрузочной дозы в первый день приводит к быстрому достижению клинически эффективных концентраций в течение 2 недель.
При схеме лечения 200 мг или 300 мг 1 раз в 2 недели, начиная с нагрузочной дозы 400 мг или 600 мг, Css обычно достигаются в среднем к 16-й неделе лечения. В равновесном состоянии средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 39 мг/л при применении 200 мг 1 раз в 2 нед. и 70-74 мг/л при применении 300 мг 1 раз в 2 нед.
При еженедельном п/к введении дупилумаба 300 м, начиная с нагрузочной дозы 600 мг, Css обычно достигаются в среднем после 13 недель лечения. В состоянии достижения равновесных концентраций средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 189 мг/л. Из-за нелинейности клиренса системная экспозиция дупилумаба, определяемая по значению AUC, увеличивается быстрее, непропорционально увеличению дозы после однократного п/к введения в дозах от 75 мг до 600 мг. Vd дупилумаба составляет приблизительно 4.6 л, что указывает на его распределение главным образом в сосудистой системе.
Предполагается, что дупилумаб расщепляется до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот.
Выведение дупилумаба осуществляется параллельно линейными и нелинейными путями. При более высоких концентрациях выведение дупилумаба осуществляется главным образом через не насыщаемый протеолитический путь, в то время как при более низких концентрациях выведение преимущественно осуществляется через нелинейное насыщаемое связывание с мишенью IL-4Rα.
После введения последней дозы в равновесном состоянии медиана времени до неопределяемых концентраций дупилумаба, составляет 9 недель при введении 200 мг 1 раз/2 нед., 10-11 недель при введении 300 мг 1 раз/2 нед. и 13 недель при введении 300 мг 1 раз/нед.
Показания активного вещества
ДУПИЛУМАБ
Атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения у взрослых пациентов при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению. Можно применять в качестве монотерапии или одновременно с топическими лекарственными препаратами.
В качестве дополнительной поддерживающей терапии бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или у пациентов с гормональнозависимой бронхиальной астмой, получающих пероральные ГКС.
Режим дозирования
Для п/к введения.
Доза и схема лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.
Побочное действие
Инфекционные заболевания: часто — герпес ротовой полости, простой герпес.
Со стороны системы кроветворения: часто — эозинофилия.
Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, в т.ч. аллергический, бактериальный; зуд в глазах, блефарит, синдром «сухого» глаза.
Аллергические реакции: очень редко — анафилаксия.
Местные реакции: очень часто — реакции в месте инъекции, эритема; часто — отек, зуд в месте инъекции.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к дупилумабу; детский возраст до 18 лет у пациентов с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения; детский возраст до 12 лет у пациентов с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения.
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности возможно применение только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли дупилумаб с грудным молоком у человека. Следует, с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества дальнейшего применения препарата для матери, принят решение о прекращении кормления грудью или отмене дупилумаба в течение периода грудного вскармливания
Применение у детей
Противопоказания: детский возраст до 18 лет у пациентов с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения; детский возраст до 12 лет у пациентов с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения.
Особые указания
При возникновении системной реакции гиперчувствительности лечение средством следует немедленно прекратить, и начать соответствующую терапию. Сообщалось об одном случае развития реакции, подобной сывороточной болезни, и об одном случае развития сывороточной болезни после применения дупилумаба. При применении средства при бронхиальной астме сообщалось об одном случае развития анафилаксии.
Конъюнктивит чаще отмечался у пациентов с атопическим дерматитом, получавших дупилумаб. Большинство пациентов с конъюнктивитом выздоровели или выздоравливали в течение периода лечения. Среди пациентов с бронхиальной астмой частота конъюнктивита была низкой. Следует рекомендовать пациентам незамедлительно сообщать о первом появлении или ухудшении симптомов со стороны глаз своему лечащему врачу.
