Флуконазол инструкция по применению для собак

Производство: нет данных

ВЫПИСАТЬ РЕЦЕПТ

Консультация ветеринара по телефону
 

Почему собаки заболевают

Существует много видов грибов, но лишь некоторые из них являются возбудителями опасных инфекций в организме собак. Заражение может произойти во время контакта с другим животным, прогулки по траве, на которой находятся патогены. Заразиться может даже собака, которая ходит на лоток, так как нередко грибки проникают в дом с обувью владельцев.

Кроме патогенных видов, есть еще условно-патогенные грибковые возбудители. Они могут всегда находиться в организме животного, но собака заболевает только при определенных обстоятельствах – слабом иммунитете, повышенной чувствительности и т.п. Эти виды грибков не являются заразными, он обитают на кожных покровах, но не причиняют вред.

В группе риска по заболеванию дерматофизом находятся молодые особи, собаки, перенесшие заболевание или оперативное вмешательство, имеющие проблемы с иммунной системой, животные со склонностью к аллергическим и кожным заболеваниям.

Можно выявить еще множество факторов, способствующих грибковым болезням, но и при их отсутствии есть риск животному заразиться патогенными грибами.

Как его можно использовать

Как противогрибковое средство применяется для лечения грибковых инфекций, как внутренних, так и внешних. Помимо этого, он может использоваться для лечения следующих заболеваний:

• синдром Кушинга (нейроэндокринное заболевание, характеризующееся повышенной продукцией гормонов коры надпочечников) — редко,
• облысение (алопеция),
• гистоплазмоз (заболевание, вызываемое грибком Histoplasma capsulatum, болезнь в первую очередь поражает легкие),
• бластомикоз (заболевание из группы системных микозов, протекающее с первичным поражением легких и гематогенной диссеминацией грибковой инфекции во внутренние органы, кости и кожу),
• менингит (воспаление оболочек головного мозга и спинного мозга).

В чем разница между синдромом/болезнью Кушинга?

Болезнь Кушинга и синдром Кушинга — это два разных заболевания. Синдром Кушинга возникает, когда собака подвергается воздействию высокого уровня кортизола в течение длительного периода времени, в то время как болезнь Кушинга — это когда надпочечниковая или гипофизар вызывает образование организма слишком большого количества кортизола. Синдром Кушинга может возникать в результате болезни Кушинга.

Дозировка флуконазола для собак

(Фото: Getty Images)

Обычная доза флуконазола для собак сильно варьируется в зависимости от состояния, которое лечится. Ветеринар может назначать от 5, 5 до 22 мг на фунт веса собаки, и его, возможно, придется вводить один раз каждые 12-24 часа. Флуконазол поступает в виде таблеток и должен давать перорально с пищей или без нее.

Если ваш ветеринар назначает флуконазол для вашей собаки, важно придерживаться их инструкций и продолжать давать собаке лекарство в течение всего времени, которое они предписывают. Флуконазол быстро впитывается организмом, но вы вряд ли увидите симптомы, улучшающиеся в течение одной-двух недель, и это может занять несколько месяцев, прежде чем состояние полностью исчезнет

Аналоги

Если использовать «Флуконазол» не получается, в первую очередь интересуются препаратами, у которых то же самое активное вещество. К таким средствам относятся:

• «»;
• «Микосист»;
• «»;
• «Микомакс»;

• «Дифлазон»;
• «Форкан»;
• «Флукорус»;
• «Флукорем»;
• «Фангифлю» и другие лекарства.

Все они выпускаются в капсулах и таблетках, а также в инъекционной форме. Лишь «» дополнительно представлен порошком в пластиковых флакончиках, из которого готовится апельсиновая суспензия. Такой сладкий сироп может назначаться детям любого возраста, поэтому весьма востребован при кандидозе у грудных детей и дошкольников.

Заменой «Флуконазолу» могут стать и лекарства, которые содержат клотримазол. Одним из самых популярных среди них является «». Детям чаще всего выписывают 1% раствор или 1% крем – такими формами «Кандида» выполняют местную обработку пораженных грибками участков. Они разрешены к применению в любом возрасте, даже у грудничков. Аналогами «Кандида» являются лекарства «Кандибене», «», «Кандизол», «Амиклон» и другие.

