ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛСР-002698/10
Торговое наименование препарата
Филграстим-Нанолек
Международное непатентованное наименование
Филграстим
Лекарственная форма
Раствор для внутривенного и подкожного введения
Состав
На 1 шприц:
Активный компонент: Филграстим (rHu GCSF) 30 млн. ЕД/1 мл — 300 мкг; 48 млн. ЕД/0,5 мл — 480 мкг.
Вспомогательные компоненты: сорбитол 50,00 мг и 25,00 мг; полисорбат 80 0,04 мг и 0,02 мг; уксусная кислота ледяная 0,60 мг и 0,30 мг; натрия гидроксид 0,06 мг и 0,03 мг; вода для инъекций до 1 мл и до 0,5 мл.
Описание
Прозрачная, бесцветная жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
лейкопоэза стимулятор
Код АТХ
L03AA02
Фармакодинамика:
Филграстим — высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот, вырабатываемый штаммомEscherichia coli, в геном которой методом генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека (Г-КСФ). Человеческий Г-КСФ регулирует образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. По окончании терапии количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50% через 1-2 дня и возвращается к нормальному количеству в течение 2-7 дней.
Применение филграстима для пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, приводит к значительному снижению частоты, степени тяжести и длительности нейтропении и фебрильной нейтропении.
Фармакокинетика:
При подкожном и внутривенном введении наблюдается линейная корреляция между введенной дозой и концентрацией препарата ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК в сыворотке крови. После подкожного введения рекомендованных доз, концентрация в сыворотке крови сохранялись выше 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Объем распределения в крови составляет приблизительно 150 мл/кг. Период полувыведения препарата из сыворотки крови составляет примерно 3,5 часа, клиренс приблизительно 0,6 мл/мин.
Показания:
Нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (кроме хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток.
Мобилизация клеток-предшественников в периферической крови (КППК), в том числе после миелосупрессивной терапии.
Тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ≤ 0,5х109/л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
Стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ≤ 1,0×109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к колониестимулирующим факторам, Escherichia coli), тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями; не использовать с целью увеличения доз цитостатических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных; одновременное применение с цитотоксической химио- и лучевой терапией; терминальная стадия хронической почечной недостаточности; период лактации; период новорожденности (в течение первых 28 дней жизни).
С осторожностью:
Беременность, злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера, комбинация с высокодозной химиотерапией.
Беременность и лактация:
Безопасность препарата ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК для беременных женщин не установлена. В литературе есть отчеты, в которых продемонстрировано, что филграстим проникал через плацентарный барьер у беременных женщин. При беременности следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском применения препарата для плода.
Неизвестно, проникает ли рекомбинантный Г-КСФ в женское грудное молоко. Поскольку многие препараты выделяются в женское грудное молоко, следует прекратить грудное вскармливание при введении рекомбинантного Г-КСФ кормящей женщине.
Способ применения и дозы:
Применяется подкожно или внутривенно.
Если препарат разводится до концентрации менее 1,5 млн. ЕД (15 мкг)/мл, то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл (например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата менее 30 млн. ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина человека.
Нельзя разводить препарат до конечной концентрации менее 0,2 млн. ЕД (2 мкг) в 1 мл.
Готовый раствор хранить при температуре 2-8 °С не более суток.
Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга — не позже чем через 24 ч после инфузии костного мозга.
Постоянная химиотерапия цитотоксическими средствами
Рекомендованная доза препарата ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК составляет 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг 1 раз в сутки.
Первую дозу препарата ФИЛГРАСТИМ- НАНОЛЕК следует вводить не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии. ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК можно вводить путем ежедневных подкожных инъекций или ежедневных 30-минутных внутривенных вливаний после его разведения в 5% растворе глюкозы. В большинстве случаев подкожное введение является предпочтительным.
Ежедневное введение препарата ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК должно продолжаться до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум, и не достигнет нормальных значений. После постоянной химиотерапии при лечении солидных опухолей, лимфом и лимфобластного лейкоза, предполагается, что продолжительность лечения, требуемая для соблюдения этих критериев, составляет до 14 дней. После индукции и консолидации лечения острого миелоидного лейкоза продолжительность лечения может быть намного дольше (до 38 дней) в зависимости от типа, дозы и схемы применяемой цитотоксической химиотерапии.
Не рекомендуется преждевременно прекращать лечение препаратом ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК до того времени, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум. Лечение прекращают, если абсолютное число нейтрофилов после надира достигло 1 тыс./мкл.
Для пациентов, которые получили миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга
Рекомендованная начальная доза составляет 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг/сут и вводится путем 30 минутного или 24-часового внутривенного вливания, или 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг/сут, вводимой путем непрерывного подкожного 24-часового вливания. ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК следует разводить в 20 мл 5% раствора глюкозы.
Длительность терапии не более 28 дней.
После максимального снижения числа нейтрофилов (надир), суточную дозу корректируют в зависимости от динамики числа нейтрофилов. Если число нейтрофилов превышает 1 тыс./мкл в течение 3 дней подряд, дозу уменьшают до 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг/сут; затем, если абсолютное число нейтрофилов превышает 1 тыс./мкл в течение 3 дней подряд, препарат отменяют. Если в период лечения абсолютное число нейтрофилов снижается менее 1 тыс./мкл, дозу вновь увеличивают в соответствии с приведенной схемой.
Для мобилизации клеток-предшественников в периферической крови (КППК) у больных, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей пересадкой аутологичных КППК
Рекомендованная доза для мобилизации КППК, проводимой в качестве самостоятельной терапии, составляет 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг/сут путем непрерывного 24-часового подкожного вливания или подкожной инъекции 1 раз в сутки в течение 5-7 дней подряд.
