Empagliflozin таблетки цена аналоги инструкция по применению

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Эмпаглифлозин

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Эмпаглифлозин

• Противопоказания

• Ограничения к применению

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Эмпаглифлозин

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Особые указания

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Эмпаглифлозин

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлоро-3-[[4-[(3S)-оксолан-3-ил]оксифенил]метил]фенил]-6-(гидроксиметил)оксан-3,4,5-триол

Гипогликемическое средство для перорального применения — ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа.

RxList.com

Эмпаглифлозин — порошок от белого до желтоватого цвета, негигроскопичен. Очень слабо растворим в воде, трудно растворим в метаноле, незначительно растворим в этаноле и ацетонитриле, растворим в 50% растворе ацетонитрил/вода, практически нерастворим в толуоле. Молекулярная масса 450,91.

Фармакодинамика

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC₅₀), равной 1,3 нмоля. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы 1-го типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях. Натрийзависимый переносчик глюкозы 2-го типа является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток. Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа у пациентов с СД2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

В ходе клинических исследований было установлено, что у пациентов с СД2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 ч. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца 4-недельного периода лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз в день в среднем около 78 г/день. У пациентов с СД2 увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.

Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции бета-клеток, включая индекс НОМА-бета (модель для оценки гомеостаза-В) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению АД.

Статистически значимое снижение гликозилированного Hb (HbA_1c), уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижение АД и массы тела было доказано в клинических исследованиях, где применялся эмпаглифлозин в виде монотерапии; комбинированной терапии с метформином; комбинированной терапии с метформином у пациентов с впервые выявленным СД2; комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины; комбинированной терапии с пиоглитазоном +/− метформин; комбинированной терапии с линаглиптином у пациентов с впервые выявленным СД2; комбинированной терапии с линаглиптином, добавлявшимся к терапии метформином; комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом (данные 2-летнего исследования); комбинированной терапии с инсулином (режим многократных инъекций инсулина) +/− метформин; комбинированной терапии с базальным инсулином; комбинированной терапии с ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), метформином +/− другое гипогликемическое пероральное ЛС.

Фармакокинетика

Фармакокинетика эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и пациентов с СД2.

Всасывание. Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, С_mах в плазме крови достигалась через 1,5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы.

После приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз в день средняя величина AUC в период равновесной плазменной концентрации составляла 4740 нмоль·ч/л, а величина С_mах — 687 нмоль/л.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и пациентов с СД2 была в целом аналогичной.

Прием пищи не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Распределение. V_ss составлял примерно 73,8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого ¹⁴С-эмпаглифлозина связывание с белками плазмы — 86,2%.

Метаболизм. Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека — глюкуронизация с участием уридин-5-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение. T_1/2 составлял примерно 12,4 ч. В случае применения эмпаглифлозина 1 раз в день плазменная C_ss достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого ¹⁴С-эмпаглифлозина у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник 41% и почками 54%). Через кишечник бóльшая часть меченого ЛС выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого ЛС.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (60<СКФ<90 мл/мин/1,73 м²), средней (30<СКФ<60 мл/мин/1,73 м²), тяжелой (СКФ<30 мл/мин/1,73 м²) степени и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались соответственно примерно на 18; 20; 66 и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности С_mах эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени С_mах эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия ЛС.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались соответственно примерно на 23; 47 и 75%, а значения С_mах соответственно примерно на 4; 23 и 48% (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

Индекс массы тела, пол, раса и возраст. Не оказывали клинически значимое влияние на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети. Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей не проводились.

Сахарный диабет типа 2:

— в качестве монотерапии у пациентов с неадекватным гликемическим контролем только на фоне диеты и физических упражнений, назначение метформина которым считается нецелесообразным ввиду непереносимости;

— в качестве комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами, включая инсулин, когда применяемая терапия совместно с диетой и физическими упражнениями не обеспечивает необходимого гликемического контроля.

Применение эмпаглифлозина во время беременности противопоказано ввиду недостаточности данных по эффективности и безопасности.

Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения эмпаглифлозина в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

RxList.com

Адекватных и строго контролируемых исследований эмпаглифлозина у беременных женщин не проведено. Эмпаглифлозин следует применять во время беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших эмпаглифлозин или плацебо в клинических исследованиях была сходной. Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, отмечавшаяся при применении эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулина (см. Описание отдельных нежелательных реакций).

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших эмпаглифлозин в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже (нежелательные реакции классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000); выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции; инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд.

Сосудистые нарушения: нечасто — гиповолемия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — учащенное мочеиспускание; нечасто — дизурия.

Oписание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия. Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин или плацебо в виде монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину и добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (+/− метформин). В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины и применения эмпаглифлозина в комбинации с инсулином (+/− метформин и +/− производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.

Тяжелая гипогликемия (состояние, требующее медицинского вмешательства). Частота развития случаев тяжелой гипогликемии была низкой (<1%) и сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо в виде монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину и добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (+/− метформин). В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины, в комбинации с инсулином (+/− метформин и +/− производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.

Учащенное мочеиспускание. Частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг — 3,5%, в дозе 25 мг — 3,3%), чем в случае применения плацебо (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин, и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Интенсивность данных побочных эффектов была слабой или умеренной.

Инфекции мочевыводящих путей. Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина 25 мг и плацебо (7 и 7,2% соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина 10 мг (8,8%). Также как и в случае применения плацебо инфекции мочевыводящих путей на фоне приема эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.

Генитальные инфекции. Частота развития таких нежелательных явлений, как вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг — 4%, в дозе 25 мг — 3,9%), чем при применении плацебо (1%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Интенсивность генитальных инфекций была слабой или умеренной.

Гиповолемия. Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением АД, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) была сходной в случae применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг — 0,6%, в дозе 25 мг — 0,4%) и плацебо (0,3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2,3%) и плацебо (2,1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3%).

RxList.com

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

Объединенные данные плацебо-контролируемых исследований с целью оценки эмпаглифлозина в дозах 10 и 25 мг

Приведенные сведения являются совокупностью данных четырех 24-недельных плацебо-контролируемых исследований и 18-недельного плацебо-контролируемого исследования с инсулином. Эмпаглифлозин применяли в качестве монотерапии в одном иссследовании и в качестве дополнительной терапии в четырех испытаниях.

Эти данные отражают экспозицию эмпаглифлозина у 1976 больных со средней продолжительностью воздействия около 23 нед. Пациенты получали плацебо (N=995), эмпаглифлозин 10 мг (N=999) или эмпаглифлозин 25 мг (N=977) один раз в день. Средний возраст пациентов составлял 56 лет, и 3% были старше 75 лет. Более половины (55%) популяции были мужского пола; 46% — европеоиды, 50% — азиаты и 3% — представители негроидной расы. Исходно 57% популяции страдали диабетом более 5 лет и имели средний уровень HbA_1c 8%. Установленные микрососудистые осложнения сахарного диабета в начале исследования включали диабетическую нефропатию (7%), ретинопатию (8%) или нейропатию (16%). Исходно функция почек была в норме или слегка нарушена у 91% пациентов, и умеренные нарушения наблюдались у 9% пациентов (среднее значение СКФ — 86,8 мл/мин/1,73 м²).

Представлены общие неблагоприятные реакции (за исключением гипогликемии), связанные с использованием эмпаглифлозина. Эти побочные реакции не присутствовали в исходном состоянии, наблюдались чаще при приеме эмпаглифлозина, чем в группе плацебо, и у ≥2% пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 или 25 мг.

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта при приеме плацебо, эмпаглифлозина в дозе 10 или 25 мг.

Инфекции мочевыводящих путей¹: 7,6%; 9,3%; 7,6%.

Генитальные грибковые инфекции у женщин²: 1,5%; 5,4%; 6,4%.

Инфекции верхних дыхательных путей³: 3,8%; 3,1%; 4%.

Учащенное мочеиспускание: 1%; 3,4%; 3,2%.

Дислипидемия: 3,4%; 3,9%; 2,9%.

Артралгия: 2,2%; 2,4%; 2,3%.

Генитальные грибковые инфекции у мужчин⁴: 0,4%; 3,1%; 1,6%.

Тошнота: 1,4%; 2,3%; 1,1%.

¹ Группировочный термин, определяющий побочные реакции, включая (но не ограничиваясь): инфекции мочевыводящих путей, бессимптомную бактериурию, цистит.

² Генитальные грибковые инфекции у женщин включают следующие: вульвовагинальную грибковую инфекцию, вагинальную инфекцию, вульвит, кандидозный вульвовагинит, генитальную инфекцию, генитальный кандидоз, генитальную грибковую инфекцию, инфекцию мочеполового тракта, вульвовагинит, цервицит, грибковую мочеполовую инфекцию, бактериальный вагинит. Процентное соотношение рассчитано с учетом числа испытуемых женского пола в каждой группе в качестве знаменателя: плацебо (N=481), эмпаглифлозин 10 мг (N=443), эмпаглифлозин 25 мг (N=420).

³ Группировочный термин, определяющий побочные реакции, включая (но не ограничиваясь): полиурию, поллакиурию и никтурию.

