Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ
Лекарственное взаимодействие
Входит в состав препаратов:
список
Фармакологическое действие
Рекомбинантное человеческое моноклональное антитело (IgG4), которое блокирует передачу сигналов интерлейкина-4 (ИЛ-4) и интерлейкина-13 (ИЛ-13) путем специфического связывания с IL-4Rα-субъединицей, общей для рецепторных комплексов ИЛ- 4 и ИЛ-13. Блокирует передачу сигналов ИЛ-4 через рецепторы I типа (IL-4Rα/γc) и общую передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецепторы II типа (IL-4Rα/IL-13Rα). ИЛ-4 и ИЛ-13 являются ключевыми цитокинами воспаления 2-го типа (в т.ч. продуцируемые и Тh2-лимфоцитами), вовлеченными в патогенез атопических заболеваний.
Воспаление 2-го типа играет важную роль в патогенезе многих атопических заболеваний, включая бронхиальную астму, способствует ограничению воздушного потока и увеличивает риск обострений. ИЛ-4 и ИЛ-13 выступают в качестве основных факторов воспаления 2-го типа, активируя множественные типы клеток (например, тучные клетки, лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги) и индуцируя множественные медиаторы (например, иммуноглобулин Е, гистамин, эйкозаноиды, лейкотриены, хемокины и цитокины, включая эотаксин/CCL11, TARC/CCL17 и ИЛ-5), участвующие в воспалении 2-го типа. Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом у пациентов снижает концентрации многих из этих маркеров воспаления 2-го типа, включая иммуноглобулин Е, периостин и множественные провоспалительные цитокины и хемокины (например, эотаксин, TARC), а также снижает уровень фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) — маркер воспаления в легких. Было показано, что блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом в гуманизированных моделях животных предотвращает последующие действия этих цитокинов и хемокинов, в т.ч. гиперплазию бокаловидных клеток, гиперреактивность гладкомышечных клеток дыхательных путей, эозинофильное воспаление в легких, другие воспалительные процессы в легких, а также предотвращает нарушение функции легких; при этом снижение выраженности эозинофильного воспаления в легких происходит независимо от нормального или повышенного уровня эозинофилов в крови.
Дупилумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК в суспензионной культуре клеток яичника китайского хомячка. Дупилумаб имеет молекулярную массу приблизительно 147 кДа
Фармакокинетика
Фармакокинетика дупилумаба аналогична у пациентов с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой.
После однократного п/к введения дупилумаба в дозе 75-600 мг медиана Тmax составляла 3-7 дней. Абсолютная биодоступность дупилумаба после п/к введения сходна между пациентами с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой и составляет 61-64% (установлена при популяционном фармакокинетическом анализе).
Введение однократной нагрузочной дозы в первый день приводит к быстрому достижению клинически эффективных концентраций в течение 2 недель.
При схеме лечения 200 мг или 300 мг 1 раз в 2 недели, начиная с нагрузочной дозы 400 мг или 600 мг, Css обычно достигаются в среднем к 16-й неделе лечения. В равновесном состоянии средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 39 мг/л при применении 200 мг 1 раз в 2 нед. и 70-74 мг/л при применении 300 мг 1 раз в 2 нед.
При еженедельном п/к введении дупилумаба 300 м, начиная с нагрузочной дозы 600 мг, Css обычно достигаются в среднем после 13 недель лечения. В состоянии достижения равновесных концентраций средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 189 мг/л. Из-за нелинейности клиренса системная экспозиция дупилумаба, определяемая по значению AUC, увеличивается быстрее, непропорционально увеличению дозы после однократного п/к введения в дозах от 75 мг до 600 мг. Vd дупилумаба составляет приблизительно 4.6 л, что указывает на его распределение главным образом в сосудистой системе.
Предполагается, что дупилумаб расщепляется до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот.
Выведение дупилумаба осуществляется параллельно линейными и нелинейными путями. При более высоких концентрациях выведение дупилумаба осуществляется главным образом через не насыщаемый протеолитический путь, в то время как при более низких концентрациях выведение преимущественно осуществляется через нелинейное насыщаемое связывание с мишенью IL-4Rα.
После введения последней дозы в равновесном состоянии медиана времени до неопределяемых концентраций дупилумаба, составляет 9 недель при введении 200 мг 1 раз/2 нед., 10-11 недель при введении 300 мг 1 раз/2 нед. и 13 недель при введении 300 мг 1 раз/нед.
Показания активного вещества
ДУПИЛУМАБ
Атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения у взрослых пациентов при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению. Можно применять в качестве монотерапии или одновременно с топическими лекарственными препаратами.
В качестве дополнительной поддерживающей терапии бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или у пациентов с гормональнозависимой бронхиальной астмой, получающих пероральные ГКС.
Режим дозирования
Для п/к введения.
Доза и схема лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.
Побочное действие
Инфекционные заболевания: часто — герпес ротовой полости, простой герпес.
Со стороны системы кроветворения: часто — эозинофилия.
Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, в т.ч. аллергический, бактериальный; зуд в глазах, блефарит, синдром «сухого» глаза.
Аллергические реакции: очень редко — анафилаксия.
Местные реакции: очень часто — реакции в месте инъекции, эритема; часто — отек, зуд в месте инъекции.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к дупилумабу; детский возраст до 18 лет у пациентов с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения; детский возраст до 12 лет у пациентов с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения.
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности возможно применение только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли дупилумаб с грудным молоком у человека. Следует, с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества дальнейшего применения препарата для матери, принят решение о прекращении кормления грудью или отмене дупилумаба в течение периода грудного вскармливания
Применение у детей
Противопоказания: детский возраст до 18 лет у пациентов с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения; детский возраст до 12 лет у пациентов с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения.
Особые указания
При возникновении системной реакции гиперчувствительности лечение средством следует немедленно прекратить, и начать соответствующую терапию. Сообщалось об одном случае развития реакции, подобной сывороточной болезни, и об одном случае развития сывороточной болезни после применения дупилумаба. При применении средства при бронхиальной астме сообщалось об одном случае развития анафилаксии.