Рекомендованная доза для мобилизации КППК после миелосупрессивной химиотерапии составляет 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг/сут и вводится ежедневно путем подкожной инъекции, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений.
Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофилов поднимается с < 0,5х109/л до > 5,0×109/л.
Для мобилизации клеток-предшественников в периферической крови (КППК) у здоровых доноров перед пересадкой аутологичных КППК
Для мобилизации КППК у здоровых доноров ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК следует вводить подкожно в дозе 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез следует начать на 5-ый день и, при необходимости, продолжать до 6-ого дня, чтобы собрать 4×106 CD34+- клеток/кг массы тела реципиента.
Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией
Врожденная нейтропения: рекомендованная начальная доза составляет 1,2 млн. ЕД (12 мкг)/кг/сут подкожно в качестве однократной дозы или разделив на несколько введений.
Идиопатическая или циклическая нейтропения: рекомендованная начальная доза составляет 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг/сут подкожно в качестве однократной дозы или разделив на несколько введений.
Коррекция дозы: ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК должен вводиться ежедневно путем подкожной инъекции до тех пор, пока число нейтрофилов не будет стабильно превышать 1,5 х 109/л. После достижения эффекта нужно определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания адекватного числа нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от реакции пациента на терапию.
Суточная доза не должна превышать 24 мкг/кг/сут.
Педиатрическое использование при тяжелой хронической нейтропении (ТХН) и онкологических заболеваниях
Данные, полученные в результате клинических исследований в педиатрической группе пациентов, показывают, что эффективность и безопасность препарата ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК одинаковы для взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию. Рекомендации по дозированию для пациентов педиатрической группы такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.
Для пациентов с ВИЧ-инфекцией
Рекомендованная начальная доза составляет 0,1 млн. ЕД (1 мкг)/кг/сут вводится ежедневно путем подкожной инъекции с титрацией максимум до 0,4 млн. ЕД (4 мкг)/кг/сут до тех пор, пока не будет достигнуто нормальное и стабильное число нейтрофилов (абсолютное число нейтрофилов >2,0×109/л). В клинических исследованиях > 90% пациентов положительно реагировали на эти дозы, достигая обратимости нейтропении в среднем через 2 дня.
Небольшому количеству пациентов (< 10%)для достижения обратимости нейтропении потребовались дозы вплоть до 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг/сут.
После достижения обратимости нейтропении, необходимо установить минимальную эффективную дозу для поддержания нормального числа нейтрофилов. Рекомендуется корректировать начальную дозу чередующейся через день дозой в 30 млн. ЕД/сут (300 мкг/сут), вводимой путем подкожной инъекции. Впоследствии, для поддержания числа нейтрофилов >2,0×109/л, может потребоваться индивидуальная коррекция дозы, в зависимости от абсолютного числа нейтрофилов у пациента. В клинических исследованиях доза 30 млн. ЕД/сут (300 мкг/сут), вводимая 1-7 дней в неделю, требовалась для поддержания абсолютного числа нейтрофилов > 2,0×109/л, со средней частотой введения дозы 3 дня в неделю. Для поддержания абсолютного числа нейтрофилов >2,0×109/л может потребоваться длительное применение препарата.
Особые указания по дозированию
Пожилой возраст: специальные рекомендации отсутствуют.
Дети: у больных тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности не отличался от такового у взрослых. Режим дозирования у детей аналогичен взрослым пациентам. У пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Побочные эффекты:
Общие: головная боль, утомляемость, слабость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2% больных с тяжелой хронической нейтропенией).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — слабая или умеренная (10%), иногда сильная (3%) оссалгия и миалгия (в большинстве случаев купируются приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), артралгия, остеопороз, острый подагрический артрит, обострение ревматоидного артрита.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, запор, гепатомегалия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — преходящее снижение артериального давления (АД) (не требующее медикаментозной коррекции), веноокклюзионная болезнь (связь с приемом препарата не установлена), кожный васкулит (при длительной терапии у 2% больных с тяжелой хронической нейтропенией), аритмия (связь с приемом препарата не установлена).
Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония (связь с приемом препарата не установлена) потенциально с неблагоприятным прогнозом (после химиотерапии, особенно схем, включающих блеомицин), отёк лёгких и инфильтраты в лёгких, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность, кашель, боль в горле.
Со стороны кожных покровов: алопеция (выпадение волос), кожная сыпь, редко — синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз; связь с приемом препарата не установлена).
Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: спленомегалия, боль в верхнем левом квадрате живота; редко — тромбоз сосудов; очень редко — разрыв селезенки, тромбоцитопения, анемия, носовое кровотечение (при длительном назначении), лейкоцитоз, миелодиспластический синдром и лейкоз (у 3% больных с тяжелой врожденной нейтропенией — синдром Костманна) — связь с приемом препарата не установлена.
Со стороны мочеполовой системы: редко — нарушение мочеиспускания.
Аллергические реакции: редко — кожная сыпь.
Лабораторные показатели: обратимое дозозависимое (обычно невыраженное или умеренное) повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-ГТ (гамма-глутамилтрансфераза), гиперурикемия, преходящая гипогликемия после еды; очень редко — протеинурия, гематурия.
Передозировка:
Случаи передозировки не зарегистрированы. На фоне миелосупрессивной терапии длительное применение препарата приводило к снижению числа циркулирующих нейтрофилов на 50% через 1-2 дня после отмены препарата, которое возвращалось к норме через 1-7 дней.
Взаимодействие:
5-фторурацил усиливает тяжесть нейтропении.
