Филготиниб
Filgotinib
Фармакологическое действие
Филготиниб — низкомолекулярный селективный ингибитор Янус-киназы 1 (JAK1), обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим действием.
Показания
Ревматоидный артрит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит (монотерапия или в комбинации с метотрексатом).
Способ применения и дозы
Информация о действующем веществе Филготиниб предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Филготиниб, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
From Wikipedia, the free encyclopedia
 |
|
| Clinical data | |
|---|---|
| Trade names | Jyseleca |
| Other names | GLPG0634, GS-6034[1] |
| License data |
|
| Routes of administration |
By mouth |
| Drug class | Janus kinase inhibitor |
| ATC code |
|
| Legal status | |
| Legal status |
|
| Pharmacokinetic data | |
| Elimination half-life | 6 hours[5] |
| Identifiers | |
|
IUPAC name
|
|
| CAS Number |
|
| PubChem CID |
|
| IUPHAR/BPS |
|
| DrugBank |
|
| ChemSpider |
|
| UNII |
|
| KEGG |
|
| ChEMBL |
|
| PDB ligand |
|
| CompTox Dashboard (EPA) |
|
| Chemical and physical data | |
| Formula | C21H23N5O3S |
| Molar mass | 425.51 g·mol−1 |
| 3D model (JSmol) |
|
|
SMILES
|
|
|
InChI
|
|
  (what is this?) (verify) |
Filgotinib, sold under the brand name Jyseleca, is a medication used for the treatment of rheumatoid arthritis (RA).[3] It was developed by the Belgian-Dutch biotech company Galapagos NV.[6]
The most common side effects include nausea (feeling sick), upper respiratory tract infection (nose and throat infection), urinary tract infection and dizziness.[3]
Filgotinib was approved for medical use in both the European Union and Japan in September 2020.[3][6][7]
Medical uses[edit]
Filgotinib is indicated for the treatment of moderate to severe active rheumatoid arthritis in adults who have responded inadequately to, or who are intolerant to one or more disease‑modifying anti‑rheumatic drugs (DMARDs).[3] Filgotinib may be used as monotherapy or in combination with methotrexate (MTX).[3]
Mechanism of action[edit]
Filgotinib is a Janus kinase inhibitor with selectivity for subtype JAK1 of this enzyme. It is considered a promising agent as it inhibits JAK1 selectively, similar to already marketed upadacitinib.[medical citation needed] Less selective JAK inhibitors (e.g. tofacitinib and baricitinib) are already being marketed.[medical citation needed] They show long-term efficacy in the treatment of various inflammatory diseases.[medical citation needed] However, their lack of selectivity leads to dose-limiting side effects.[5] It is thought that inhibition of all JAK isoenzymes is beneficial in rheumatoid arthritis.[medical citation needed] However, pan-JAK inhibition might also lead to unwanted side effects that might not outweigh its benefits.[medical citation needed] This is the rationale for the development of newer and more selective inhibitors like filgotinib.[medical citation needed]
The signal transmission of large numbers of proinflammatory cytokines is dependent on JAK1.[medical citation needed] Inhibition of JAK2 may also contribute to the efficacy against rheumatoid arthritis.[medical citation needed] Nonetheless it is thought that JAK2 inhibition might lead to anemia and thrombopenia by interference with erythropoietin and thrombopoietin and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor.[medical citation needed] Therefore, one might prefer to choose a more selective JAK1 inhibitor as a primary therapeutic option.[medical citation needed] Filgotinib exerts a 30-fold selectivity for JAK1 compared to JAK2.[8] It is however still to be seen to what extent JAK2 inhibition should be avoided.[medical citation needed]
History[edit]
- June 2011: results of first Phase II trial[citation needed]
- November 2014: initiation of DARWIN 1 and 2 trials[citation needed]
- July 2015: DARWIN 1 results released[citation needed]
- August 2015: DARWIN 2 trial results released[citation needed]
- September 2015: AbbVie opted out of collaboration with Galapagos[9]
- December 2015: Galapagos signed partnership with Gilead to co-develop & co-commercialize Filgotinib for various diseases
- December 2019: Gilead submitted a New Drug Application (NDA) with a priority review voucher to the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for filgotinib.[10]
- On 23 July 2020, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency (EMA) adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorization for the medicinal product Jyseleca, intended for the treatment of rheumatoid arthritis.[11] The applicant for this medicinal product is Gilead Sciences Ireland UC.[11][12][13]