При кандидозе также могут использоваться и другие лекарства с противогрибковой активностью, например, «», «», «Гексорал», «Оралсепт» или «Итразол».

О препарате «Флуконазол» смотрите в следующем видео.

Факторы, способствующие заражению лишаем

Инфицирование происходит при прямом контакте с больным животным, когда на здоровую собаку попадает шерсть или частички кожи, пораженные грибком.

Существует и косвенный путь передачи – через предметы ухода, личные вещи и т.п. Грибковые споры во внешней среде при благоприятных условиях могут сохраняться до года. Поэтому собака может повторно заражаться лишаем через такие предметы, как подстилка, одежда (актуально для маленьких пород), если не была проведена дезинфекция.

Инкубационный период может составлять от 10 до 40 дней.

Считается, что наиболее подвержены заражению стригущим лишаем:

• молодые или наоборот старые животные,
• собаки, получающие некачественное или недостаточное питание,
• в теплое время года заражение происходит чаще,
• животные с иммунодефицитом (после или во время болезни, в послеоперационный период и т.д.).

Инструкция по применению

Капсулы или таблетки

Препарат в такой форме нужно проглатывать и запивать водой. Его не рекомендуется раскусывать, разжевывать или вскрывать другими способами. Такой «Флуконазол» дают ребенку раз в день в суточной дозе, которую рассчитывают по весу и с учетом диагноза. Например, при кандидозном стоматите препарат назначают по 3 мг/кг в сутки.

В первый день иногда врач рекомендует принимать капсулы в удвоенной дозировке (6 мг/кг). Такая же доза используется с профилактической целью, но может повышаться до 12 мг/кг. При более серьезных формах кандидоза дозировка тоже увеличивается до 6-12 мг/кг.

В детском возрасте не следует превышать допустимую суточную дозу, которой считают 12 мг/кг. К примеру, лекарство назначили пациенту 7 лет с весом 25 кг. Такому ребенку нельзя давать больше 300 мг флуконазола в день, что соответствует шести капсулам по 50 мг, трем капсулам по 100 мг или двум капсулам по 150 мг.

Инъекции

Лекарство вводится один раз в сутки внутривенно и перед применением может разбавляться физраствором, раствором декстрозы и другими растворами, которые применяются для капельных инфузий. Введение должно быть медленным.

Дозировку определяют индивидуально, ведь на нее влияет и характер болезни, и вес маленького пациента. К примеру, если у ребенка обнаружен генерализованный или криптококковый менингит, то на 1 кг его массы тела требуется от 6 до 12 мг флуконазола. Длительность такого лечения составляет до 12 недель.

Если же у маленького пациента выявили поражение кандидами слизистых оболочек, то суточной дозировкой препарата будет 3 мг/кг. Многие схемы включают применение ударной дозы в первый день (6 мг/кг), чтобы концентрация флуконазола быстрее достигла эффективных значений. Продолжительность лечения – минимум 2-3 недели.

Инструкция по применению

Самое важное условие связано с тем, как давать «Флуконазол» коту, чтобы лечение болезни было наиболее эффективным. Лекарство выпускается в виде таблеток, а также капсул

Предпочтительно выбирать именно капсулы, поскольку они содержат вещества в форме порошка и удобнее разделяются на порции. В случае с таблетками их необходимо тщательно размельчить, а затем давать коту. Содержимое подсыпается в еду. Принципы терапии такие:

• Доза «Флуконазола» составляет порядка 10-12 мг на 1 кг живого веса кота.
• Дают средство 1 раз в день, в одно и то же время.
• Общая продолжительность курса лечения – не менее недели. Она может быть значительно увеличена по необходимости (до получения стойкого эффекта выздоровления).

shutterstock

Дозировка «Флуконазола» коту определяется ветеринаром. Если средство не дает положительного результата в течение первых 10 дней применения, обращаются в клинику. В подобных случаях всегда рекомендуется стричь шерсть и использовать более мощное лекарство – например, «Микродерм». Вакцинацию проводят 2 раза с перерывом в неделю. При этом «Флуконазол» нередко продолжают применять в качестве дополнительного средства (параллельно с основным).