Ввиду чувствительности быстроделящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии не рекомендуется применять ФИЛГРАСТИМ-НАНОЛЕК в период, начинающийся за 24 часа до химиотерапии и заканчивающийся через 24 часа после химиотерапии.
Фармацевтически несовместим с 0,9%раствором натрия хлорида.
Особые указания:
Лечение препаратом должно проводиться только под контролем врача-онколога или гематолога, имеющего опыт применения таких лекарственных средств, при наличии необходимых диагностических возможностей.
Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в специализированных центрах, имеющих опыт работы и возможность адекватного контроля клеток-предшественников.
В процессе лечения должен осуществляться контроль за количеством лейкоцитов и клеточным составом костного мозга.
Раствор препарата готовится не ранее чем за 24 ч до введения и хранится при температуре 2-8 °С.
Эффективность и безопасность препарата для мобилизации КППК у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет для аллогенной трансплантации не исследовались.
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro и в отношении немиелоидных клеток.
Безопасность и эффективность применения при миелодиспластическом синдроме и хроническом миелолейкозе не установлены.
Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
Пациенты, получающие цитотоксическую химиотерапию: менее чем у 5% больных, получавших лечение в дозе более 0,3 млн. ЕД. (3 мкг)/кг/сут, число лейкоцитов увеличивалось до 100 тыс./мкл и более. Каких-либо побочных эффектов, связанных с этим, не отмечалось. Однако, учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов. Если при прохождении ожидаемого минимума оно превысит 50 тыс./мкл, препарат следует немедленно отменить. Если препарат применяется для мобилизации КППК, его отменяют в том случае, если число лейкоцитов превысит 100 тыс./мкл.
Особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования показано не было, в то время как высокие дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая сердечно-сосудистые, легочные, неврологические и дерматологические реакции.
Монотерапия препаратом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных проведением миелосупрессивной химиотерапии. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.
Применение КППК, мобилизованных с помощью препарата, уменьшало выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблятивной химиотерапии.
Особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелых хронических нейтропений, чтобы дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз.
До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.
У небольшого числа (3%) больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна), получавших препарат, наблюдались миелодиспластический синдром (МДС) и лейкоз. МДС и лейкоз — естественные осложнения этого заболевания. Их связь с лечением препарата неясна. Примерно у 12% больных с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе моносомия 7. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии. При развитии МДС или лейкоза препарат следует отменить. Пока еще неясно, предрасполагает ли длительное лечение препаратом больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется через регулярные промежутки времени (каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
В период лечения необходимо тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения препаратом. В случае развития тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно ниже 100 тыс./мкл) следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.
Следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения препаратом. Во время клинических исследований у 31% больных с тяжелой хронической нейтропенией при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение селезенки выявлялось вскоре после начала лечения и имело тенденцию к стабилизации. Было установлено, что уменьшение дозы замедляло или останавливало спленомегалию; у 3% больных потребовалась спленэктомия. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно. Для обнаружения спленомегалии достаточно произвести пальпацию живота.
У небольшого числа больных наблюдались гематурия и протеинурия. Следует регулярно контролировать анализ мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
Мобилизация: проспективных рандомизированных исследований по сравнению двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте больных не проводилось. Степень расхождения результатов между отдельными больными и результатами лабораторного определения числа CD34+-клеток показывает, что прямое сравнение различных исследований затруднено. Поэтому оптимальный метод рекомендовать трудно. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного больного.
Предшествующее лечение цитостатическими лекарственными средствами: у больных, у которых в анамнезе проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточной активации КППК до рекомендуемого минимального количества (более 2 млн. CD34+/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.
Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие лекарственные средства, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если они назначались в течение длительного времени до попыток мобилизации клеток-предшественников, могут снижать ее эффективность. Однако их применение одновременно с препаратом оказалось при активации клеток-предшественников эффективным.
Если планируется пересадка периферических клеток-предшественников, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.
Оценивая число клеток-предшественников, мобилизованных у больных с помощью препарата, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии; необходимо с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в др. лабораториях.
Статистический анализ зависимости между числом введенных CD34+-клеток и темпом нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии указывает на сложную, но стабильную зависимость.
В настоящее время минимальное значение прироста CD34+-клеток еще недостаточно определено.
Форма выпуска/дозировка:
Раствор для внутривенного и подкожного введения, 30 млн. ЕД/1 мл, 48 млн. ЕД/0,5 мл.
Упаковка:
По 1,0 мл (30 млн. ЕД/1 мл) препарата в шприц из стекла (тип I, USP). Один предварительно заполненный шприц (с впаянной иглой, эластомерным колпаком и пластиковым твёрдым полипропиленовым колпаком, а также пластиковым полистирольным или полипропиленовым штоком с эластомерным поршнем) в пластиковом или картонном держателе в картонную пачку с контролем первого вскрытия в виде наклейки вместе с инструкцией по применению.
По 0,5 мл (48 млн. ЕД/0,5 мл) препарата в шприц из стекла (тип I, USP). Один предварительно заполненный шприц (с впаянной иглой, эластомерным колпаком и пластиковым твёрдым полипропиленовым колпаком, а также пластиковым полистирольным или полипропиленовым штоком с эластомерным поршнем) в пластиковом или картонном держателе в картонную пачку с контролем первого вскрытия в виде наклейки вместе с инструкцией по применению.
Условия хранения:
При температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Интас Фармасьютикалс Лтд, Plot No. 423/P/A, Sarkhej Bavla Highway, Village-Moraiya, Tal — Sanad Ahmedabad — 382 213, India, Индия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ОАО «Гедеон Рихтер»
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Филграстим-Нанолек
Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный.