Конъюнктивит чаще отмечался у пациентов с атопическим дерматитом, получавших дупилумаб. Большинство пациентов с конъюнктивитом выздоровели или выздоравливали в течение периода лечения. Среди пациентов с бронхиальной астмой частота конъюнктивита была низкой. Следует рекомендовать пациентам незамедлительно сообщать о первом появлении или ухудшении симптомов со стороны глаз своему лечащему врачу.
У пациентов с бронхиальной астмой может развиться серьезная системная эозинофилия, иногда в виде клинических признаков эозинофильной пневмонии или васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, которые часто лечатся системными кортикостероидами. Эти события, как правило, но не всегда, могут быть связаны с сокращением приема пероральных кортикостероидов. Врачи должны быть внимательны к васкулитной сыпи, ухудшающимся легочным симптомам, сердечным осложнениям и/или нейропатии, возникающим у их пациентов с эозинофилией. Имеются сообщения о случаях эозинофильной пневмонии и васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, при применении дупилумаба. Связь между применением дупилумаба и этими состояниями не была установлена.
Средство не следует назначать для лечения симптомов остро возникшего ухудшения или обострений астмы. Дупилумаб не применяют для лечения острого бронхоспазма или астматического статуса.
Не следует резко прерывать применение системных, местных или ингаляционных ГКС после начала терапии дупилумабом. Сокращение дозы глюкокортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и должно выполняться под непосредственным наблюдением врача. Уменьшение дозы ГКС может сопровождаться системными симптомами отмены и/или манифестацией состояний, которые ранее не проявлялись из-за системной терапии ГКС.
Неизвестно, может ли дупилумаб повлиять на иммунный ответ при гельминтозах. Необходимо провести лечение пациентов с имеющимся гельминтозом перед тем, как начинать лечение дупилумабом. Если во время лечения пациент заражается гельминтозом, а антигельминтные препараты оказываются неэффективными, следует прекратить лечение дупилумабом до излечения паразитарного заболевания.
Пациентам с атопическим дерматитом и с сопутствующей бронхиальной астмой следует рекомендовать не изменять своего лечения, не проконсультировавшись с лечащим врачом. Прекращая лечение дупилумабом, следует принимать во внимание возможные эффекты на течение других атопических заболеваний
Дупилумаб продемонстрировал эффективность и приемлемую безопасность у взрослых и детей (в возрасте 6-17 лет) с умеренным и тяжелым атопическим дерматитом (АтД), но эффективная системная терапия с благоприятным профилем риска-пользы у детей младшего возраста остается значительной неудовлетворенной потребностью. Целью исследования было определение фармакокинетики, безопасности и эффективности однократной дозы дупилумаба у детей с тяжелым АтД в возрасте от 6 месяцев до 6 лет. В этом открытом, многоцентровом предварительном исследовании 2-й фазы применения дупилумаба детям в возрасте от 6 месяцев до 6 лет назначалась однократная подкожная инъекция дупилумаба с рандомизацией на 2 группы дозирования (3 мг/кг или 6 мг/кг). Было разрешено применение стандартизированных местных кортикостероидов низкой и средней потенции. При 3-недельном наблюдении средняя площадь экземы и индекс тяжести максимально снижались на 44,6% и 49,7% у детей старше 2 лет и на 42,7% и 38,8% у детей младше 2 лет при каждой соответствующей дозе. Эффективность была снижена на четвертой неделе наблюдения в обеих возрастных группах, особенно при более низкой дозе. Фармакокинетика и профиль побочных эффектов соответствовали предыдущим исследованиям у взрослых и подростков. Это исследование дупилумаба у детей младше 6 лет показало, что дупилумаб хорошо переносится в этой популяции, имеет аналогичный взрослым и подросткам профиль безопасности и потенциально эффективен. В ближайшее время в этой популяции будет проводиться 3 фаза более крупного, многодозного, исследования дупилумаба. ВЫВОДЫ: Однократная доза дупилумаба в целом хорошо переносилась и существенно уменьшала клинические симптомы АтД. Несколько лучшие реакции наблюдались у детей старшего возраста, чем у детей младшего возраста. Фармакокинетика дупилумаба была нелинейной, что согласуется с предыдущими исследованиями у взрослых и подростков.
Актуальность
Дупилумаб представляет собой биологический препарат для лечения атопического дерматита (моноклональное антитело, которое ингибирует сигнальные пути интерлейкина-4 и интерлейкина-13) Препарат хорошо изучен у взрослых. Что касается лечения детей и подростков, то остаются вопросы касательно гематологической безопасности терапии и, в частности, необходимости мониторинга лабораторных показателей.
Дизайн исследования
В открытое исследование LIBERTY AD PED-OLE включили 105 пациентов в возрасте 12-17 лет, которые закончили 52 недели терапии дупилумабом.
В ходе исследования оценивали показатели общего и биохимического анализа крови: изначально, на 16 и 52 неделе, а также побочные эффекты терапии.
Результаты
- Профиль побочных эффектов был сопоставим с таковым у взрослых. В числе наиболее частых побочных эффектов фигурировали конъюнктивит легкой степени тяжести и реакции в местах инъекции препарата.
- Отмечается, что конъюнктивит, ассоциированный с терапией дупилумабом, протекает в менее тяжелой форме, чем у взрослых.
- Согласно результатам исследования, лабораторный мониторинг не требуется детям и подросткам, получающих дупилумаб.