Часто владельцы котов жалуются, что подсыпать «Флуконазол» в питание очень трудно – любимец отказывается принимать продукты с лекарством. Опытные хозяева рекомендуют отпилить половину капсулы с необходимым количеством вещества и окружить ее плавленым сырком, который можно подсушить на воздухе 10-15 минут. Давать в виде такой своеобразной «таблетки». Еще один вариант – поместить содержимое в шприц с кипяченой теплой водой и принудительно впрыскивать в уголок рта.

Важно понимать, что инструкция по применению «Флуконазола» для кошек может значительно отличаться в зависимости от конкретного случая. Например, котенку дают дозу, уменьшенную в 2 раза (без привязки к конкретному приему пищи)

С осторожностью следует давать препарат беременным и кормящим кошкам. Поэтому предпочтительно сначала обратиться к ветеринару, чтобы определить точный диагноз и назначить соответствующий курс

Показания к использованию

Внутривенные вливания препарата применяют при следующих состояниях и заболеваниях:

1. Микозы эндемической формы при стабильном иммунитете.
2. Криптококкозы любой локализации (кожи, легких, менингит). Показано лечение при ВИЧ и после трансплантации.
3. Генерализованные кандидозы. Включаются поражения брюшины, эндокарда, мочеполовых органов, глаз.
4. Профилактика кандидозов. Послеоперационная, у больных с иммунодепрессией, в том числе с ВИЧ и онкологических пациентов, с нейтропенией.
5. Кандидозы слизистых рта, пищевода, половых органов.

Флуконазол используют внутривенно стационарным больным, получающим сложное лечение цитотоксическими или другими препаратами при опасности присоединения грибкового заражения.

Побочные эффекты флуконазола у собак

(Фото: Getty Images)

Побочные эффекты флуконазола у собак не были тщательно изучены, хотя некоторые побочные эффекты наблюдались у людей, и некоторые подобные побочные эффекты наблюдались у собак. Вот несколько общих побочных эффектов, связанных с флуконазолом.

• понос
• рвота
• Потеря аппетита
• Темная моча
• Желтуха
• высыпание
• Усталость
• малокровие
• Бледные десны, язык или нос
• Почечная недостаточность

Как и со всеми лекарствами, существует риск аллергической реакции на флуконазол у собак, что может привести к анафилаксии. Если вы видите признаки аллергической реакции, такие как зуд, крапивница, отек, затрудненное дыхание или другие симптомы, немедленно обратитесь к своему ветеринару. Если побочные эффекты становятся серьезными или вы беспокоитесь, проконсультируйтесь с вашим ветеринаром, чтобы они могли отрегулировать дозировку или искать альтернативную форму лечения.

Форма выпуска

«Флуконазол» производится многими российскими и зарубежными фармацевтическими компаниями и представлен в аптеках в нескольких лекарственных формах:

Капсулы. Они бывают желтого, бело-зеленого, голубого, бело-голубого, темно-зеленого, белого или бело-желтого цвета. Внутри плотной оболочки из желатина находится белый порошок. Наиболее распространены упаковки, вмещающие одну, семь или десять капсул, но некоторые производители предлагают и другое количество. Препарат продается в блистерах или в баночках.

• Таблетки. Обычно у них круглая форма и белая оболочка. В зависимости от дозировки одна упаковка такого «Флуконазола» включает 1, 2 или 10 таблеток.
• Раствор для уколов. Он выпускается в полиэтиленовых или стеклянных флаконах по 50 и 100 мл и является бесцветной (иногда желтоватой) прозрачной жидкостью. В зависимости от назначения врача можно отдельно приобрести один флакон или купить упаковку, содержащую 5, 10 или больше бутылочек.