Вспомогательные вещества: сорбитол — 50 мг, полисорбат 80 — 0.04 мг, уксусная кислота ледяная — 0.6 мг, натрия гидроксид — 0.06 мг, вода д/и — 1 мл.
1 мл — шприцы стеклянные (1) — пачки картонные с контролем первого вскрытия в виде наклейки.
Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный.
Вспомогательные вещества: сорбитол — 25 мг, полисорбат 80 — 0.02 мг, уксусная кислота ледяная — 0.3 мг, натрия гидроксид — 0.03 мг, вода д/и — 0.5 мл.
0.5 мл — шприцы стеклянные (1) — пачки картонные с контролем первого вскрытия в виде наклейки.
Фармакологическое действие
Г-КСФ. Иммуномодулятор. Представляет собой высокоочищенный негликолизированный белок. Регулирует продукцию функциональных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Вызывает заметное повышение нейтрофилов в течение 24 ч и незначительное увеличение моноцитов.
Фармакокинетика
Vd составляет около 150 мл/кг. Не кумулирует.
T1/2 составляет около 3.5 ч, клиренс — около 0.6 мл/мин/кг.
Показания активных веществ препарата
Филграстим-Нанолек
Для сокращения продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга.
Для мобилизации аутологичных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови (в т.ч. после миелосупрессивной терапии), для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.
Длительная терапия для увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <500/мкл) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Индивидуальный, в зависимости от показаний и схемы лечения.
Побочное действие
Со стороны костно-мышечной системы: возможны боли в мышцах или костях.
Со стороны мочевыделительной системы: возможна дизурия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможна транзиторная артериальная гипотензия.
Со стороны лабораторных показателей: обратимое повышение уровней ЛДГ, ЩФ и ГГТ, мочевой кислоты в плазме крови.
Прочие: редко, преимущественно после в/в введения — симптомы, указывающие на реакции аллергического типа (около половины из них были связаны с введением первой дозы).
Противопоказания к применению
Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями, повышенная чувствительность к филграстиму.
Применение при беременности и кормлении грудью
Безопасность применения при беременности не установлена, поэтому следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.
При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Применение при нарушениях функции печени
Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. эффективность и безопасность филграстима у данной категории больных не изучена.
Применение при нарушениях функции почек
Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, т.к. эффективность и безопасность филграстима у данной категории больных не изучена.
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения у новорожденных не установлены.
Применение у пожилых пациентов
Специальных исследований эффективности и безопасности применения филграстима у пациентов старческого возраста не проводилось.
Особые указания
Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени, т.к. эффективность и безопасность филграстима у данной категории больных не изучена.
Пациентам с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающим филграстим непрерывно в течение более 6 месяцев, рекомендуется контроль плотности костного вещества.
Г-КСФ человека может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vivo и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Следует особенно тщательно провести дифференциальный диагноз между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
В период лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 000/мкл филграстим следует немедленно отменить. Если филграстим применяется для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза периферической крови, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 100 000/мкл.
С особой осторожностью следует применять у пациентов, получающих высокодозную цитотоксическую химиотерапию.
Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.
Перед применением филграстима при тяжелых хронических нейтропениях следует особенно тщательно провести дифференциальный диагноз с другими гематологическими заболеваниями, такими как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.
Следует тщательно контролировать картину крови, в т.ч. число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. При тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно ниже 100 000/мкл) следует рассмотреть вопрос о временной отмене филграстима или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.
В период лечения следует регулярно контролировать размер селезенки, проводить анализ мочи.
Оценивая число клеток-предшественников, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и следует с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.
Специальных исследований эффективности и безопасности применения филграстима у пациентов старческого возраста не проводилось.
Пожилой возраст
В исследованиях участвовало небольшое количество пожилых пациентов, специальных исследований данной группы пациентов не проводилось. Специальные рекомендации для пациентов старческого возраста отсутствуют.
Оценка безопасности и эффективности препарата Лейкостим® у здоровых доноров старше 60 лет не проводилась.
Дети
Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии: профили безопасности и эффективности препарата Лейкостим® у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, не отличались от таковых у взрослых.
Пациенты после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК: оценка безопасности и эффективности препарата Лейкостим® у здоровых доноров младше 16 лет не проводилась.
Пациенты с ТХН и онкологическими заболеваниями: эффективность и безопасность применения препарата Лей- костим® у новорожденных, страдающих ТХН, не установлены. Тяжёлая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (АЧН менее или равное 0,5×109/л) является показанием к длительному применению препарата Лейкостим® у детей с тяжёлыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе для увеличения числа нейтрофилов, а также для уменьшения частоты и продолжительности осложнений, связанных с инфекцией (см. раздел «Показания»).
В клинических исследованиях была доказана эффективность препарата Лейкостим® у пациентов в возрасте до 18 лет с ТХН и онкологическими заболеваниями. Профиль безопасности препарата у детей при лечении ТХН не отличался от такового у взрослых.
Рекомендации по дозированию для пациентов детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.
Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью Коррекции дозы у пациентов с тяжелой печеночной и почечной недостаточностью не требуется, так как их фармакокинетические и фармакодинамические параметры оказались сходными с таковыми у здоровых добровольцев.
Указания по разведению
Лейкостим® разводят только 5% раствором глюкозы. При этом не допускается разведение 0,9% раствором натрия хлорида. Нельзя разводить препарат до конечной концентрации менее 5 мкг в 1 мл.
Если Лейкостим® разводится до концентрации менее 1,5 млн. ЕД (15 мкг) в 1 мл, то в раствор следует добавить сывороточный альбумин человека в количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объёме раствора 20 мл, суммарные дозы филграстима менее 30 млн. ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина.
Разведенный Лейкостим® может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Однако, Лейкостим® при разведении 5% раствором глюкозы совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе с поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.
