Фенфлурамин инструкция по применению цена

Фенфлурамин

Fenfluramine

Фармакологическое действие

Фенфлурамин — анорексигенное средство, оказывает серотонинергическое, седативное и противосудорожное действие. Снижает аппетит, количество потребляемой пищи, улучшает утилизацию глюкозы мышцами, снижает образование жиров. Оказывает сильное стимулирующее влияние на адрено- и дофаминовые рецепторы в области ствола головного мозга; вызывает сужение периферических сосудов, усиление сокращений сердца, повышение артериального давления, расслабление мускулатуры бронхов, расширение зрачков.

Механизм действия при лечении судорог, связанных с синдромом Драве, неизвестен.

Фенфлурамин и его метаболит норфенфлурамин повышают внеклеточный уровень серотонина за счёт взаимодействия с белками-переносчиками серотонина и проявляют агонистическую активность в отношении серотониновых 5HT2-рецепторов.

Фармакокинетика

Абсорбция

Максимальная плазменная концентрация (Cmax) — 68 нг/мл.

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») 1390 нг × ч/мл.

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TCmax) — 4–5 часов.

Абсолютная биодоступность — ~68–74 %.

Распределение

Объём распределения (V,sub>d) — 11,9 л/кг.

Связь с белками плазмы — 50 %.

Метаболизм

Преимущественно метаболизируется CYP1A2, CYP2B6 и CYP2D6, в незначительной степени — CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5.

Затем норфенфлурамин дезаминируется и окисляется с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Период полувыведения (T½) — 20 часов.

Клиренс (Cl) — 24,8 л/ч.

Экскреция — с мочой: >90 % (в неизменном виде), <25 % (норфенфлурамин или другие метаболиты); с фекалиями: <5 %.

Показания

Лечения судорог, связанных с синдромом Драве или синдромом Леннокса-Гасто.

Ранее использовался для терапии ожирения (простое и сложное, в сочетании с артериальной гипертонией, сахарным диабетом, гиперлипидемией, тревожностью).

Противопоказания

Гиперчувствительность, одновременное применение или в течение 14 дней после введения ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО), глаукома, психическая анорексия, неустойчивость психики, депрессивные состояния, склонность к злоупотреблению лекарственных средств, алкоголизм, токсикомания, эпилепсия, беременность (I триместр), период лактации.

Беременность и грудное вскармливание

Категория действия на плод по FDA — C.

Применение в I триместре беременности противопоказано. В настоящее время данные об эффективности и безопасности применения фенфлурамина во II и III триместрах беременности и в период лактации отсутствуют

Побочные действия

Сонливость, головокружение, сухость во рту, тошнота, диарея, учащение мочеиспускания; головная боль, астения, депрессия, раздражительность, бессонница, «кошмарные» сновидения. При резкой отмене — депрессия. При длительном применении — повышение давления в малом круге кровообращения.

Передозировка

Симптомы

Возбуждение или сонливость, дезориентация, гиперемия кожи лица, тремор, лихорадка, усиление потоотделения, боль в животе, одышка, мидриаз, усиление или ослабление рефлексов, тахикардия, повышение артериального давления; судороги, коматозное состояние, желудочковая экстрасистолия, фибрилляция желудочков.

Лечение

Промывание желудка, форсированный диурез с подкислением мочи для ускорения выведения препарата, кардиоконтроль.

Взаимодействие

Несовместим с антипсихотическими средствами, антидепрессантами, усиливает гипогликемическое действие производных сульфонилмочевины, препаратами, обладающих центральным анорексигенным, гипотензивным, седативным действием; не назначают одновременно с ингибиторами МАО.

Особые указания

Перед лечением необходимо исключить органические причины ожирения.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Спортивная медицина

Фенфлурамин может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Фенфлурамин относится к классу S6 «Стимуляторы» запрещённого списка WADA.

⚠ Запрещённые вещества не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

Термин Описание
WADA Всемирное антидопинговое агентство

Классификация

  • АТХ

    A08AA02, N03AX26

  • Фармакологическая группа

  • Категория при беременности по FDA

    C
    (риск не исключается)

Информация о действующем веществе Фенфлурамин предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Фенфлурамин, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.

Содержание:

  1. Как вещество действует на организм
  2. Симптомы зависимости от фенфлурамина
  3. Последствия приема препарата
  4. Лечение

Зависимость от Фенфлурамина - Клиника ЛОРДМЕДВ 1963 году во Франции, а в 1973 в США поступил в продажу препарат для похудения. Он продавался под разными торговыми марками — «Пондимин», «Фен-Фен». Но в 1990-х американские медики заметили, что это лекарство негативно воздействует на сердечно-сосудистую систему, в 1997 его сняли с продажи в США. Над медикаментом работали и в результате перепрофилировали его для терапии судорожных приступов у больных разными видами детской эпилепсии — синдромами Драве и Леннокса-Гасто.

С 2020 он под новой торговой маркой «Финтепла» снова используется в США и Евросоюзе. Казалось бы, нужное лекарство, помогающее больным детям. Но его активным компонентом является фенфлурамин — одно из производных амфетамина, известного психостимулятора. Зависимость от фенфлурамина, по сути, схожа амфетаминовой, но с еще более тяжкими последствиями.

Как вещество действует на организм

Фенфлурамин — агент высвобождения нейромедиатора серотонина, регулирующего наши настроение, аппетит, концентрацию на важном. При переработке в организме из соединения образуется его метаболит — норфенфлурамин. Он стимулирует высвобождение норадреналина и дофамина, тоже влияющих на психоэмоциональное состояние.

В отличие от прочих производных амфетамина, фенфлурамин в терапевтических (лечебных, прописанных врачом) дозах провоцирует вовсе не наркотический эффект. Принимающие его ощущают вялость и подавленность (дисфорию), привыкания лекарство не вызывает.

Но если употреблять его в высоких дозах, возникают амфетаминоподобные эффекты, в том числе галлюцинации. Еще большее повышение дозы приводит человека в психоделическое состояние, напоминающее то, которое наблюдается при приеме другого знаменитого наркотического вещества, диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД).

Внешние проявления влияния фенфлурамина схожи с амфетаминовыми. Поначалу человек ощущает прилив бодрости, стремление к активным действиям и интенсивному общению.

Находящийся под влиянием препарата индивид бледен, с расширенными зрачками, может покусывать губы или странно двигать челюстью. Он болтлив, самоуверен, полон вдохновения и «потрясающих» идей, может стремиться непременно что-то «сотворить», но его деятельность не похожа на конструктивную, такая активность скорее настораживает.

Превышение дозировки также способно вызывать беспокойство вплоть до панических приступов, тошноту и диарею. После прекращения действия препарата, грубо нарушившего процесс выработки нейромедиаторов, наступает депрессивное, угнетенное состояние.

Оставьте заявку на бесплатную консультацию или вызов врача

и мы свяжемся с вами в течение 5 минут!

<p><strong>Зинков Михаил Сергеевич</strong><br />
Врач нарколог Клиники “ЛордМед”</p>

Зинков Михаил Сергеевич
Врач нарколог Клиники “ЛордМед”

Симптомы зависимости от фенфлурамина

Психологическая тяга возникает очень быстро, человек стремится принимать препарат снова и снова. На первой стадии зависимости пациент:

  • Симптомы фенфлураминовой зависимости - Клиника ЛОРДМЕДтеряет интерес к повседневным делам, обычным занятиям, хобби;
  • ощущает, что неприятные физические эффекты постепенно слабеют, уже не приносят неудобств;
  • стимулирующее воздействие смягчается, потребитель находит собственный ритм приема ПАВ — и его нарушения вызывают у него раздражение и тревогу;
  • начинают развиваться сложности со сном.

Если на этом этапе больной не задумается, как избавиться от зависимости, неизбежно наступление второй стадии:

  • желаемые переживания слабеют и угасают — стремление достичь прежнего уровня ощущений заставляет повышать дозу, промежутки между приемами ПАВ сокращаются;
  • зависимый уже не болтлив и расторможен, потребность в активности пропадает, появляется склонность выполнять однотипные задачи, не требующие серьезной концентрации;
  • по завершении действия препарата дисфория беспокоит сильнее, чем неприятные физические ощущения — наркопотребитель раздражителен, тревожен, агрессивен, его сон может быть длительным и глубоким, но с кошмарами.

Абстинентный синдром на второй стадии аддикции отличается болезненностью, вполне соответствуя народному названию «ломка», ведет к психофизическому истощению. Пациенту приходится бороться с тремором (дрожью конечностей), судорогами, постоянными ознобами и потливостью, паническими атаками.

Через 1–2 года употребления фенфлурамина аддикт уже принимает ПАВ фактически не ради наркотического опьянения, а лишь бы избежать ломки. Самостоятельное избавление от зависимости маловероятно даже на первой стадии, а на второй и третьей — просто невозможно.

Профессиональный колл-центр!

Профессиональный колл-центр!

Звоните, и вы успеете спасти свое здоровье или близкого!

Работаем круглосуточно, без выходных!

Последствия приема препарата

Последствия приема препарата - Клиника ЛОРДМЕДНа третьей стадии классические симптомы наркотического опьянения уже не заметны, организм пациента становится устойчивым к стимулятору, наркосредство принимается часто и в небольших дозах. Зависимый психически деградирует, у него прогрессируют нарушения речи, памяти, когнитивных функций. Появляются обсессивно-компульсивные процессы: навязчивые мысли и действия.

Аддикт страдает ангедонией — состоянием, исключающим возникновение радостных, позитивных эмоций. Препарат уже не стимулирует его ни психически, ни телесно — психофизические ресурсы организма заканчиваются. Наркозависимый теряет вес, ощущает постоянную слабость, его сон нарушен, он буквально не в силах осуществлять социальные взаимодействия и выполнять какие-либо рабочие (да и повседневные) задачи.

Результаты амфетаминовой зависимости сами по себе разрушительны для организма, но фенфлурамин способен нанести ему и дополнительный серьезный вред. Его недаром запрещали продавать в США: медиками было отмечено, что применение у ряда пациентов приводило к патологиям сердечного клапана. И исходный препарат, и его активный метаболит норфенфлурамин чрезмерно и неадекватно раздражают серотониновые рецепторы в миокарде и провоцируют неправильное деление клеток.

Эксперт-кардиолог провел исследование 5743 бывших пациентов, принимавших это лекарство, и обнаружил его негативное воздействие на сердечный клапан, продолжавшееся еще долгое время после окончания приема. Пострадало 20% женщин и 12% мужчин, у всех экс-больных в 7 раз возросли шансы на необходимость операции на сердце из-за повреждения, вызванного лекарственным средством.

Кроме того, даже увеличение терапевтической дозы под медицинским контролем может вызывать следующие побочные эффекты:

  • головную боль и головокружения;
  • диарею;
  • сухость во рту;
  • эректильную дисфункцию;
  • беспокойство и раздражительность, ненужную стимуляцию ЦНС, эмоциональную нестабильность, депрессию, психозы, обострения ранее выявленных психических расстройств, когнитивный дефицит (у больного слабеет мыслительная деятельность);
  • нарушения сна — бессонницу и состояние летаргии.

Интоксикация фенфлурамином при передозировке способна спровоцировать серотониновый синдром. Когда системы, производящие серотонин, слишком активны, возникают вегетативные и нервно-мышечные нарушения, развиваются неврологические и психические расстройства.

Формирование этого синдрома в 60% случаев происходит стремительно, всего в течение 6 часов. При этом пациент подвергается смертельной опасности — он может погибнуть от острых сердечно-сосудистых нарушений.

Бесплатная консультация

Бесплатная консультация

Не можете уговорить на лечение?

Наши консультанты помогут вам найти эффективную мотивацию и уговорить близкого на лечение

Лечение

Любая зависимость является сложным многофакторным заболеванием, требующим серьезного комплексного лечения. Если вы убеждены, что в вашей семье появилась проблема аддикции, необходимо записаться к наркологу. Специалист проконсультирует по следующим вопросам:

  • Лечение - Клиника ЛОРДМЕДна какие признаки требуется обратить внимание, если вы сомневаетесь, принимает ли ваш близкий ПАВ;
  • как правильно выстроить линию поведения с наркозависимым, чтобы не провоцировать конфликтных ситуаций;
  • как убедить родственника начать лечиться;
  • какие методы помогут избавлению от зависимости.

Успешная терапия возможна исключительно в специализированных учреждениях — клиниках и центрах. Она проводится комплексно — ведь требуется не только избавить пациента от физической и психической тяги к приему ПАВ, но и устранить последствия его разрушительной болезни для него самого и его семьи.

Пациенту требуются полная очистка организма (детоксикация), восстановление функций пострадавших органов и — это важнейший этап терапии — обязательная реабилитация. Она поможет изменить сознание, сформировать новые цели и ценности, наладить семейные и социальные связи, исключить риск срывов и возврата в прежний круг общения. Только в этом случае у зависимого есть шанс вернуться к полноценной здоровой жизни.

Литература:

  1. А. Г. Гофман. Наркомании и токсикомании, возникающие при злоупотреблении стимуляторами // Клиническая наркология. — М.: Миклош, 2003.
  2. Саунова М. С. Синдром зависимости от психостимуляторов амфетаминового ряда с учетом возраста больных. Диссертация на соискание степени кандидата медицинских наук: 14.01.27. — Место защиты: Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского МЗ России. — Москва, 2016.
  3. Бессонова Н. Н. Особенности диагностики и коррекции психоэмоциональных состояний и у наркозависимых-потребителей психостимуляторов амфетаминового ряда. — Москва: Кредо, 2021.

ОСТАЛИСЬ ВОПРОСЫ?

Оставьте заявку и получите бесплатную консультацию врача

статью проверил

ЗИНКОВ МИХАИЛ СЕРГЕЕВИЧ

Нарколог Клиники «ЛордМед»

Текст проверен экспертом

ЗИНКОВ МИХАИЛ СЕРГЕЕВИЧ

ММА имени И.М. Сеченова

В настоящее время ожирение перестало рассматриваться только с эстетической точки зрения и перешло в разряд медицинских проблем. Это связано с тем, что ожирение ассоциируется с повышением смертности и такими заболеваниями, как артериальная гипертензия, гипергликемия, дислипидемия, ишемическая болезнь сердца, остеоартрит, заболевания желчного пузыря, ночное апноэ и некоторые виды злокачественных новообразований (рак груди, простаты, эндометрия, толстой кишки) [1]. Например, более 50% американцев могут быть отнесены к категории людей с избыточным весом и ожирением. В результате этого ожидаемая смертность в США может увеличиться до 300000 в год [2]. Ведь несмотря на то, что не известен точный механизм связи, по которому ожирение способствует артериальной гипертензии, по оценкам популяционных исследований, как минимум, 75% случаев артериальной гипертензии ассоциируется с ожирением [3]. В литературе имеется множество доказательств того, что артериальное давление растет с прибавкой веса и снижается при его потере, а также ответственно за активацию симпатической нервной системы, которая может в конечном итоге приводить к изменению структуры и функции почек [3,4]. Ожирение оказывает влияние и на метаболизм липопротеинов. Прибавка веса приводит к увеличению уровней триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), и снижению уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). При снижении веса отмечается обратный эффект на уровень липопротеинов у лиц, имеющих избыточный вес [3,4]. Подобная взаимосвязь наблюдается также в отношении чувствительности инсулиновых рецепторов при сахарном диабете 2 типа. Более чем в 50% случаев чувствительность к инсулину напрямую связана с ожирением [3]. По мере увеличения веса возрастает инсулинорезистентность, при снижении веса отмечается улучшение гликемического контроля [3,4,5,6].

При обследовании пациентов с ожирением необходимо оценивать три показателя: индекс массы тела (ИМТ), окружность талии и абсолютный статус риска. ИМТ – это показатель взаимосвязи роста и веса, он вычисляется, как отношение массы тела в кг к квадрату роста в метрах. В июне 1998 Национальным институтом здоровья (США) (The National Institutes of Health – NIH) было утверждено клиническое руководство по диагностике и лечению ожирения [3]. Данное руководство определяет людей с избыточной массой тела как ИМТ 25–29,9 кг/м2 и с ожирением, у кого ИМТ 30 кг/м2 и выше. Классификация ожирения в зависимости от ИМТ представлена в таблице 1

В руководстве подчеркивается, что пациенты 18 лет или старше с ИМТ 25 кг/м2 и выше имеют более высокий риск развития вторичных осложнений, таких как артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, ишемическая болезнь сердца и гиперлипидемия.

Окружность талии является показателем степени абдоминального (центрального, висцерального) ожирения. Доказано, что центральный тип ожирения является независимым фактором риска сопутствующих заболеваний. Три следующие группы включают индивидуальные факторы сердечно–сосудистого риска по классификации, предложенной NIH:

1. Пациенты, имеющие сопутствующую патологию, такую как сахарный диабет 2 типа, ишемическую болезнь сердца, другие заболевания, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов, синдром «сонного апноэ», относятся к группе с очень высоким риском осложнений и смертности.

2. Пациенты, имеющие три из перечисленных ниже факторов сердечно–сосудистого риска: артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >= 140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >= 90 мм рт.ст., либо получающие гипотензивную терапию), дислипидемия (ЛПНН >= 160 мг/дл или ЛПВП <35 мг/дл), нарушенная гликемия натощак (110–125 мг/дл), курение, отягощенный семейный анамнез по сердечно–сосудистым заболеваниям в молодом возрасте (инфаркт миокарда или внезапная смерть в возрасте <= 55 лет у отца или у брата, либо <= 65 лет у матери или у сестры), возраст (мужчины >= 45 лет и женщины >= 55 лет либо в постменопаузе), относятся к группе с высоким риском.

3. Пациенты с другими заболеваниями, такими как гинекологическая патология, остеоартрит, желчекаменная болезнь.

NIH рекомендует пациентам с ИМТ >= 30 кг/м2, а также пациентам с ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2, либо мужчинам с окружностью талии более 102 см и женщинам – более 88 см, имеющим два или более фактора риска из перечисленных выше, снижать вес. Первоначальной целью должна быть потеря 10% от исходной массы тела за 6 месяцев. Она может быть достигнута путем модификации образа жизни, включающем в себя диету с пониженным потреблением калорий и повышение физической активности. Если изменение образа жизни не достаточно для достижения поставленной цели или не позволяет поддерживать достигнутый результат на протяжении длительного времени, то возможно назначение фармакотерапии. За последние несколько лет арсенал препаратов для снижения веса уменьшился. Фенфлурамин, дексфенфлурамин, фенилпропаноламин изъяты из продажи из–за серьезных побочных эффектов. На сегодняшний день только симпатомиметики сибутрамин и орлистат одобрены Food and Drug Administration (FDA), как препараты для снижения веса. Выбор того или иного препарата зависит от сопутствующей патологии и терапии, легкости использования и стоимости. Прежде чем назначить тот или иной препарат, врач должен владеть полной информацией об имеющихся на сегодняшний день различных классах препаратов, применяемых для снижения веса, об их фармакодинамике, побочных эффектах и возможных взаимодействиях с другими препаратами.

Лекарственные препараты, способствующие снижению веса

Препараты, недавно изъятые из продажи

Фенфлурамина гидрохлорид и его изомеры, дексфенфлурамина гидрохлорид повышают чувство насыщения путем повышения уровня серотонина в центральной нервной системе (ЦНС). Это достигается двумя различными механизмами. Оба препарата ингибируют обратный захват серотонина в ЦНС и в то же время при их метаболизме в норфенфлурамин, происходит высвобождение серотонина [7]. Фенфлурамин эффективен в отношении снижения массы тела и длительное время использовался в качестве монотерапии. Затем было обнаружено, что комбинация низких доз фенфлурамина с низкими дозами фентермина ((в англоязычной литературе «fen–phen»), о фентермине будет сказано ниже) более эффективна, чем каждый препарат сам по себе, а побочных эффектов намного меньше [8].

Дексфенфлурамин оказался эффективным в отношении снижения веса на 10% от исходного у пациентов с ожирением. Так как его эффективность была доказана в клинических исследованиях, FDA одобрила его применение в апреле 1996 года [7]. После этого в США было отмечено около 85000 назначений в неделю данного препарата. Увеличилось также использование фенфлурамина и фенлурамина–фентермина («fen–phen»). Большинство назначений было сделано пациентам с небольшим избытком массы тела для потери нескольких фунтов, чем пациентам с ожирением. После того, как в нескольких клинических исследованиях было показано, что дексфенфлурамин эффективен в отношении потери веса в течение года, он был рекомендован для длительного применения с целью лечения ожирения [9].

В Европе широкое применение фенфлурамина и дексфенфлурамина отмечалось с начала 90–х годов [7]. Во время этого периода все возрастающего использования данных препаратов сообщалось о большом количестве случаев дексфенфлурамин–индуцированной легочной гипертензии по всей Европе. Сообщения о фенфлурамин–индуцированной легочной гипертензии появились до 1981 года [10]. В Международном Исследовании первичной легочной гипертензии (The International Primary Pulmonary Hypertension Study (IPPHS)) по дизайну случай–контроль было обнаружено, что прием аноректиков, в основном производных фенфлурамина, ассоциировался с 10–кратным повышением риска первичной легочной гипертензии по сравнению с контрольной группой [11]. У пациентов, принимающих аноректики более 3 месяцев, отмечалось 23–кратное повышение риска по сравнению с контрольной группой.

Легочная гипертензия являлась не единственным серьезным побочным эффектом, отмеченным при приеме фенфлурамина и дексфенфлурамина. По данным многих сообщений, поражения клапанов сердца также были обусловлены приемом этих двух препаратов и особенно их комбинацией с фентермином. Летом 1997 года FDA обратилась с просьбой добровольного изъятия фенфлурамина и дексфенфлурамина [12]. Теоретически, фармакологическое действие фенфлураминсодержащих препаратов являлось причиной поражения легких и клапанов сердца. Причем не только действие фенфлурамина и дексфенфлурамина в отношении ингибирования обратного захвата серетонина в ЦНС, а также их активный метаболит норфенфлурамин, увеличивающий высвобождение серотонина, приводили к активации серотониновых рецепторов. Серотонин является мощным вазоконстриктором и может приводить к сужению сосудов легких [7]. Более того, высокий уровень серотонина является причиной гистологических изменений клапанов сердца у пациентов, получающих фенфлураминсодержащие препараты.

Фенилпрпаноламин – синтетический катехоламин, являлся активным ингридиентом пищевых добавок для снижения веса, которые продавались без рецепта врача, а также входит в состав комбинированной терапии симптоматического лечения ринитов и воспалений верхних дыхательных путей. Снижение аппетита при его приеме происходит в результате стимуляции высвобождения норэпинефрина и допамина в центре насыщения гипоталамуса [13]. С конца 70–х годов во многих публикациях и сообщениях FDA отмечалась связь приема фенилпропаноламина с геморрагическим инсультом. Так как ряд сообщений был представлен Йельским Универститетом (Yale University), то FDA и производители фенилпропаноламина присоединились к организаторам Hemorrhagic Stroke Project, исследованию с дизайном случай–контроль, для установления корреляции между приемом фенилпропаноламина и риском геморрагического инсульта [14]. Было сделано заключение, что увеличение риска геморрагического инсульта существует для женщин, принимающих анорексики, содержащие фенилпропаноламин. Хотя риск геморрагического инсульта был ниже среди принимающих фенилпропаноламин, FDA рекомендовало изъять фенилпропаноламин–содержащие препараты из торговли [15]. Данная просьба была выполнена, так как польза не превышала риск от приема данных препаратов.

Лекарственные препараты, применяемые в настоящее время для лечения ожирения

Симпатомиметики. Симпатомиметики подавляют аппетит, стимулируя высвобождение норэпинефрина и допамина нервными окончаниями в центре насыщения гипоталамуса. Другие эффекты, вызываемые симпатомиметиками, такие как подавление желудочной секреции и повышение расхода энергии, возможно, также вносят свой вклад в подавление аппетита и снижение веса [13]. Бензфетамин, диэтилпропион, фендиметразин и фентермин являются симпатомиметиками, разрешенными к применению в США для снижения веса. При этом фентермин является самым назначаемым препаратом. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что фентермин проявляет одинаковую активность в отношении снижения веса как при непрерывном ежедневном его применении, так и при назначении короткими курсами. При этом потеря веса составляла от 5 до 15% от исходного у 60% пациентов [16,17]. Принимающие фентермин в сочетании с гипокалорийной диетой, добивались более существенного снижения веса по сравнению с пациентами, находящимися только на гипокалорийной диете [18]. Однако потеря веса при приеме фентермина обычно составляла 0,5 кг более чем за неделю по сравнению с плацебо, и к нему часто развивалась толерантность [13]. После того как появились результаты длительных исследований, в которых фентермин назначался в течении 36 недель [16], его рекомендуют для терапии коротким курсом.

Терапия фентермином должна быть лимитирована, и ее следует назначать пациентам с ИМТ > 30 кг/м2 либо пациентам с ИМТ >27 кг/м2, имеющим факторы риска [19]. К наиболее часто встречающимся побочным эффектам фентермина относятся нервозность, сухость во рту, запоры и артериальная гипертензия. В связи с этим назначение фентермина не рекомендуется пациентам с артериальной гипертензией и сопутствующей сердечно–сосудистой патологией. Также с осторожностью фентермин должен назначаться пациентам с тревожными и депрессивными состояниями, так как он может усугублять их проявления. Структура и фармакологическое действие фентермина близки к амфетамину. Следовательно, фентермин может вызывать физическую и психическую зависимость. В связи с этим пациентам, имеющим в анамнезе случаи лекарственной зависимости, не следует назначать фентермин.

Имеются данные, в которых отмечается связь между приемом фентермина и развитием легочной гипертензии, поражением клапанов сердца [20]. Однако большинство этих пациентов также принимали фенфлурамин и дексфенфлурамин в комбинации с фентермином. Хотя считается, что побочные эффекты со стороны легких и сердца вызваны приемом производных фенфлурамина, исследователи не могут однозначно исключить влияние фентермина на эти органы. В связи с этим пациенты, получающие фентермин, должны немедленно прекратить его прием и обраться к врачу при появлении одышки, чувства стеснения в груди, обмороков и снижения толерантности к физическим нагрузкам. Врачу, в свою очередь, необходимо будет оценить функции дыхательной и сердечно–сосудистой систем. Фентермин не следует принимать во время лечения ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), и, как минимум, в ближайшие 2 недели после его прекращения, так как повышается риск развития гипертонического криза [13]. Сочетанный прием фентермина с трициклическими антидепрессантами приводит к повышению норэпинефриновой стимуляции, которая может быть причиной развития артериальной гипертензии и различных видов аритмий. Из–за возможности развития легочной гипертензии и поражения клапанов сердца не рекомендуется прием фентермина пациентам, получающим препараты, ингибирующие обратный захват серотонина. Фентермин может уменьшать гипотензивный эффект клонидина, гуанетидина и метилдопы, а также потенциировать метаболический эффект тиреоидных гормонов. Обычная доза фентермина составляет 8 мг 3 раза в день за 30 минут до еды, либо 15–37,5 мг однократно [20]. Во избежание бессонницы последнюю дозу рекомендуется принимать за 6 часов до сна [13]. Прием препарата при однократном его использовании производится либо перед завтраком, либо через 1–2 часа после него.

Сибутрамин. Сибутрамина гидрохлорид ингибирует обратный захват норэпинефрина, серотонина и допамина в ЦНС. Причем ингибирование захвата норэпинефрина (норадреналина) и серотонина происходит в три раза сильнее, чем допамина. Два активных метаболита сибутрамина также ингибируют обратный захват норэпинефрина и серотонина. Повышение уровней норэпинефрина и серотонина в ЦНС приводит к повышению чувства насыщения, что в свою очередь способствует меньшему потреблению калорий. Результаты одного исследования позволили предположить, что сибутрамин может также повышать уровень основного обмена. Однако данное предположение не подтвердилось в последующих исследованиях [13]. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что прием сибутрамина позволяет достигнуть более значительной потери веса по сравнению с плацебо [21–25]. Потеря веса отмечалась даже у тех пациентов, которые принимали сибутрамин, не соблюдая гипокалорийной диеты, и не стремились к модификации образа жизни. Тем не менее потеря веса 5–10% от исходной с большим успехом достигалась теми пациентами, у которых прием сибутрамина сочетался с гипокалорийной диетой и модификацией образа жизни [21].

Исследования показали, что наибольшая потеря веса достигается приблизительно через 6 месяцев приема препарата и остается неизменной практически в течение года [21–23]. Поскольку эффекты сибутрамина сохраняются, как минимум, в течение 12 месяцев, он может быть рекомендован для длительного лечения ожирения. В одном из исследований потеря веса через год составляла 5% и более у 40% пациентов, получающих сибутрамин, по сравнению с 8–10% пациентов, получающих плацебо. А снижение веса на 10% и более отмечалось у 13% в группе пациентов, получающих сибутрамин против 5%, получающих плацебо [22]. В другом небольшом исследовании было продемонстрировано, что 86% пациентов, сочетающих прием сибутрамина с очень низко калорийной диетой, добились потери веса 5% и более по сравнению с 55% пациентов, принимающих плацебо. При этом у 75% пациентов, получающих сибутрамин, сохранялся полученный результат в течение года по сравнению с 42% пациентов, получающих плацебо [23]. Исследования также показали, что на фоне потери веса, достигнутой приемом сибутрамина, отмечается улучшение показателей гликемии, липидного профиля, уровня мочевой кислоты и уменьшается абдоминальное ожирение [21,22,25].

В исследованиях, изучающих действие сибутрамина, было отмечено повышение уровней систолического и диастолического давления в среднем на 1–3 мм рт.ст. и частоты сердечных сокращений на 4–5 уд/мин. в группе, получающих активное вещество по сравнению с плацебо [19]. Пациентам с неадекватной компенсацией гипертонической болезни, ишемической болезнью сердца, другой кардиальной патологией, аритмиями, а также перенесшим инсульт, не следует принимать сибутрамин. Перед назначением, а также в процессе приема сибутрамина необходимо контролировать уровень артериального давления и частоту сердечных сокращений. Повышение артериального давления и/или увеличение частоты сердечных сокращений во время терапии сибутрамином является поводом для снижения дозы препарата и даже его отмены. К другим наиболее часто встречающимся побочным эффектам сибутрамина относятся сухость во рту, анорексия, бессонница и запоры. В отличие от фенфлурамина и дексфенфлурамина, на сегодняшний день не известны случаи легочной гипертензии и поражения кардиальных клапанов, обусловленные приемом сибутрамина. Хотя, подобно фенфлурамину, сибутрамин ингибирует обратный захват серотонина, он не обладает способностью дополнительно стимулировать высвобождение серотонина из нервных окончаний [13].

Сибутрамин не следует принимать во время и в ближайшие 2 недели после лечения ингибиторами МАО из–за риска повышения активности норэпинефрина и, как следствие этого, – развития гипертонического криза, а также в связи с возможностью повышения активности серотонина и опасностью развития «серотонинового синдрома». К развитию «серотонинового синдрома» может также привести прием сибутрамина с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина. Кроме этого, не рекомендуется прием сибутрамина с препаратами, способными вызывать повышение артериального давления. Сибутрамин метаболизируется изоэнзимом 3А4 цитохрома Р–450. Его метаболизм может быть ингибирован кетоконазолом и эритромицином. Тем не менее считается, что это взаимодействие не имеет клинической значимости.

Сибутрамин следует назначать пациентам с ИМТ >= 30 кг/м2 или пациентам с ИМТ >= 27 кг/м2, имеющим факторы риска [19]. Прием сибутрамина рекомендуется сочетать с гипокалорийной диетой. Начальная доза составляет 10 мг однократно утром. Если потеря веса за 4 недели не составила более 1,5 кг, то доза препарата может быть увеличена до 15 мг. Врачам необходимо помнить о важности контроля артериального давления и частоты сердечных сокращений при коррекции дозы сибутрамина.

Орлистат (Ксеникал). В отличие от других препаратов для снижения веса орлистат является ингибитором желудочно–кишечных липаз [19]. Орлистат ковалентно связывается с активным центром фермента, инактивируя его. Это препятствует гидролизации и последующему всасыванию жиров, поступающих с пищей. Снижение поступления жиров приводит к уменьшению поступления энергии и в дальнейшем к потере лишних килограммов. Так как основное действие орлистата реализуется в желудочно–кишечном тракте, очень незначительное количество препарата попадает в системный кровоток.

Недавно были опубликованы результаты трех крупных рандомизированных двойных слепых плацебо–контролируемых исследований, в которых изучалась эффективность орлистата [26–28]. Во всех трех исследованиях в течение первого года пациенты, получающие и орлистат, и плацебо, соблюдали гипокалорийную диету. Чтобы по возможности поддержать достигнутый результат, на втором году все пациенты были переведены на эукалорийную диету. Все три исследования продемонстрировали достоверное снижение веса в конце первого года в группах, получающих орлистат (в среднем оно составило 9%) по сравнению с плацебо (средняя потеря веса – 5%). Кроме этого, все исследования показали достоверно меньшую прибавку веса в течение второго года в группах, получающих орлистат. После первого года у 30–65% пациентов, получающих орлистат, отмечалась потеря веса 5% и более против 30–43% пациентов, получающих плацебо. Потери веса 10% и более добились 28–38%, получающих орлистат, против 11–24% принимающих плацебо. После второго года сохранялась потеря веса >= 10% у 18–34% находящихся на орлистате, и у 6–17,5% принимающих плацебо. Помимо снижения массы тела на фоне лечения орлистатом, в этих исследованиях было выявлено достоверное уменьшение ассоциированных с ожирением факторов риска, таких как артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперхолестеролемия и абдоминальное ожирение. В двух исследованиях отмечалось достоверное снижение уровня инсулина у пациентов, принимающих орлистат в течение двух лет [27,28], в то время как в третьем исследовании было зафиксировано не только уменьшение уровня инсулина, но и улучшение уровня гликемии натощак [26]. Hollander et al. изучали эффекты орлистата в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой у больных сахарным диабетом 2 типа [6]. Как и в предыдущих исследованиях, у них также отмечалось достоверное снижение массы тела у пациентов, принимающих орлистат. Кроме этого, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, принимающих орлистат в течение 1 года, отмечалось снижение уровня гликемии натощак и улучшение показателя гликозилированного гемоглобина по сравнению с группой получающих плацебо. Однако достоверных различий уровня инсулина натощак у этих двух групп не отмечалось. Все рандомизированные в этом исследовании пациенты получали терапию препаратами сульфонилмочевины второй генерации (глибурид или глипизид). Уменьшение дозы сульфонилмочевины потребовалось 43% пациентам на орлистате и 28% принимающих плацебо.

Во всех трех исследованиях отмечалось достоверное снижение уровня общего холестерина и ЛПНП на фоне лечения орлистатом [26–28]. Считается, что улучшение показателей липидного обмена не обусловлено потерей массы тела как таковой. Это связывается со способностью орлистата нарушать всасывание липидов. Соответственно уменьшается их поступление в печень, что в конечном итоге приводит к повышению чувствительности рецепторов гепатоцитов к холестерину – ЛПНП [29]. Хотелось бы отметить, что в отличие от других препаратов для снижения веса, Medicaid рекомендует в первую очередь орлистат, именно благодаря его позитивному влиянию на липидный состав крови, не связанному со снижением массы тела [30].

Так как орлистат не всасывается в системный кровоток, он не обладает побочными эффектами, характерными для других препаратов для снижения массы тела. Наиболее часто встречаются симптомы со стороны желудочно–кишечного тракта, так как повышается экскреция жиров [19]. Такие побочные эффекты, как боли в животе, недержание кала, метеоризм, увеличение частоты дефекаций и объема стула, «жирный» стул и другие, встречаются у 95% пациентов, принимающих орлистат. У большинства пациентов эти симтомы проходят в течение четырех недель, но у некоторых они могут сохраняться до 6 месяцев и дольше. Уменьшить проявления со стороны кишечника можно, применяя диету с низким содержанием жиров (суточное потребление жира не должно превышать 30% общего калоража). Хотя прием орлистата не рекомендуется пациентам с синдромом холестаза, данных, указывающих на возможность формирования камней в желчном пузыре на фоне его приема, нет. Орлистат не рекомендуется также пациентам с синдромом мальабсорбции.

На фоне лечения орлистатом может нарушаться всасывание жирорастворимых витаминов (A, D, E и К) и b–каротина [31]. В связи с этим рекомендуется прием поливитаминов во время терапии орлистатом. Причем они должны приниматься за 2 часа до или через 2 часа после приема орлистата. Считается, что при совместном приеме орлистата с варфарином фармакокинетика последнего не должна меняться [32]. Несмотря на это, из–за того, что орлистат уменьшает всасывание витамина К, со временем антикоагуляционный эффект варфарина может нарастать [29]. Поскольку, как известно, пищевой жир способствует увеличению абсорбции циклоспоринов, можно ожидать противоположного эффекта, в результате снижения уровня пищевого жира, вызванного приемом орлистата. Хотя нет публикаций по исследованиям, где изучалось бы взаимодействие циклоспоринов и орлистата, имеются данные о том, что у шести пациентов на фоне приема орлистата в крови был субтерапевтический уровень циклоспоринов [33]. В одном небольшом исследовании было показано, что при приеме правастатина и орлистата увеличивался гиполипидемический эффект правастатина [19] и отмечалось небольшое повышение уровня правастатина в крови. Тем не менее считается, что аддитивный гиполипидемический эффект в большей степени обусловлен механизмом действия орлистата, чем изменением фармакокинетики правастатина. В небольших исследованиях было показано, что орлистат не влияет на фармакокинетику дигоксина, глибутида, нифедипина, оральных контрацептивов и фенитоина [19,34,35].

В сочетании с гипокалорийной диетой орлистат применяется для длительной терапии ожирения пациентов с ИМТ >= 30 кг/м2 или ИМТ >= 27, имеющим факторы риска [13,19]. а также для поддержания достигнутого результата. Он принимается трижды в день по 120 мг во время или в течение 1 часа после еды, содержащей жиры. Если пропускается прием пищи либо она не содержит жиров, то препарат принимать не следует. Пациентам необходимо рекомендовать поливитамины, которые лучше принимать за два часа до либо через 2 часа после приема орлистата. Также необходимо напомнить о важности соблюдения диеты с низким содержанием жиров – во избежание возникновения побочных эффектов.

Заключение

Множество исследований доказали, что даже незначительное снижение массы тела уменьшает риск развития сердечно–сосудистых и других осложнений [3,26–28,36]. В рекомендациях по лечению ожирения указывается, что начальной задачей лечения является потеря 5–10% массы тела и поддержание достигнутого веса, а не достижение идеальной массы тела. Если в течение 6 месяцев не удается добиться снижения веса на 5–10% при помощи диеты, физических нагрузок, изменения образа жизни, то целесообразно назначение медикаментозной терапии, особенно пациентам, имеющим такие факторы риска, как гиперлипидемия, гипертензия, сахарный диабет. Хотя медикаментозная терапия приводит к потере только 5–15% массы тела у большинства пациентов, даже такое снижение веса приводит к значительному улучшению состояния здоровья. Кроме этого, как указывалось выше, результаты ряда исследований позволяют предполагать, что медикаментозная терапия в сочетании с модификацией питания повышает отдаленную эффективность лечения ожирения и дает возможность длительного поддержания массы тела после ее снижения.

Пациентам, выбирающим медикаментозную терапию, необходимо разъяснить, что ожирение является хроническим заболеванием. Поэтому, чтобы не допустить возврата к исходному весу, им необходимо длительное лечение [37]. В связи с этим для пациентов с ожирением фентермин не будет являться препаратом первого ряда, так как у большинства больных быстро развивается толерантность к его терапевтическому действию. Поскольку орлистат и сибутрамин подходят для длительного применения и их терапевтический эффект сохраняется по меньшей мере 1 год, они являются препаратами выбора для лечения ожирения.

Принимая решение о назначении медикаментозного лечения ожирения, необходимо учитывать наличие сочетанной патологии и сопутствующую лекарственную терапию. Краткая характеристика препаратов для лечения ожирения, их побочные эффекты и противопоказания к назначению перечислены в таблице 2.

Литература:

1. Pi–Sunyer FX. Medical hazards of obesity. Ann Intern Med. 1993; 119:655–60.

2. McGinnis JM, Foege WH. Actual causes of death in the United States. JAMA. 1993; 270:2207–12.

3. Krauss RM, Winston M. Obesity: impact on cardiovascular disease. Circulation. 1998; 98:1472–6.

4. Expert Panel on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. Executive summary of the clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. Arch Intern Med. 1998; 158: 1855–67.

5. Heymsfield SB, Segal KR, Hauptman J et al. Effects of weight loss with orlistat on glucose tolerance and progression to type 2 diabetes in obese adults. Arch Intern Med. 2000; 160:1321–6.

6. Hollander PA, Elbein SC, Hirsch IB et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes: a 1–year randomized double–blind study. Diabetes Care. 1998; 21:1288–94.

7. Langleben D. Relearning the lessons of history: anorexigens and pulmonary hypertension. Chest. 1998; 114:55S–7S.

8. Weintraub M, Hasday JD, Mushlin AI et al. A double–blind clinical trial in weight control: use of fenfluramine and phentermine alone and in combination. Arch Intern Med. 1984; 144:1143–8.

9. Guy–Grand B, Apfelbaum M, Crepaldi G et al. International trial of long–term dexfenfluramine in obesity. Lancet. 1989; 2:1142–5.

10. Douglas JG, Munro JF, Kitchin AH et al. Pulmonary hypertension and fenfluramine. Br Med J. 1981; 283:881–3.

11. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F et al. Appetite–suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med. 1996; 335:609–16.

12. Cardiac valvulopathy associated with exposure to fenfluramine or dexfenfluramine: U.S. Department of Health and Human Services interim public health recommendations, November 1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1997; 46:1061–6.

13. USP DI — volume I: drug information for the health care professional. 21st ed. Englewood, CO: Micromedex; 2001.

14. Kernan WN, Viscoli CM, Brass LM et al. Phenylpropanolamine and the risk of hemorrhagic stroke. N Engl J Med. 2000; 343:1826–32.

15. Food and Drug Administration. Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services 2000 Nov 6. (Talk Paper T00–58.)

16. Munro JF, MacCuish AC, Wilson EM et al. Comparison of continuous and intermittent anorectic therapy in obesity. Br Med J. 1968; 1:352–4.

17. Truant AP, Olon LP, Cobb S. Phentermine resin as an adjunct in medical weight reduction: a controlled, randomized, double–blind prospective study. Curr Ther Res Clin Exp. 1972; 14:726–38.

18. Langlois KJ, Forbes JA, Bell GW et al. A double–blind clinical evaluation of the safety and efficacy of phentermine hydrochloride (Fastin) in the treatment of exogenous obesity. Curr Ther Res Clin Exp. 1974; 16:289–96.

19. Schrefer J, ed. Mosby GenRx: a comprehensive reference for generic and brand prescription drugs. 11th ed. St. Louis: Mosby; 2001.

20. McEvoy GK, ed. AHFS drug information. Bethesda, MD: American Society of Health–System Pharmacists; 2000.

21. Wadden TA, Berkowitz RI, Sarwer DB et al. Benefits of lifestyle modification in the pharmacologic treatment of obesity. Arch Intern Med. 2001; 161:218–27.

22. McMahon FG, Fujioka K, Shingh BN et al. Efficacy and safety of sibutramine in obese white and African American patients with hypertension: a 1–year, double–blind, placebo–controlled, multicenter trial. Arch Intern Med. 2000; 160:2185–91.

23. Apfelbaum M, Vague P, Ziegler O et al. Long–term maintenance of weight loss after a very–low–calorie diet: a randomized blinded trial of the efficacy and tolerability of sibutramine. Am J Med. 1999; 106:179–84.

24. Hanotin C, Thomas F, Jones SP et al. Efficacy and tolerability of sibutramine in obese patients: a dose–ranging study. Int J Obes Relat Metab Disord. 1998; 22:32–8.

25. McNeely W, Goa KL. Sibutramine: a review of its contribution to the management of obesity. Drugs. 1998; 56:1093–124.

26. European Multicentre Orlistat Study Group. Randomised placebo–controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet. 1998; 352:167–72.

27. Davison MH, Hauptman J, DiGirolamo M et al. Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat: a randomized controlled trial. JAMA. 1999; 281:235–42.

28. Hauptman J, Lucas C, Boldrin MN et al. Orlistat in the long–term treatment of obesity in primary care settings. Arch Fam Med. 2000; 9:160–7.

29. Cada DJ, Baker DE, Levien T. Orlistat. Hosp Pharm. 1999; 34:1195–213.

30. National Association of Chain Drug Stores. Fast facts — Medicaid and Xenical. Chain Pharm Pract Memo. 2000; 4(6):4.

31. Collazo–Clavell ML. Safe and effective management of the obese patient. Mayo Clin Proc. 1999; 74:1255–60.

32. Zhi J, Melia AT, Guerciolini R et al. The effect of orlistat on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 1996; 36:659–66.

33. Colman E, Fossler M. Reduction in blood cyclosporine concentrations by orlistat. N Engl J Med. 2000; 342:1141–2. Letter.

34. Melia AT, Mulligan TE, Zhi J. The effect of orlistat on the pharmacokinetics of phenytoin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 1996; 36:654–8.

35. Melia AT, Mulligan TE, Zhi J. Lack of effect of orlistat on the bioavailability of a single dose of nifedipine extended–release tablets in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 1996; 36:352–5.

36. Stevens VJ, Obarzanek E, Cook NR et al. Long–term weight loss and changes in blood pressure: results of the trials of hypertension prevention, phase II. Ann Intern Med. 2001; 134:1–11.

37. Atkinson RL. A 33–year–old woman with morbid obesity. JAMA. 2000; 283:3236–43.

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Ферлатум фол инструкция по применению цена отзывы аналоги цена
  • Ферзапин инструкция по применению взрослым в таблетках
  • Фентермин топирамат инструкция по применению
  • Ферлатум фол жидкий инструкция по применению
  • Ферзапин инструкция по применению отзывы