Филграстим цена 1 ампулы инструкция по применению

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Филграстим-Нанолек

ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛСР-002698/10

Торговое наименование препарата

Филграстим-Нанолек

Международное непатентованное наименование

Филграстим

Лекарственная форма

Раствор для внутривенного и подкожного введения

Состав

На 1 шприц:

Активный компонент: Филграстим (rHu GCSF) 30 млн. ЕД/1 мл — 300 мкг; 48 млн. ЕД/0,5 мл — 480 мкг.

Вспомогательные компоненты: сорбитол 50,00 мг и 25,00 мг; полисорбат 80 0,04 мг и 0,02 мг; уксусная кислота ледяная 0,60 мг и 0,30 мг; натрия гидроксид 0,06 мг и 0,03 мг; вода для инъекций до 1 мл и до 0,5 мл.

Описание

Прозрачная, бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

лейкопоэза стимулятор

Код АТХ

L03AA02

Фармакодинамика:

Филграстим — высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот, вырабатываемый штаммомEscherichia coli, в геном которой методом генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека (Г-КСФ). Человеческий Г-КСФ регулирует образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. По окончании терапии количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50% через 1-2 дня и возвращается к нормальному количеству в течение 2-7 дней.

Применение филграстима для пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, приводит к значительному снижению частоты, степени тяжести и длительности нейтропении и фебрильной нейтропении.

Фармакокинетика:

При подкожном и внутривенном введении наблюдается линейная корреляция между введенной дозой и концентрацией препарата ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК в сыворотке крови. После подкожного введения рекомендованных доз, концентрация в сыворотке крови сохранялись выше 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Объем распределения в крови составляет приблизительно 150 мл/кг. Период полувыведения препарата из сыворотки крови составляет примерно 3,5 часа, клиренс приблизительно 0,6 мл/мин.

Показания:

Нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (кроме хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток.

Мобилизация клеток-предшественников в периферической крови (КППК), в том числе после миелосупрессивной терапии.

Тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ≤ 0,5х10⁹/л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ≤ 1,0×10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к колониестимулирующим факторам, Escherichia coli), тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями; не использовать с целью увеличения доз цитостатических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных; одновременное применение с цитотоксической химио- и лучевой терапией; терминальная стадия хронической почечной недостаточности; период лактации; период новорожденности (в течение первых 28 дней жизни).

С осторожностью:

Беременность, злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера, комбинация с высокодозной химиотерапией.

Беременность и лактация:

Безопасность препарата ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК для беременных женщин не установлена. В литературе есть отчеты, в которых продемонстрировано, что филграстим проникал через плацентарный барьер у беременных женщин. При беременности следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском применения препарата для плода.

Неизвестно, проникает ли рекомбинантный Г-КСФ в женское грудное молоко. Поскольку многие препараты выделяются в женское грудное молоко, следует прекратить грудное вскармливание при введении рекомбинантного Г-КСФ кормящей женщине.

Способ применения и дозы:

Применяется подкожно или внутривенно.

Если препарат разводится до концентрации менее 1,5 млн. ЕД (15 мкг)/мл, то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл (например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата менее 30 млн. ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина человека.

Нельзя разводить препарат до конечной концентрации менее 0,2 млн. ЕД (2 мкг) в 1 мл.

Готовый раствор хранить при температуре 2-8 °С не более суток.

Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга — не позже чем через 24 ч после инфузии костного мозга.

Постоянная химиотерапия цитотоксическими средствами

Рекомендованная доза препарата ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК составляет 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг 1 раз в сутки.

Первую дозу препарата ФИЛГРАСТИМ- НАНОЛЕК следует вводить не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии. ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК можно вводить путем ежедневных подкожных инъекций или ежедневных 30-минутных внутривенных вливаний после его разведения в 5% растворе глюкозы. В большинстве случаев подкожное введение является предпочтительным.

Ежедневное введение препарата ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК должно продолжаться до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум, и не достигнет нормальных значений. После постоянной химиотерапии при лечении солидных опухолей, лимфом и лимфобластного лейкоза, предполагается, что продолжительность лечения, требуемая для соблюдения этих критериев, составляет до 14 дней. После индукции и консолидации лечения острого миелоидного лейкоза продолжительность лечения может быть намного дольше (до 38 дней) в зависимости от типа, дозы и схемы применяемой цитотоксической химиотерапии.