Готовый раствор препарата Лейкостим® хранится при температуре от 2 до 8°C не более суток.
Лечение препаратом Лейкостим® должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.
Описаны нечастые случаи возникновения разрыва селезенки, в отдельных случаях – с летальным исходом, на фоне применения Г-КСФ (филграстима). Учитывая эти данные, рекомендуется тщательное наблюдение за размерами селезенки с помощью клинического обследования (пальпация) и инструментальных методов (например, ультразвуковое исследование). Необходимо проводить прицельную диагностику при подозрении на разрыв селезенки или спленомегалию в случае жалоб пациентов или здоровых доноров на боль в верхнем квадранте живота или верхней плечевой области.
Согласно литературным данным, наличие серповидно-клеточной анемии и высокого числа лейкоцитов является неблагоприятным прогностическим фактором. У таких пациентов следует регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.
Описаны случаи серповидно-клеточных кризов на фоне применения филграстима, некоторые – с летальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с серповидно-клеточной анемией при назначении препарата Лейкостим® (филграстима), тщательно оценив пользу и возможные риски. В связи с частыми случаями развития тромбоцитопении у пациентов, получавших филграстим, рекомендуется тщательное наблюдение за количеством тромбоцитов.
Пациентам с патологией костной ткани, в том числе с остеопорозом, получающим непрерывное лечение препаратом Лейкостим® в течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костного вещества.
Действие препарата Лейкостим® у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников неизвестно. Лейкостим® увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов, поэтому у пациентов с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой или химиотерапии) степень повышения количества нейтрофилов может быть ниже.
Действие препарата Лейкостим® на реакцию «трансплантат против хозяина» не установлено.
При возникновении симптомов, таких как кашель, повышение температуры и диспноэ, в сочетании с рентгенологическими данными в виде наличия инфильтратов в легких и ухудшением функции легких, можно предполагать развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых. В этом случае терапию препаратом следует отменить и назначить соответствующее лечение.
Рост злокачественных клеток
Безопасность и эффективность применения препарата Лейкостим® у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обратить на дифференциальный диагноз между острым миелолейкозом и бластным кризом хронического миелолейкоза.
Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.
Необходимо с осторожностью применять Лейкостим® у пациентов со вторичным острым миелолейкозом, ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности в данном случае.
Безопасность и эффективность применения препарата Лей- костим® у пациентов с острым миелолейкозом de novo младше 55 лет в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов (транслокации t(8;21), t(15;17), inv(16)) не установлены.
Пациенты, получающие цитотоксическую химиотерапию Лейкоцитоз: менее чем у 5% пациентов, получавших Лей- костим® в дозах более 0,3 млн ЕД (3 мкг/кг в сутки), число лейкоцитов увеличивалось до 100×109/л и более. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. Однако, учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения препаратом Лейкостим® следует регулярно (например, 2-3 раза в неделю) число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50×109/л, Лейкостим® следует немедленно отменить. Если Лейкостим® применяется для мобилизации ПСКК, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 70×109/л.
Риск, связанный с высокодозной химиотерапией: особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования не отмечено, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем (см. инструкции к применению конкретных химиопрепаратов).
Монотерапия препаратом Лейкостим® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.
Было показано, что применение препарата Лейкостим® для мобилизации ПСКК приводит к уменьшению степени и продолжительности тромбоцитопении, развившейся вследствие миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.
Пациенты с ТХН
Трансформация в лейкоз или предлейкоз (миело- диспластический синдром): особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких, как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.
У небольшого числа (3%) пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна), получавших Лей- костим®, наблюдался миелодиспластический синдром и лейкоз. Миелодиспластический синдром и лейкоз — естественные осложнения этого заболевания; их связь с лечением филграстимом неясна. Примерно у 12% пациентов с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе, моносомия 7. Если у пациента с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии препаратом Лейкостим®. При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза Лейкостим® следует отменить. Неизвестно, предрасполагает ли длительное лечение препаратом Лейкостим® пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, миелодиспластического синдрома и лейкоза. Пациентам с синдромом Костманна рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении филграстима (>5 лет) у пациентов (9,1%) с тяжелой хронической нейтропенией. Связь данных явлений с применением препарата не выяснена. Формула крови: нужно тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения препаратом Лейкостим®. При тяжелой хронической нейтропении в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и количество тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента — 1 раз в месяц. Если у больного появляется тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100×109/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.
Прочее: следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом. Во время клинических исследований у 31% пациентов с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема выявляется вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; спленэктомия может потребоваться у 3% пациентов. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно путем пальпации.
У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
Пациенты, проходящие мобилизацию ПСКК
После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.
Мобилизация: сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте пациентов не проводилось. Непосредственное сравнение результатов различных исследований затруднено вследствие индивидуальных различий между пациентами, а также вследствие различий между значениями CD34+, полученными с помощью лабораторных анализов. Поэтому достаточно сложно рекомендовать какой-либо оптимальный метод мобилизации. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного больного.
Предшествующее лечение цитотоксическими средствами: у пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥2,0×106 CD34+-клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.
Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Применение таких препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин на протяжении длительного периода до начала мобилизации может уменьшать степень её выраженности. Однако, применение мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе с препаратом Лейкостим® эффективно при активации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации, в соответствии с вышеприведенными критериями, недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.
Оценка количества («урожая») периферических стволовых клеток крови: оценивая число ПСКК, мобилизованных у пациентов с помощью препарата Лейкостим®, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и нужно с осторожностью относиться к данным об их числе, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.
Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных в реинфузию CD34+-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии. Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2,0×106 CD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, количество менее указанного — более медленной нормализацией картины крови.
Мобилизация ПСКК у здоровых доноров
Процедура мобилизации ПСКК не несет непосредственной пользы для здоровых доноров и должна проводиться только в целях аллогенной трансплантации.
Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в центре, имеющем опыт работы в этой области. Мобилизация ПСКК возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно, гематологических показателей донора, критериям выбора, также особое внимание следует обратить на наличие инфекционных заболеваний.
Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50×109/л) отмечается у 41% здоровых доноров, более 75×109/л — у 2% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100×109/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50×109/л после проведения процедуры лейкафереза. Если требуется проведение более одного лейкафереза, необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов меньше 100×109/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75×109/л, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза.
Лейкостим® должен быть отменен, или его доза должна быть снижена, если количество лейкоцитов более 70×109/л.
У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.
Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, ультразвуковое исследование). Нельзя исключить риск появления клона злокачественных опухолевых клеток. В центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг длительной безопасности применения препарата у здоровых доноров.
Оценка безопасности и эффективности препарата Лейкостим® у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не проводилась.
Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью филграстима.
Применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции «Трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.
Нейтропения у ВИЧ-пациентов
При очень быстром положительном ответе на терапию возможно значительное увеличение количества нейтрофилов после введения начальных доз препарата Лейкостим®.
При лечении препаратом Лейкостим® необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное количество нейтрофилов, эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 недель, и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. При проведении поддерживающей терапии 300 мкг в сутки по альтернирующей схеме возможны значительные колебания числа нейтрофилов. С учетом колебаний значения абсолютного числа нейтрофилов, для определения истинного максимального снижения числа нейтрофилов (надир) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.
Монотерапия препаратом Лейкостим® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленную миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) или их большего количества в составе комбинированной терапии, больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит.
У пациентов с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний. Эффективность препарата Лейкостим® при лечении нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (остеомиелитом) или опухолевым поражением не установлена.
Инструкции по применению, обращению и уничтожению
Необходимо избегать энергичного встряхивания.
Перед введением раствор препарата Лейкостим® следует осмотреть на присутствие посторонних видимых частиц. Допускается введение раствора только без наличия посторонних видимых частиц.
Флаконы и преднаполненные шприцы с препаратом Лейкостим® предназначены только для однократного использования. Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Лейкостим® с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Лейкостим®
Leucostim®
Регистрационный номер
Торговое наименование
Лейкостим®
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
раствор для внутривенного и подкожного введения
Состав
Описание
Прозрачный бесцветный или слабо жёлтого цвета раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Лейкостим® (филграстим — рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека) относится к группе биологически активных белков, регулирующих дифференцировку и пролиферацию клеток.
Филграстим вырабатывается штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введён ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека. Лейкостим® идентичен природному гранулоцитарному колониестимулирующему фактору человека по биологической активности, отличаясь от него отсутствием гликозилирования и наличием дополнительного N-концевого аминокислотного остатка метионина.
Лейкостим® ускоряет пролиферацию гранулоцитарных клеток- предшественников нейтрофильного ростка костного мозга (КОЕ-Г), дифференцировку в направлении зрелых нейтрофилов и их выход в периферическую кровь из костного мозга. Вызывает дозозависимое увеличение количества нейтрофилов в периферической крови. Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение препарата Лейкостим®, обладают нормальной или повышенной хемотаксической и фагоцитарной активностью.
Применение препарата Лейкостим® позволяет восстановить число нейтрофилов в периферической крови при нейтропении у больных, получающих химиотерапию, или у пациентов с хронической нейтропенией. Применение препарата Лейкостим® в профилактических целях позволяет снизить частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении после химиотерапии. Это ведёт к предотвращению инфекционных осложнений, уменьшению сроков госпитализации и соблюдению предусмотренных схемами лечения интервалов между циклами химиотерапии.
Применение препарата Лейкостим® как после химиотерапии, так и независимо от неё, приводит к мобилизации в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза. Эти клетки могут быть собраны путём цитафереза и введены пациенту после высоко дозной химиотерапии. Введение кроветворных стволовых клеток позволяет восстановить кроветворную и иммунную системы после миелоаблативной химиотерапии. После миелосупрессивной химиотерапии введение кроветворных стволовых клеток ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая частоту и тяжесть инфекционных и геморрагических осложнений.
Эффективность и безопасность препарата Лейкостим у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.
У детей и взрослых с тяжёлой хронической нейтропенией препарат Лейкостим® стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижая частоту инфекционных осложнений.
Назначение препарата Лейкостим® пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстима не отмечено.
Фармакокинетика
Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна вводимой дозе. Период полувыведения филграстима при подкожном и внутривенном введении составляет 3–4 часа. После подкожного введения терапевтических доз филграстима, его концентрация в сыворотке превышает 10 нг/мл в течение 8-16 часов. Существует прямая зависимость между концентрацией филграстима в плазме и увеличением количества нейтрофилов в периферической крови.
Филграстим, в основном, метаболизируется до пептидов и лишь в незначительной степени выводится с мочой в неизменённом виде (менее 1 % введённой дозы). Длительное применение филграстима в течение периода до 28 дней не сопровождается признаками кумуляции и увеличением периода полу выведения.