Источник: Cork MJ. EADV 2020, Abstract 1772.
 |
Фармакологическое действиеФармакодинамика. Атопический дерматит: в клинических исследованиях лечение препаратом приводило к снижению в сыворотке крови концентраций биомаркеров, связанных с цитокинами воспаления 2-го типа, таких как тимус ассоциированного регуляторного хемокина (TARC/CCL17), общего сывороточного иммуноглобулина Е и аллерген-специфического иммуноглобулина Е. Также наблюдалось снижение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), биомаркера, связанного со степенью тяжести атопического дерматита и его активностью. Препарат уже в начале 2- й недели лечения вызывал супрессию хемокина TARC по сравнению с плацебо, с тенденцией продолжения его снижения до максимальной и устойчивой супрессии к 12-й неделе лечения.У пациентов, получавших препарат в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели и в дозе 300 мг 1 раз в неделю, общий сывороточный иммуноглобулин Е к 52-й неделе терапии снизился на -74,8 % и -73,9 % (медиана изменения по сравнению с исходным уровнем), соответственно, по сравнению с -0 % в группе плацебо. Аналогичные тенденции наблюдались в отношении антиген-специфических иммуноглобулинов Е, в том числе энтеротоксина А, специфического для золотистого стафилококка (S. aureus), аллергенов трав и деревьев. Бронхиальная астма: в соответствии с ингибированием передачи сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13, лечение дупилумабом заметно уменьшало уровень FeNO и концентрации эотак-сина-3, общего иммуноглобулина Е, аллерген-специфического иммуноглобулина Е, TARC и периостина у пациентов с бронхиальной астмой по сравнению с плацебо. Эти снижения уровней биомаркеров воспаления были сопоставимы для режимов дозирования 200 мг 1 раз в 2 недели и 300 мг 1 раз в 2 недели и были близки к максимальному подавлению через 2 недели лечения, за исключением иммуноглобулина Е, который уменьшался медленнее. Описанные эффекты были устойчивыми во время лечения.Клиническая эффективность. Эффективность и безопасность препарата в монотерапии или в сочетании с топическими глюкокортикостероидами (ГКС) оценивали в трех основных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях(SOLO 1, SOLO 2 и CHRONOS) с участием 2119 пациентов в возрасте 18 лет и старше со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматитаПоказателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 («чистая» или «почти чистая кожа») к 16-й неделе лечения в клиническом исследовании SOLO 1 достигли 37,9 % пациентов, получавших Дупиксентк в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 37,2 % пациентов, получавших Дупиксентк в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 10,3 % пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2-36,1 % и 36,4 % против 8,5 %, пациентов, соответственно.Улучшение не менее чем на 75 % от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й неделе лечения в исследовании SOLO 1 достигли 51,3 % пациентов, получавших дозу 300 мг 1 раз в 2 недели, и 52,5 % пациентов, получавших дозу 300 мг 1 раз в неделю, против 14,7 % пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 — 44,2 % и 48,1 % против 11,9 %, соответственно.Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й неделе лечения в исследовании SOLO 1 достигли 40,8 % пациентов, получавших в дозу 300 мг 1 раз в 2 недели, и 40,3 % пациентов, получавших дозу 300 мг 1 раз в неделю, против 12,3 % пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 — 36,0 % и 39,0 % пациентов против 9,5 %, соответственно. Значительно больший процент пациентов, получавших Ду- пиксент®, достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как > 4-балльное улучшение уже на 2-й неделе), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения.Эффекты лечения в подгруппах (с распределением на подгруппы по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в том числе с применением иммунодепрессантов) в исследованиях SOLO 1 и SOLO 2 в целом согласуются с результатами, полученными в общей исследуемой популяции.IGA 0 или 1 к 16-й неделе лечения достигли 38,7 % пациентов, получавших Дупиксент» в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 39,2 % пациентов, получавших Дупиксент* в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 12,4 % пациентов в группе плацебо, а к 52-й неделе -36,0 % и 40,0 % против 12,5 % пациентов, соответственно.EASI-75 к 16-й неделе лечения достигли 68,9 % пациентов, получавших дозу 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 63,9 % пациентов, получавших дозу 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 23,2 % пациентов в группе плацебо + топические ГКС, а к 52-й неделе — 65,2 % и 64,1 % против 21,6% пациентов, соответственно.Не менее чем 4-бального улучшения по шкале тяжести зуда NRS к 16-й неделе лечения достигли 58,8 % пациентов, получавших дозу 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 50,8 % пациентов, получавших препарат дозу 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 19,7% пациентов в группе плацебо + топические ГКС, а к 52-й неделе — 51,2 % и 39,0 % против 12,9% пациентов, соответственно. Более значительный процент пациентов, получавших препарат + топические ГКС, достигал быстрого улучшения по шкале тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо + топические ГКС (определяемого как > 4-балльное улучшение уже на 2-й неделе; р <0,05), причем доля пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжала увеличиваться в течение всего периода лечения. Эффекты лечения в подгруппах (с распределением по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в том числе с применением иммунодепрессантов) в исследовании CHRONOS в целом согласуются с результатами, полученными в общей исследуемой популяции.У пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином или оно было неэффективно, монотерапия препаратом в обеих группах лечения, приводила к значительному улучшению признаков и симптомов атопического дерматита по сравнению с плацебо. Больший процент пациентов, получавших препарат по сравнению с группой плацебо достигал IGA 0 или 1 и снижения по сравнению с исходным значением на > 2 балла к 16-й неделе (29,5 % против 6,8 %), EASI-75 к 16-й неделе (38 % против 11,4 %), а также снижения не менее чем на 4 балла индекса тяжести зуда от исходного значения к 16-й неделе (34,9% по сравнению с 8 %) (р <0,001 для всех 3 конечных точек). Аналогичные результаты наблюдались у пациентов, получавших препарат одновременно с топическими ГКС. Эффективность комбинации препарата + топические ГКС сохранялась до 52-й недели терапии.Эффективность и безопасность применения препарата в монотерапии у пациентов оценивалась в мультицентровом, рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании (AD-1536) с участием 251 пациента в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом средне-тяжелого и тяжелого течения. Соответствующие пациенты, включенный в данное исследование, продемонстрировали неадекватный ответ на предварительную терапию топическими препаратами.