Иногда название препарата включает второе слово или приставку, указывающую на производителя, например, «Флуконазол Сандоз» производится в Словении компанией «Sandoz», препарат «Флуконазол-Тева» является продуктом известной израильской компании «Teva», а «Флуконазол Штада» выпускается в России компанией «Нижфарм». Однако действие таких лекарств одинаковое, так как все они являются противогрибковыми средствами на основе одного и того же вещества.

Фунгистатик или фунгицид в чем разница

Производные имидазола, включая Кетоконазол, обычно являются фунгистатическими (задержка и остановка роста грибов). Это означает, что вместо прямого уничтожения грибов они ограничивают его рост и полагаются на естественные процессы для устранения инфекции из организма. При использовании в более высоких дозах они могут стать фунгицидными, обладающими свойством ингибировать (подавлять) развитие патогенных грибов и атаковать клеточные мембраны. Фунгистатические препараты чаще используются, поскольку они более безопасны, но они не могут быть хорошим вариантом для лечения угрожающих жизни инфекций или когда функция иммунной системы собаки ослаблена.

Фармакокинетика лекарственного средства

После внутривенного введения быстро распространяется по жидкостям и тканям. Достигает концентрации, сравнимой с плазменной, в роговом слое, слюне, спинномозговой жидкости.

Это способствует тому, что системное применение препарата оказывается более эффективным, чем местное, при грибковых поражениях кожи, ногтей, других органов.

При использовании повышенной дозы Флуконазола (двойной) в первый день лечения удается достичь 90 % стационарной концентрации через 2 дня, а не через 4-5, как происходит при введении обычных постоянных доз.

Связь с плазмой – 10 %.

Половинная доза выходит из организма за 30 часов, что дает возможность применять препарат раз в сутки.

Метаболизм – в печени, вывод – почками.

Фармакологическое действие лекарства

Действие – противогрибковое.

Действующее вещество является производным триазола. В основе его воздействия – подавление синтеза стерола и ослабление мембран грибов. Лишаясь защитных сил оболочки, возбудители гибнут.

Флуконазол угнетает только грибковые ферменты (цитохром Р450), не оказывая влияния на родственные структуры организма человека. Это отличает препарат от иных противомикотических средств (в частности клотримазола), которые имеют большее негативное действие на человека. Не влияет на половую функцию.

Флуконазол активен против большого числа возбудителей грибковых инфекций:

• Candida разных видов, в том числе возбудители генерализованных форм;
• криптококки;
• возбудители кокцидиоидоза.

Препарат применяют также при эндемических микозах с иммунодепрессией.

Вакцины от лишая

Дозировка и способ применения

Лекарство вводится капельно, скорость – не более 200 миллиграммов в час.

Флуконазол совместим с растворами Рингера и Хартмана, натрия хлоридом (0.9 %), другими.

Основные способы использования взрослым:

1. Криптококковые поражения. Первое введение – 400 миллиграммов, далее – 200-400 миллиграммов в сутки, однократно. Длительность выбирается индивидуально, при менингите – 6-8 недель.
2. Кандидоз слизистых ротовой полости. 50-100 миллиграммов в день, от недели до 10 дней.
3. Вагинальный кандидоз. 150 миллиграммов, одно введение. Профилактически, при хроническом течении – 150 миллиграммов один раз в месяц, от 4-х месяцев до 12.
4. Кандидозы слизистых (кроме вагинального). 50-100 миллиграммов в день, 14-30 суток.
5. Кожные микозы. 150 миллиграммов в неделю/50 миллиграммов в день. До 6 недель.
6. Онихомикоз. 150 миллиграммов раз в неделю. Курс длительный, до роста здоровых ногтей (3-12 месяцев).

Глубокие эндемические микозы лечатся с индивидуальным выбором дозировки по несколько месяцев (до 2-х лет).

Особенности использования детям, беременным женщинам и при ГВ

Введение Флуконазола детям проводят также раз в сутки. Доза выбирается по весу и заболеванию. Рекомендуемые схемы:

1. Криптококки. 6-12 миллиграммов на килограмм веса, ежедневно. 10-12 недель.
2. Орофарингеальный кандидоз. 6 миллиграммов на килограмм – первое введение, далее – 3 миллиграмма на килограмм, ежедневно. Не менее 14 дней.
3. При кандидозах слизистых: 3 миллиграмма на килограмм, ежедневно. Не менее 3-х недель.

Обычно препарат вводят еще несколько дней после зафиксированного микологического ответа.

Для лечения новорожденных интервал между введениями увеличивают до 48-72 часов, так как выведение замедлено.

При беременности и кормлении грудью использования лекарства следует избегать. Применять только в случае крайней необходимости. Лактацию на время приема прекращают.

Применение при нарушениях функции печени или почек

При дисфункциях печени Флуконазол вводят, контролируя состояние. При обнаружении гепатотоксического действия лечение прекращают. Обычно после завершения терапии признаки нарушений пропадают.

Дозирование при почечной недостаточности проводят по клиренсу креатинина. Первая доза вводится в повышенном размере. Далее при КК ниже 50 миллилитров в минуту и без диализа рекомендован ввод ½ дозы в сутки.

Таких же правил придерживаются при лечении Флуконазолом детей.

Основные признаки заражения грибком

Попадая на кожу, грибы начинают интенсивно размножаться, оказывая негативное влияние на иммунные механизмы питомца. Проникая вглубь кожных покровов, грибок провоцирует серьезные воспалительные процессы и болезни в фолликулах. Травмированная кожа является благодатной средой для размножения разного рода паразитов – болезнетворных бактерий, простейших, насекомых и др.

Пока не выяснено происхождение возбудителя данного состояния, существует риск заражения людей и других животных.

Среди основных симптомов грибка можно отметить следующее:

• болезнь начинает развиваться с одного-трех пятен небольшого размера;
• шерсть начинает выпадать с мест поражения, в некоторых случаях ее как-будто состригают, оставляя небольшую длину;
• образовавшиеся пятна могут длительное время быть одного размера или разрастаться, в зависимости от типа возбудителя и силы защитных механизмов иммунитета;
• кожные покровы в месте поражения становятся серыми или краснеют;
• если приглядеться, то можно обнаружить белое или сероватое покрытие на волосяной луковичке;
• место поражения покрывается хлопьями или слоящимися чешуйками, которые могут спадать с кожи или же крепко держаться.

Нередко грибок поражает лапы питомца, в этом случае воспаление и трещины наблюдаются в межпальцевом пространстве и на подушечках. Когти также могут поражаться, тогда они становятся желтыми и искривленными. Собаке больно наступать на лапу, она начинает прихрамывать.

Профилактика грибковых инфекций

• Санация окружающей среды: грибковые споры остаются инфекционными более 1 года. Поэтому, после болезни собачью подстилку или утилизируют или регулярно обрабатывают дезинфицирующим средством, содержащим формалин. В качестве альтернативы химическим средствам можно проводить обработку горячим паром.
• Предметы ухода (расчески, щетки) и амуницию нужно также продезинфицировать или же заменить на новые.
• Регулярно осматривать кожные покровы собаки. При появлении каких-либо подозрений на стригущий лишай лучше сразу обратиться к врачу. На ранних стадиях болезнь излечивается намного проще, чем в запущенных формах.
• Перед поездками (например, в летнее время на дачи) имеет смысл проводить вакцинацию питомца от лишая в профилактических целях. Следует учитывать, что прививка делается два раза, поэтому запланируйте все заранее.

Вакцины от грибковых заболеваний отличаются низкой эффективностью и в некоторых случаях могут вызывать осложнения, поэтому их применяют лишь в исключительных случаях, когда остальная терапия бессильна.

Но единого способа исключить заражения питомца патогенными грибами не существует

В этом случае важно как можно раньше выявить недуг и обратиться за квалифицированной помощью

Основные сведения, клиническая картина

70% случаев болезнь вызывается Microsporum canis, в 20% – M. gypseum и в 10% – Trichophyton mentagrophytes. Интересно, что у кошек не менее 98% случаев заболевания вызваны Microsporum canis. Лампа Вуда полезна при постановке предварительного диагноза дерматомикоза у собак, но не может использоваться для исключения этого типа инфекции (из-за наличия определенного риска ложноотрицательной реакции).