Показания
Препарат применяется с целью:
— сокращения продолжительности нейтропении II-IV степени и снижения частоты фебрильной нейтропении у больных с немиелопролиферативными новообразованиями после химиотерапии цитостатическими препаратами;
— мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь с целью последующей их сепарации и трансплантации после миелосупрессивной химиотерапии;
— сокращения продолжительности нейтропении и профилактики связанных с ней осложнений у больных, получающих миелоаблативную химиотерапию с последующей трансплантацией костного мозга;
— лечения тяжёлой хронической нейтропении для увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений;
— лечения стойкой нейтропении у пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции (абсолютное число нейтрофилов (<1,0 × 109/л) для снижения риска бактериальных инфекций;
— мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь у здоровых доноров с целью последующей их сепарации и аллогенной трансплантации.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу (филграстим) или другим компонентам препарата.
Тяжёлая врождённая нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями.
Новорождённый возраст (сразу после рождения до 28 дней жизни).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена, поэтому его назначение беременным не может быть рекомендовано. При необходимости применения филграстима во время лактации, грудное вскармливание следует прекратить.
Способ применения и дозы
Лейкостим® может быть введен как подкожно, так и внутривенно. Способ введения и дозы зависят от конкретной клинической ситуации и определяются лечащим врачом. Предпочтителен подкожный путь введения. При необходимости внутривенного введения требуемое количество препарата вводится из шприца во флакон или пластиковый контейнер с 5 % раствором декстрозы, затем производится 30-минутная инфузия разведённого препарата. В связи с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксическим химиопрепаратам, использование препарата Лейкостим® не рекомендуется менее чем за 24 часа до начала курса химиотерапии и ранее, чем через 24 часа после окончания курса химиотерапии.
Указания по разведению:
Лейкостим нельзя разводить 0,9 % раствором натрия хлорида; препарат разводят 5 % раствором декстрозы. Если препарат разводится до концентрации менее 15 мкг/мл (менее 1,5 млн. МЕ/мл), то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объёме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата Лейкостим® менее 300 мкг (менее 30 млн. МЕ) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20 % раствора альбумина человека. Нельзя разводить филграстим до конечной концентрации менее 2 мкг/мл (менее 0,2 млн. МЕ/мл).
Рекомендуемые дозы:
Для лечения нейтропении после курса цитотоксической химиотерапии Лейкостим® вводят один раз в сутки подкожно или внутривенно в дозе 5,0 мкг (0,5 млн. МЕ) на 1 кг массы тела больного.
У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1–2 дня после начала лечения препаратом Лейкостим®. Для оценки эффективности лечения желателен ежедневный подсчёт количества нейтрофилов в периферической крови. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Лейкостим® до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдёт ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. После достижения абсолютного числа нейтрофилов, превышающего 2,0 × 109/л препарат можно отменить. При необходимости продолжительность курса терапии может составить до 12 дней, в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении.
После миелоаблативной химиотерапии с последующей пересадкой костного мозга Лейкостим® вводят подкожно или внутривенно из расчёта 10 мкг (1,0 млн. МЕ) на 1 кг массы тела. Первую дозу препарата Лейкостим® следует вводить не ранее, чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга — не позже, чем через 24 часа после инфузии костного мозга. После того как пройдет момент максимального снижения числа нейтрофилов, суточную дозу корректируют в зависимости от динамики их числа. Если содержание нейтрофилов в периферической крови превышает 1,0 × 109/л в течение трёх дней подряд, дозу препарата Лейкостим® уменьшают в два раза (до 5,0 мкг (0,5 млн. МЕ) на 1 кг массы тела). Затем, если абсолютное число нейтрофилов превышает 1,0 × 109/л в течение трёх дней подряд, Лейкостим® отменяют. В случае уменьшения абсолютного числа нейтрофилов в процессе лечения ниже 1,0 × 09/л, дозу препарата Лейкостим® вновь увеличивают до 10 мкг (1,0 млн. МЕ) на 1 кг массы тела.
Для мобилизации кроветворных стволовых клеток Лейкостим® вводят подкожно в суточной дозе 5,0 мкг (0,5 млн. МЕ) на 1 кг массы тела (у больных после миелосупрессивной химиотерапии) или 10 мкг (1,0 млн. МЕ) на 1 кг массы пациента (в отсутствие химиотерапии) в течение 5–7 последовательных дней (количество введений зависит от скорости нарастания количества лейкоцитов в периферической крови и результативности сепарации). За день до предполагаемого срока первой сепарации (4-й день введения препарата Лейкостим® ) и в последующие дни (до дня последней сепарации) оценивается количество лейкоцитов и нейтрофилов в периферической крови пациента. Цитаферез проводится в случае увеличения числа лейкоцитов до 5 × 10/л периферической крови, начиная с 5-го дня введения препарата Лейкостим®. После каждой сепарации подсчитывается число ядросодержащих клеток и CD34+ клеток в предназначенном для криоконсервации образце. При достижении количества криоконсервированных CD34+ клеток, которое достаточно для проведения трансплантации (не менее 2 × 106 на кг массы пациента), введение препарата Лейкостим® прекращается.
Эффективность и безопасность применения препарата Лейкостим® у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовались.
При тяжёлой хронической нейтропении (ТХН) Лейкостим® следует вводить ежедневно подкожно до тех пор, пока число нейтрофилов не будет стабильно превышать 1,5 × 109/л (при врождённой нейтропении — в дозе 12 мкг (1,2 млн. МЕ) на 1 кг массы пациента в сутки подкожно за одно или несколько введений; при идиопатической или периодической нейтропении — 5,0 мкг (0,5 млн. МЕ) на 1 кг массы в сутки). После достижения терапевтического эффекта нужно определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня нейтрофилов. Для этого требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от реакции больного на терапию. Впоследствии каждые 1–2 недели следует производить коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1,5-10 × 109/л.