Пациенты получали: начальную дозу 400 мг препарата (2 инъекции по 200 мг) с последующим введением 200 мг каждые 2 недели для пациентов с базовой массой тела менее 60 кг или начальную дозу препарата 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 2 недели для пациентов с базовой массой тела более 60 кг; либо начальную дозу препарата 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 4 недели независимо от массы тела; либо плацебо. При необходимости контролировать недопустимые симптомы пациентам разрешалось получать скоропомощ-ное лечение по решению исследователя. Пациенты, которые получали такое лечение, были оценены как не отвечающие на терапию препаратом.В данном исследовании средний возраст пациентов составлял 14,5 лет, средний вес 59,4 кг, 41,0 % пациентов были женщины, 62,5 % белокожие, 15,1 % азиаты и 12,0 % темнокожие. В целом, 92,0 % пациентов имели как минимум одно коморбидное аллергическое состояние; у 65,5 % пациентов наблюдался аллергический ринит; у 53,6 % пациентов была бронхиальная астма и у 68 5 пациентов наблюдалась пищевая аллергия.Значительно большее соотношение пациентов, рандомизированных на терапию препаратом достигли быстрого улучшения по шкале оценки выраженности зуда (NRS) по сравнению с плацебо (улучшение более чем в 4 раза уже на 4-й неделе; номинальное значение р < 0,001) и доля пациентов, ответивших на терапию по шкале NRS наблюдалась в сочетании с улучшением объективных признаков атопического дерматита.Долгосрочные исследования эффективности терапии препаратом у пациентов подросткового возраста с атопическим дерамтитом средне-тяжелого и тяжелого течения, которые принимали участие в предыдущих клинических исследованиях препарата были оценены в открытом продолженном исследовании (AD-1434). Данные в отношении эффективности, полученные в данном исследовании, предполагают, что клиническое преимущество, полученное на 16-й неделе терапии, является стабильным в течение 52 недель терапии.Бронхиальная астма: было проведено три рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследования в параллельных группах (DRI12544, QUEST и VENTURE) продолжительностью от 24 до 52 недель с участием 2888 пациентов (в возрасте 12 лет и старше). Во все три исследования пациенты были включены независимо от минимального исходного уровня эозинофилов или другого биомаркера воспаления 2-го типа (например, уровня FeNO или иммуноглобулина Е).В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE оценивали частоту тяжелых обострений астмы независимо от минимального количества эозинофилов и любых других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или иммуноглобулин Е) в начале исследования. В общей популяции, независимо от содержания эозинофилов и других биомаркеров воспаления 2-го типа, у пациентов, получавших 200 или 300 мг препарата один раз в две недели, произошло значительное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с группой плацебо. В исследованиях DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений при применении препарата в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели снижалась на 70 % и 48 %; а при применении в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели -на 70 % и 46 %, соответственно; и на 59 % в исследовании VENTURE.В объединенном анализе исследований DR112544 и QUEST частота тяжелых обострений, приводящих к госпитализации и/или посещениям отделений неотложной помощи, снизилась на 25,5 % и 46,9 % при применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 1 раз в 2 недели, соответственно.Кумулятивное среднее число тяжелых обострений было более низкое у пациентов, получавших препарат Ду-пиксентк по сравнению с плацебо в исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE (в общей популяции и в популяции с исходным числом эози-нофилов > 150 клеток/мкл или FeNO > 25 ppb) в течение 24- или 52-недельного периода лечения в обеих группах режимов дозирования препарата.В исследовании QUEST у пациентов, получавших ингаляционные глюкокортикостероиды (ИКС) в средней дозе, наблюдалось сходное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с пациентами, получавшими ИКС в высокой дозе. Клинически значимое увеличение предбронходилатационного значения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) наблюдалось на 12-й неделе в общей популяции независимо от уровня эозинофилов или других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или иммуноглобулин Е). В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE, по сравнению с плацебо, большее улучшение ОФВ1 наблюдалось также у пациентов с FeNO > 25 ppb. Улучшение ОФВ1 было одинаковым, независимо от того, получали ли пациенты ИКС в средней дозе, FIKC в высокой дозе или пероральные глюкокортикостероиды (ОКС). Значительные улучшения ОФВ1 наблюдались уже в течение второй недели (DRI12544, QUEST и VENTURE) после первой инъекции препарата Дупиксентк в дозе как 200 мг, так и 300 мг и сохранялись в течение 24 недель (DRI12544 и VENTURE) и 52 недель (QUEST). Скорректированная средняя разность абсолютных значений ОФВ1 была 0,20 л и 0,14 л в группах, получавших 200 мг 1 раз в 2 недели, по сравнению с плацебо; 0,16 и 0,13 л в группах, получавших 300 мг 1 раз в 2 недели по сравнению с плацебо, соответственно в исследованиях DRI12544 и QUEST. Соответствующее процентное изменение ОФВ1 составляло от 9,2 до 11,9 % для дозы 200 мг 1 раз в 2 недели и от 9,4 до 11,7 % для дозы 300 мг 1 раз в 2 недели. Скорректированная средняя разность абсолютных значений пребронходилатационного ОФВ1 от исходного уровня к 24-й неделе (достаточное время для достижения максимального снижения дозы пероральных глюкокортикостероидов) в исследовании VENTURE составила 0,22 л в группе применения препарата по сравнению с плацебо, что соответствовало улучшению на 15,1 % по сравнению с исходным уровнем.Кроме того, у пациентов, получавших препарат, значительно улучшился постбронходилатационный показатель ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем на 12-й и 52-й неделях по сравнению с плацебо, что указывает на то, что препарат улучшает фиксированную обструкцию дыхательных путей. В группе применения препарата втечение года наблюдения не было зарегистрировано снижения функции легких с учетом значения постбронходилатационного значения ОФВ1.