Точный диагноз может быть поставлен только на основании изучения выращенной культуры возбудителя (на питательной среде). Чтобы облегчить процесс постановки диагноза, может использоваться… обычная зубная щетка. Новая, правда. Ей проводят по пораженным поверхностям стараясь, чтобы щетинки как можно плотнее прилегали к коже. После этого щетку «встряхивают» над чашкой Петри с питательной средой. Практика показывает, что при таком подходе возбудитель обязательно будет соскоблен и попадет на субстрат.

Симптомы дерматофитозов у собак довольно вариативны. Чаще всего болеют щенки и ослабленные питомцы. Могут появляться участки локального облысения, которые, кроме прочего, покрываются корками. Часто очаги поражения располагаются на морде, около ушей и глаз. Иногда встречаются случаи бессимптомного протекания болезни, когда собака является разносчиком инфекции (это очень опасно, потому как могут болеть и люди).

Известны ситуации, когда возбудители дерматофитозов вызывали развитие узелкового дерматита. При этом на коже больного животного появляются кожные «узелки», то есть папулы, в литературе называемые дерматофитными гранулемами или псевдомицетомами. Некоторые специалисты высказывают предположение, что подобное развитие болезни можно объяснить изначально имеющейся генетической предрасположенностью.

Но все же для собак характерно появление безволосых, «чешуйчатых» участков кожи. Заболевание региональным или обобщенным фолликулитом и фурункулезом с папулами и гнойничками встречается несколько реже, хоть это и вполне вероятно. Обобщенный дерматомикоз у взрослых собак обычно сопровождается иммунодефицитом, особенно эндогенным или ятрогенным гиперкортицизмом. Очень часто в патогенный процесс при этом вовлекается демодекоз, бактериальный фолликулит и себорейный дерматит.

Вирулентность возбудителей довольно высока. Передача инфекции – контактная, причем это не обязательно должен быть контакт больного и здорового животных: псу достаточно просто полежать на том месте, где до того находилась больная особь. «Секрет успеха» патогенных грибов заключается в их действии на шерсть и кожу заболевшей собаки.

Волоски становятся очень хрупкими, легко обламываются и падают. Вместе с ними падают тысячи и миллионы спор гриба. Стоит им только попасть на шкуру восприимчивого животного, как они начинают прорастать, вследствие чего развивается заболевание.

Форма выпуска, состав и упаковка препарата Флуконазол

Флуконазол является дженериком известного препарата фирмы Pfizer. На российском рынке оригинал присутствует под наименованием Дифлюкан.

Активное вещество лекарства носит то же название – fluconazole. Дозировка fluconazole – 2 миллиграмма на миллилитр. Раствор дополняют – гидроксид и хлорид натрия, вода.

Флуконазол разлит во флаконы емкостью 50 или 100 миллилитров.

Раствор не имеет осадка, может быть слегка окрашен. Препарат выпускается на многих предприятиях, поэтому вид флакона может быть разным. Флакон упакован в картонную коробку с инструкцией.

Другие формы лекарства:

• таблетки;
• капсулы;
• гель;
• сироп;
• свечи.

После инфузионных введений раствора нередко, при лечении, переходят на прием пероральных форм.

Состав

Главный компонент лекарства имеет такое же название – флуконазол. В твердой форме (как в капсулах, так и в таблетках) он представлен дозировкой 50, 100 или 150 мг. Один миллилитр раствора для инъекций содержит такой ингредиент в количестве 2 мг. Дополнительно в капсулах в зависимости от производителя есть кукурузный крахмал, МКЦ, молочный сахар, аэросил, стеарат кальция и другие вещества.

Вспомогательными компонентами инъекционной формы являются стерильная вода и хлорид натрия, а некоторые производители добавляют в раствор и соляную кислоту или гидроксид натрия (это нужно для подходящего рН).