При нейтропении, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией: начальная доза 1-4 мкг (0,1-0,4 млн. МЕ) на 1 кг массы тела в сутки однократно подкожно до нормализации числа нейтрофилов (>2 × 109/л). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. При неэффективности начальной дозы проводится её эскалация до 5,0 мкг (0,5 млн. МЕ) на 1 кг массы в сутки однократно подкожно. После достижения терапевтического эффекта проводится поддерживающая терапия препаратом Лейкостим® в дозе 1-4 мкг (0,1-0,4 млн. МЕ) на 1 кг массы в сутки 2–3 раза в неделю. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом Лейкостим® для поддержания числа нейтрофилов более 2,0 × 109/л.
Особые указания по дозированию:
При применении филграстима в детской практике у больных с тяжёлой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.
Коррекции дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжёлой почечной или печёночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.
Побочное действие
Лечение препаратом Лейкостим® в рекомендованных дозах может сопровождаться болезненностью в месте инъекции, болями в костях и мышцах.
В клиническом исследовании препарата Лейкостим® у 7,5 % пациентов отмечались слабые или умеренные костно-мышечные боли, которые либо не требовали лекарственной коррекции, либо были купированы приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов. Сильных болей отмечено не было.
По данным литературы, в редких случаях могут быть выявлены реакции гиперчувствительности замедленного типа в месте введения препарата, сопровождающиеся появлением эритемы и отёка. В случае выявления таких реакций использование препарата следует прекратить.
В редких случаях при применении филграстима наблюдались головная боль, утомляемость, диарея, гепатомегалия, расстройства мочеиспускания (главным образом, слабая или умеренная дизурия). Имеются отдельные сообщения о преходящем снижении артериального давления, не требовавшем лечения. Может наблюдаться обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентраций лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, сывороточной мочевой кислоты и γ-глутамилтрансферазы, снижение числа тромбоцитов в периферической крови.
Редко может наблюдаться кожная сыпь, увеличение селезёнки у больных с исходно не увеличенной селезёнкой, васкулит, тромбоз сосудов. Описаны случаи появления инфильтратов в лёгких с развитием респираторного дистресс-синдрома взрослых; эти явления чаще наблюдались после схем химиотерапии, включающих блеомицин, их связь с приёмом филграстима не установлена. Очень редко после применения филграстима наблюдались случаи протеинурии и гематурии.
Исключительно редко наблюдалось обострение ревматоидного артрита на фоне применения филграстима, а также разрыв селезенки, тромбоцитопения и анемия при длительном применении филграстима. При длительной терапии филграстимом у 2 % больных ТХН наблюдался кожный васкулит.
Передозировка
Случаи передозировки филграстима не отмечены.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитостатическим препаратам при назначении филграстима следует соблюдать интервал в 24 часа до или после назначения миелосупрессивных препаратов. Эффективность и безопасность введения филграстима в один день с цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. 5-фторурацил усиливает тяжесть нейтропении при одновременном назначении с филграстимом.
Филграстим фармацевтически не совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида.
При применении филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток после химиотерапии следует учитывать, что при назначении в течение длительного времени таких цитостатиков, как мелфалан, кармустин (BCNU) и карбоплатин, эффективность мобилизации может быть снижена.
Особые указания
С особой осторожностью филграстим следует применять при остром миелолейкозе.
При миелодиспластическом синдроме (МДС) и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения филграстима не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, а также с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения, применение филграстима не рекомендуется, поскольку клетки некоторых опухолей могут нести рецептор к Г-КСФ. Вследствие этого, особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
У небольшого числа больных (менее 5 %), получавших филграстим, наблюдался гиперлейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов свыше 100 × 109/л). Побочные явления, непосредственно связанные с индуцированным филграстимом гиперлейкоцитозом, не описаны. Однако, учитывая возможный риск, связанный с гиперлейкоцитозом, во время лечения филграстимом нужно регулярно определять число лейкоцитов. При увеличении числа лейкоцитов свыше 50 × 109/л филграстим следует немедленно отменить. В случае применения филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток, препарат необходимо отменить, когда число лейкоцитов превысит 70 × 109/л.
Следует учитывать, что применение филграстима не предотвращает тромбоцитопению и анемию. Поскольку тромбоцитопения и анемия часто являются следствием применения высоких доз химиопрепаратов, рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов, а также число эритроцитов или уровень гемоглобина в процессе применения филграстима после химиотерапии.
Особое внимание следует уделять дифференциальной диагностике тяжёлых хронических нейтропений от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз.
У небольшого числа (3 %) больных с тяжёлой врождённой нейтропенией (синдром Костманна), получавших филграстим, наблюдался МДС и лейкоз.
МДС и лейкоз — естественные осложнения этого заболевания; их связь с лечением филграстимом неясна. Примерно у 12 % больных с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе моносомия 7. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии филграстимом. При развитии МДС или лейкоза филграстим следует отменить. Пока ещё не ясно, предрасполагает ли длительное лечение филграстимом больных с тяжёлой врождённой нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется через регулярные промежутки времени (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Учитывая механизм фармакологического (иммунологического) действия филграстима, его влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами представляется крайне маловероятным.
Форма выпуска
Раствор для внутривенного и подкожного введения, 300 мкг/мл (30 млн МЕ/мл).
По 0,5 мл (150 мкг (15 млн. МЕ)) или 1 мл (300 мкг (30 млн. МЕ)) препарата в
стерильном шприце из нейтрального стекла с впаянной инъекционной иглой, покрытой колпачком защитным эластичным или жестким, укупоренном наконечником из бутилкаучука, ламинированным фторполимером, снабжённым поршнем. На каждый шприц наклеивают этикетку.
По 1 или 5 заполненных шприцев в контурной ячейковой упаковке с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Хранение
При температуре от 2 до 8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту