Флуконазол инструкция при кандидозе полости рта у взрослых

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Кандидоз полости рта — это инфекционное заболевание, вызванное условно-патогенными дрожжеподобными грибами рода Candida. Оно часто встречается у детей (в новорождённом и грудном периодах, в младшем возрасте) до 10 лет, а также у пожилых людей (старше 60 лет), что связано со снижением иммунитета.

Краткое содержание статьи — в видео:

Причиной заболевания являются дрожжеподобные микроорганизмы рода Candida, чаще всего Candida albicans и Candida tropicalis. В норме они присутствуют в организме человека постоянно и никак не вредят. Однако при воздействии определённых факторов грибки активизируются, их концентрация растёт, что приводит к воспалению слизистой и образованию белого творожистого налёта.

Высока вероятность распространения грибка в фекалиях (81 %), на слизистых оболочках полости рта (45-53 %), во влагалище (12,6 %). Достаточно часто грибок активизируется у беременных на III триместре (31-87 %) ^[5].

Провоцирующие факторы делятся на эндогенные (внутренние) и экзогенные (внешние). Эндогенные факторы включают в себя:

• нарушения обмена веществ, гипотиреоз (недостаток гормонов щитовидной железы), эндокринные заболевания, сахарный диабет, состояния при дефиците железа, хронические заболевания желудочно-кишечного-тракта и т. д.;
• наличие приобретённого или врождённого иммунодефицита с различными его дефектами (дефекты Т- и В-лимфоцитов), СПИД;
• гиповитаминоз;
• заболевания женских половых органов: кольпит (вагинит), вульвит, вульвовагинит, а также использование оральных противозачаточных препаратов. Их применение приводит к излишнему накапливанию в эпителии влагалища гликогена, молочной и уксусной кислот, которые формируют наиболее благоприятные условия для грибковых инфекций;
• длительное лечение антибиотиками;
• острые и хронические инфекционные и неинфекционные общие заболевания тяжёлой степени: брюшной тиф, холера, дифтерия, коклюш, сифилис, дизентерия, ВИЧ-инфекция, трихомониаз, туберкулёз;
• беременность;
• рахит — заболевание детей грудного и раннего возраста, характеризующееся расстройством процесса образования костей и их недостаточной минерализацией;
• недоношенность у детей;
• возраст детей (до 10 лет) и пожилых людей (старше 60).

Экзогенные причины считаются пусковым механизмом, который «работает» при нарушении местных защитных факторов. Экзогенные причины включают в себя местные химические и механические условия, которые травмируют целостность кожных покровов и слизистой полости рта:

• химические загрязнения, нитриты, нитраты, радиация, радионуклиды;
• плохо прилегающие протезы, зубной камень, острые края зубов, острые корни;
• ожоги мышьяковистой пастой, электрические ожоги (электрофорез);
• токсичные вещества, обладающие канцерогенными и мутагенными свойствами (например резорцин и формалин) ^[1].

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Особенности локализации процесса соответствуют клиническому варианту. Кандидоз ротовой полости проявляется в виде белого «творожного» налёта и легкоудаляемой плёнки. В отдельных случаях после их удаления обнаруживается участок гиперемии (покраснения слизистой оболочки в виде пятна) и эрозии. Травматизация слизистой оболочки полости рта может совмещаться с травмами миндалин, языка, красной каймы губ, уголков рта.

Кандидоз языка (кандидозный глоссит) проявляется в виде налёта желтоватого и сероватого оттенка. В некоторых случаях бляшка языка пропитывается фибрином (нерастворимым белком, возникающим в ответ на травму, воспаление), формируются грубые плёнки желтовато-серого цвета.

Другая форма кандидоза языка — атрофическая, при этом задняя часть слизистой оболочки языка превращается в отмершую (атрофированную), пурпурную, сухую, блестящую, нитевидную (от нитевидных сосочков) ткань. Присутствуют трудноудаляемые беловато-серые покрытия в центре и на боковых поверхностях языка или в складках.

Кандидоз в углах рта и кандидозный хейлит (воспаление красной каймы губ) обычно возникают совместно с кандидозным глосситом, а также с травматизацией слизистой оболочки полости рта. Однако иногда образуются самостоятельно. Кожа в уголках рта становится мацерированной (набухшей от влаги), воспалённой, влажной, покрытой легкоудаляемым белым налётом. После удаления этого налёта наблюдается гиперемированная, размытая, гладкая поверхность. Кадидоз красной каймы губ встречается в редких случаях.

Кандидоз миндалин характеризуется небольшой гиперемией глотки, дуг и миндалин. Области покраснения выявляют по увеличению (набуханию) и по твёрдому белому пятну, которое можно легко удалить. При глотании кандидоз миндалин не вызывает дискомфорта ^[3][4].

Дрожжеподобные грибы легко сапрофитируют в организме человека, то есть питаются мёртвыми органическими веществами. Первостепенная роль в инфекции, вызванной грибами рода Candida, отводится снижению иммунной функции организма, а именно поглощающей (фагоцитарной) активности моноцитов и нейтрофилов (белых кровяных телец, которые защищают организм от инфекций). Также имеет значение нарушение взаимосвязи Т- и В-лимфоцитов и нарушение функции Т-лимфоцитов.

В этом случае фагоциты, которые в норме должны захватывать и уничтожать чужеродные частицы, поглощают некоторые из видов дрожжеподобных грибов, но убить их не могут. Такой процесс называют незавершённым фагоцитозом. При этом чужеродные агенты, поглощённые клетками иммунной системы, остаются жизнеспособными. Они находятся в спящем состоянии и при хороших условиях (например при ослаблении иммунитета) снова начинают активно размножаться, вызывая рецидив (возобновление) процесса.