Флуконазол капсулы — Акрихин — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005350

Торговое наименование:

Флуконазол

Международное непатентованное или группировочное наименование:

Флуконазол

Лекарственная форма:

Капсулы

Состав

1 капсула (50 мг) содержит:
Действующее вещество: флуконазол — 50,0 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171 ).

1 капсула (150 мг) содержит:
Действующее вещество: флуконазол — 150,0 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный. магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171).

Описание

Дозировка 50 мг:
Твердые желатиновые капсулы с корпусом и крышечкой белого цвета, содержащие белый порошок. Размер капсул № 3

Дозировка 150 мг:
Твердые желатиновые капсулы с корпусом и крышечкой белого цвета, содержащие белый порошок. Размер капсул № 1.

Фармакотерапевтическая группа:

противогрибковое средство.

Код АТХ:

J02AC01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол продемонстрировал активность in vitro и в клинических исследованиях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут. в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут. не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу
Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-а-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Стах) через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90% равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки). Максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 часа.

Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови — низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.

Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю — при других показаниях.

В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема 150 мг препарата Флуконазол. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98% от концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация составляла 2,61 мг/мл по истечении 5,2 часов после приема препарата.

Фармакокинетика у детей
У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, С_mаx достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — 76,4 ± 20,3 мкг*ч/мл, а средний период полувыведения — 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и С_max.
Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0-24 ч. 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

Показания к применению

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

— криптококковый менингит;
— кокцидиоидомикоз;
— инвазивный кандидоз;
— слизистый кандидоз, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз;
— хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно;
— вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не применима;
— кандидозный баланит, когда местная терапия не применима;
— дерматомикозы, в том числе дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, разноцветный лишай и кожный кандидоз, когда показано системное лечение;
— дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не приемлемо.

Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
— рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива;
— рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
— для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);
— для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

Флуконазол показан для лечения детей.
Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
— одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут. и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
— одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
— дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
— детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

— печеночная недостаточность;
— почечная недостаточность;
— появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
— одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут.;
— потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.

Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжёлых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, чьи матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первом триместре беременности. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут.). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным (см. раздел «Фармакокинетика»), Период полувыведения препарата из грудного молока приблизительно равен периоду полувыведения из плазмы — 30 часов. Предполагаемая доза флуконазола, поглощаемая младенцем (с учетом того, что среднее количество потребляемого молока составляет 150 мл/кг ежедневно), и рассчитанная в соответствии со средней пиковой концентрацией препарата в грудном молоке, составляет 0,39 мг/кг в день, что приблизительно равно 40% рекомендованной неонатальной дозы (для детей младше 2 недель) или 13% рекомендованной младенческой дозы при лечении кандидоза слизистых. Кормление грудью можно продолжить после приема однократной дозы флуконазола в 150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозы флуконазола. При принятии решения о назначении препарата Флуконазол на фоне грудного вскармливания следует принимать во внимание следующие факторы: пользу грудного вскармливания для здоровья и развития младенца совместно с клиническими показаниями для назначения препарата Флуконазол и возможность развития любых потенциальных побочных эффектов у младенца или влияние сопутствующей патологии матери на здоровье младенца.

Способ применения и дозы

Внутрь. Капсулы проглатывают целиком.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменения суточной дозы не требуется.

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.

Применение у взрослых
1. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию препаратом Флуконазол в дозе 200 мг/сут. можно продолжать в течение неопределенного периода времени.
2. При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально, может длиться до 2 лет; она составляет 11 -24 мес. при кокцидиоидомикозе, 2-17 мес. — при паракокцидиоидомикозе, 1-16 мес. — при споротрихозе и 3-17 мес. — при гистоплазмозе.
3. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии — 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Лечение слизистого кандидоза

• При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза составляет 200-400 мг в первый день, последующая доза: 100-200 мг один раз в сутки в течение 7-21 дня. При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
• При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сут. при длительности лечения 7-21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
• При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.
• При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза: 100-200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.
• Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
• Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
• При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
• При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите препарат применяют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня — всего 3 дозы (в 1-й. 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг один раз в неделю. Поддерживающую дозу можно применять вплоть до 6 месяцев.