В исследовании VENTURE оценивалось влияние препарата на снижение применения поддерживающих пероральных глюкокортикостероидов. Исходная средняя доза пероральных кортикостероидов составляла 11,75 мг в группе плацебо и 10,75 мг в группе, получавшей препарат. По сравнению с плацебо, у пациентов, получавших терапию препаратом, отмечалось большее снижение ежедневной дозы пероральных глюкокортикостероидов при сохранении контроля над астмой. Среднее общее снижение ежедневной дозы пероральных глюкокортикостероидов при сохранении контроля над астмой составляло 70,1 % по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших препарат и 41,9 % в группе плацебо. Кроме того, во всех 3-х исследованиях препарат обеспечил клинически значимое улучшение показателей контроля бронхиальной астмы в общей популяции по сравнению с группой плацебо, о чем свидетельствуют показатели ACQ-5 и соответствующее улучшение качества жизни, измеренное по шкале AQLQ(S). Улучшение показателей ACQ-5 и AQLQ(S) были зарегистрированы уже через 2 недели и это улучшение сохранялось на протяжении 24-х недель в исследовании DRI12544 и 52-х недель в исследовании QUEST. В общей популяции исследования QUEST доля пациентов, ответивших на лечение, что выражалось в достижении минимального клинически-значимого различия показателей ACQ-5 и AQLQ(S), была существенно выше к 52-й неделе в группе, получавшей обе дозы препарата. Фармакокинетика. Фармакокинетика дупилумаба аналогична у пациентов с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой. После однократного подкожного введения 75-600 мг дупилумаба, медиана времени достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Тмах) составляла 3-7 дней. Абсолютная биодоступность дупилумаба после введения подкожной дозы сходна между пациентами с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой и составляет 61-64% (установлена при популяционном фармакокинетическом анализе).Введение однократной нагрузочной дозы в первый день приводит к быстрому достижению клинически эффективных концентраций в течение 2-х недель.При схеме лечения 200 мг или 300 мг 1 раз в 2 недели, начиная с нагрузочной дозы 400 мг или 600 мг, равновесные концентрации дупилумаба обычно достигаются в среднем к 16-й неделе лечения. В состоянии достижения равновесных концентраций средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 39 мг/л при применении 200 мг 1 раз в 2 недели и 70-74 мг/л при применении 300 мг 1 раз в 2 недели. При еженедельном подкожном введении 300 мг препарата, начиная с нагрузочной дозы 600 мг, равновесные концентрации обычно достигаются в среднем после 13 недель лечения. В состоянии достижения равновесных концентраций средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 189 мг/л.Из-за нелинейности клиренса системная экспозиция дупилумаба, определяемая по площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC), увеличивается быстрее, непропорционально увеличению дозы после однократного подкожного введения препарата в дозах от 75 мг до 600 мг.Объем распределения дупилумаба составляет приблизительно 4,6 л, что указывает на его распределение главным образом в сосудистой системе. Поскольку дупилумаб является белком, специальных исследований его метаболизма не проводилось. Предполагается, что дупилумаб расщепляется до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот.Выведение дупилумаба осуществляется параллельно линейными и нелинейными путями. При более высоких концентрациях выведение дупилумаба осуществляется главным образом через не насыщаемый протеолитический путь, в то время как при более низких концентрациях выведение препарата преимущественно осуществляется через нелинейное насыщаемое связывание с мишенью IL-4Ra.После введения последней дозы в состоянии равновесной концентрации медиана времени до неопределяемых концентраций дупилумаба, составляет 9 недель при введении 200 мг 1 раз в 2 недели, 10-11 недель при введении 300 мг 1 раз в 2 недели и 13 недель при введении 300 мг 1 раз в неделю. Пол пациента не влиял на фармакокинетические показатели препарата.Возраст пациента не влиял на фармакокинетические показатели препарата Дупиксентк.По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей возраст пациентов не влиял на эффективность и безопасность препарата Дупиксентк.Фармакокинетика дупилумаба у детей до 12 лет с атопическим дерматитом и у детей с бронхиальной астмой младше 12 лет не изучалась. Эффективность и профиль нежелательных реакций у подростков с бронхиальной астмой и/или с атопическим дерматитом старше 12 лет были схожи с таковыми у взрослых.Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа расовая принадлежность не влияла на фармакокинетические показатели препарата.Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной печеночной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились.Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной почечной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились. Результаты популяционных фармакокинетических анализов показали, что нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести существенным образом не влияет на системную экспозицию дупилумаба. Нет данных о применении дупилумаба у пациентов с тяжелои почечной недостаточностью. Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела для пациентов с бронхиальной астмой старше 12 лет и взрослых пациентов с атопическим дерматитом. Для пациентов 12-17 лет с атопическим дерматитом рекомендованная доза 200 мг каждые две недели (с массой тела менее 60 кг) или 300 мг (с массой тела более 60 кг). |
 |
Побочное действие Дупиксент раствор для инъекций 150мг/мл 2млАТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — конъюктивит (4,0%), герпес ротовой полости (3,8%), бактериальный конъюктивит (1,9%), простой герпес (Herpes simplex) (1,?%). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — эозинофилия (1,7%). Нарушения со стороны органа зрения: часто — аллергический конъюктивит (7,0%), зуд в глазах (2,9%), блефарит (4,5%), синдром сухого глаза (1,8%). Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто — реакции в месте инъекции (15,9%). Безопасность применения была оценена в исследовании с 250 пациентами в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения (AD-1526). Профиль безопасности в течение 16 недель был сравним с профилем безопасности взрослых пациентов, принимавших участие в исследованиях.Безопасность при длительном применении была оценена в долгосрочном открытом продолжении исследования с участием пациентов 12-17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения (AD-1434). Профиль безопасности в течение 52 недель был сравним с профилем безопасности пациентов, принимавших участие в 16-ти недельном исследовании (AD-1526). Профиль безопасности при длительном применении подростками соответствовал таковому у взрослых пациентов. Профиль безопасности комбинированного лечения препаратом + топические ГКС в течение 52 недель соответствует профилю его безопасности, наблюдавшемуся к 16-й неделе. БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА. Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто — эритема в метсте инъекции (14,6%); часто — отек в месте инъекции (4,8%), зуд в месте инъекции (4,7%); очень редко — анафилаксия (0,04%). Конъюнктивит: за время 52-недельного периода лечения в клиническом исследовании с одновременным применением топических ГКС (CHRONOS) конъюнктивит был зарегистрирован в 16 % случаев в группе пациентов, получавших Дупиксентк в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС (20 на 100 пациенто-лет), и в 9 % случаев, в группе плацебо + топические ГКС (10 на 100 пациенто-лет). В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой частота конъюнктивита была схожей в группах, получающих препарат Дупиксентк или плацебо.Герпетическая экзема и Herpes zoster: в клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом частота герпетической экземы была схожей в группах, получающих препарат и в группе плацебо. По данным 16-недельных исследований монотерапии, Herpes zoster был зарегистрирован в <0,1 % случаев в группе, получающей Дупиксентк (<1 на 100 пациенто-лет) и <1 % в группе плацебо (1 на 100 пациенто-лет). В 52-недельном клиническом исследовании с одновременным применением топических ГКС (CHRONOS) Herpes zoster был зарегистрирован в 1 % случаев в группе, получающей препарат + топические ГКС (1 на 100 пациенто-лет) и в 2 % в группе плацебо (2 на 100 пациенто-лет). В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой частота Herpes zoster была схожей в группах, получающих препарат или плацебо.Гиперчувствительность: в клинических исследованиях при атопическом дерматите сообщалось об одном случае развития сывороточной болезни и одном случае реакции, подобной сывороточной болезни, после введения препарата (оба нежелательных явления оценивались как серьезные). В исследовании при применении препарата при бронхиальной астме сообщалось об одном серьезном случае развития анафилаксии после введения препарата.Эозинофилы: у пациентов, получавших препарат, наблюдалось более высокое среднее начальное увеличение от исходного уровня эозинофилов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Количество эозинофилов снижалось почти до базовых уровней во время исследования. Частота эозинофилии, вызванной лечением (> 500 клеток/мкл), была сходной в группах пациентов, получавших препарат и плацебо. Эозинофилия, вызванная лечением (> 5000 клеток/мкл), была зарегистрирована менее чем у 2 % пациентов, получавших препарат, и менее чем у 0,5 % пациентов, получавших плацебо.Инфекции: в клинических исследованиях не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или серьезных инфекций во время лечения препаратом по сравнению с плацебо. В 16-недельных клинических исследованиях, в которых проводилась монотерапия препаратом, были зарегистрированы серьезные инфекции у 1,0% пациентов, получавших плацебо, и у 0,5 % пациентов, получавших дупилумаб. В 52-недельном исследовании CHRONOS серьезные инфекции были зарегистрированы у 0,6 % пациентов, получавших плацебо, и у 0,2 % пациентов, получавших препарат.В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или серьезных инфекций во время лечения препаратом по сравнению с плацебо. В 24-недельном клиническом исследовании были зарегистрированы серьезные инфекции у 1,0 % пациентов, получавших дупилумаб, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо. В 52-недельном исследовании QUEST серьезные инфекции были зарегистрированы у 1,3% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1,4% пациентов, получавших плацебо. Сердечно-сосудистые события В 1-летнем плацебо контролируемом исследовании у пациентов с бронхиальной астмой (QUEST) сердечнососудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистые смерти, нефатальные инфаркты миокарда и нефатальные инсульты) были зарегистрированы в 1 случае (0,2 %) в группе пациентов, получавших 200 мг 1 раз в 2 недели; в 4 случаях (0,6 %) в группе пациентов, получавших 300 мг 1 раз в 2 недели и в 2 случаях (0,3 %) в группе плацебо. В 1-летнем плацебо контролируемом исследовании у пациентов с атопическим дерматитом (CHRONOS) сердечно-сосудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистые смерти, нефатальные инфаркты миокарда и нефатальные инсульты) были зарегистрированы в 1 случае (0,9 %) в группе пациентов, получавших 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС; в 0 случаев (0,0 %) в группе пациентов, 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС и в 1 случае (0,3 %) в группе плацебо + топические ГКС.Иммуногенность: как и все белковые лекарственные препараты, препарат может вызывать аллергические реакции. Примерно у 6% пациентов с атопическим дерматитом или бронхиальной астмой, которые получали препарат в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель, отмечалось образование антител против дупилумаба (АТ); приблизительно у 2 % пациентов АТ стойко сохранялись и приблизительно 2 % имели нейтрализующие антитела.Примерно у 9% пациентов с бронхиальной астмой, которые получали препарат в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель, отмечалось образование антител против дупилумаба; приблизительно у 4 % АТ стойко сохранялись и приблизительно 4% имели нейтрализующие антитела.Приблизительно 5% пациентов с атопическим дерматитом или бронхиальной астмой в группах плацебо в 52-недельных исследованиях имели положительные антитела к препарату; приблизительно у 2% АТ стойко сохранялись и приблизительно 1 % имел нейтрализующие антитела.Реакция образования антител обычно не влияла на системную экспозицию дупилумаба, безопасность или эффективность препарата. Менее чем у 0,4 % пациентов, которые получали 300 мг каждые 2 недели, и менее, чем у 1 % пациентов, которые получали 200 мг каждые 2 недели, были выявлены высокие титры антител к дупилумабу, ассоциирующиеся со снижением его системной экспозиции и эффективности. Кроме того, у одного пациента была обнаружена сывороточная болезнь, а у другого реакция, подобная сывороточной болезни (< 0,1 %), ассоциировавшиеся с высокими титрами антител. Наблюдаемая частота стойкого сохранения АТ и нейтрализующей активности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемого аналитического метода. Кроме того, наблюдаемая частота АТ-положительного статуса в анализе может зависеть от нескольких факторов, в том числе методики анализа, способа обработки проб, времени сбора проб, сопутствующих препаратов, а также статуса основного заболевания в каждом отдельном случае. По этим причинам сравнение частоты образования антител к дупилумабу с частотой выработки антител к другим препаратам может ввести в заблуждение. |
Москва, 18 марта 2020 г. – Компания Санофи объявила о регистрации в Российской Федерации нового показания препарата Дупиксент® (МНН: дупилумаб) – лечение среднетяжелого и тяжелого атопического дерматита у подростков 12 лет и старше. На сегодняшний день Дупиксент® является единственным биологическим препаратом, который был зарегистрирован в России для применения у данной группы пациентов.
Клинические испытания продемонстрировали, что действие препарата Дупиксент® направлено на снижение тяжести заболевания, сокращение зуда, уменьшение воспаления и улучшение состояния кожи, качества сна, а также повышение качества жизни. Более 60% участников испытаний, получавших Дупиксент®, заявили о клинически значимых улучшениях по хотя бы 6 пунктам Шкалы изменения экземы у пациентов1.
Игорь Бобро, и.о. Руководителя Бизнес-подразделения специализированных препаратов компании Санофи, отметил: «Подростки со среднетяжелой и тяжелой формой атопического дерматита сталкиваются с трудностями, которые могут иметь продолжительное воздействие на их жизнь. Физические и психологические симптомы заболевания могут ограничивать подростков в различных видах деятельности и в общении со сверстниками, включая занятия в школе, спорт, хобби. Мы верим, что Дупиксент® изменит их жизнь в лучшую сторону и поможет справиться с неприятными симптомами заболевания и трудностями на пути к контролю заболевания, а также поможет вести практически такой же образ жизни, что и их сверстники».
О препарате Дупиксент® (МНН: дупилумаб)
Дупиксент® – это рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, которое путем специфического связывания с ИЛ-4Rα-субъединицей ингибирует передачу сигналов одновременно двух провоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-13, являющихся основными драйверами персистирующего воспаления во внутренних слоях кожи при АтД, в бронхах при бронхиальной астме и играющих важную роль в механизмах развития других аллергических заболеваний18,19. Дупиксент® выпускается в предварительно заполненном одноразовом шприце и вводится подкожно каждые две недели18. Инъекцию может проводить как сам пациент, так и медицинский работник.
Дупиксент® зарегистрирован в России для терапии АтД среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов 12 лет и старше при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению. Препарат Дупиксент® может применяться в монотерапии или одновременно с топическими лекарственными препаратами. Противопоказано применение препарата Дупиксент® у пациентов младше 12 лет с АтД среднетяжелого и тяжелого течения18.
В 2014 году Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) присвоило лекарственному препарату Дупиксент® для лечения взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым АтД статус «прорывного»21. По результатам 16-недельных исследований монотерапии (SOLO 1 и SOLO 2) препаратом Дупиксент®, а также по результатам 52-недельного исследования у пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином (Chronos), лечение приводило к значительному улучшению симптомов атопического дерматита по сравнению с плацебо18. Кроме этого, исследования DRI12544, QUEST и VENTURE показали снижение частоты тяжелых обострений, приводящих к госпитализации и/или посещениям отделений неотложной помощи при применении препарата Дупиксент® для дополнительной поддерживающей терапии бронхиальной астмы18.
У пациентов с бронхиальной астмой Дупиксент® применяется в качестве дополнительной поддерживающей терапии бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или у пациентов с гормональнозависимой бронхиальной астмой, получающих пероральные глюкокортикостероиды. Согласно данным клинических исследований, применение препарата Дупиксент® способствует снижению частоты тяжелых обострений, улучшению функции легких, способствует снижению дозы пероральных глюкокортикостероидов и улучшению качества жизни18.
В настоящее время компании Санофи и Regeneron в рамках соглашения о сотрудничестве занимаются исследованием применения препарата Дупиксент® для новых показаний.
Об атопическом дерматите и бронхиальной астме
Атопический дерматит (АтД) – хроническое воспалительное заболевание, чаще всего проявляющееся в виде высыпаний на коже. АтД является одним из наиболее распространенных заболеваний (от 20% до 40% в структуре кожных заболеваний), встречающееся во всех странах, у лиц обоего пола и в разных возрастных группах. Распространенность АтД среди детского населения составляет до 20%, среди взрослого населения – 1–3%2,3,4,5,20,.
Среднетяжелый и тяжелый АтД характеризуется сыпью, которая покрывает большую часть тела и может сопровождаться сильным, возобновляющимся зудом, сухостью и растрескиванием на коже, образованием корок и мокнутием6,7. Зуд является одним из самых тяжело переносимых симптомов и может сильно ухудшать состояние здоровья пациента с АтД8. Кроме того, из-за болезни у людей со среднетяжелым и тяжелым АтД происходит снижение качества жизни: нарушение сна, повышенная тревожность и возникновение симптомов депрессии8.
Бронхиальная астма – это хроническое воспалительное заболевание органов дыхания, которое может проявляться в виде приступообразного кашля, одышки, удушья и чувства заложенности в грудной клетке. Астма, как правило, сохраняется в течение всей жизни, а степень её тяжести может варьироваться9,10,11. Бронхиальная астма может протекать в неконтролируемой форме даже у пациентов, получающих постоянную терапию базисными ингаляционными противовоспалительными препаратами. При данном течении заболевания могут сохраняться симптомы, ухудшения и обострения, проявляющиеся в виде приступов свистящего дыхания, кашля, затрудненного дыхания, одышки или удушья более двух раз в неделю. Тяжелые обострения могут угрожать жизни пациента и требуют госпитализации. Симптомы бронхиальной астмы значительно снижают качество жизни пациентов и препятствуют выполнению многих повседневных действий (ходьба, физические нагрузки, домашние обязанности)12,13,14. Изучение механизмов развития бронхиальной астмы позволило выяснить, что развитие неконтролируемых персистирующих симптомов обусловлено особым типом воспаления, которое называют воспалением 2 типа15. В 50-70% случаев астма вызвана воспалением 2 типа16, в остальных случаях проявления обусловлены другими механизмами17.
О Санофи
Санофи является одним из мировых лидеров в области здравоохранения. Компания разрабатывает и внедряет решения, направленные на удовлетворение потребностей пациентов во всем мире. Санофи работает в России на протяжении 45 лет. Штат компании в России насчитывает около 2000 человек. Сегодня Санофи занимает одну из лидирующих позиций на российском фармацевтическом рынке, предлагая своим пациентам широкий спектр оригинальных лекарственных средств и дженериков в ключевых терапевтических областях, таких как сахарный диабет, онкология, иммунология, сердечно-сосудистые заболевания, внутренние болезни, вакцинопрофилактика и редкие заболевания.