- 19 August 2020: FDA rejects Gilead’s filing for approval of filgotinib over toxicity concerns[14]
- September 2020: Filgotinib was approved for medical use in both the European Union and Japan.[3][6][7]
Research[edit]
Clinical trials[edit]
The efficacy of filgotinib is being studied in a Phase IIb program (DARWIN trial 1, 2) with involvement of 886 rheumatoid arthritis patients and 180 Crohn’s disease patients.[citation needed]
Phase I study[edit]
It was shown in Phase I studies that the pharmacokinetics of filgotinib metabolism is independent of hepatic CYP450 enzymatic degradation. The drug metabolism is however mediated by carboxylesterases. There is no interference reported with the metabolism of methotrexate nor with any of the investigated transport proteins.[15]
Phase II study: Proof of concept (2011)[edit]
In November 2011 Galapagos released the results of their Phase II study (identification: NCT01384422, Eudract: 2010-022953-40) in which 36 rheumatoid arthritis patients were treated who showed a suboptimal clinical response to methotrexate treatment.[16][full citation needed] Three groups of twelve patients were treated either with 200 mg filgotinib in a single dose, 200 mg divided in two doses or placebo. The primary end-point was the ACR20 score, which monitors improvements in the symptomatology of the patient. After the scheduled 4 weeks of treatment, 83% of the respondents showed an improved ACR20-score. Half of the treated patients showed a complete (or near complete) remission of the disease. There were no reports of anemia nor changes in lipidemia. The company stated in their press release that filgotinib is the first selective JAK1 inhibitor that shows clinical efficacy. As a result of this study, the company stated that «GLPG0634 shows one of the highest initial response rates ever reported for rheumatoid arthritis treatments».[17]
DARWIN 1 trial[edit]
The DARWIN 1 trial was a 24-week double blind placebo-controlled trial with 599 rheumatoid arthritis patients enrolled. All participants had moderate to severe rheumatoid arthritis and showed an insufficient response to standard methotrexate treatment. The trial compared three dosages of filgotinib as a once or twice per day regimen.[18][full citation needed] During the trial all participants remained on their methotrexate treatment. The trial completed in Feb 2015 and the results were released in July 2015.[19][20] Galapagos announced that the drug met key efficacy endpoints, showed ACR70 responses up to 39%, and maintained its safety profile.[20][21]
DARWIN 2 trial[edit]
The DARWIN 2 trial was a double blind placebo-controlled trial with 280 rheumatoid arthritis patients enrolled who show an insufficient response to standard methotrexate treatment. In contrast to the previous DARWIN 1 trial, methotrexate was discontinued. Therefore, this trial investigates filgotinib as a second-line monotherapy.[22] The recruitment of DARWIN trial 2b ended in November 2014.[23] In August 2015, Galapagos announced that the study confirmed previous results.[24]
DARWIN 3 trial[edit]
Patients who completed DARWIN 1 and 2 were eligible for DARWIN 3. In November 2017, the company announced consistent safety findings and durable activity at week 84 in the trial.[25] The estimated study completion timeframe is May 2019.[26][full citation needed]
FINCH Phase III trials[edit]
FINCH 1 looks at patients where first-line treatment with methotrexate (MTX) is not working. It compares filgotinib versus adalimumab/Humira versus a placebo.[27] FINCH 2 looks at patients where a biologic is not working. FINCH 3 looks at filgotinib as a first-line treatment unlike previous studies that investigated the drug as a second-line treatment.
FINCH 2 trial revealed patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response or intolerance to one or more DMARDs, filgotinib showed significance in treatment response compared with placebo.[28]
MANTA[edit]
Due to concerns over testicular toxicity in males, the MANTA study is examining the safety of the drug in the context of treating ulcerative colitis.[29][full citation needed] Despite these concerns, the FDA allowed a 200-mg daily dose for males in the Phase III FINCH trials.[30]
References[edit]
- ^ «Pipeline». Gilead Sciences. 27 July 2020. Retrieved 27 July 2020.
- ^ «Jyseleca 100 mg film-coated tablets — Summary of Product Characteristics (SmPC)». (emc). 1 October 2020. Retrieved 4 October 2020.
- ^ a b c d e f g «Jyseleca EPAR». European Medicines Agency (EMA). 26 May 2020. Retrieved 4 October 2020. Text was copied from this source which is © European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
- ^ «Jyseleca Product information». Union Register of medicinal products. Retrieved 3 March 2023.
- ^ a b Namour F, Diderichsen PM, Cox E, Vayssière B, Van der Aa A, Tasset C, Van’t Klooster G (August 2015). «Pharmacokinetics and Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling of Filgotinib (GLPG0634), a Selective JAK1 Inhibitor, in Support of Phase IIB Dose Selection». Clinical Pharmacokinetics. 54 (8): 859–74. doi:10.1007/s40262-015-0240-z. PMC 4513223. PMID 25681059.
- ^ a b c «European Commission Grants Marketing Authorization for Jyseleca (Filgotinib) for the Treatment of Adults With Moderate to Severe Active Rheumatoid Arthritis» (Press release). Gilead Sciences. 25 September 2020. Retrieved 4 October 2020 – via Business Wire.
- ^ a b «Jyseleca (Filgotinib) Approved in Japan for Rheumatoid Arthritis». Gilead Sciences. 25 September 2020. Retrieved 4 October 2020 – via Business Wire.
- ^ Van Rompaey L, Galien R, van der Aar EM, Clement-Lacroix P, Nelles L, Smets B, et al. (October 2013). «Preclinical characterization of GLPG0634, a selective inhibitor of JAK1, for the treatment of inflammatory diseases». Journal of Immunology. 191 (7): 3568–77. doi:10.4049/jimmunol.1201348. PMID 24006460.
- ^ «AbbVie to Advance Once-Daily ABT-494 to Phase 3 in Rheumatoid Arthritis by Year-End». AbbVie (Press release).
- ^ «Gilead Submits Filgotinib New Drug Application to U.S. Food and Drug Administration Under Priority Review for Rheumatoid Arthritis Treatment». Gilead Sciences, Inc. (Press release). 19 December 2019. Retrieved 27 July 2020.
- ^ a b «Jyseleca: Pending EC decision». European Medicines Agency (EMA). 23 July 2020. Retrieved 27 July 2020. Text was copied from this source which is © European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
- ^ «Gilead and Galapagos Announce Positive European CHMP Opinion for Jyseleca (Filgotinib) for the Treatment of Adults With Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis» (Press release). 24 July 2020. Retrieved 27 July 2020.
- ^ «Gilead and Galapagos Announce Positive European CHMP Opinion for Jyseleca (Filgotinib) for the Treatment of Adults With Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis». Gilead Sciences, Inc. (Press release). 24 June 2020. Retrieved 27 July 2020.
- ^ «FDA rejects Gilead’s would-be blockbuster filgotinib over toxicity concerns». 19 Aug 2020.
- ^ Florence N, Julie D, Van der Aa A, Tasset C, van’t Klooster G (2014). «Phase 1 and Phase 2 Data Confirm That GLPG0634, a Selective JAK1 Inhibitor, Has a Low Potential for Drug-Drug Interactions». Meeting Abstracts. 2014 ACR/ARHP Annual Meeting. American College of Rheumatology. 1481.
- ^ Clinical trial number NCT01384422 for «Safety and Preliminary Efficacy of GLPG0634 in Methotrexate-refractory Active Rheumatoid Arthritis» at ClinicalTrials.gov
- ^ «Galapagos’ GLPG0634 shows excellent efficacy and safety in rheumatoid arthritis Phase II study» (PDF) (Press release). Retrieved 2015-02-26.
- ^ Clinical trial number NCT01888874 for «Dose-finding Study of GLPG0634 as add-on to Methotrexate in Active Rheumatoid Arthritis Patients (DARWIN1)» at ClinicalTrials.gov
- ^ «Galapagos reports that the last patient in DARWIN 1 has completed 12 weeks of treatment» (PDF) (Press release). Retrieved 2015-02-26.
- ^ a b «Galapagos’ selective JAK1 inhibitor filgotinib meets key efficacy endpoints, shows ACR70 responses up to 39%, and maintains safety profile after 24 weeks of treatment in DARWIN 1 Phase 2B study» (Press release). Galapagos NV. July 29, 2015 – via GlobeNewswire.
- ^ Westhovens R, Taylor PC, Alten R, Pavlova D, Enríquez-Sosa F, Mazur M, et al. (June 2017). «Filgotinib (GLPG0634/GS-6034), an oral JAK1 selective inhibitor, is effective in combination with methotrexate (MTX) in patients with active rheumatoid arthritis and insufficient response to MTX: results from a randomised, dose-finding study (DARWIN 1)». Annals of the Rheumatic Diseases. 76 (6): 998–1008. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210104. PMID 27993829.
- ^ «Galapagos completes recruitment for Darwin 1 study with GLPG0634 (filgotinib) in RA» (Press release). Galapagos NV. Retrieved 2015-02-26 – via GlobeNewswire.
- ^ «Galapagos completes recruitment for Darwin 2 monotherapy study with GLPG0634 (filgotinib) in RA» (Press release). Galapagos NV. Retrieved 2015-02-26 – via GlobeNewswire.
- ^ «DARWIN 2 24-week monotherapy data in RA confirm previous results and support best-in-class potential for filgotinib» (Press release). Galapagos NV. August 10, 2015 – via GlobeNewswire.
- ^ «Consistent safety findings and durable activity with filgotinib treatment of rheumatoid arthritis patients up to week 84 in DARWIN 3 study» (Press release). Galapagos NV. November 5, 2017 – via GlobeNewswire.
- ^ Clinical trial number NCT02065700 for «Long-term Follow-up Study of GLPG0634 in Active Rheumatoid Arthritis Patients» at ClinicalTrials.gov
- ^ «Filgotinib program in RA — Galapagos Annual Report 2016». Galapagos. Retrieved 2018-01-08.
- ^ Genovese MC, Kalunian K, Gottenberg JE, Mozaffarian N, Bartok B, Matzkies F, et al. (July 2019). «Effect of Filgotinib vs Placebo on Clinical Response in Patients With Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis Refractory to Disease-Modifying Antirheumatic Drug Therapy: The FINCH 2 Randomized Clinical Trial». JAMA. 322 (4): 315–325. doi:10.1001/jama.2019.9055. PMC 6652745. PMID 31334793.
- ^ Clinical trial number NCT03201445 for «Study to Evaluate the Testicular Safety of Filgotinib in Adult Males With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis» at ClinicalTrials.gov
- ^ «Galapagos, Gilead include high dose in PhIII RA trial after talk with FDA». FierceBiotech. Retrieved 2018-01-08.
External links[edit]
- «Filgotinib». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
- Clinical trial number NCT02889796 for «Filgotinib in Combination With Methotrexate in Adults With Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis Who Have an Inadequate Response to Methotrexate (FINCH 1)» at ClinicalTrials.gov
- Clinical trial number NCT02873936 for «Filgotinib Versus Placebo in Adults With Active Rheumatoid Arthritis (RA) Who Have an Inadequate Response to Biologic Disease-modifying Anti-rheumatic Drug(s) (DMARDs) Treatment (FINCH 2)» at ClinicalTrials.gov
- Clinical trial number NCT02886728 for «Filgotinib Alone and in Combination With Methotrexate (MTX) in Adults With Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis Who Are Naive to MTX Therapy (FINCH 3)» at ClinicalTrials.gov
- Clinical trial number NCT02914522 for «Filgotinib in the Induction and Maintenance of Remission in Adults With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis (SELECTION1)» at ClinicalTrials.gov
- Clinical trial number NCT02914561 for «Filgotinib in the Induction and Maintenance of Remission in Adults With Moderately to Severely Active Crohn’s Disease (Diversity1)» at ClinicalTrials.gov
- Clinical trial number NCT04115748 for «Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Filgotinib in Participants With Active Psoriatic Arthritis Who Are Naive to Biologic DMARD Therapy (PENGUIN 1)» at ClinicalTrials.gov
- Clinical trial number NCT04115839 for «Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Filgotinib in Participants With Active Psoriatic Arthritis Who Have an Inadequate Response or Are Intolerant to Biologic DMARD Therapy (PENGUIN 2)» at ClinicalTrials.gov
Media related to Filgotinib at Wikimedia Commons
Актуальность
Одним из критериев выбора лекарственной терапии у пациентов с язвенным колитом является быстрота ответа на терапию.
Используя шкалу partial Mayo Clinic Score (pMCS) исследователи оценили быстроту ответа на терапию филготинибом, ингибитором янус-киназы 1 типа у пациентов с умеренным или тяжелым активным язвенным колитом.
Дизайн исследования
Выполнены post hoc анализы двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования SELECTION. Плацебо или филготиниб 200 мг назначала 1 раз в день перорально.
В качестве основных конечных точек рассматривали кровотечение из прямой кишки, частоту дефекаций с 1 по 15 дней, ремиссию (шкала pMCS) и клинический ответ на терапию на 10 и 58 неделе. Также оценивали качество жизни, используя шкалу Inflammatory Bowel Disease Questionnaire на 10 и 58 неделях.
Результаты
- Показано, что филготиниб достоверно уменьшал частоту ректальных кровотечений и частоту стула на 7 день терапии, по сравнению с плацебо (P < 0,05).
- Ко второй неделе pMCS ремиссия была достигнута у большего числа пациентов на фоне терапии филготинибом: пациенты ранее не получавшие биологическую терапию, 15,1% vs. 8%, P = 0,0410; пациенты ранее получавшие биологическую терапию, 10,3% vs, 4,2%, P = 0,0274.
- Аналогичные результаты были получены на 58 неделе (P < 0,0001).
- Частота ректальных кровотечений и частота стула на 7 день терапии были ассоциированы с ответом на терапию на 10 и 58 неделе.
- У пациентов с pMCS ремиссией на 10 и 58 неделе выявлено улучшение качества жизни, по сравнению с пациентами с отсутствием pMCS.
Заключение
У пациентов с язвенным колитом ингибитор янус-киназы 1 типа филготиниб ассоциирован с быстрым и стойким улучшением как симптомов заболевания, так и качества жизни.
Источник: Danese Silvio, Ferrante Marc, Feagan Brian G, et al. Rapid and Sustained Symptom Relief in Patients With Ulcerative Colitis Treated With Filgotinib: Data From the Phase 2b/3 SELECTION Trial. The American Journal of Gastroenterology: November 11, 2022 — Volume — Issue — 10.14309/ajg.0000000000001979 doi: 10.14309/ajg.0000000000001979.
{{ isErrorSetToBasket === false ? ‘Товар добавлен вкорзину’ : ‘Не удалось добавить товар в корзину’}}
Перейти в корзину
{{Object.keys(error)[0]}}:
{{Object.values(error)[0]}}
Продолжить покупки
{{isErrorSetToBasket === true && countBasket != 0 ? » : `(${countBasket})`}}
Цена По запросу
Количество
Вы уже добавили максимально доступное на складе кол-во товара
Достигнуто максимально доступное кол-во
Под заказ
{{!!storageProduct ? ‘На складе’ : ‘Под заказ’}}
Ожидается поставка
Скачать каталог «ХИММЕД» в формате pdf
Химические реактивы
Лабораторное оборудование
Аналитическое оборудование
Биохимия
Проектирование лабораторий
Материалы для микроэлектроники
Для уточнения данных о стоимости и наличии товаров, пожалуйста, обращайтесь к
менеджерам по продажам.
Похоже, что-то пошло не так.
Попробуйте перезагрузить страницу.
×
Авторизация прошла успешно.
Фармакологическое действие
Селективный обратимый ингибитор JAK1. Янус-киназы (JAK) являются важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор.
Семейство ферментов Янус-киназ представлено четырьмя JAK-белками: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые работают в парах, фосфорилируя и активируя белки-переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Процесс фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAK1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспаления, в то время как JAK2 важен для созревания эритроцитов, JAK3 принимает участие в иммунном надзоре и регуляции функции лимфоцитов. Упадацитиниб является более мощным ингибитором JAK1 по сравнению с JAK2 и JAK3.
В исследованиях активности на культурах клеток с целью прогнозирования фармакодинамического ответа in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAK1 в 50-70 раз выше, чем в отношении JAK2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAK3. Ключевую роль в патогенезе атопического дерматита играют провоспалительные цитокины (в т.ч. ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-22, TSLP, ИЛ-31 и интерферон-γ), которые передают сигнал через сигнальный путь JAK1. Упадацитиниб ингибирует JAK1, вследствие чего снижается передача сигналов многих медиаторов воспаления, которые способствуют развитию признаков и симптомов атопического дерматита, таких как экзематозные поражения кожи и зуд. Провоспалительные цитокины (в преимущественно ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-15 и интерферон-γ) передают сигналы через путь JAK1 и вовлечены в патогенез воспалительных заболеваний кишечника. Ингибирование JAK1 упадацитинибом модулирует передачу сигналов JAK-зависимых цитокинов, лежащих в основе воспалительной реакции, признаков и симптомов воспалительных заболеваний кишечника.
Фармакокинетика
В терапевтическом диапазоне доз концентрация упадацитиниба в плазме крови пропорциональна дозе. Css достигается в плазме в течение 4 дней с незначительной кумуляцией после применения 1 раз/су в течение нескольких дней. Тmax — 2-4 ч. Связывание с белками плазмы крови — 52%; коэффициент распределения лекарственного вещества в крови/плазме — 1. T1/2 в конечной фазе — 9-14 ч., выведение с мочой в неизмененном виде — 24%, выведение с калом в неизмененном виде — 38%, выведение в виде метаболитов — 34%.
Показания активного вещества
УПАДАЦИТИНИБ
Лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой активности у взрослых пациентов (в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными БПВП).
Лечение активного псориатического артрита у взрослых пациентов (в качестве монотерапии или в комбинации с другими традиционными БПВП).
Лечение активного псориатического артрита у взрослых пациентов.
Лечение активного нерентгенологического аксиального спондилоартрита у взрослых пациентов с объективными признаками воспаления (повышенный уровень С-реактивного белка и/или результаты МРТ), которые неадекватно ответили на лечение НПВП.
Лечение рентгенологического аксиального спондилоартрита (активного анкилозирующего спондилита) у взрослых пациентов.
Лечение среднетяжелого и тяжелого атопического дерматита у взрослых пациентов и детей от 12 лет и старше, которым показано лечение препаратами системного действия.
Лечение язвенного колита среднетяжелой и тяжелой степени активности у взрослых пациентов.
Лечение болезни Крона среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов.
Режим дозирования
Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.
Доза составляет 15-45 мг 1 раз/сут.
Побочное действие
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции верхних отделов дыхательных путей; часто — простой герпес, опоясывающий герпес, фолликулит, грипп; нечасто — пневмония, кандидоз ротовой полости.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — нейтропения, лимфопения, анемия
Со стороны обмена веществ: часто — кашель, повышение температуры тела, увеличение концентрации КФК в крови, увеличение массы тела; нечасто — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
Со стороны дыхательной системы: часто — кашель.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, повышение активности АЛТ и АСТ, боли в животе.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — акне; часто — крапивница; нечасто — немеланоцитарный рак кожи.
Общие реакции: часто — утомляемость.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к упадацитинибу, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет, за исключением пациентов с атопическим дерматитом в возрасте от 12 лет и старше.
С осторожностью
С осторожностью применять в дозе 15 мг 1 раз/сут у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Для пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4, не рекомендуется применять упадацитиниб в дозе 30 мг 1 раз/сут.
Не рекомендуется совместное применение с другими сильными иммунодепрессантами системного действия, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус и ГИБП, или другими ингибиторами JAK.
Следует избегать применения упадацитиниба у пациентов с активной тяжелой инфекцией, включая локализованные инфекции.
Следует применять с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не требуется. Не рекомендуется применение у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Исследования применения упадацитиниба у пациентов с терминальной стадией болезни почек не проводились. Предполагается, что гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови, т.к. выведение упадацитиниба в значительной степени осуществляется посредством внепочечного клиренса. Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени требуется коррекция дозы.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет, за исключением пациентов с атопическим дерматитом в возрасте от 12 лет и старше.
Фармакокинетика, безопасность и эффективность применения упадацитиниба при атопическим дерматите у детей в возрасте до 12 лет не установлены. Отсутствуют данные о клиническом воздействии упадацитиниба на подростков с массой тела менее 40 кг. Режим дозирования у подростков с массой тела от 30 кг до 40 кг основан на популяционном фармакокинетическом моделировании и симуляции.
Применение у пожилых пациентов
Следует применять с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Особые указания
Не следует применять для лечения пациентов с тяжелыми инфекциями в активной форме, включая локализованные инфекции. Следует учитывать риски и преимущества проведения терапии до начала применения препарата у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией; находившихся в контакте с пациентом с туберкулезом; с указаниями на тяжелую или оппортунистическую инфекцию в анамнезе; которые проживали или путешествовали в районах с повышенным риском инфицирования туберкулезом или эндемическим микозом; с сопутствующими заболеваниями, увеличивающими риск развития инфекции.
В случае развития у пациента тяжелой или оппортунистической инфекции следует прервать прием препарата. В случае развития у пациента нового инфекционного заболевания во время терапии, необходимо быстро провести полное, подходящее для больных с ослабленным иммунитетом диагностическое обследование и начать соответствующую терапию. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентом и прервать применение упадацитиниба, если пациент не отвечает на противоинфекционную терапию. Возобновление терапии упадацитинибом возможно после обеспечения полного контроля инфекционного заболевания.
Перед началом терапии следует провести обследование пациентов на предмет наличия туберкулеза. Не следует назначать терапию пациентам с активной формой туберкулеза. При наличии у пациентов ранее не леченной латентной формы туберкулеза перед началом терапии следует рассмотреть применение противотуберкулезной терапии.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на наличие латентной формы туберкулеза до начала терапии.
Если на фоне лечения у пациента развился опоясывающий герпес, следует рассмотреть возможность временного прерывания терапии до разрешения эпизода заболевания.
Перед началом и во время терапии пациентов следует обследовать на предмет наличия вирусного гепатита и, необходимо мониторировать пациентов на предмет реактивации вирусной инфекции в соответствии с клиническими рекомендациями. При обнаружении ДНК гепатита В следует проконсультироваться со специалистом.
Следует оценить пользу и риск применения препарата перед началом терапии у пациентов с диагностированным злокачественным новообразованием, кроме успешно излеченного немеланоцитарного рака кожи , и перед продолжением терапии у пациентов, злокачественное новообразование у которых развилось в ходе терапии. Рекомендуется проводить регулярное обследование кожи пациентов с повышенным риском развития рака кожи.
Применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед началом терапии упадацитинибом не рекомендуется. Перед применением препарата, всем пациентам рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации, в т.ч. профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса.
Если во время рутинного ведения пациента наблюдается повышение активности АЛТ или ACT, и есть подозрение на медикаментозное поражение печени, следует прервать терапию до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.
Пациентов следует наблюдать через 12 недель на предмет развития гиперлипидемии после начала терапии и далее в соответствии с клиническими рекомендациями по гиперлипидемии.
Необходимо оценить пользу и риск терапии упадацитинибом до ее начала у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний или при рассмотрении вопроса о продолжении лечения упадацитинибом у пациентов, у которых в ходе терапии развились осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы.
При возникновении в ходе терапии клинических признаков венозной тромбоэмболии необходимо прекратить терапию упадацитинибом, незамедлительно обследовать пациента и назначить соответствующее лечение.
В случае возникновения клинически значимой реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием упадацитиниба и начать соответствующую терапию.
С осторожностью следует применять упадацитиниб у пациентов с повышенным риском перфорации полых органов ЖКТ(например, у пациентов с дивертикулярной болезнью, пациентов с дивертикулитом в анамнезе и пациентов, принимающих НПВС, кортикостероиды или опиоиды). Пациенты, у которых впервые наблюдаются субъективные и объективные симптомы в брюшной полости, должны быть незамедлительно обследованы для раннего выявления перфорации полых органов ЖКТ.
Лекарственное взаимодействие
Следует с осторожностью применять упадацитиниб в дозе 15 мг 1 раз/сут у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Упадацитиниб в дозе 30 мг 1 раз/сут не рекомендуется применять у пациентов с атопическим дерматитом, получающим длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Для пациентов с язвенным колитом или болезнью Крона принимающих мощные ингибиторы CYP3A4, рекомендуемая индукционная доза составляет 30 мг 1 раз/сут, а рекомендуемая поддерживающая доза — 15 мг 1 раз/сут.
Необходимо избегать приема пищи или напитков, содержащих грейпфрут, во время терапии упадацитинибом.
При совместном применении с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин) наблюдается снижение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Совместное применение может привести к снижению терапевтического эффекта упадацитиниба.