Не рекомендуется преждевременно прекращать лечение препаратом ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК до того времени, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум. Лечение прекращают, если абсолютное число нейтрофилов после надира достигло 1 тыс./мкл.

Для пациентов, которые получили миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга

Рекомендованная начальная доза составляет 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг/сут и вводится путем 30 минутного или 24-часового внутривенного вливания, или 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг/сут, вводимой путем непрерывного подкожного 24-часового вливания. ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК следует разводить в 20 мл 5% раствора глюкозы.

Длительность терапии не более 28 дней.

После максимального снижения числа нейтрофилов (надир), суточную дозу корректируют в зависимости от динамики числа нейтрофилов. Если число нейтрофилов превышает 1 тыс./мкл в течение 3 дней подряд, дозу уменьшают до 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг/сут; затем, если абсолютное число нейтрофилов превышает 1 тыс./мкл в течение 3 дней подряд, препарат отменяют. Если в период лечения абсолютное число нейтрофилов снижается менее 1 тыс./мкл, дозу вновь увеличивают в соответствии с приведенной схемой.

Для мобилизации клеток-предшественников в периферической крови (КППК) у больных, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей пересадкой аутологичных КППК

Рекомендованная доза для мобилизации КППК, проводимой в качестве самостоятельной терапии, составляет 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг/сут путем непрерывного 24-часового подкожного вливания или подкожной инъекции 1 раз в сутки в течение 5-7 дней подряд.

Рекомендованная доза для мобилизации КППК после миелосупрессивной химиотерапии составляет 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг/сут и вводится ежедневно путем подкожной инъекции, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений.

Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофилов поднимается с < 0,5х10⁹/л до > 5,0×10⁹/л.

Для мобилизации клеток-предшественников в периферической крови (КППК) у здоровых доноров перед пересадкой аутологичных КППК

Для мобилизации КППК у здоровых доноров ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК следует вводить подкожно в дозе 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез следует начать на 5-ый день и, при необходимости, продолжать до 6-ого дня, чтобы собрать 4×10⁶ CD34+- клеток/кг массы тела реципиента.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией

Врожденная нейтропения: рекомендованная начальная доза составляет 1,2 млн. ЕД (12 мкг)/кг/сут подкожно в качестве однократной дозы или разделив на несколько введений.

Идиопатическая или циклическая нейтропения: рекомендованная начальная доза составляет 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг/сут подкожно в качестве однократной дозы или разделив на несколько введений.

Коррекция дозы: ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК должен вводиться ежедневно путем подкожной инъекции до тех пор, пока число нейтрофилов не будет стабильно превышать 1,5 х 10⁹/л. После достижения эффекта нужно определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания адекватного числа нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от реакции пациента на терапию.

Суточная доза не должна превышать 24 мкг/кг/сут.

Педиатрическое использование при тяжелой хронической нейтропении (ТХН) и онкологических заболеваниях

Данные, полученные в результате клинических исследований в педиатрической группе пациентов, показывают, что эффективность и безопасность препарата ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК одинаковы для взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию. Рекомендации по дозированию для пациентов педиатрической группы такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Для пациентов с ВИЧ-инфекцией

Рекомендованная начальная доза составляет 0,1 млн. ЕД (1 мкг)/кг/сут вводится ежедневно путем подкожной инъекции с титрацией максимум до 0,4 млн. ЕД (4 мкг)/кг/сут до тех пор, пока не будет достигнуто нормальное и стабильное число нейтрофилов (абсолютное число нейтрофилов >2,0×10⁹/л). В клинических исследованиях > 90% пациентов положительно реагировали на эти дозы, достигая обратимости нейтропении в среднем через 2 дня.

Небольшому количеству пациентов (< 10%)для достижения обратимости нейтропении потребовались дозы вплоть до 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг/сут.

После достижения обратимости нейтропении, необходимо установить минимальную эффективную дозу для поддержания нормального числа нейтрофилов. Рекомендуется корректировать начальную дозу чередующейся через день дозой в 30 млн. ЕД/сут (300 мкг/сут), вводимой путем подкожной инъекции. Впоследствии, для поддержания числа нейтрофилов >2,0×10⁹/л, может потребоваться индивидуальная коррекция дозы, в зависимости от абсолютного числа нейтрофилов у пациента. В клинических исследованиях доза 30 млн. ЕД/сут (300 мкг/сут), вводимая 1-7 дней в неделю, требовалась для поддержания абсолютного числа нейтрофилов > 2,0×10⁹/л, со средней частотой введения дозы 3 дня в неделю. Для поддержания абсолютного числа нейтрофилов >2,0×10⁹/л может потребоваться длительное применение препарата.

Особые указания по дозированию

Пожилой возраст: специальные рекомендации отсутствуют.

Дети: у больных тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности не отличался от такового у взрослых. Режим дозирования у детей аналогичен взрослым пациентам. У пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Побочные эффекты:

Со стороны кожных покровов: алопеция (выпадение волос), кожная сыпь, редко — синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз; связь с приемом препарата не установлена).

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: спленомегалия, боль в верхнем левом квадрате живота; редко — тромбоз сосудов; очень редко — разрыв селезенки, тромбоцитопения, анемия, носовое кровотечение (при длительном назначении), лейкоцитоз, миелодиспластический синдром и лейкоз (у 3% больных с тяжелой врожденной нейтропенией — синдром Костманна) — связь с приемом препарата не установлена.

Со стороны мочеполовой системы: редко — нарушение мочеиспускания.

Аллергические реакции: редко — кожная сыпь.

Лабораторные показатели: обратимое дозозависимое (обычно невыраженное или умеренное) повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-ГТ (гамма-глутамилтрансфераза), гиперурикемия, преходящая гипогликемия после еды; очень редко — протеинурия, гематурия.

Передозировка:

Случаи передозировки не зарегистрированы. На фоне миелосупрессивной терапии длительное применение препарата приводило к снижению числа циркулирующих нейтрофилов на 50% через 1-2 дня после отмены препарата, которое возвращалось к норме через 1-7 дней.

Взаимодействие:

5-фторурацил усиливает тяжесть нейтропении.

Ввиду чувствительности быстроделящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии не рекомендуется применять ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК в период, начинающийся за 24 часа до химиотерапии и заканчивающийся через 24 часа после химиотерапии.

Фармацевтически несовместим с 0,9%раствором натрия хлорида.

Особые указания:

Следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения препаратом. Во время клинических исследований у 31% больных с тяжелой хронической нейтропенией при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение селезенки выявлялось вскоре после начала лечения и имело тенденцию к стабилизации. Было установлено, что уменьшение дозы замедляло или останавливало спленомегалию; у 3% больных потребовалась спленэктомия. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно. Для обнаружения спленомегалии достаточно произвести пальпацию живота.

У небольшого числа больных наблюдались гематурия и протеинурия. Следует регулярно контролировать анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Мобилизация: проспективных рандомизированных исследований по сравнению двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте больных не проводилось. Степень расхождения результатов между отдельными больными и результатами лабораторного определения числа CD34⁺-клеток показывает, что прямое сравнение различных исследований затруднено. Поэтому оптимальный метод рекомендовать трудно. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного больного.

Предшествующее лечение цитостатическими лекарственными средствами: у больных, у которых в анамнезе проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточной активации КППК до рекомендуемого минимального количества (более 2 млн. CD34⁺/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие лекарственные средства, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если они назначались в течение длительного времени до попыток мобилизации клеток-предшественников, могут снижать ее эффективность. Однако их применение одновременно с препаратом оказалось при активации клеток-предшественников эффективным.

Если планируется пересадка периферических клеток-предшественников, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценивая число клеток-предшественников, мобилизованных у больных с помощью препарата, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34⁺-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии; необходимо с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в др. лабораториях.

Статистический анализ зависимости между числом введенных CD34⁺-клеток и темпом нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии указывает на сложную, но стабильную зависимость.

В настоящее время минимальное значение прироста CD34⁺-клеток еще недостаточно определено.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для внутривенного и подкожного введения, 30 млн. ЕД/1 мл, 48 млн. ЕД/0,5 мл.

Упаковка:

По 1,0 мл (30 млн. ЕД/1 мл) препарата в шприц из стекла (тип I, USP). Один предварительно заполненный шприц (с впаянной иглой, эластомерным колпаком и пластиковым твёрдым полипропиленовым колпаком, а также пластиковым полистирольным или полипропиленовым штоком с эластомерным поршнем) в пластиковом или картонном держателе в картонную пачку с контролем первого вскрытия в виде наклейки вместе с инструкцией по применению.

По 0,5 мл (48 млн. ЕД/0,5 мл) препарата в шприц из стекла (тип I, USP). Один предварительно заполненный шприц (с впаянной иглой, эластомерным колпаком и пластиковым твёрдым полипропиленовым колпаком, а также пластиковым полистирольным или полипропиленовым штоком с эластомерным поршнем) в пластиковом или картонном держателе в картонную пачку с контролем первого вскрытия в виде наклейки вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения:

При температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Интас Фармасьютикалс Лтд, Plot No. 423/P/A, Sarkhej Bavla Highway, Village-Moraiya, Tal — Sanad Ahmedabad — 382 213, India, Индия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ОАО «Гедеон Рихтер»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Пожилой возраст

В исследованиях участвовало небольшое количество пожилых пациентов, специальных исследований данной группы пациентов не проводилось. Специальные рекомендации для пациентов старческого возраста отсутствуют.

Оценка безопасности и эффективности препарата Лейкостим® у здоровых доноров старше 60 лет не проводилась.

Дети

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии: профили безопасности и эффективности препарата Лейкостим® у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, не отличались от таковых у взрослых.

Пациенты после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК: оценка безопасности и эффективности препарата Лейкостим® у здоровых доноров младше 16 лет не проводилась.

Пациенты с ТХН и онкологическими заболеваниями: эффективность и безопасность применения препарата Лей- костим® у новорожденных, страдающих ТХН, не установлены. Тяжёлая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (АЧН менее или равное 0,5×109/л) является показанием к длительному применению препарата Лейкостим® у детей с тяжёлыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе для увеличения числа нейтрофилов, а также для уменьшения частоты и продолжительности осложнений, связанных с инфекцией (см. раздел «Показания»).

В клинических исследованиях была доказана эффективность препарата Лейкостим® у пациентов в возрасте до 18 лет с ТХН и онкологическими заболеваниями. Профиль безопасности препарата у детей при лечении ТХН не отличался от такового у взрослых.

Рекомендации по дозированию для пациентов детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью Коррекции дозы у пациентов с тяжелой печеночной и почечной недостаточностью не требуется, так как их фармакокинетические и фармакодинамические параметры оказались сходными с таковыми у здоровых добровольцев.

Указания по разведению

Лейкостим® разводят только 5% раствором глюкозы. При этом не допускается разведение 0,9% раствором натрия хлорида. Нельзя разводить препарат до конечной концентрации менее 5 мкг в 1 мл.

Если Лейкостим® разводится до концентрации менее 1,5 млн. ЕД (15 мкг) в 1 мл, то в раствор следует добавить сывороточный альбумин человека в количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объёме раствора 20 мл, суммарные дозы филграстима менее 30 млн. ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина.

Разведенный Лейкостим® может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Однако, Лейкостим® при разведении 5% раствором глюкозы совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе с поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Готовый раствор препарата Лейкостим® хранится при температуре от 2 до 8°C не более суток.

Лечение препаратом Лейкостим® должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Описаны нечастые случаи возникновения разрыва селезенки, в отдельных случаях – с летальным исходом, на фоне применения Г-КСФ (филграстима). Учитывая эти данные, рекомендуется тщательное наблюдение за размерами селезенки с помощью клинического обследования (пальпация) и инструментальных методов (например, ультразвуковое исследование). Необходимо проводить прицельную диагностику при подозрении на разрыв селезенки или спленомегалию в случае жалоб пациентов или здоровых доноров на боль в верхнем квадранте живота или верхней плечевой области.

Согласно литературным данным, наличие серповидно-клеточной анемии и высокого числа лейкоцитов является неблагоприятным прогностическим фактором. У таких пациентов следует регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.

Описаны случаи серповидно-клеточных кризов на фоне применения филграстима, некоторые – с летальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с серповидно-клеточной анемией при назначении препарата Лейкостим® (филграстима), тщательно оценив пользу и возможные риски. В связи с частыми случаями развития тромбоцитопении у пациентов, получавших филграстим, рекомендуется тщательное наблюдение за количеством тромбоцитов.

Пациентам с патологией костной ткани, в том числе с остеопорозом, получающим непрерывное лечение препаратом Лейкостим® в течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костного вещества.

Действие препарата Лейкостим® у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников неизвестно. Лейкостим® увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов, поэтому у пациентов с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой или химиотерапии) степень повышения количества нейтрофилов может быть ниже.

Действие препарата Лейкостим® на реакцию «трансплантат против хозяина» не установлено.

При возникновении симптомов, таких как кашель, повышение температуры и диспноэ, в сочетании с рентгенологическими данными в виде наличия инфильтратов в легких и ухудшением функции легких, можно предполагать развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых. В этом случае терапию препаратом следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Рост злокачественных клеток

Безопасность и эффективность применения препарата Лейкостим® у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обратить на дифференциальный диагноз между острым миелолейкозом и бластным кризом хронического миелолейкоза.

Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.

Необходимо с осторожностью применять Лейкостим® у пациентов со вторичным острым миелолейкозом, ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности в данном случае.

Безопасность и эффективность применения препарата Лей- костим® у пациентов с острым миелолейкозом de novo младше 55 лет в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов (транслокации t(8;21), t(15;17), inv(16)) не установлены.

Пациенты, получающие цитотоксическую химиотерапию Лейкоцитоз: менее чем у 5% пациентов, получавших Лей- костим® в дозах более 0,3 млн ЕД (3 мкг/кг в сутки), число лейкоцитов увеличивалось до 100×109/л и более. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. Однако, учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения препаратом Лейкостим® следует регулярно (например, 2-3 раза в неделю) число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50×109/л, Лейкостим® следует немедленно отменить. Если Лейкостим® применяется для мобилизации ПСКК, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 70×109/л.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией: особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования не отмечено, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем (см. инструкции к применению конкретных химиопрепаратов).

Монотерапия препаратом Лейкостим® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Было показано, что применение препарата Лейкостим® для мобилизации ПСКК приводит к уменьшению степени и продолжительности тромбоцитопении, развившейся вследствие миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Пациенты с ТХН

Трансформация в лейкоз или предлейкоз (миело- диспластический синдром): особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких, как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (3%) пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна), получавших Лей- костим®, наблюдался миелодиспластический синдром и лейкоз. Миелодиспластический синдром и лейкоз — естественные осложнения этого заболевания; их связь с лечением филграстимом неясна. Примерно у 12% пациентов с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе, моносомия 7. Если у пациента с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии препаратом Лейкостим®. При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза Лейкостим® следует отменить. Неизвестно, предрасполагает ли длительное лечение препаратом Лейкостим® пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, миелодиспластического синдрома и лейкоза. Пациентам с синдромом Костманна рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении филграстима (>5 лет) у пациентов (9,1%) с тяжелой хронической нейтропенией. Связь данных явлений с применением препарата не выяснена. Формула крови: нужно тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения препаратом Лейкостим®. При тяжелой хронической нейтропении в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и количество тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента — 1 раз в месяц. Если у больного появляется тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100×109/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Прочее: следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом. Во время клинических исследований у 31% пациентов с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема выявляется вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; спленэктомия может потребоваться у 3% пациентов. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно путем пальпации.

У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Пациенты, проходящие мобилизацию ПСКК

После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

Мобилизация: сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте пациентов не проводилось. Непосредственное сравнение результатов различных исследований затруднено вследствие индивидуальных различий между пациентами, а также вследствие различий между значениями CD34+, полученными с помощью лабораторных анализов. Поэтому достаточно сложно рекомендовать какой-либо оптимальный метод мобилизации. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного больного.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами: у пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥2,0×106 CD34+-клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Применение таких препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин на протяжении длительного периода до начала мобилизации может уменьшать степень её выраженности. Однако, применение мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе с препаратом Лейкостим® эффективно при активации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации, в соответствии с вышеприведенными критериями, недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества («урожая») периферических стволовых клеток крови: оценивая число ПСКК, мобилизованных у пациентов с помощью препарата Лейкостим®, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и нужно с осторожностью относиться к данным об их числе, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных в реинфузию CD34+-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии. Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2,0×106 CD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, количество менее указанного — более медленной нормализацией картины крови.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров

Процедура мобилизации ПСКК не несет непосредственной пользы для здоровых доноров и должна проводиться только в целях аллогенной трансплантации.

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в центре, имеющем опыт работы в этой области. Мобилизация ПСКК возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно, гематологических показателей донора, критериям выбора, также особое внимание следует обратить на наличие инфекционных заболеваний.

Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50×109/л) отмечается у 41% здоровых доноров, более 75×109/л — у 2% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100×109/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50×109/л после проведения процедуры лейкафереза. Если требуется проведение более одного лейкафереза, необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов меньше 100×109/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75×109/л, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза.

Лейкостим® должен быть отменен, или его доза должна быть снижена, если количество лейкоцитов более 70×109/л.

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, ультразвуковое исследование). Нельзя исключить риск появления клона злокачественных опухолевых клеток. В центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг длительной безопасности применения препарата у здоровых доноров.

Оценка безопасности и эффективности препарата Лейкостим® у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не проводилась.

Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью филграстима.

Применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции «Трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Нейтропения у ВИЧ-пациентов

При очень быстром положительном ответе на терапию возможно значительное увеличение количества нейтрофилов после введения начальных доз препарата Лейкостим®.

При лечении препаратом Лейкостим® необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное количество нейтрофилов, эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 недель, и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. При проведении поддерживающей терапии 300 мкг в сутки по альтернирующей схеме возможны значительные колебания числа нейтрофилов. С учетом колебаний значения абсолютного числа нейтрофилов, для определения истинного максимального снижения числа нейтрофилов (надир) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.

Монотерапия препаратом Лейкостим® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленную миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) или их большего количества в составе комбинированной терапии, больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит.

У пациентов с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний. Эффективность препарата Лейкостим® при лечении нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (остеомиелитом) или опухолевым поражением не установлена.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Необходимо избегать энергичного встряхивания.

Перед введением раствор препарата Лейкостим® следует осмотреть на присутствие посторонних видимых частиц. Допускается введение раствора только без наличия посторонних видимых частиц.

Флаконы и преднаполненные шприцы с препаратом Лейкостим® предназначены только для однократного использования. Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Лейкостим® с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Способ применения и дозировка

Терапию препаратом Лейкостим® необходимо проводить только совместно со специалистами онкологического центра, имеющими опыт применения Г-КСФ и лечения гематологических нарушений, а также при наличии необходимого диагностического оборудования.

Процедуры мобилизации и афереза должны выполняться совместно со специалистами онкогематологического центра, имеющими необходимый опыт в данной сфере, а также в условиях, позволяющих осуществить правильный мониторинг клеток-предшественников гемопоэза.

Состав

1 мл раствора для внутривенного и подкожного введения содержит:

Действующее вещество: филграстим 300 мкг (30 млн. ME).

Вспомогательные вещества: маннитол 50,00 мг, натрия ацетата тригидрат 0,23 мг, уксусная кислота ледяная до pH 4,0, декстран 60000 15,00 мг, нолисорбат 80 0,04 мг, вода для инъекций до 1,00 мл.

Фармакотерапевтическая группа

Стимулятор лейкопоэза

Показания

• Для сокращения продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга.
• Для мобилизации аутологичных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови (в т.ч. после миелосупрессивной терапии), для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.
• Длительная терапия для увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <500/мкл) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к филграстиму, пэгфилграстиму или к любому другому компоненту препарата.
• Тяжелая врожденная нейтропения, свидетельствующая о развитии лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.
• Филграстим не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов.
• Беременность и период грудного вскармливания.

Побочное действие

Со стороны костно-мышечной системы: возможны боли в мышцах или костях.

Со стороны мочевыделительной системы: возможна дизурия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможна транзиторная артериальная гипотензия.

Со стороны лабораторных показателей: обратимое повышение уровней ЛДГ, ЩФ и ГГТ, мочевой кислоты в плазме крови.

Прочие: редко, преимущественно после в/в введения — симптомы, указывающие на реакции аллергического типа (около половины из них были связаны с введением первой дозы).

Условия хранения

При температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года

Хранятся в холодильнике

Да