Фемара инструкция по применению побочные действия

Аналоги (синонимы) препарата Фемара^®

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.Для девушек и женщин

Содержание статьи

• Фемара: лекарство
• Фемара: инструкция побочные эффекты
• Фемара для стимуляции овуляции
• Краткое содержание
• Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Режим дозирования.

Взрослые пациенты.

Рекомендованная доза препарата Фемара® составляет 2,5 мг один раз в сутки ежедневно. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Фемара® должно длиться на протяжении 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. В условиях адъювантной терапии также следует рассматривать возможность применения последовательной схемы лечения (летрозол в течение 2-х лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3-х лет). У пациенток с распространенным или метастатическим раком молочной железы терапию препаратом Фемара® необходимо продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях неоадъювантной (предоперационной) подготовки для достижения оптимального уменьшения размеров опухоли лечение препаратом Фемара® следует продолжать на протяжении 4-8 месяцев. При неадекватном ответе лечение препаратом Фемара® следует прекратить, спланировать хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой дальнейшие варианты лечения.

Особые группы пациентов.

Нарушения функции печени.

Для пациенток с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс А и В по шкале Child-Pugh) коррекция дозы препарата Фемара® не требуется. Данные у пациенток с тяжелым нарушением функции печени являются недостаточными, поэтому пациенткам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Child-Pugh) следует находиться под тщательным наблюдением врача.

Нарушения функции почек.

Для пациенток с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина >10 мл/мин коррекция дозы препарата не требуется. Данные у пациенток с нарушением функции почек при клиренсе креатинина <10 мл/мин являются недостаточными.

Дети.

Фемара® не рекомендуется к применению у детей и подростков. Безопасность и эффективность препарата Фемара® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные ограничены, и невозможно установить рекомендуемую дозу.

Пожилые пациенты.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Способ применения

Препарат Фемара® следует принимать внутрь независимо от приема пищи, так как пища не влияет на степень всасывания препарата.

Пациентке следует принять пропущенную дозу сразу, как только она об этом вспомнит. Однако если уже почти пришло время принимать следующую дозу, забытую дозу следует пропустить, а пациентке следует возобновить регулярный режим дозирования. Дозы нельзя удваивать, так как при превышении рекомендованной ежедневной дозы 2,5 мг наблюдалась чрезмерная пропорциональность системной экспозиции.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Частоту нежелательных реакций для препарата Фемара® определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Почти одна треть пациенток, проходивших лечение препаратом Фемара® при метастатическом состоянии и приблизительно 80% пациенток, получавших препарат в качестве адъювантной и расширенной адъювантной терапии испытывали побочные реакции. Большинство побочных реакций имели место в течение первых нескольких недель лечения. Наиболее часто в клинических исследованиях сообщалось о таких побочных реакциях как приливы, гиперхолестеринемия, артралгия, усталость, повышенное потоотделение и тошнота.

К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения препаратом Фемара®, относятся реакции со стороны опорно-двигательного аппарата, такие как остеопороз и/или переломы костей и реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические события).

При оценке частоты возникновения различных побочных реакций использовались такие градации: очень часто ≥10%, часто ≥1% до < 10%, нечасто ≥0,1 % до < 1%, редко ≥0,01% до <0,1%, очень редко <0,01%, неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: нечасто — инфекции мочевыделительной системы.

Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы: нечасто — боль в опухолевых очагах (наблюдались только при метастатических состояниях).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: нечасто — лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: неизвестно — анафилактические реакции.

Метаболические нарушения: очень часто — гиперхолестеринемия; часто — нарушение пищевого поведения.

Нарушение со стороны психики: часто — депрессия; нечасто — волнение (в том числе нервозность, раздражительность).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, вестибулярное головокружение; нечасто — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизастезия (в том числе парестезия, гипоастезия), дисгевзия, острые цереброваскулярные нарушения, туннельный синдром запястья.

Со стороны органа зрения: нечасто — катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помутнение зрения.

Со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения; нечасто — тахикардия, случаи сердечной ишемии (в том числе ухудшение течения стенокардии, стенокардия, требующая хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемия миокарда).

Со стороны сосудов: очень часто — приливы крови; часто — гипертония, нечасто — тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), редко-легочная эмболия, артериальный тромбоз, церебральный инфаркт.

Со стороны системы дыхания: нечасто — одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, диспепсия (наблюдалась только при метастатических состояниях), запор, диарея, абдоминальная боль, нечасто — стоматит, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — увеличение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха; очень редко — гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — гипергидроз, часто — алопеция, сухость кожи, высыпания (в том числе эритематозное, пятнисто-папулезное, псориазоподобное и везикулярное высыпания), нечасто — зуд, сухость кожи, крапивница, частота неизвестна — ангиоэдема, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях, остеопороз (наблюдалась только при метастатических состояниях), переломы костей, артрит; частота неизвестна — стенозирующий тендовагинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: часто — вагинальные кровотечения, нечасто — вагинальные выделения, вульвовагинальная сухость, боль в молочных железах.

Общие нарушения: очень часто — утомляемость (в том числе астения и тревожность), часто — периферический отек, боль в груди; нечасто — общий отек, повышение температуры, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды.

Лабораторные исследования: часто — увеличение массы тела; нечасто — уменьшение массы тела.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто — обморок.

Передозировка.

Некоторые случаи передозировки были зафиксированы. Специфические методы лечения неизвестны, в случае передозировки терапия должна быть симптоматической и поддерживающей.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Беременность.

Препарат Фемара® противопоказан для применения в период беременности.

Препарат Фемара® может повредить плод при введении беременной женщине. Пациентки должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода, если Фемара® используется во время беременности или если пациентка забеременеет в период приема этого препарата.

Нет никаких клинических испытаний, проведенных у беременных женщин с Фемара®. Исследования репродуктивной токсичности у крыс показали, что Фемара® индуцирует эмбриотоксичность и фетотоксичность, а также тератогенность. Препарат Фемара® вызвал неблагоприятные исходы беременности, включая врожденные пороки развития, у крыс и кроликов при дозах, значительно меньших, чем ежедневная максимальная рекомендуемая доза для человека (MHRD) в мг/м2. Наблюдаемые эффекты включали увеличение посттравматической потери беременности и резорбции, уменьшение количества живых плодов и пороков развития плода, влияющих на почечную и скелетную системы.

Зарегистрированы единичные случаи врожденных пороков развития (заячья губа, патология наружных половых органов) у младенцев, рожденных женщинами, применявшими препарат Фемара® не по показаниям (лечение бесплодия, индукция овуляции).

Грудное вскармливание.

Препарат Фемара® противопоказан для применения в период грудного вскармливания.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста.

Контрацепция.

Врачу следует обсудить необходимость применения соответствующей контрацепции с женщинами репродуктивного возраста, включая женщин в перименопаузе и женщин, которые недавно вступили в постменопаузальный период, до полного подтверждения их постменопаузального статуса.

Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что данные о человеке и исследования на животных показали, что препарат Фемара® вреден для развивающегося плода. Сексуально активные женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию (методы, которые приводят к менее чем 1% уровню беременности) во время лечения и в течение 20 дней (5 х Т!4) после прекращения лечения препаратом Фемара®.

Бесплодие.

Исследования фертильности у крыс показали, что летрозол оказывает неблагоприятное воздействие на мужскую и женскую фертильность при дозах, релевантных человеку. Воздействие летрозола на кормящих грудью крыс ассоциировалось с нарушением репродуктивной способности мужского потомства при дозе летрозола равной 0,003мг/кг/день. Не было никакого влияния на репродуктивную функцию женского потомства.

В исследовании на несовершеннолетних крысах снижение фертильности при всех дозах (наименьшая доза на 0,003мг/кг/день) сопровождалось гипертрофией гипофиза, изменениями яичка, которые включали дегенерацию семенного канальцевого эпителия и атрофию женского репродуктивного тракта. За исключением размера костей у самок и морфологических изменений в семенниках, все эффекты были, по крайней мере, частично обратимыми. На основании исследований на животных, Фемара® может нарушать фертильность у мужчин репродуктивного возраста.

Меры предосторожности

Следует избегать одновременного применения препарата Фемара® с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенсодержащими лекарственными средствами, поскольку эти вещества могут ослаблять фармакологическое действие летрозола.

Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Фемара® не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Нарушение функции почек.

Нет данных относительно применения препарата Фемара® для лечения пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учесть соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Нарушение функции печени.

У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Child-Pugh) системная экспозиция и время полувыведения летрозола приблизительно вдвое дольше, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательном наблюдении.

Влияние на костную ткань.

Поскольку Фемара® мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, во время лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Женщины в период менопаузы.

У пациенток с неустановленным менопаузальным статусом перед началом лечения препаратом Фемара® следует измерить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Только женщинам с подтвержденным постменопаузальным эндокринным статусом следует принимать препарат Фемара®.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Поскольку при лечении препаратом Фемара® наблюдались утомляемость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется проявлять осторожность во время управления автотранспортом или при использовании других механизмов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Летрозол в основном метаболизируется в печени, а ферменты цитохрома Р450 — CYP3A4 и CYP2A6 — способствуют метаболическому клиренсу летрозола. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, которые влияют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Метаболизм летрозола обладает низким сродством с CYP3A4, так как этот фермент не насыщается при концентрациях в 150 раз больших, чем концентрации летрозола, которые наблюдаются в плазме крови в период равновесного состояния в типичных клинических условиях.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови.

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Совместное применение лекарственных препаратов, которые сильно угнетают эти ферменты (сильные ингибиторы CYP3A4 включают: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (напр., метоксален и другие) может повысить экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны сильные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут понижать концентрации летрозола в сыворотке крови.

Стимуляторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрации летрозола в плазме крови. Совместное применение лекарственных препаратов, которые стимулируют CYP3A4 (напр., фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный) может понизить экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны сильные стимуляторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Лекарственные стимуляторы CYP2A6 неизвестны.

Совместное применение Фемара® (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки вызывало снижение уровней летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй степени рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения препаратом Фемара®, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если Фемара® применялась сразу после тамоксифена. Механизм данного взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола.

In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома Р450 — CYP2A6 и, умеренно, CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и лекарственных препаратов, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые обладают узким терапевтическим диапазоном (например, фенитоин, клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяется в качестве сопутствующего препарата у целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение Фемара® и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы данных клинических исследований не выявил никаких свидетельств иных клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми лекарственными средствами.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли.

У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, превращающего андрогены, которые синтезируются в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы, подавляет ароматазу путём конкурентного связывания с субъединицей этого ферманта — гемом цитохрома Р450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (сравнительно с начальным уровнем) на 75-78% и на 78%, соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от начального уровня у всех пациенток, которые получают лечение. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более, во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже границы чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11- деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило сколько-нибудь заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости дополнительно назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которые получали летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не были отмечены изменения концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не были отмечены изменения функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиротропного гормона, Т4 и Т3.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища в незначительной степени снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови tmax составляет 1 час при приеме препарата натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови Стах составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация — время» (AUC) не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение.

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет почти 80% от его уровня в плазме крови. После введения 2,5 мг 14С-меченого летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системная экспозиция метаболитов летрозола незначительна. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм.

Метаболический клиренс до фармакологически неактивного карбинолового метаболита является главным путем выведения летрозола (CLm = 2,1 л/ч), но он относительно медленный по сравнению со скоростью печеночного кровотока (приблизительно 90 л/ч). Было выявлено, что преобразование летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов цитохрома Р450 — 3А4 и 2А6. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного вещества с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. На протяжении 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было выявлено 88,2 ± 7,6% радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9%. Не менее 75% радиоактивности, которая обнаруживается в моче в период до 216 часов (84,7 ± 7,8% дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9% — на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол.

Выведение.

Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно от 2 до 4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается на протяжении 2-6 недель. Концентрация летрозола в плазме крови в период равновесного состояния приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приема дозы 2,5 мг. Вместе с тем равновесная концентрация в 1,5-2 раза превышает значение, которое можно было бы ожидать на основании расчетов исходя из концентраций, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения на протяжении продолжительного времени, можно сделать вывод, что накопление летрозола не происходит.

Линейностъ/нелинейностъ.

Фармакокинетика летрозола была дозопропорциональной после однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг) и после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось небольшое дозонепропорциональное повышение значения AUC. При ежедневных дозах 2,5 мг и 5 мг значения AUC повысились приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз, соответственно, в сравнении с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендованная доза

2,5 мг/сутки может являться граничной дозой, при которой непропорциональность становится очевидной, тогда как при 5 мг/сутки непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при всех исследованных режимах дозирования (0,1-5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста:

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства:

Темно-желтые, круглые, слегка двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые оболочкой; с маркировкой «FV» на одной стороне и «CG» — на другой.