Лечение дерматомикозов

• При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, паховую дерматофитию и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия до 6 недель.
• При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300-400 мг один раз в неделю в течение 1-3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг один раз в день в течение 2-4 недель.

4. При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес. и 6-12 мес. соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
5. Для профилактики кандидоза у больных со злокачественными опухолями рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм³, лечение продолжают еще 7 дней.

Применение у детей
Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг один раз в сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.

Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг один раз в сутки.

Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг один раз в сутки, в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью — см. дозу для больных с почечной недостаточностью).

При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы флуконазола в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекарственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах.

Применение у пожилых людей
При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у больных с почечной недостаточностью
При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Пациенты, находящиеся на регулярном гемодиализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого гемодиализа. В день, когда гемодиализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

Побочное действие

Критерии оценки частоты: очень частые ≥ 10 %; частые ≥ 1 % и < 10 %; нечастые ≥ 0,1 % и < 1 %; редкие > 0,01 % и < 0,1 %; очень редкие < 0,01 %, частота неизвестна — невозможно определить на основе имеющихся данных.

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола отмечали следующие побочные реакции:

Со стороны нервной системы: частые — головная боль; нечастые — головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редкие — тремор.

Со стороны пищеварительной системы: частые — боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечастые — метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые — повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы; нечастые — холестаз, желтуха*, повышение концентрации билирубина; редкие — гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожных покровов: частые — сыпь; нечастые — кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь); редкие — эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*, частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*: редкие — лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек).

Со стороны сердечно-сосудистой системы*: редкие — увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны обмена веществ*: редкие — повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечастые — миалгия.

Прочие: нечастые — слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У некоторых больных, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении препаратом Флуконазол и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Передозировка

Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего больного, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:
Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут. увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут. и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут. и более с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут. в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Не рекомендуется использовать следующие лекарственные средства
Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, поэтому совместное применение их не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с флуконазолом
Амиодарон: Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, в особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:
Препараты, влияющие на флуконазол:
Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:
Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2С9 и ЗА4 цитохрома Р450 (CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового и индандионового ряда и флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациенты, принимающие флуконазол, должны находиться под наблюдением с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Стах — на 25-50% и период полувыведения на 25-50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200 мг/сут. приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут. изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать за пациентами с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатинин киназы. В случае значительного увеличения концентрации креатинин киназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-П рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (ППВП): С_mах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично С_mах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен| повышались на 15% и 82%, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут. и целекоксиба в дозе 200 мг С_mах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3 А4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомендовано. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (Ml) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больные, одновременно получающие рифабутин и флуконазол, должны находиться под тщательным наблюдением.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50%, Стах — на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больные, одновременно принимающие такролимус внутрь и флуконазол, должны находиться под тщательным наблюдением. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно ингибиторами изоферментов CYP3A4 HYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Стах и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут. в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).

За больными, получающими такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Особые указания

Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например. Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжёлых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Больные, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными или системными грибковыми инфекциями за ними следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут. и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. Флуконазол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока калиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибиторами изофермента ЗА4 цитохрома Р450 (CYP) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у пациентов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому у таких пациентов с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, каких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Сообщалось о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуконазол, наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.

Форма выпуска

Капсулы, 50 мг, 150 мг.

Дозировка 50 мг:
По 7 капсул в блистер из фольги алюминиевой и пленки ПВХ.
По 1 или 2 блистера вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Дозировка 150 мг:
По 1 капсуле в блистер из фольги алюминиевой и пленки ПВХ.
По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.
Капсулы 150 мг — без рецепта (для терапии вагинального кандидоза).

Владелец регистрационного удостоверения

Фармацевтический завод «Польфарма» АО
ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша.

Производитель

Фармацевтический завод «Польфарма» АО
ул. Шиповскего 1, 39-460 Нова Демба, Польша

Организация, принимающая претензии потребителей

Акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН»
(АО «АКРИХИН»), Россия
142450, Московская область, Ногинский район, r. Старая Купавна, ул. Кирова, д. 29

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)