У пациентов с бронхиальной астмой может развиться серьезная системная эозинофилия, иногда в виде клинических признаков эозинофильной пневмонии или васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, которые часто лечатся системными кортикостероидами. Эти события, как правило, но не всегда, могут быть связаны с сокращением приема пероральных кортикостероидов. Врачи должны быть внимательны к васкулитной сыпи, ухудшающимся легочным симптомам, сердечным осложнениям и/или нейропатии, возникающим у их пациентов с эозинофилией. Имеются сообщения о случаях эозинофильной пневмонии и васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, при применении дупилумаба. Связь между применением дупилумаба и этими состояниями не была установлена.
Средство не следует назначать для лечения симптомов остро возникшего ухудшения или обострений астмы. Дупилумаб не применяют для лечения острого бронхоспазма или астматического статуса.
Не следует резко прерывать применение системных, местных или ингаляционных ГКС после начала терапии дупилумабом. Сокращение дозы глюкокортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и должно выполняться под непосредственным наблюдением врача. Уменьшение дозы ГКС может сопровождаться системными симптомами отмены и/или манифестацией состояний, которые ранее не проявлялись из-за системной терапии ГКС.
Неизвестно, может ли дупилумаб повлиять на иммунный ответ при гельминтозах. Необходимо провести лечение пациентов с имеющимся гельминтозом перед тем, как начинать лечение дупилумабом. Если во время лечения пациент заражается гельминтозом, а антигельминтные препараты оказываются неэффективными, следует прекратить лечение дупилумабом до излечения паразитарного заболевания.
Пациентам с атопическим дерматитом и с сопутствующей бронхиальной астмой следует рекомендовать не изменять своего лечения, не проконсультировавшись с лечащим врачом. Прекращая лечение дупилумабом, следует принимать во внимание возможные эффекты на течение других атопических заболеваний
Маршани З.Б.
ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва, Россия
Ушакова Д.В.
Отделение аллергологии и иммунологии ФГБУ «Поликлиника №1» УДП РФ, Москва, Россия
Ойноткинова О.Ш.
ФГБУ «3-й Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского» Минобороны России, Московская область, Красногорск, Россия
Дупилумаб в практике врача: клинический случай пациента с тяжелой формой атопического дерматита
Авторы:
Свечникова Е.В., Маршани З.Б., Ушакова Д.В., Ойноткинова О.Ш.
Как цитировать:
Свечникова Е.В., Маршани З.Б., Ушакова Д.В., Ойноткинова О.Ш. Дупилумаб в практике врача: клинический случай пациента с тяжелой формой атопического дерматита. Клиническая дерматология и венерология.
2019;18(6):768‑775.
Svechnikova EV, Marshani ZB, Ushakova DV, Oinotkinova OSh. Dupilumab in the clinical practice: Clinical case of severe atopic dermatitis. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2019;18(6):768‑775. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/klinderma201918061768
Термин атопия, впервые введенный A. Coca и R. Cooke в 1923 г., означает предрасположенность к развитию иммуноглобулин E (IgE) опосредованных реакций гиперчувствительности I типа [1]. В последние десятилетия распространенность атопических заболеваний, включая атопический дерматит (АтД), бронхиальную астму (БА), аллергический ринит (АР) и пищевую аллергию (ПА), имеет тенденцию к росту в общемировой популяции. Атопические заболевания нередко связаны между собой на протяжении жизни пациента в рамках такого явления, как атопический марш. Данный термин подразумевает прогрессирование с течением времени от АтД к АР, БА и ПА, а АтД считают «точкой входа» для последующих атопических заболеваний [2].
АтД является распространенным многофакторным заболеванием кожи, характеризующимся истинным полиморфизмом высыпаний и выступающим в качестве первого проявления атопического марша [3, 4]. Международные критерии постановки диагноза АтД были сформулированы в 1980 г. M. Hanifin и N. Rajka [5]. Диагностические критерии отражены в таблице.
Клинические проявления АтД являются результатом синергетического действия генетических и иммунных факторов в сочетании с влиянием окружающей среды (климат, питание, индустриализация и т. д.). АтД характеризуется хроническим воспалением, иммунной дисрегуляцией, дисфункцией кожного барьера и наличием у большинства больных (10—40% пациентов) IgE-опосредованной сенсибилизации к пище и аллергенам окружающей среды [2]. Как фенотип АтД представляется очень гетерогенным с позиции этиологии заболеванием. Выделяют три основных вида дефектов при АтД: дефекты барьерной функции эпидермиса, врожденного иммунитета и иммунной регуляции. По данным литературы, у 80% детей, страдающих АтД, отмечается отягощенный семейный анамнез, при этом наличие атопических заболеваний хотя бы у одного из родителей повышает риск развития АтД у ребенка до 45—50%, что формально соответствует аутосомно-доминантному типу наследования — 50% риск передачи заболевания [6, 7].
В патогенезе АтД важную роль отводят мутациям в гене белка филаггрина (FLG). Так, J. Thyssen и соавт. описали наблюдение пациентов с АтД, у которых отмечалась сниженная экспрессия FLG на участках как непораженной, так и пораженной кожи. Приблизительно у 50% пациентов с АтД средней или тяжелой степени выявлена как минимум одна мутация в гене FLG, а уменьшение количества копий гена FLG увеличивало риск развития АтД. Также у пациентов с АтД были продемонстрированы пониженные уровни белка FLG на участках пораженной кожи, несмотря на отсутствие мутаций в гене FLG [8].
Возможным объяснением отсутствия мутаций в гене FLG у половины больных является наличие нарушений функционирования других генов в рамках модели АтД как олигогенного заболевания или наличие генов-модификаторов [7]. Гены-кандидаты связаны с функционированием иммунной системы, формированием кожного барьера и с нарушениями обмена веществ. Также фенотип АтД (или сходные изменения кожи) встречается на фоне моногенных наследственных заболеваний обмена веществ (чаще у детей раннего возраста) [2, 7].
Филаггрин является ключевым белком, участвующим в дифференцировке клеток эпидермиса и осуществлении его барьерной функции; образуется в ходе окончательной дифференцировки зернистых клеток эпидермиса, когда профилаггрин кератогиалиновых гранул протеолитически расщепляется на молекулы филаггрина, которые быстро агрегируют с кератиновым цитоскелетом, что приводит к коллапсу зернистых клеток в плоские безъядерные чешуйки. Образовавшийся роговой слой является барьером, предотвращающим не только потерю воды, но и проникновение аллергенов и инфекционных агентов [4]. В большинстве исследований показано, что отсутствие структурных и функциональных эпидермальных молекул не только нарушает структуру эпидермального барьера, но и является медиатором иммунных и аллергических процессов. Существует обратная связь между дисфункцией кожного барьера и иммунным ответом в патогенезе АтД [2]. Таким образом, нарушенная барьерная функция кожи, с одной стороны, позволяет проникать различным аллергенам/гаптенам, поллютантам окружающей среды и токсинам, возникающим в результате бактериальной колонизации, а с другой — способствует сенсибилизации к аллергенам [9]. Аллергены стимулируют дендритные клетки кожи, которые в свою очередь активируют Th2-лимфоциты, что приводит к продукции ими провоспалительных цитокинов (IL-4, IL-5 и IL-13). IL-4 и IL-13 индуцируют переключение класса синтеза иммуноглобулинов на IgE, подавляют экспрессию структурных белков кожи, таких как филаггрин, лорикрин, инволюкрин и десмоглеин, и вызывают изменения липидного барьера [10]. Кроме того, IL-13 опосредует ремоделирование кожи, способствуя повышенному отложению коллагена и фиброзу ткани. IL-5 является фактором выживания эозинофилов и определяет их развитие и миграцию. В недавних общегеномных исследованиях АтД определены цитокины, ассоциированные с Th2-клетками, такие как KIF3A, IL-4 и IL-13, как основные молекулы, вовлеченные в воспалительный каскад. АтД характеризуется значительной активацией ассоциированных с Th2-лимфоцитами сигнальных и эффекторных путей в пораженной коже, кроме того, в ряде исследований была продемонстрирована роль Th1-, Th17— и Th22-клеток в инициации и поддержании АтД [11, 12]. На ранних стадиях АтД доминируют сигналы Th2 и Th22, в то время как хронизации заболевания способствует параллельная с ними активация Th1-каскада [13]. Системный характер воспаления при АтД отражает патологические изменения и повышенную экспрессию цитокинов не только в пораженной, но и в непораженной коже пациентов.
В последние годы отмечается значительный рост частоты аллергических заболеваний, ведущее место среди которых занимает АтД [7]. Являясь одним из наиболее распространенных кожных заболеваний, АтД встречается во всех странах, у лиц обоего пола и в разных возрастных группах [14]. В настоящее время во всем мире данным заболеванием страдают до 20—30% детского и до 3% взрослого населения [2]. Согласно данным Федерального статистического наблюдения, в 2016 г. в Российской Федерации заболеваемость АтД составила 203 случая на 100 тыс. населения, а распространенность — 439 случаев на 100 тыс. всего населения [14].
АтД оказывает существенное негативное влияние на качество жизни пациентов и их семей, вызывает физические (зуд, нарушение сна), эмоциональные (поведенческие девиации, раздражительность) и социальные (социальная изоляция) проблемы. В сравнительном исследовании качества жизни у детей с хроническими заболеваниями АтД был идентифицирован как состояние со вторым по величине влиянием на качество жизни пациента и его семьи (после церебрального паралича). Для пациентов старших возрастных групп с АтД характерно преобладание физических и эмоциональных нарушений с меньшим воздействием на социальную сферу [15].
Помимо заболеваний, ассоциированных с атопией, таких как бронхиальная астма и аллергический ринит, пациенты с АтД имеют повышенный риск развития кожных инфекций, заболеваний сердечно-сосудистой системы и онкологических заболеваний. Кроме того, среди сопутствующих заболеваний у пациентов с АтД часто встречаются психические расстройства, такие как синдром дефицита внимания, депрессия, тревога, суицидальные мысли и аутизм [15].
В Российском национальном согласительном документе по наружной терапии атопического дерматита, а также в работах Г.И. Смирновой и P. Arkwright выделяются три основные степени тяжести атопического дерматита: легкое течение заболевания, среднетяжелое и тяжелое [16—18]. При среднетяжелом течении отмечается распространенный характер поражений кожи с обострениями до 3—4 раз в год и тенденцией к упорному течению с отсутствием выраженного эффекта от проводимой терапии. При этом несмотря на применение всего арсенала современных методов лечения, в заметной части случаев не удается добиться продолжительной и стойкой ремиссии АтД, т. е. приходится констатировать торпидное течение заболевания. В федеральных клинических рекомендациях по ведению больных АтД предлагается ступенчатый подход для выбора адекватной терапии, который включает три аспекта, где каждая последующая ступень лечения является дополнением предыдущей, а в случае присоединения инфекции к лечению необходимо добавить антибактериальные препараты. При неэффективности терапии необходимо исключить нарушение комплаентности и уточнить диагноз. Так, при тяжелом АтД (индекс Scoring Atopic Dermatitis [SCORAD] превышает 40 баллов, регистрируют упорное течение АтД, т. е. непрерывное обострение) в качестве дополнительного лечения, соответствующего данной степени тяжести АтД, рекомендуется системная иммуносупрессивная терапия системными глюкокортикостероидами (ГКС) короткими курсами и циклоспорином А. Применение данной терапии весьма ограниченно ввиду выраженных побочных эффектов и возможности развития обострения процесса после отмены препаратов (системные ГКС), значительной токсичности (циклоспорин А) и сложности при ведении пациентов (особенно детского возраста) [19]. Затруднения, возникающие при лечении больных с тяжелым АтД, в совокупности с существенным негативным влиянием заболевания на качество жизни пациентов требуют поиска новых методов лечения. Результаты современных исследований показывают, что биологическая терапия оказалась революционной не только в онкологии, она может успешно применяться для лечения таких иммуноопосредованных заболеваний, как бронхиальная астма и псориаз. Первое свидетельство обнадеживающего прорыва в терапии АтД появилось в 2014 г., когда FDA (Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) присвоило препарату дупилумаб статус «терапии прорыва» [20].
Дупилумаб получил разрешение на маркетинг от FDA и EMA (European Medicines Agency, Европейское агентство лекарственных средств) в 2017 г., и в настоящее время данный препарат доступен в Евросоюзе и США в качестве первого иммунотерапевтического средства для лечения пациентов с АтД [21]. В Российской Федерации дупилумаб был зарегистрирован в апреле 2019 г. для лечения АтД средней и тяжелой степени у взрослых пациентов [22]. Дупилумаб является рекомбинантным, полностью человеческим моноклональным антителом, направленным против альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-4 (IL-4Rα) — общей субъединицы рецепторов IL-4 и IL-13. В клинических исследованиях III фазы с участием 1379 взрослых пациентов с АтД средней и тяжелой степени, недостаточно реагирующих на применение местного лечения, монотерапия дупилумабом сопровождалась улучшением признаков и симптомов заболевания, включая зуд, беспокойство, депрессию и качество жизни больных [23]. В группах терапии дупилумабом, по сравнению с плацебо, значительно реже наблюдалось развитие кожных инфекций. Согласно результатам данных клинических исследований, обе изученные схемы дозирования (300 мг подкожно каждую неделю или 300 мг подкожно каждые 2 нед в течение 16 нед) продемонстрировали схожую эффективность и безопасность. Наиболее частыми побочными эффектами были реакции в месте инъекции и конъюнктивиты [24].
Клинический случай
В настоящей статье приведен опыт успешного применение препарата дупилумаб у пациентки с тяжелым течением АтД.
Пациентка З., 37 лет, больна АтД с детского возраста, выраженные проявления — до 14 лет. Ранее при обследовании у пациентки выявлялась бытовая, грибковая, эпидермальная и пыльцевая аллергия. После переезда в США (штат Калифорния) 2 года назад произошел дебют АК, по поводу которого пациентка обращалась к офтальмологу и получала лечение с незначительным положительным эффектом. При возвращении в Москву конъюнктивит регрессировал. На фоне первой беременности у пациентки отмечалось обострение АК, появление высыпаний на коже туловища и конечностей, кроме того, во время пребывания в США был диагностирован холестаз беременных. По этому поводу пациентка получала лечение антигистаминными препаратами, а также топическими ГКС (ТГКС) наружно — с временным положительным эффектом.
АтД носил хронический, рецидивирующий характер с обострениями 2 раза в год, однако на протяжении последних 2 лет течение заболевания приобрело непрерывно рецидивирующий характер, устойчивый к терапии. Ранее пациентка получала лечение в виде системных ГКС короткими курсами, стандартной наружной противовоспалительной терапии, антигистаминной и десенсибилизирующей терапии, что сопровождалось кратковременным положительным эффектом, однако после прекращения терапии высыпания возобновились. Также у аллерголога поликлиники пациентка получала курс иммуноглобулина противоаллергического 2,0 внутримышечно № 5 — без выраженного эффекта. Кроме того, периодически наблюдалось вторичное инфицирование кожных высыпаний, ввиду которого пациентка получала внутрь и наружно антибактериальные препараты, с кратковременным положительным эффектом.
Учитывая тяжелое рецидивирующее течение АтД, врач-аллерголог в США назначил терапию генно-инженерным биологическим препаратом дупилумаб.
На момент осмотра на приеме у дерматолога в Поликлинике № 1 до начала биологической терапии кожный процесс носил распространенный, подостровоспалительный характер, был локализован на коже лица, туловища, конечностей и представлен множественными эритематозно-сквамозными высыпаниями застойно-розового цвета, множественными экскориациями, покрытыми геморрагическими корками (рис. 1).
При обследовании у врача-аллерголога был поставлен диагноз: «Аллергический ринит, персистирующего течения. Аллергический конъюнктивит, вне обострения. Бытовая, эпидермальная, пыльцевая, грибковая аллергии».
По результатам лабораторных исследований были определены следующие показатели: в клиническом анализе крови — эозинофилы 22%, IgE общий — 383,4 МЕ/мл.
Пациентке был назначен дупилумаб согласно инструкции по применению (в начальной дозе 600 мг, т. е. 2 инъекции по 300 мг, подкожно однократно и далее в дозе 300 мг каждые 2 нед).
После четырех инъекций дупилумаба в сочетании со стандартной наружной терапией отмечался регресс высыпаний и зуда на 50—70% по сравнению с исходным состоянием, однако появились свежие высыпания на коже голеней, возникновение которых пациентка связывала с предшествующей эпиляцией. Серьезные побочные эффекты на фоне лечения не выявлены. Через неделю после третьей инъекции дупилумаба пациентка отметила зуд и покраснение век, была консультирована в экстренном порядке офтальмологом и аллергологом, был поставлен диагноз «аллергический блефароконъюнктивит», в связи с чем на приеме экстренно введен дексаметазон в дозе 8 мг внутримышечно, назначены антигистаминные пероральные препараты, получен клинический эффект. Тогда же пациентка явилась на прием к дерматологу с жалобами на сохраняющиеся зудящие высыпания, на заложенность носа, чередующуюся с ринореей, зуд век, слезотечение, появление которых она связывала с аллергией на полынь. На фоне дерматологического лечения отмечался регресс папуло-пустул на коже голеней.
Объективно на момент осмотра после четырех инъекций дупилумаба: патологический кожный процесс носил хронический воспалительный характер, был локализован в области кожи лица, разгибательной и сгибательной поверхностей плеч, предплечий, на кистях, нижних конечностях, спине, животе, представлен эритематозно-сквамозными элементами в стадии регресса, при этом вторичная пиодермия отсутствовала, оценка SCORAD составила 34 балла (рис. 2).
Таким образом, представленный клинический случай демонстрирует высокую эффективность дупилумаба в терапии тяжелого АтД. За 1-й месяц терапии был достигнут быстрый результат в отношении снижения индекса SCORAD — с 68 до 34 баллов, который сохранялся в дальнейшем на протяжении наблюдения пациентки в России. Во время терапии дупилумабом развился блефароконъюнктивит, однако несмотря на подтверждение смежными специалистами его аллергического генеза, нельзя с уверенностью сказать, стал ли он следствием цветения полыни или нежелательным явлением от проводимой терапии. В целом пациентка с сопутствующими атопическими заболеваниями, не отвечающая эффективно на стандартные методы лечения АтД, хорошо перенесла лечение дупилумабом, что подтверждает безопасность и высокую эффективность данного средства.
Сведения об авторах
Свечникова Е.В. — https://orcid.org/0000-0002-5885-4872
Маршани З.Б. — https://orcid.org/0000-0002-7971-5097
Ушакова Д.В. — https://orcid.org/0000-0003-4401-612X
Ойноткинова О.Ш. — https://orcid.org/0000-0002-9856-8643
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Свечникова Е.В., Маршани З.Б., Ушакова Д.В., Ойноткинова О.Ш. Дупилумаб в практике врача: клинический случай пациента с тяжелой формой атопического дерматита. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(6):768-775. https://doi.org/10.17116/klinderma201918061768
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.
Актуальность
Дупилумаб представляет собой биологический препарат для лечения атопического дерматита (моноклональное антитело, которое ингибирует сигнальные пути интерлейкина-4 и интерлейкина-13) Препарат хорошо изучен у взрослых. Что касается лечения детей и подростков, то остаются вопросы касательно гематологической безопасности терапии и, в частности, необходимости мониторинга лабораторных показателей.
Дизайн исследования
В открытое исследование LIBERTY AD PED-OLE включили 105 пациентов в возрасте 12-17 лет, которые закончили 52 недели терапии дупилумабом.
В ходе исследования оценивали показатели общего и биохимического анализа крови: изначально, на 16 и 52 неделе, а также побочные эффекты терапии.
Результаты
- Профиль побочных эффектов был сопоставим с таковым у взрослых. В числе наиболее частых побочных эффектов фигурировали конъюнктивит легкой степени тяжести и реакции в местах инъекции препарата.
- Отмечается, что конъюнктивит, ассоциированный с терапией дупилумабом, протекает в менее тяжелой форме, чем у взрослых.
- Согласно результатам исследования, лабораторный мониторинг не требуется детям и подросткам, получающих дупилумаб.
Источник: Cork MJ. EADV 2020, Abstract 1772.
Новые возможности в терапии бронхиальной астмы и полипозного риносинусита: дупилумаб
Известно, что при бронхиальной астме с эндотипом Т2 – опосредованного эозинофильного воспаления ведущие позиции занимают интерлейкины (ИЛ) 4, 5 и 13. Данные цитокины играют важную роль в патогенезе БА, где ИЛ-5 отвечает за дифференцировку, созревание и выживание эозинофилов, а ИЛ-4 и ИЛ-13 участвуют в рекрутировании эозинофилов в дыхательных путях (где они способствуют повреждению эпителия), стимуляции бокаловидных клеток дыхательных путей к секреции слизи и синтезу оксида азота. Эти цитокины стимулируют также продукцию иммуноглобулина Е (IgE).
Полипозный риносинусит (ПРС) следует рассматривать как фактор риска формирования тяжёлой плохо контролируемой БА. Патогенез ПРС в большинстве случаев также характеризуется T2-опосредованным эозинофильным воспалением.
Таким образом, в связи с особенностями патогенеза БА и ПРС, в патогенезе которых участвуют схожие биомишени, дупилумаб, действующий направленно на сигнализацию ИЛ-4 и ИЛ-13, стал своеобразным прорывом.
В настоящее время, дупилумаб не только прошел все этапы клинического исследования, но и зарекомендовал себя как безопасное и эффективное лечебное средство.
На IIB и III фазе клинического исследования у взрослых и подростков с умеренной и тяжёлой БА подкожные введения дупилумаба в дозе 200 и 300 мг на срок до 52 недель способствовали снижению концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе, общего IgE в сыворотке крови, провоспалительных цитокинов и хемокинов в сравнении с плацебо (p <0,001).
В настоящее время дупилумаб, изученный по меньшей мере у 3000 пациентов с БА, атопическим дерматитом, ПРС и эозинофильным эзофагитом, показал приемлемый профиль безопасности в плацебоконтролируемых исследованиях по всей стране.
Доказано, что добавление дупилумаба приводило к снижению частоты обострений БА у взрослых и подростков, которые ранее не контролировались средними и высокими дозами ингаляционных или системных ГК. Была продемонстрирована более высокая, в сравнении с плацебо, вероятность снижения суточной дозы ГК у пациентов с тяжелой БА до уровня <5 мг, а также более высокая вероятность полной отмены ГК.
При оценке эффективности дупилумаба в качестве дополнительного лечения к стандартной терапии у взрослых с тяжёлой формой ПРС, выявили, что у пациентов, согласно данным эндоскопического осмотра, значительно уменьшились размеры полипов, купировались синоназальные симптомы. Лечение дупилумабом, по сравнению с плацебо, значительно сократило использование системных ГК и долю пациентов, перенёсших полисинусотомию.
Следует отметить, что, на сегодняшний день, дупилумаб является единственным иммунобиологическим препаратом, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения полипозного риносинусита (июнь, 2019).
Таким образом, по мнению авторов, дупилумаб ― значительный прогресс в лечении БА и ПРС, и в первую очередь ― при их сочетании. Однако, на сегодняшний день необходимо понять, какие пациенты отвечают на данную терапию наиболее эффективно. Это подчёркивает необходимость будущих исследований для выявления соответствующих биомаркеров и их глубокого анализа с целью прогнозирования эффективности терапии дупилумабом.
Источник: Дынева М.Е., Аминова Г.Э., Курбачева О.М., Ильина Н.И. Дупилумаб: новые возможности в терапии бронхиальной астмы и полипозного риносинусита // Российский аллергологический журнал. 2021. Т. 18. № 1. С. 18–31. DOI: https://doi.org/10.36691/RJA1408