⁴ Генитальные грибковые инфекции у мужчин включают: баланопостит, баланит, грибковую генитальную инфекцию, инфекцию мочеполового тракта, кандидозный баланит, абсцесс мошонки, инфекции мужского полового члена. Процентное соотношение рассчитано с учетом числа испытуемых мужского пола в каждой группе в качестве знаменателя: плацебо (N=514), эмпаглифлозин 10 мг (N=556), эмпаглифлозин 25 мг (N=557).

Жажда (в т.ч. полидипсия) была отмечена у 0; 1,7 и 1,5% пациентов в группе плацебо, эмпаглифлозина 10 и 25 мг соответственно.

Снижение ОЦК. Эмпаглифлозин вызывает осмотический диурез, что может привести к сокращению внутрисосудистого объема и побочным реакциям, связанным со снижением ОЦК. По объединенным данным пяти плацебо-контролируемых клинических испытаний, неблагоприятные реакции, связанные со снижением ОЦК (например снижение АД (амбулаторно), снижение сАД, дегидратация, гипотензия, гиповолемия, ортостатическая гипотензия и обморок) были зарегистрированы у 0,3; 0,5 и 0,3% пациентов, получавших плацебо, эмпаглифлозин 10 и 25 мг соответственно. Эмпаглифлозин может увеличивать риск гипотензии у пациентов с повышенным риском сокращения объема.

Учащенное мочеиспускание. По совокупным данным пяти плацебо-контролируемых клинических испытаний, такие неблагоприятные реакции, как учащенное мочеиспускание (например полиурия, поллакиурия и никтурия) встречались чаще при приеме эмпаглифлозина, чем в группе плацебо. В частности, никтурия отмечалась у 0,4; 0,3 и 0,8% пациентов, получавших плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг соответственно.

Нарушение функции почек. Использование эмпаглифлозина было ассоциировано с повышением креатинина сыворотки крови и снижением СКФ. У пациентов с исходно умеренным нарушением функции почек имелись бóльшие средние изменения показателей (см. «Меры предосторожности»).

Генитальные грибковые инфекции. По объединенным данным пяти плацебо-контролируемых клинических испытаний, случаи генитальных грибковых инфекций (например вагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, генитальная грибковая инфекция, вульвовагинальный кандидоз и вульвит) были чаще у пациентов, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с плацебо, и наблюдались у 0,9; 4,1 и 3,7% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и эмпаглифлозин 25 мг соответственно. Выбыли из исследования в связи с развитием генитальной инфекции 0% пациентов, получавших плацебо, и 0,2% пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 либо 25 мг.

Половые грибковые инфекции чаще отмечались у пациентов женского пола, чем у пациентов мужского пола.

Фимоз выявляли чаще у пациентов мужского пола, получавших эмпаглифлозин 10 мг (менее 0,1%) и эмпаглифлозин 25 мг (0,1%), чем в группе плацебо (0%).

Инфекции мочевыводящих путей. В соответствии с совокупными данными пяти плацебо-контролируемых клинических испытаний, частота инфекций мочевыводящих путей (например инфекции мочевыводящих путей, бессимптомная бактериурия и цистит) была выше у пациентов, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с плацебо. У пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе инфекции мочевыводящих путей развивались чаще. Частота прекращения лечения из-за инфекций мочевыводящих путей составила 0,1; 0,2 и 0,1% при приеме плацебо, эмпаглифлозина 10 и 25 мг соответственно.

Инфекции мочевыводящих путей чаще возникали у женщин. Частота инфекций мочевыводящих путей у пациенток женского пола, рандомизированных в группы плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и эмпаглифлозин 25 мг составила 16,6%; 18,4% и 17% соответственно. Частота инфекций мочевыводящих путей у пациентов мужского пола, рандомизированных в группы плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и эмпаглифлозин 25 мг, составила 3,2; 3,6 и 4,1% соответственно.

Лабораторные тесты

Увеличение ЛПНП-холестерина. Дозозависимое увеличение ЛПНП-холестерина наблюдалось у больных, получавших эмпаглифлозин. Уровень ЛПНП-холестерина был увеличен у 2,3; 4,6 и 6,5% пациентов, получавших плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг соответственно (см. «Меры предосторожности»). Диапазон средних исходных уровней холестерина-ЛПНП был от 90,3 до 90,6 мг/дл во всех группах лечения.

Увеличение гематокрита. По данным четырех плацебо-контролируемых исследований, средний показатель гематокрита снизился у 1,3% пациентов в группе плацебо и увеличился у 2,8% пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 мг, и 2,8% пациентов, получавших эмпаглифлозин 25 мг. В конце лечения 0,6; 2,7 и 3,5% пациентов с первоначальным показателем гематокрита в пределах референсного диапазона имели значения выше ВГН при приеме плацебо, эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг соответственно.

Постмаркетинговый опыт

Дополнительные побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования эмпаглифлозина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Кетоацидоз (см. «Меры предосторожности»).

Уросепсис и пиелонефрит (см. «Меры предосторожности»).

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики. Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, что в свою очередь может увеличить риск развития дегидратации и apтериальной гипотензии.

RxList.com

Диуретики. Сочетанное применение эмпаглифлозина с диуретиками приводило к увеличению объема мочи и частоты мочеиспускания, которые могут привести к снижению ОЦК.

Инсулин и ЛС, усиливающие его секрецию. Инсулин и ЛС, усиливающие его секрецию, такие как производные сульфонилмочевины, могут увеличивать риск гипогликемии. Поэтому при одновременном применении эмпаглифлозина с инсулином и ЛС, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение их дозы во избежание риска развития гипогликемии.

Фармакокинетические взаимодействия

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro. Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронизация с участием уридин-5-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGTIA9 или UGT2B7. Лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина и ЛС, являющихся субстратами изоферментов CYP450 и UGT, считаются маловероятными.

Эмпаглифлозин является субстратом для P-gp и белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP), но в терапевтических дозах не ингибирует эти белки. На основании данных, полученных в исследованиях in vitro, считается, что способность эмпаглифлозина вступать во взаимодействие с ЛС, которые являются субстратами для P-gp, маловероятна. Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков: ОАТ3, ОATP1B1 и ОАTP1B3, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (ОАТ1) и органических катионных переносчиков 2 (ОСТ2). Однако лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина с ЛС, являющимися субстратами для вышеописанных белков-переносчиков, считаются маловероятными.

Оценка лекарственных взаимодействий in vivo. При совместном применении эмпаглифлозина с другими часто используемыми ЛС клинически существенных фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют об отсутствии необходимости изменять дозу эмпаглифлозина при одновременном его применении с часто используемыми ЛС.

Фармакокинетика эмпаглифлозина не меняется у здоровых добровольцев в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом. При совместном применении эмпаглифлозина с гемфиброзилом, рифампицином и пробенецидом отмечалось увеличение значения AUC эмпаглифлозина на 59; 35 и 53% соответственно, однако данные изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торасемида и пероральных контрацептивных ЛС у здоровых добровольцев.

RxList.com

Положительные результаты определения глюкозы в моче. Мониторинг гликемического контроля с помощью теста на определение глюкозы в моче не рекомендуется у пациентов, принимающих ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, т.к. эти ЛС увеличивают выведение глюкозы с мочой, что приводит к положительным результатам теста на определение глюкозы в моче. Рекомендуется использование альтернативных методов для мониторинга гликемического контроля.

Помехи при измерении уровня 1,5-ангидроглюцитола. Мониторинг гликемического контроля на основе измерения уровня 1,5-ангидроглюцитола не рекомендуется, т.к. результаты измерения уровня 1,5-ангидроглюцитола являются недостоверными для осуществления гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа. Рекомендуется использование альтернативных методов для мониторинга гликемического контроля.

Симптомы: во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы эмпаглифлозина, достигавшие 800 мг (в 32 раза превышавшие максимальную суточную дозу), и многократные дозы, достигавшие 100 мг (в 4 раза превышавшие максимальную суточную дозу), у пациентов с СД2 переносились хорошо. Наблюдавшееся увеличение объема мочи не зависело от величины дозы и не имело клинического значения. Опыта применения дозы, превышающей 800 мг, нет.

Лечение: в случае передозировки эмпаглифлозина поддерживающее лечение должно проводиться соответственно клиническому состоянию пациента. Выведение эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Монотерапия или комбинированная терапия

Внутрь, рекомендуемая начальная доза — 10 мг 1 раз в день. В случае, если суточная доза 10 мг не обеспечивает адекватного гликемического контроля, она может быть увеличена до 25 мг 1 раз в день. Максимальная суточная доза — 25 мг.

Эмпаглифлозин не рекомендуется применять пациентам с сахарным диабетом типа 1 и для лечения диабетического кетоацидоза.

Диабетический кетоацидоз. При применении ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, включая эмпаглифлозин, сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл).

Риск развития диабетического кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость. Если такие симптомы развиваются, пациенты должны незамедлительно обследоваться в отношении кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы крови. Применение эмпаглифлозина должно быть прекращено или временно приостановлено до тех пор, пока диагноз не будет установлен.

Более высокий риск развития диабетического кетоацидоза возможен у пациентов, находящихся на диете с очень низким содержанием углеводов, пациентов с выраженной дегидратацией, пациентов с кетоацидозом в анамнезе или пациентов, у которых отмечается низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы. У таких пациентов эмпаглифлозин должен применяться с осторожностью. Требуется соблюдать осторожность при снижении дозы инсулина.

RxList.com

Кетоацидоз. Сообщения о кетоацидозе, серьезном жизнеугрожающем состоянии, требующем срочной госпитализации, были выявлены в постмаркетинговом периоде у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и типа 2 при приеме ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, включая эмпаглифлозин. Эмпаглифлозин не показан для лечения пациентов сахарным диабетом типа 1 (см. «Показания»).

В случае, если у пациента, принимающего эмпаглифлозин, обнаруживаются признаки и симптомы выраженного метаболического ацидоза, следует обследовать пациента в отношении кетоацидоза независимо от уровня глюкозы в крови, т.к. кетоацидоз, ассоциированный с приемом эмпаглифлозина, может развиться даже при уровне глюкозы в крови менее 250 мг/дл. При подозрении на кетоацидоз прием эмпаглифлозина должен быть прекращен, пациент должен быть обследован и немедленно должно быть начато лечение. При лечении кетоацидоза может потребоваться применение инсулина, введение жидкости и пополнение углеводов.

Во многих постмаркетинговых отчетах, и особенно у пациентов с сахарным диабетом типа 1, наличие кетоацидоза не всегда было сразу распознано и лечение было задержано, поскольку уровни глюкозы в крови были ниже, чем обычно ожидаемые при диабетическом кетоацидозе (часто менее 250 мг/дл). Признаки и симптомы, связанные с обезвоживанием и тяжелым метаболическим ацидозом, включали тошноту, рвоту, боль в животе, общее недомогание, затруднение дыхания. В некоторых, но не во всех случаях факторы, предрасполагающие к развитию кетоацидоза, такие как снижение дозы инсулина, острое лихорадочное заболевание, снижение потребления калорий из-за болезни или хирургического вмешательства, заболевания поджелудочной железы, предполагающие дефицит инсулина (например сахарный диабет типа 1, панкреатит в анамнезе или операции на поджелудочной железе), и злоупотребление алкоголем были установлены.

Перед началом терапии эмпаглифлозином необходимо принять во внимание факторы в истории болезни пациента, которые могут предрасполагать к кетоацидозу, включая панкреатическую инсулиновую недостаточность по любой причине, ограничение калорийности и злоупотребление алкоголем. У пациентов, получающих эмпаглифлозин, следует рассмотреть вопрос о мониторинге на предмет кетоацидоза и временном прекращении приема эмпаглифлозина в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства).

Гипотензия. Эмпаглифлозин вызывает снижение внутрисосудистого объема. Симптоматическая гипотензия может развиваться после начала приема эмпаглифлозина (см. «Побочные действия»), особенно у пациентов с почечной недостаточностью, пожилого возраста, у пациентов с низким сАД, а также у пациентов, получающих диуретики. Перед началом приема эмпаглифлозина необходимо оценить ОЦК и скорректировать его, если это необходимо. Следует проводить мониторинг на предмет обнаружения признаков и симптомов гипотензии после начала терапии эмпаглифлозином и усилить контроль в клинических ситуациях, когда есть риск развития гиповолемии.

Клинические исследования показали, что лечение эмпаглифлозином не приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Применение эмпаглифлозина в дозе 25 мг не приводит к удлинению интервала QT.

При совместном применении эмпаглифлозина с производными сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины/инсулина из-за риска развития гипогликемии.

Неизучавшиеся комбинации гипогликемических ЛС. Эмпаглифлозин не изучался в комбинации с аналогами ГПП-1.

Мониторирование функции почек. Эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек перед его назначением и периодически во время лечения (как минимум 1 раз в год), а также перед назначением сопутствующей терапии, которая может отрицательно повлиять на функцию почек. Пациентам с почечной недостаточностью (стойкая СКФ менее 45 мл/мин) прием эмпаглифлозина не рекомендуется.

RxList.com

Нарушение функции почек. Эмпаглифлозин увеличивает уровень креатинина сыворотки и уменьшает СКФ (см. «Побочные действия»). Риск нарушения функции почек при использовании эмпаглифлозина увеличивается у пациентов пожилого возраста и пациентов с умеренным нарушением функции почек. У этих пациентов рекомендуется более частый контроль функции почек. Оценка функции почек должна проводиться перед началом лечения эмпаглифлозином и периодически впоследствии.

Почечная недостаточность. Эффективность и безопасность эмпаглифлозина были оценены в исследовании у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. В этом исследовании у 195 пациентов, принимавших эмпаглифлозин, СКФ составляла 60–90 мл/мин/1,73 м², у 91 пациента — 45–60 мл/мин /1,73 м² и у 97 пациентов — 30–45 мл/мин /1,73 м². Глюкозоснижающий эффект эмпаглифлозина в дозе 25 мг уменьшался у пациентов с ухудшением функции почек. Риск развития почечной недостаточности, побочных реакций, связанных со снижением ОЦК, и побочных реакций, ассоциированных с инфекциями мочеполовых путей, увеличивается с ухудшением функции почек.

Эффективность и безопасность эмпаглифлозина не были установлены у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, терминальной стадией ХПН или находящихся на диализе. Не ожидается, что эмпаглифлозин будет эффективным у этих групп пациентов (см. «Противопоказания»).

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск обезвоживания, поэтому эмпаглифлозин следует назначать с осторожностью у данной категории пациентов. У таких пациентов, получавших эмпаглифлозин, более часто (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо) отмечались нежелательные реакции, вызывавшиеся гиповолемией. Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому им назначать эмпаглифлозин не рекомендуется.

RxList.com

Применение в гериатрии. Изменение дозы эмпаглифлозина в зависимости от возраста не рекомендуется. В общей сложности 2721 пациент (32%), принимавший эмпаглифлозин, был в возрасте 65 лет и старше, 491 (6%) — в возрасте 75 лет и старше. Эффективность эмпаглифлозина, как ожидается, может снижаться у пациентов пожилого возраста в связи с нарушением функции почек. Риск побочных реакций, связанных со снижением ОЦК, повышался у пациентов в возрасте 75 лет и старше: 2,1; 2,3 и 4,4% в группе плацебо, эмпаглифлозина 10 и 25 мг. Риск инфекций мочевыводящих путей повышался у пациентов, которые были в возрасте 75 лет и старше: 10,5; 15,7 и 15,1% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, эмпаглифлозин 10 и 25 мг соответственно (см. «Побочные действия»).

Применение у пациентов с риском развития гиповолемии. Согласно механизму действия, прием эмпаглифлозина может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует применять его с осторожностью в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные средства (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.

В случае, если у пациента, принимающего эмпаглифлозин, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например при заболеваниях ЖКТ), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема ЛС.

Инфекции мочевыводящих путей. Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо, и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (такие как пиелонефрит и уросепсис) отмечались со сравнимой частотой у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии эмпаглифлозином.

RxList.com

Уросепсис и пиелонефрит. Имеются постмаркетинговые сообщения о серьезных инфекциях мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, требующих госпитализации, у пациентов, получающих ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, включая эмпаглифлозин. Лечение с использованием ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа повышает риск развития инфекций мочевыводящих путей. Необходимо осуществлять контроль за пациентами для выявления признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и сразу начинать терапию, если это показано (см. «Побочные действия»).

Генитальные грибковые инфекции. Эмпаглифлозин увеличивает риск генитальных грибковых инфекций (см. «Побочные действия»). Больные с хроническими или рецидивирующими генитальными грибковыми инфекциями в анамнезе были более склонны к развитию грибковых инфекций половых органов. Необходимо проводить мониторинг и соответствующее лечение при необходимости.

Лабораторный анализ мочи. Согласно механизму действия у пациентов, принимающих эмпаглифлозин, определяется глюкоза в моче.

RxList.com

Увеличение ЛПНП-холестерина. Увеличение ЛПНП-холестерина может отмечаться при приеме эмпаглифлозина (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить мониторинг и соответствующее лечение при необходимости.

Макроваскулярный риск. Не проведено клинических исследований, представляющих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска при применении эмпаглифлозина или любого другого противодиабетического ЛС.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Клинических исследований по влиянию эмпаглифлозина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, т.к. при применении эмпаглифлозина (особенно в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества
ЭМПАГЛИФЛОЗИН

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказание: почечная недостаточность при СКФ <45 мл/мин/1.73 м².

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Применение у пожилых пациентов

Противопоказание: возраст старше 85 лет.

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Регистрационное удостоверение:

ЛП 004736-120318

Торговое наименование:

СИНДЖАРДИ

Группировочное наименование:

метформин + эмпаглифлозин

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Таблетки 500 мг + 5 мг

действующие вещества: метформина гидрохлорид — 500,000 мг; эмпаглифлозин — 5,000 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 30,130 мг, коповидон — 47,200 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 2,950 мг, магния стеарат -4,720 мг

пленочная оболочка: Опадрай желтый (02В220011) — 12,00 мг (гипромеллоза 2910 — 6,000 мг, макрогол 400 — 0,600 мг, титана диоксид — 2,300 мг, краситель железа оксид желтый — 0,700 мг, тальк — 2,400 мг).

Таблетки 850 мг + 5 мг

действующие вещества: метформина гидрохлорид — 850,000 мг; эмпаглифлозин — 5,000 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 54,721 мг, коповидон -80,240 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 5,015 мг, магния стеарат — 8,024 мг

пленочная оболочка: Опадрай желтый (02В220010) — 17,00 мг (гипромеллоза 2910 — 8,500 мг, макрогол 400 — 0,850 мг, титана диоксид — 4,184 мг, краситель железа оксид желтый — 0,066 мг, тальк — 3,400 мг).