Источники:
1 Simpson EL et al. Efficacy and Safety of Dupilumab in Adolescents With Uncontrolled Moderate to Severe Atopic Dermatitis: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2020;156(1):44-56. doi:10.1001/jamadermatol.2019.3336
2 Schneider et al, Atopic dermatitis: a practice parameter update 2012. J Allergy Clin Immunol. 2013 Feb;131(2):295-9. (Неофициальный перевод: Шнайдер и др. ЖАКИ 2013 «Атопический дерматит: обновления 2012, стр. 295-299)
3 Eichenfield et al, AAD 2014, Guidelines of Care for Atopic Dermatitis, page 1183 (Неофициальный перевод: Айхенфилд и др., ААД 2014, «Руководство по лечению атопического дерматита», стр. 1183)
4 Guideline to treatment, European Dermatology Forum. https://www.edf.one/home/Guidelines/EDF-Guidelines.html Доступно на 27 Сентября, 2019 (Неофициальный перевод: «Руководство по уходу», Европейский дерматологический форум)
5 Gelmetti and Wolleberg, BJD 2014, Atopic dermatitis — all you can do from the outside. Page 19 (Неофициальный перевод: Гельметти и Воллеберг, БЖД 2014, «Атопический дерматит: все, что можно сделать с помощью наружных средств», стр. 19)
6 National Institutes of Health (NIH). Handout on Health: Atopic Dermatitis (A type of eczema) 2013. https://www.niams.nih.gov/health-topics/atopic-dermatitis Доступно на 27 Сентября 2019. (Неофициальный перевод: Национальный институт здоровья (НИЗ). «Раздаточный материал о здоровье: Атопический дерматит (разновидность экземы) 2013.)
7 Mount Sinai. Patient Care Atopic Dermatitis. https://www.mountsinai.org/health-library/diseases-conditions/atopic-dermatitis#risk Электронный ресурс. Доступно на 27 Сентября 2019. (Неофициальный перевод: Майнт Шинаи, «Действий пациентов с атопическим дерматитом»)
8 Zuberbier, T et al. Patient perspectives on the management of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol vol. 118, pp. 226-232, 2006. (Неофициальный перевод: Цубербир Т. и др. «Взгляд пациентов на подходы к лечению атопического дерматита», Журнал Аллергии и клинической иммунологии, ном. 118, стр. 226-232, 2006)
9 Global Initiative for Asthma (GINA): Global strategy for asthma management and prevention. Update 2014 and Online Appendix. Available at http://www.ginasthma.org. (accessed 23 March 2019). (Неофициальный перевод: Глобальная инициатива по астме: Глобальная Стратегия Лечения и Профилактики Бронхиальной астмы. Обновление 2014б онлайн приложение. Доступ: http://www.ginasthma.org (дата обращения: 23 марта 2019)
10 Braman SS. The global burden of asthma. Chest. 2006;130(1 Suppl):4–12. doi:10.1378/chest.130.1_suppl.4S. (Неофициальный перевод: Браман С.С., «Всемирное бремя бронхиальной астмы», Журнал Чест. 2006;130(1 выпуск):4–12. doi:10.1378/chest.130.1_suppl.4S)
11 Bjermer L. Time for a paradigm shift in asthma treatment: From relieving bronchospasm to controlling systemic inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):1269–1275. (Неофициальный перевод: Бъермер Л. «Время изменения подхода к лечению астмы: От снятия спазма бронхов к контролю системного воспаления», Журнал Аллергии и клинической иммунологии. 2007;120(6):1269–1275.)
12 C. Hankin , A. Bronstone , Z. Wang et al., “Estimated prevalence and economic burden of severe, uncontrolled asthma in the United States,” J Allergy Clin Immunol, vol. 131, p. AB126–AB100, 2013 (Неофициальный перевод: С Ханкин, А. Бронстон, З. Ванг и др. «Оценка распространенности и бремени тяжелой, неконтролируемой астмы в Соединенных штатах», Журнал Аллергия и клиническая иммунология, выпуск. 131, стр. AB126–AB100, 2013);
13 E. Juniper, G. Guyatt, P. Ferrie and et al., “Measuring Quality of Life in Asthma,” Am Rev Respir Dis, vol. 147, no. 3, pp. 832-838, 1993. (Неофициальный перевод: Е. Джунипер, Дж. Джуят, Р. Ферри и др., «Измерение качества жизни людей с астмой», Журнал Американский обзор респираторных заболеваний, выпуск. 147, ном. 3, стр. 832-838, 1993.);
14 National Heart, Lung, and Blood Institute, Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma, US Department of Health and Human Services, 2007 (Неофициальный перевод: Национальный институт Сердца, легких и крови, 3 отчет экспертной комиссии: рекомендации по диагностике и лечению астмы, США Министерство здравоохранения и социального обеспечения, 2007)
15 Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM, et al. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov 2016;15(1):35-50. (Неофициальный перевод: Ганди Н.А., Беннетт Б.Л., Грахам Н.М и др. «Направленное действие на проксимальные драйверы воспаления 2 типа в ходе болезни», Обзор природы новейших лекарственных средств 2016;15(1):35-50.)
16 Woodruff P., Modrek B., Choy D. et al., “T-helper Type 2-driven Inflammation Defines Major Subphenotypes of Asthma,” Am J Respir Crit Care Med, vol. 180, no. 5, pp. 388-395, 2009. (Неофициальный перевод: Вудруф Р., Модрек Б, Чой Д. и др. «Т-хелперы и Воспаление 2 типа определяет большую часть субфенотипов астмы», Американский журнал респираторной и клинической терапии, выпуск 180, ном. 5, стр. 388-395, 2009.)
17 Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet 2008;372: 1107–111 (Неофициальный перевод: Андерсон Дж.П. «Подтипы астмы: новые открытия в основных механизмах сложного гетерогенного заболевания», Лансет 2008;372: 1107–111)
18 Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дупиксент® (дупилумаб). Регистрационный номер ЛП-005440 от 04.04.2019
19 Simpson et al. Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. NEJM, vol. 375, pp. 2335-2348, 2016. (Неофициальный перевод: Симпсон и др. «Два исследования фазы 3 Дупилумаба по сравнению с плацебо при атопическим дерматите», МЖНА, выпуск 375, стр. 2335-2348, 2016)
20 Кубанов А.А., Богданова Е.В. Организация и результаты оказания медицинской помощи по профилю дерматовенерология в Российской Федерации. Итоги 2018 года. Вестник дерматологии и венерологии. 2019; №4.
21.Дупилумаб: медицинский обзор. Электронный ресурс https://www.accessdata.fda.gov/Drugsatfda_docs/Nda/2017/761055Orig1s000MedR.Pdf. Дата доступа 10.09.2019