Таблетки 1000 мг + 5 мг

действующие вещества: метформина гидрохлорид 1000,000 мг; эмпаглифлозин — 5,000 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 65,260 мг, коповидон — 94,400 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 5,900 мг, магния стеарат — 9,440 мг

пленочная оболочка: Опадрай желтый (02В220012) — 19,00 мг (гипромеллоза 2910 — 9,500 мг, макрогол 400 — 0,950 мг, титана диоксид — 2,156 мг, краситель железа оксид желтый — 2,594 мг, тальк — 3,800 мг).

Таблетки 500 мг + 12,5 мг

действующие вещества: метформина гидрохлорид — 500,000 мг; эмпаглифлозин -12,500 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 22,630 мг, коповидон — 47,200 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 2,950 мг, магния стеарат -4,720 мг

пленочная оболочка: Опадрай розовый (02В240004) — 12,00 мг (гипромеллоза 2910 — 6,000 мг, макрогол 400 — 0,600 мг, титана диоксид — 2,880 мг, краситель железа оксид черный -0,060 мг, краситель железа оксид красный — 0,060 мг, тальк — 2,400 мг).

Таблетки 850 мг + 12,5 мг

действующие вещества: метформина гидрохлорид — 850,000 мг; эмпаглифлозин -12,500 мг; вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 47,221 мг, коповидон — 80,240 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 5,015 мг, магния стеарат — 8,024 мг

пленочная оболочка: Опадрай розовый (02В240006) — 17,00 мг (гипромеллоза 2910 — 8,500 мг, макрогол 400 — 0,850 мг, титана диоксид — 4,216 мг, краситель железа оксид черный — 0,017 мг, краситель железа оксид красный — 0,017 мг, тальк — 3,400 мг).

действующие вещества: метформина гидрохлорид 1000,000 мг; эмпаглифлозин — 12,500 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 57,760 мг, коповидон — 94,400 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 5,900 мг, магния стеарат -9,440 мг

пленочная оболочка: Опадрай фиолетовый (02В200006) — 19,00 мг (гипромеллоза 2910 — 9,500 мг, макрогол 400 — 0,950 мг, титана диоксид 3,990 мг, краситель железа оксид черный — 0,380 мг, краситель железа оксид красный — 0,380 мг, тальк — 3,800 мг).

Описание

Таблетки 500 мг + 5 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-желтого цвета. На одной стороне таблетки гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S5», на другой стороне — гравировка «500».

Таблетки 850 мг + 5 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтовато-белого цвета. На одной стороне таблетки гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S5», на другой стороне — гравировка «850».

Таблетки 1000 мг + 5 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого цвета. На одной стороне таблетки гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S5», на другой стороне — гравировка «1000».

Таблетки 500 мг +12.5 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло коричневато-фиолетового цвета. На одной стороне таблетки гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S12», на другой стороне — гравировка «500».

Таблетки 850 мг + 12,5 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розовато-белого цвета. На одной стороне таблетки гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S12», на другой стороне — гравировка «850».

Таблетки 1000 мг + 12,5 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-коричневато-фиолетового цвета. На одной стороне таблетки гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S12», на другой стороне -гравировка «1000».

Фармакотерапевтическая группа

комбинированные пероральные гипогликемические средства

Код АТХ: A10BD20

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эмпаглифлозин

является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50 % активности фермента (1С50), равной 1,3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы 1 типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках.

Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

В ходе клинических исследований было установлено, что у пациентов с СД 2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 часов.

Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца 4-х недельного периода лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг один раз в день, в среднем, около 78 г/день. У пациентов с СД 2 увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.

Инсулинонезависимый механизм действия эмпаглифлозина способствует низкому риску возможного развития гипогликемии.

Эффект эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния Р-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции (3- клеток, включая индекс НОМА-[3 (модель для оценки гомеостаза-(3) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению артериального давления.

Метформин — лекарственное средство класса бигуанидов, гипогликемический эффект которого обеспечивается путем снижения базальной и постпрандиальной концентрации глюкозы в крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому его прием не приводит к развитию гипогликемии.

Метформину свойственны три механизма действия:

• снижение синтеза глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышение чувствительности периферических рецепторов к инсулину и утилизации глюкозы клетками;
• замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу.

Метформин увеличивает транспортную емкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы.

Метформин в терапевтических дозах оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов: уменьшает уровень общего холестерина, холестерина в составе ЛПНП и триглицеридов.

Сердечно-сосудистый риск:

В ходе клинического исследования изучалось влияние эмпаглифлозина на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 и высоким сердечно­сосудистым риском (учитывался один или несколько сердечно-сосудистых факторов риска, в том числе ИБС, заболевания периферических артерий, инфаркт миокарда в анамнезе или инсульт в анамнезе), получающих стандартную терапию, которая включала гипогликемические препараты и препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве первичной конечной точки оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без смертельного исхода и инсульта без смертельного исхода. Дополнительными заранее определенными конечными точками были выбраны сердечно-сосудистая смертность, общая смертность, развитие нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии, госпитализация по поводу сердечной недостаточности.

Эмпаглифлозин показал значимое снижение риска по первичной конечной точке (оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без смертельного исхода и инсульта без смертельного исхода). Эмпаглифлозин улучшал общую выживаемость за счет снижения рисков сердечно-сосудистой смерти. Эмпаглифлозин снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Также в ходе клинического исследования было показано, что эмпаглифлозин снижал риск возникновения нефропатии или прогрессирующего ухудшения нефропатии.

У пациентов с исходной макроальбуминурией установлено, что эмпаглифлозин существенно чаще по сравнению с плацебо приводил к устойчивой нормо- или микроальбуминурии (отношение рисков 1,82, 95 % ДИ 1.40, 2.37).

Фармакокинетика

Ниже приведены положения, отражающие фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ препарата СИНДЖАРДИ.

Эмпаглифлозин

Всасывание

Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме крови (Сmax) достигалась через 1,5 часа.

Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы.

После приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг средняя величина площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в период устойчивой концентрации в плазме крови составляла 1870 нмоль х час/л, а величина Сmax — 259 нмоль/л, а после применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг — 4740 нмоль х час/л и 687 нмоль/л, соответственно.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была, в целом, аналогичной.

У здоровых добровольцев фармакокинетика эмпаглифлозина в дозе 5 мг, применявшегося два раза в день, и эмпаглифлозина в дозе 10 мг, применявшегося один раз в день, была сравнима. Общее воздействие эмпаглифлозина (AUC_SS) за 24-часовой период в случае приема препарата в дозе 5 мг два раза в день и в дозе 10 мг один раз в день было сходным. Величина Сmax эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 5 мг два раза в день, была ниже по сравнению с С_тах эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 10 мг один раз в день, однако в первом случае отмечалась более высокая базальная концентрация эмпаглифлозина в плазме (Cmin).

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Распределение

Объем распределения в период устойчивой концентрации в плазме крови составлял, примерно, 73,8 литров. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] связывание с эритроцитами составляло, примерно, 36,8 %, а с белками плазмы — 86,2 %.

Метаболизм

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека — глюкуронидация с участием уридин-5-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются три глюкуроновых конъюгата (2-0, 3-0 и 6-0 глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10 % от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение

Период полувыведения составлял, примерно, 12,4 часа. В случае применения эмпаглифлозина один раз в день устойчивая концентрация в плазме крови достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [ 14С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 95,6 % дозы (через кишечник 41,2% и почками 54,4%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.

Фармакокинетика у особых популяций пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (60 < СКФ < 90 мл/мин/1,73 м ), средней (30 < СКФ < 60 мл/мин/1,73 м ), тяжелой (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м ) степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 18 %, 20 %, 66 % и 48 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени тяжести максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.

Нарушения функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 23 %, 47 % и 75 %, а значения Сmax, соответственно, примерно на 4 %, 23 % и 48 % (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

Индекс массы тела, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого

влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей не проводились.

Метформин

Всасывание

После приема внутрь метформин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта достаточно полно. Доля невсосавшегося метформина, обнаруженного в кале, составляет 20-30 %. Процесс всасывания метформина характеризуется насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна. Максимальная концентрация (Сmax) (примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль) в плазме достигается через 2,5 ч. При применении в рекомендуемых дозах равновесная концентрация метформина в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составляет 50-60 %. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Распределение

Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Сmax в крови ниже max в плазме крови и достигается примерно за то же время. Метформин проникает в эритроциты. Вероятно, эритроциты представляют собой вторичный компартмент распределения метформина.

Средний объем распределения составляет 63-276 л.

Метаболизм и выведение

Подвергается метаболизму в очень слабой степени, метаболитов в организме не обнаружено. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде.

Клиренс метформина у здоровых добровольцев составляет более 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем клиренс креатинина), что свидетельствует о наличии активной канальцевои секреции. Период полувыведения составляет приблизительно 6,5 ч.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек клиренс метформина уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, соответственно, период полувыведения увеличивается, концентрация метформина в плазме повышается, повышается риск его кумуляции.

Дети

При однократном применении в дозе 500 мг у детей фармакокинетические параметры метформина были сходны с таковыми у здоровых взрослых.

При многократном применении в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней у детей Сmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC₀—_t) метформина были снижены примерно на 33 % и 40 % соответственно, по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом, которые получали метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза метформина подбирается индивидуально на основании показателей гликемического контроля, полученные данные имеют ограниченную клиническую значимость.

Показания к применению

Препарат СИНДЖАРДИ показан для терапии сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля:

• при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе;
• в комбинации с другими гипогликемическими препаратами при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне их совместного применения с метформином;
• у пациентов, которые ранее получали комбинированную терапию эмпаглифлозином и метформином в виде отдельных препаратов.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к эмпаглифлозину, метформину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• Сахарный диабет 1 типа;
• Диабетический кетоацидоз;
• Диабетическая прекома, кома;
• Почечная недостаточность при СКФ < 45 мл/мин/1,73 м ;
• Острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее или рвоте); тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• Клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе, острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• Печеночная недостаточность;
• Лактоацидоз;
• Острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Возраст 85 лет и старше;
• Детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности);
• Применение в течение 48 часов до и в течение 48 часов после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;
• Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• Обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии.

C осторожностью

• Заболевания желудочно-кишечного тракта, приводящие к потере жидкости;
• Диабетический кетоацидоз в анамнезе;
• Почечная недостаточность средней степени тяжести (СКФ 45-59 мл/мин/1,73 м~);
• Применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином;
• Хроническая сердечная недостаточность со стабильными гемодинамическими показателями;
• Диета с очень низким содержанием углеводов;
• Злоупотребление алкоголем;
• Заболевания поджелудочной железы в анамнезе (панкреатит или операция на поджелудочной железе) или низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы;
• При комбинированной терапии с инсулином — в случае снижения дозы инсулина;
• Совместное применение с гипотензивными препаратами, диуретиками и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
• При инфекциях мочевыводящих путей;
• Возраст старше 75 лет.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении препарата СИНДЖАРДИ или его компонентов ) беременных женщин ограничены. Применение препарата СИНДЖАРДИ в период беременности или женщинам, планирующим беременность противопоказано.

Грудное вскармливание

Метформин проникает в грудное молоко в небольшом количестве. Он противопоказан в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли эмпаглифлозин в грудное молоко. Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на ребенка при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ > 90 мл/мин)

Рекомендуемая доза составляет одну таблетку два раза в день. Режим дозирования препарата должен быть откорректирован в индивидуальном порядке с учетом характера текущей гипогликемической терапии, её эффективности и переносимости.

Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата СИНДЖАРДИ составляет 25 мг эмпаглифлозина и 2000 мг метформина.

Препарат СИНДЖАРДИ следует принимать во время еды с целью уменьшения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, вызываемых метформином.

Для пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином либо в комбинации с другими гипогликемическими препаратами, препарат СИНДЖАРДИ обычно должен назначаться таким образом, чтобы доза эмпаглифлозина составляла 5 мг два раза в день (суточная доза 10 мг), а доза метформина оставалась такой же, как ранее. У пациентов, хорошо переносящих суточную дозу эмпаглифлозина 10 мг и при необходимости улучшения контроля гликемии, она может быть увеличена до 25 мг.

Для пациентов, ранее получавших монотерапию эмпаглифлозииом, препарат СИНДЖАРДИ должен назначаться таким образом, чтобы суточная доза эмпаглифлозина была такая же, как ранее.

Для пациентов, ранее получавших комбинацию эмпаглифлозина и метформина в виде двух отдельных препаратов, препарат СИНДЖАРДИ должен назначаться таким образом, чтобы дозы эмпаглифлозина и метформина были такими же, как ранее.

Когда препарат СИНДЖАРДИ используется в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином, для уменьшения риска развития гипогликемии может потребоваться более низкая доза производного сульфонилмочевины и/или инсулина.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется.

Однако у таких пациентов необходимо контролировать СКФ перед назначением препарата и как минимум 1 раз в год в течение всего периода терапии препаратом. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пациентов пожилого возраста необходимо проводить контроль функции почек более часто, например, каждые 3-6 месяцев.

Если ни одна из дозировок препарата СИНДЖАРДИ не подходит, от приема комбинированного препарата следует отказаться и продолжить терапию двумя отдельными препаратами эмпаглифлозина и метформина.

Таблица 1. Дозировки для пациентов с почечной недостаточностью

Пациенты пожилого возраста

Метформин выводится почками, из-за возможного снижения функции почек необходимо корректировать дозу метформина под регулярным контролем показателей функции почек (определение концентрации креатинина в плазме крови не менее 2-4 раз в год).

Дети и подростки

Применение у детей и подростков до 18 лет противопоказано в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата СИНДЖАРДИ у пациентов с нарушением функции печени противопоказано.

Действия при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата

При пропуске дозы, пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Побочное действие

В клинических исследованиях наиболее часто сообщавшимся нежелательным явлением была гипогликемия, которая зависела от типа фоновой терапии, использовавшейся в соответствующих исследованиях, инфекции мочевыводящих и половых путей, увеличение мочеотделения.

В клинических исследованиях с применением эмпаглифлозина в комбинации с метформином каких-либо дополнительных нежелательных реакций по сравнению с нежелательными реакциями, отмечавшимися при использовании отдельных компонентов, не наблюдалось.

Нежелательные реакции представлены ниже в Таблице (нежелательные реакции классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты.

Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000) или очень редко (< 1/10000); выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Нежелательные реакции, сообщавшиеся у пациентов, которые получали монотерапию эмпаглифлозином или комбинацию эмпаглифлозина и метформина (объединенный анализ плацебо-контролируемых и постмаркетинговых исследований):

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сравнима для эмпаглифлозина и плацебо при применении в комбинации с метформином, в комбинации с линаглиптином и метформином, для комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не получавших лечения в сравнении с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные препараты и как дополнение к стандартной терапии. В случае назначения эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины + метформин (эмпаглифлозин 10 мг: 16,1%, эмпаглифлозин 25 мг: 11,5%, плацебо: 8,4%) или в комбинации с инсулином + метформин (эмпаглифлозин 10 мг: 31,3%, эмпаглифлозин 25 мг: 36,2%, плацебо: 34,7%) частота развития гипогликемии была выше, чем в случае использования плацебо.

Тяжелая гипогликемия (требующая медицинского вмешательства)

Доля пациентов с тяжелой гипогликемией была невысокой (менее 1 %) и сравнимой для эмпаглифлозина и плацебо при применении в комбинации с метформином, и для комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не получавших лечения в сравнении с пациентами получавшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные препараты и как дополнение к стандартной терапии. Частота случаев тяжелой гипогликемии составляла 0,5%, 0% и 0,5% при применении эмпаглифлозина 10 мг, эмпаглифлозина 25 мг и плацебо соответственно на фоне терапии метформином в комбинации с инсулином. При применении эмпаглифлозина на фоне терапии метформином в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, а также на фоне терапии метформином в комбинации с линаглиптином ни одного случая тяжелой гипогликемии не наблюдалось.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития инфекций мочевыводящих путей в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином была выше (8,8 %), чем в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (6,6 %) или плацебо в комбинации с метформином (7,8 %). Также как и в случае применения плацебо инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Тяжесть инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Об инфекциях мочевыводящих путей чаще сообщалось у женщин, получавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с метформином, чем у женщин, получавших плацебо; этого не наблюдалось в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином. Частота инфекций мочевыводящих путей у мужчин была небольшой и схожей в лечебных группах.

Генитальные инфекции

Частота развития таких нежелательных явлений как кандидозный вагинит, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином (4,0 %) и эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (3,9 %), чем при применении плацебо или плацебо в комбинации с метформином (1,3 %). Эти различия в частоте были менее заметными у мужчин. Нежелательные реакции со стороны половых органов были легкой и средней степени тяжести.

Увеличение мочеотделения

Частота случаев увеличенного мочеотделения (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином (3,0%) и эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (2,9 %), чем в случае применения плацебо в комбинации с метформином (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином и в группе пациентов, принимавших плацебо в комбинации с метформином (менее 1 %). Интенсивность увеличенного мочеотделения была легкой или умеренной.

Гиповолемия

Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением артериального давления, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) при применении эмпаглифлозина в комбинации с метформином была низкой или сопоставимой с плацебо (эмпаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с метформином (0,6 %), эмпаглифлозин в дозе 25 мг в комбинации с метформином (0,3 %), плацебо в комбинации с метформином (0,1 %). Глюкозурический эффект эмпаглифлозина сопровождается осмотическим диурезом, который может оказывать влияние на состояние гидратации пациентов в возрасте 75 лет и более. У пациентов в возрасте > 75 лет об уменьшении объема циркулирующей жидкости (ОЦК) в качестве нежелательного явления сообщалось в одном случае (этот пациент получал эмпаглифлозин в дозе 25 мг в комбинации с метформином).

Снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение концентрации креатинина в крови

Общая частота снижения скорости клубочковой фильтрации и повышения концентрации креатинина в крови были схожи при применении эмпаглифлазина и плацебо с метформином (повышение концентрации креатинина в крови: эмпаглифлазин 10 мг 0,5 %, эмпаглифлазин 25 мг 0,1 %, плацебо 0,4 %; Снижение скорости клубочковой фильтрации: эмпаглифлазин 10 мг 0,1 %, эмпаглифлазин 25 мг 0 %, плацебо 0,2 %). Наблюдалось начальное транзиторное повышение концентрации креатинина в крови (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг — 0,02 мг/дл, эмпаглифлозин в дозе 25 мг -0,02 мг/дл) и начальное транзиторное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг — 1,46 мл/мин/1,73 м , эмпаглифлозин в дозе 25 мг — 2,05 мл/мин/1,73 м ). В долгосрочных исследованиях эти изменения обычно были обратимыми при продолжении лечения или после прекращения приема препарата.

Передозировка

Симптомы

Во время проведения контролируемых клинических исследований при однократном приеме эмпаглифлозина в дозе 800 мг (в 32 раза превышавшей максимальную суточную дозу) здоровыми добровольцами препарат переносился хорошо. Опыта применения препарата в дозе, превышающей 800 мг, нет.

При применении метформина в дозах, достигавших 85 г, гипогликемия не наблюдалась, однако в ряде случаев это привело к развитию лактоацидоза.

Значительная передозировка метформином или наличие сопутствующих факторов риска может привести к лактоацидозу. Лактоацидоз относится к категории неотложных медицинских ситуаций, лечение в таких случаях должно проводиться в стационаре.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения. Самым эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ; возможность выведения эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалась.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследований по лекарственным взаимодействиям препарата СИНДЖАРДИ не проводилось. Однако проводились фармакокинетические исследования по лекарственным взаимодействиям компонентов препарата СИНДЖАРДИ: эмпаглифлозина и метформина.

Эмпаглифлозин

Диуретики

Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и «петлевых» диуретиков, что в свою очередь может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

При совместном применении эмпаглифлозина с инсулином и стимуляторами секреции инсулина, такими как производные сульфонилмочевины, может повышаться риск возникновения гипогликемии. В связи с этим необходимо снижать дозы инсулина и стимуляторов секреции инсулина при применении в комбинации с эмпаглифлозином для снижения риска возникновения гипогликемии.

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro

Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с участием уридин-5′-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Способность эмпаглифлозина, применяемого в терапевтических дозах, обратимо ингибировать или инактивировать основные изоферменты CYP450 или UGT1A1 невелика. Лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP450 и UGT1A1, считаются маловероятными.

Эмпаглифлозин является субстратом для гликопротеина Р (P-gp) и белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP), но в терапевтических дозах не ингибирует эти белки. На основании данных, полученных в исследованиях in vitro, считается, что способность эмпаглифлозина вступать во взаимодействия с препаратами, которые являются субстратами для гликопротеина Р (P-gp), маловероятна. Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков: ОАТЗ, ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (ОАТ1) и органических катионных переносчиков 2 (ОСТ2). Однако лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина с препаратами, являющимися субстратами для вышеописанных белков-переносчиков, считаются маловероятными.

Взаимодействие эмпаглифлозина и индукторов ферментов семейства UGT не изучалось. Совместное применение эмпаглифлозина с индукторами ферментов семейства UGT не рекомендуется в связи с потенциальным риском снижения эффективности эмпаглифлозина. Оценка лекарственных взаимодействий in vivo

Фармакокинетика эмпаглифлозина не изменяется у здоровых добровольцев в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом. При совместном применении эмпаглифлозина с гемфиброзилом, рифампицином и пробенецидом отмечалось увеличение значения AUC эмпаглифлозина на 59 %, 35 % и 53 %, соответственно, однако данные изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торасемида и пероральных контрацептивных препаратов.

Метформин

Совместное применение противопоказано

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства

На фоне функциональной печеночной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызвать развитие лактоацидоза. Лечение препаратом СИНДЖАРДИ необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 часов до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 часов после, при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.

Совместное применение не рекомендуется

Алкоголь

При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты или печеночной недостаточности. Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2)

Метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2. При совместном применении с метформином:

• ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина.
• индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в ЖКТ и усилить его гипогликемическое действие.
• ингибиторы ОСТ2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови.
• ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.

Комбинации, требующие осторожности

Даназол: не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг в день) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Глюкокортикостероиды (ГКС) системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики: одновременный прием «петлевых» диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.

Назначаемые в виде инъекций β₂-адреномиметики: повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении вышеперечисленных ЛС может потребоваться более частый контроль содержания глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Гипотензивные ЛС, за исключением ингибиторов АПФ, могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.

Нифедипин повышает абсорбцию и Сmax метформина.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут повышать риск возникновения гипогликемии. В связи с этим необходимо снижать дозы инсулина и стимуляторов секреции инсулина при применении в комбинации с метформином для снижения риска возникновения гипогликемии.

Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, левотироксин натрия.

Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.

У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропранолола, а также при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Особые указания

Препарат СИНЖАРДИ не рекомендуется применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа.

Диабетический кетоацидоз

При применении эмпаглифлозина сообщалось о случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, в том числе со смертельным исходом. В некоторых из этих случаев проявления диабетического кетоацидоза были атипичными и выражались лишь в умеренном повышении концентрации глюкозы в крови, не более 14 ммоль/л (250 мг/дл).

Риск развития диабетического кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость.

Если такие симптомы развиваются, пациенты должны быть незамедлительно обследованы для исключения кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы в крови. При подозрении на кетоацидоз препарат СИНДЖАРДИ следует отменить, обследовать пациента и незамедлительно назначить лечение. Более высокий риск развития диабетического кетоацидоза при приеме препарата СИНДЖАРДИ возможен у пациентов, находящихся на диете с очень низким содержанием углеводов (так как эта комбинация может дополнительно увеличить образование кетоновых тел), пациентов с острым заболеванием, пациентов с заболеваниями поджелудочной железы, предполагающими дефицит инсулина (например, сахарный диабет типа 1, панкреатит в анамнезе или операции на поджелудочной железе), при снижении дозы инсулина (включая неэффективную работу инсулиновой помпы), пациентов, злоупотребляющих алкоголем, пациентов с тяжелой дегидратацией и пациентов с кетоацидозом в анамнезе. У таких пациентов препарат СИНДЖАРДИ должен применяться с осторожностью. У пациентов, получающих препарат СИНДЖАРДИ, следует рассмотреть вопрос о мониторинге кетоацидоза и временном прекращении приема препарата СИНДЖАРДИ в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства).

Не рекомендуется возобновление терапии ингибиторами SGLT2 у пациентов, у которых на фоне их приема развился диабетический кетоацидоз, за исключением случаев, когда был четко установлен и исключен иной причинный фактор развития данного осложнения.

Лактоацидоз

Лактоацидоз — очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, как правило, выражающееся в ухудшении функции почек, кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе. Острое нарушение функции почек сопровождается накоплением метформина, что повышает риск развития лактоацидоза. В случае дегидратации (тяжелая диарея или рвота, лихорадка или снижение приема жидкости), следует временно прекратить прием метформина и связаться со своим врачом.

Лекарственные препараты, которые могут значительно ухудшить функцию почек (такие как гипотензивные препараты, диуретики и НПВП) должны назначаться с осторожностью у пациентов, принимающих метформин. Другие сопутствующие факторы риска развития лактоацидоза — это чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, неудовлетворительный контроль гликемии, кетоз, длительное голодание и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией, а также совместный прием лекарственных препаратов, которые могут вызвать лактоацидоз.

Пациенты должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией и гипотермией с последующим развитием комы. В случае подозрительных симптомов, пациент должен прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Диагностическое значение имеют изменения лабораторных показателей -снижение рН крови (< 7,35), повышение концентрации лактата в плазме (> 5 ммоль/л), увеличение дефицита анионов и повышение соотношения лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз прием препарата должен быть прекращен, а пациент немедленно госпитализирован.

Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств

Внутрисосудистое применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств во время радиологических исследований может привести к почечной недостаточности и, соответственно, к накоплению метформина и риску возникновения лактоацидоза. Прием метформина необходимо отменить за 48 часов до или во время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и следует возобновлять не ранее чем через 48 часов после окончания исследования и только после того, как будет повторно оценена и признана нормальной функция почек.

Влияние на функцию почек

Согласно механизму действия, эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Рекомендуется перед началом терапии и регулярно в последующем определять СКФ.

Препарат СИНДЖАРДИ противопоказан пациентам с СКФ < 45 мл/мин/1,73 м , и должен быть отменен в случае наличия состояний, влияющих на функцию почек.

Функция сердца

Опыт применения препарата у пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса I-II согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association, NYHA) ограничен, и эмпаглифлозин никогда не применялся в клинических исследованиях с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса III-IV по NYHA. Сообщается, что в исследовании EMPA-REG OUTCOMt (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes — исследование влияния эмпаглифлозина на исходы заболеваний сердечно­сосудистой системы и смертность от них среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа) 10,1 % пациентов на момент его начала страдали сердечной недостаточностью. При этом достигнутое среди них снижение смертности от острых сердечно-сосудистых расстройств было сопоставимо с таковым в общей группе участников исследования.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью со стабильными показателями гемодинамики препарат СИНДЖАРДИ может применяться при условии регулярного мониторинга функции сердца и почек. У пациентов с острой и хронической сердечной недостаточностью с нестабильными показателями гемодинамики препарат СИНДЖАРДИ противопоказан, так как он содержит метформин.

Поражение печени

В ходе клинических исследований были получены сообщения о случаях поражения печени у пациентов, получавших эмпаглифлозин. Причинно-следственная взаимосвязь между применением эмпаглифлозина и поражением печени при этом установлена не была.

Повышение уровня гематокрита

Наблюдались случаи повышения уровня гематокрита в ходе лечения эмпаглифлозином.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 75 лет и более имеется повышенный риск уменьшения ОЦК. Поэтому у таких пациентов препарат СИНДЖАРДИ должен применяться с осторожностью. Опыт применения у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому назначать препарат СИНДЖАРДИ пациентам старше 85 лет не рекомендуется.

Поскольку метформин выделяется почками, а у лиц пожилого возраста имеется тенденция к снижению функции почек, применение препарата СИНЖАРДИ в пожилом возрасте должно сопровождаться регулярным контролем функции почек.

Применение у пациентов с риском уменьшения ОЦК

Согласно механизму действия, прием ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа может приводить к умеренному снижению артериального давления. Поэтому следует применять препарат с осторожностью в тех случаях, когда снижение артериального давления нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет. В случае если у пациента, принимающего препарат СИНЖАРДИ, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта), следует тщательно мониторировать состояние пациента, артериальное давление, а такжe контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином и плацебо в комбинации с метформином, и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, в том числе такие как пиелонефрит и уросепсис, отмечались у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в постмаркетинговых исследованиях. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии.

Хирургические вмешательства

Препарат СИНДЖАРДИ должен отменяться за 48 часов до планового хирургического вмешательства, осуществляющегося с использованием общей, спинальнои или эпидуральной анестезии. Применение препарата может возобновляться не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства или после возобновления перорального питания, и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии ухудшений.

Результаты лабораторного исследования мочи

Согласно механизму действия у пациентов, принимающих препарат СИНДЖАРДИ, определяется глюкоза в моче.

Увеличение частоты ампутаций нижних конечностей

В продолжающихся долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGLT2 наблюдалось увеличение частоты ампутаций нижних конечностей (преимущественно пальцев стоп). Неизвестно, присущ ли данный эффект всем представителям класса ингибиторов SGLT2. Пациентам, получающим СИНДЖАРДИ, как и любым другим лицам с сахарным диабетом необходимо рекомендовать постоянный профилактический уход за стопами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата СИНДЖАРДИ на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако в связи с возможным развитием гипогликемии (которая может проявляться в виде головной боли, сонливости, слабости, головокружения, спутанности сознания, раздражительности, голода, учащенного сердцебиения, потливости, панических атак), особенно при приеме препарата СИНДЖАРДИ в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг + 5 мг, 850 мг + 5 мг, 1000 мг + 5 мг, 500 мг + 12,5 мг, 850 мг + 12,5 мг, 1000 мг + 12,5 мг.

По 10 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 3, 6 или 9 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку.

Упаковка для стационаров: по 10 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 9 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку. По 2 пачки картонные в пленку из полиэтилена с этикеткой.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С, Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года.

Не следует принимать препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

или

Берингер Ингельхайм Эллас А.Е.

5-й км Пайания-Маркопуло, Короли Аттики, 19400 Греция

Организация, уполномоченная на принятие претензий от потребителей

ООО «Берингер Ингельхайм»

125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А стр.3

Купить Синджарди в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: эмпаглифлозин — 10,000 мг/ 25,000 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 162,500/ 113,000 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 62,500/ 50,000 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) — 7,500/ 6,000 мг, кроскармеллоза натрия — 5,000/ 4,000 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,250/ 1,000 мг, магния стеарат — 1,250/ 1,000 мг;
оболочка: Опадрай желтый (02В38190) — 7,0/ 6,0 мг (гипромеллоза 2910 — 3,500/ 3,000 мг. титана диоксид — 1,733/ 1,485 мг, тальк — 1,400/ 1,200 мг, макрогол 400 — 0,350/ 0,300 мг, краситель железа оксид желтый — 0,018/ 0,015 мг).

Таблетки дозировкой 10 мг
Круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне таблетки и «S10» на другой стороне.
Таблетки дозировкой 25 мг
Овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне таблетки и «S25» на другой стороне.

Гипогликемическое средство для перорального применения
АТХ A10BK03 Эмпаглифлозин

Фармакодинамика
Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC50), равной 1,3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы 1 типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.
Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.
Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.
Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.
В ходе 4-х недельных клинических исследований было установлено, что у пациентов с СД 2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 часов. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз в день, в среднем, около 78 г/день. У пациентов с СД 2 увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.
Эмпаглифлозин (в дозе 10 мг и 25 мг) уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.
Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции бета-клеток, включая индекс НОМА-β (модель для оценки гомеостаза-В) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.
Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина. сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению артериального давления.
В клинических исследованиях, где применялся эмпаглифлозин в виде монотерапии; комбинированной терапии с метформином; комбинированной терапии с метформином у пациентов с впервые выявленным СД 2; комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины; комбинированной терапии с пиоглитазоном +/- метформин; комбинированной терапии с линаглиптином у пациентов с впервые выявленным СД 2; комбинированной терапии с линаглиптином, добавлявшимся к терапии метформином; комбинированной терапии с линаглиптином в сравнении с плацебо у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне приёма линаглиптина и метформина; комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом (данные 2-летнего исследования); комбинированной терапии с инсулином (режим многократных инъекций инсулина) +/- метформин; комбинированной терапии с базальным инсулином: комбинированной терапии с ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), метформином +/- другой гипогликемический пероральный лекарственный препарат было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина (HbAlc), уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижение артериального давления и массы тела.
В ходе клинического исследования изучалось влияние препарата ДЖАРДИНС® на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 и высоким сердечно-сосудистым риском (определенным как наличие хотя бы одного из следующих заболеваний и/или состояний: ИБС (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование коронарных артерий, ИБС с поражением одного коронарного сосуда, ИБС с поражением нескольких коронарных сосудов), ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе, заболевания периферических артерий с симптоматикой или без), получающих стандартную терапию, которая включала гипогликемические препараты и препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве первичной конечной точки оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без смертельного исхода и инсульта без смертельного исхода. Дополнительными заранее определенными конечными точками были выбраны сердечно-сосудистая смерть, общая смертность, развитие нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии, госпитализация по поводу сердечной недостаточности.
Эмпаглифлозин улучшал общую выживаемость за счет снижения случаев сердечно-сосудистой смерти. Эмпаглифлозин снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Также в ходе клинического исследования было показано, что препарат ДЖАРДИНС® снижал риск возникновения нефропатии или прогрессирующее ухудшения нефропатии.
У пациентов с исходной макроальбуминурией установлено, что препарат ДЖАРДИНС® существенно чаще по сравнению с плацебо приводил к устойчивой нормо- или микроальбуминурии (отношение рисков 1,82, 95 % ДИ 1.40, 2.37).
Фармакокинетика
Фармакокинетика эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2.
Всасывание
Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме крови (Сmах) достигалась через 1,5 часа. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы.
После приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз в день средняя величина площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в период равновестной плазменной концентрации составляла 4740 нмоль х час/л, а величина Сmах- 687 нмоль/л.
Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была, в целом, аналогичной.
Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.
Распределение
Объем распределения в период равновесной плазменной концентрации составлял, примерно, 73,8 литров. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [14С] связывание с белками плазмы составляло 86,2%.
Метаболизм
Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека — глюкуронидация с участием уридин-5′-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).
Выведение
Период полувыведения составлял, примерно, 12,4 часа. В случае применения эмпаглифлозина 1 раз в день равновесная плазменная концентрация достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [14С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник 41% и почками 54%).
Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.
Фармакокинетика у особых популяций пациентов
Нарушение функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой (60 < СКФ < 90 мл/мин/1,73 м2), средней (30 < СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2), тяжелой (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 18%, 20%, 66% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени тяжести максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.
Нарушения функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 23%, 47% и 75%, а значения Сmах, соответственно, примерно на 4%, 23% и 48% (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).
Индекс массы тела, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.
Дети
Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей не проводились.

Сахарный диабет 2 типа:

• в качестве монотерапии у пациентов с неадекватным гликемическим контролем только на фоне диеты и физических упражнений, назначение метформина которым невозможно ввиду непереносимости;
• в качестве комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами, включая инсулин, когда применяемая терапия совместно с диетой и физическими упражнениями не обеспечивает необходимого гликемического контроля.

Показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском* в комбинации со стандартной терапией сердечно-сосудистых заболеваний с целью снижения:

• общей смертности за счет снижения сердечно-сосудистой смертности;
• сердечно-сосудистой смертности или госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

* Высокий сердечно-сосудистый риск определен как наличие хотя бы одного из следующих заболеваний и/или состояний: ИБС (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование коронарных артерий, ИБС с поражением одного коронарного сосуда, ИБС с поражением нескольких коронарных сосудов); ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе; заболевания периферических артерий (с симптоматикой или без).

— Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
— сахарный диабет 1 типа:
— диабетический кетоацидоз;
— редкие наследственные нарушения (дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция);
— почечная недостаточность при СКФ < 45 мл/мин на 1,73 м2
— беременность и период грудного вскармливания;
— возраст старше 85 лет;
— применение в комбинации с аналогами глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности);
— детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

— Пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе);
— при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, приводящих к потере жидкости;
— возраст старше 75 лет;
— применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином;
— инфекции мочеполовой системы;
— диета с низким содержанием углеводов;
— диабетический кетоацидоз в анамнезе;
— низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы.

Применение эмпаглифлозина во время беременности противопоказано ввиду недостаточности данных по эффективности и безопасности.
Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения эмпаглифлозина в период грудного вскармливания, кормление грудью следует прекратить.

Монотерапия или комбинированная терапия
Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг (1 таблетка дозировкой 10 мг) 1 раз в день, внутрь.
В случае если суточная доза 10 мг не обеспечивает адекватного гликемического контроля, доза может быть увеличена до 25 мг (1 таблетка дозировкой 25 мг 1 раз в день).
Максимальная суточная доза составляет 25 мг.
Препарат ДЖАРДИНС® может приниматься независимо от приема пищи в любое время дня.
Действия при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата
При пропуске дозы, пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в 1 день.
Особые группы пациентов
Пациентам с почечной недостаточностью с СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 применять препарат не рекомендуется. Пациентам с СКФ более 45 мл/мин/1,73 м2 коррекции дозы не требуется.
Пациентам с нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.

Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших эмпаглифлозин
или плацебо в клинических исследованиях, была сходной.
Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, отмечавшаяся при применении эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулина (см. описание отдельных нежелательных реакций).
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших эмпаглифлозин в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже в Таблице (нежелательные реакции классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) или очень редкие (< 1/10000); выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Таблица. Побочные эффекты, отмечавшиеся в плацебо-контролируемых исследованиях

Описание отдельных нежелательных реакции
Гипогликемия
Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин или плацебо в виде монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину, в случае добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (± метформин) и в случае добавления эмпаглифлозина к линаглиптину + метформин. В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины и в случае применения эмпаглифлозина в комбинации с инсулином (+/- метформин и +/- производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.
Тяжелая гипогликемия (состояние, требующее медицинского вмешательства)
Частота развития случаев тяжелой гипогликемии была низкой (< 1%) и сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо в виде монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину, в случае добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (± метформин) и в случае добавления эмпаглифлозина к линаглиптину + метформин. В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины. в комбинации с инсулином (+/- метформин и +/- производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.
Учащенное мочеиспускание
Частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3,5%, в дозе 25 мг: 3,3%), чем в случае применения плацебо (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Интенсивность данных побочных эффектов была слабой или умеренной.
Инфекции мочевыводящих путей
Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина 25 мг и плацебо (7,0% и 7,2%, соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина 10 мг (8,8%). Так же, как и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей на фоне приема эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.
Генитальные инфекции
Частота развития таких нежелательных явлений как вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4,0%, в дозе 25 мг: 3,9%), чем при применении плацебо (1,0%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Интенсивность генитальных инфекций была лёгкой или умеренной.
Гиповолемия
Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением артериального давления, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0,6%, в дозе 25 мг: 0,4%) и плацебо (0,3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2,3%) и плацебо (2,1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3%).

Симптомы
Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы эмпаглифлозина. достигавшие 800 мг (в 32 раза превышавшие максимальную суточную дозу) и многократные дозы, достигавшие 100 мг (в 4 раза превышавшие максимальную суточную дозу) у пациентов с СД 2 переносились хорошо. Наблюдавшееся увеличение объема мочи не зависело от величины дозы и не имело клинического значения. Опыта применения дозы, превышающей 800 мг, нет.
Лечение
В случае передозировки эмпаглифлозина, поддерживающее лечение должно проводиться соответственно клиническому состоянию пациента. Выведение эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Фармакодинамические взаимодействия
Диуретики
Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и «петлевых» диуретиков, что в свою очередь может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.
Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию
Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию, такие как производные сульфонилмочевины, могут увеличивать риск гипогликемии. Поэтому при одновременном применении эмпаглифлозина с инсулином и препаратами, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение их дозы, во избежание риска развития гипогликемии.
Фармакокинетические взаимодействия
Оценка лекарственных взаимодействий in vitro
Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с участием уридин-5‘-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP450 и UGT, считаются маловероятными.
Эмпаглифлозин является субстратом для гликопротеина Р (P-gp) и белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP), но в терапевтических дозах не ингибирует эти белки. На основании данных, полученных в исследованиях in vitro, считается, что способность эмпаглифлозина вступать во взаимодействия с препаратами, которые являются субстратами для гликопротеина Р (P-gp), маловероятна.
Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков: ОАТ3, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (ОАТ1) и органических катионных переносчиков 2 (ОСТ2). Однако лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина с препаратами, являющимися субстратами для вышеописанных белков-переносчиков, считаются маловероятными.
Оценка лекарственных взаимодействий in vivo
При совместном применении эмпаглифлозина с другими часто используемыми лекарственными препаратами клинически существенных фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют об отсутствии необходимости изменять дозу препарата ДЖАРДИНС® при одновременном его применении с часто используемыми лекарственными препаратами.
Фармакокинетика эмпаглифлозина не меняется у здоровых добровольцев в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином и у пациентов с СД 2 в случае совместного применения с торасемидом и гидрохлоротиазидом.
При совместном применении эмпаглифлозина с гемфиброзилом, рифампицином и пробенецидом отмечалось увеличение значения AUC эмпаглифлозина на 59 %, 35 % и 53 %, соответственно, однако данные изменения не считались клинически значимыми.
Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла. симвастатина, гидрохлоротиазида, торасемида и пероральных контрацептивных препаратов у здоровых добровольцев.

Препарат ДЖАРДИНС® не рекомендуется применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа и для лечения диабетического кетоацидоза.
Диабетический кетоацидоз
При применении ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, включая эмпаглифлозин, сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл)).
Риск развития диабетического кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация. немотивированная утомляемость или сонливость.
Если такие симптомы развиваются, пациенты должны незамедлительно обследоваться в отношении кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы в крови. Применение препарата ДЖАРДИНС® должно быть прекращено или временно приостановлено до тех пор, пока диагноз не будет установлен.
К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития диабетического кетоацидоза, относятся пациенты, находящиеся на диете с очень низким содержанием углеводов (в этом случае данная комбинация препаратов может еще больше увеличить продукцию кетонов в организме), пациенты с выраженной дегидратацией, пациенты с кетоацидозом в анамнезе или пациенты с низкой секреторной активностью бета-клеток поджелудочной железы. У таких пациентов препарат ДЖАРДИНС® должен применяться с осторожностью. Следует соблюдать осторожность при снижении дозы инсулина.
В препарате ДЖАРДИНС® в дозировке 10 мг содержится 162,5 мг лактозы, и в дозировке 25 мг содержится 113 мг лактозы, поэтому препарат не следует применять пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Клинические исследования показали, что лечение эмпаглифлозином не приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Применение эмпаглифлозина в дозе 25 мг не приводит к удлинению интервала QT.
При совместном применении препарата ДЖАРДИНС® с производными сульфонилмочевины или с инсулином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины/ инсулина из-за риска развития гипогликемии.
Не изучавшиеся комбинации гипогликемических препаратов Эмпаглифлозин не изучался в комбинации с аналогами ГПП-1.
Мониторирование функции почек
Эффективность препарата ДЖАРДИНС® зависит от функции почек. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек перед его назначением и периодически во время лечения (как минимум, 1 раз в год), а также перед назначением сопутствующей терапии, которая может отрицательно повлиять на функцию почек. Пациентам с почечной недостаточностью (СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м3), прием препарата не рекомендуется.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск обезвоживания, поэтому препарат ДЖАРДИНС следует назначать с осторожностью у данной категории пациентов. У таких пациентов, получавших эмпаглифлозин. более часто (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо) отмечались нежелательные реакции, вызывавшиеся гиповолемией.
Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому назначать препарат ДЖАРДИНС® пациентам старше 85 лет не рекомендуется.
Применение у пациентов с риском развития гиповолемии
Согласно механизму действия прием препарата ДЖАРДИНС® может приводить к умеренному снижению артериального давления. Поэтому следует применять препарат с осторожностью в тех случаях, когда снижение артериального давления нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.
В случае если у пациента, принимающего препарат ДЖАРДИНС®, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях желудочно- кишечного тракта), следует тщательно мониторировать состояние пациента, артериальное давление, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.
Инфекции мочевыводящих путей
Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо, и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг.
Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая серьезные инфекции мочевыводящих путей, такие как пиелонефрит и уросепсис) отмечались со сравнимой частотой у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии эмпаглифлозином.
Лабораторный анализ мочи
Согласно механизму действия у пациентов, принимающих препарат ДЖАРДИНС®, определяется глюкоза в моче.

Клинических исследований по влиянию эмпаглифлозина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, так как при применении препарата ДЖАРДИНС® (особенно в комбинации с производными сульфонилмочевины и /или инсулином) может развиться гипогликемия.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг и 25 мг.

По 10 таблеток в ПВХ/Ал блистер.
1 или 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

При температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.
Не следует принимать препарат по истечении срока годности.

По рецепту

Регистрационный номер

ЛП-002735

Дата регистрации

2014-11-28

Дата переоформления

2021-07-12

Владелец регистрационного удостоверения

Производитель

Представительство