При снижении иммунитета отмечается уменьшение подвижности фагоцитов и их хемотаксиса (двигательной реакции на чужеродные клетки). Также снижается уровень фермента миелопероксидазы, который имеет бактерицидное действие. Важную роль в механизмах защиты при грибковой инфекции выполняют железосодержащие метаболиты в сыворотке и внешних секретах — сидероферритин, трансферрин и др. Они ингибируют (подавляют) рост грибов как in vivo (в организме), так и in vitro (в пробирке).

Защитную функцию иммунитета может снизить также и иммуносупрессивная терапия, которую иногда используют при аутоиммунных заболеваниях или после трансплантации органов. Суть терапии заключается в приёме цитостатиков и кортикостероидных препаратов. Эти средства подавляют иммунитет и нарушают нормальный состав микрофлоры организма ^[1][8].

Клиническая классификация микозов Н.Д. Шеклакова (1976 г.):

• Поверхностный кандидоз. Подразумевает поражение слизистых оболочек, кожи и ногтей.
• Хронический генерализованный (распространённый) гранулематозный кандидоз — тяжёлая форма грибкового поражения, которая часто рецидивирует и отличается длительным течением. Может затрагивать слизистые оболочки рта и половых органов, кожу лица, головы, рук и ног, туловища, ногти кистей и стоп, зубы, глаза и внутренние органы.
• Висцеральный (системный) кандидоз различных органов. Поражает внутренние системы и органы.

Классификация кандидоза по течению процесса:

1. Острое течение:
2. Острый псевдомембранозный кандидоз (молочница). На слизистых оболочках имеются белые творожистые массы, налёт легко снимается, под ним обнаруживается гиперемированный участок.
3. Острый атрофический кандидоз. Налёт отсутствует, слизистая сухая, она резко гиперемирована. На языке наблюдается атрофия сосочков (т. е. сглаженность рисунка), язык гладкий, имеет ярко-красный оттенок.
4. Хроническое течение:
5. Хронический гиперпластический кандидоз. На гиперемированной слизистой появляются серо-белые бляшки, которые плотно спаяны со слизистой.
6. Хронический атрофический кандидоз ^[6]. Чаще всего этот тип кандидоза появляется у пациентов, имеющих во рту ортопедические конструкции (протезы).

По локализации кандидоз полости рта бывает нескольких видов:

• кандидозный стоматит — воспаление слизистой оболочки полости рта;
• кандидозный гингивит — воспаление дёсен;
• кандидозный глоссит — воспаление языка;
• кандидозный хейлит — воспаление губ и др.

С учётом возраста выделяют:

• кандидозный стоматит новорождённых и детей (молочница);
• кандидозный стоматит и глоссит у взрослых;
• кандидозный хейлит у возрастных лиц и др.

Клиническая классификация кандидоза слизистой оболочки полости рта отечественных стоматологов Г. Соснина и Г. Бойко (1985 г.)

По течению:

• острый — заболевание длится меньше двух месяцев (катаральный, псевдомембранозный, эрозивноязвенный);
• хронический — длится больше двух месяцев (катаральный, атрофический, гиперпластический).

По локализации поражений выделяют: хейлит (ангулярный), глоссит, гингивит, палатинит (воспаление мягких тканей нёба), стоматит (множественные поражения).

По степени тяжести:

• Лёгкая — особого дискомфорта не доставляет, пациентов беспокоит небольшая стянутость в отдельных участках слизистой полости рта.
• Средняя — тревожит зуд на всех участках, поражённых грибком, затруднено жевание, пациенту некомфортно говорить.
• Тяжёлая — помимо имеющегося зуда присоединяется боль, кровоточивость, возможно повышение температуры.

Международная классификация стоматологических болезней на основе МКБ-10 (ВОЗ, Женева,1997):

• В37.0 — Кандидозный стоматит.
• В37.00 — Острый псевдомембранозный.
• В37.01 — Острый эритематозный (атрофический).
• В37.02 — Хронический гиперпластический (кандидозная лейкоплакия).
• В37.03 — Хронический эритематозный (атрофический) — стоматит под съёмным зубным протезом, вызванный кандидозной инфекцией.
• В37.04 — Кожно-слизистый кандидоз.
• В37.05 — Кандидозная гранулёма полости рта.
• В37.06 — Ангулярный хейлит.
• В37.08 — Другие уточнённые проявления в полости рта.
• В37.09 — Проявления в полости рта неуточнённые ^[4][9].

Стадии развития заболевания:

1. Стадия адгезии — прикрепление микроорганизма к поверхности слизистой;
2. Стадия колонизации (размножения) грибка в месте прикрепления;
3. Стадия инвазивного роста с нарушением барьерных (препятствующих) функций слизистой оболочки;
4. Стадия проникновения микроорганизма в доступные ткани с дальнейшей диссеминацией (распространением возбудителя инфекции по кровеносным или лимфатическим путям).

Если лечение будет проведено несвоевременно или неправильно, то острый кандидоз может осложниться и перейти в хроническую или инвазивную форму, которая трудно поддаётся лечению. Кроме того, могут возникать такие осложнения, как грибковый эзофагит, трахеит, кандидоз желудочно-кишечного тракта, кандидозный сепсис. Высока вероятность воспаления половых органов у женщин и мужчин.

Кандидозный эзофагит (воспаление пищевода). Симптомы: признаки интоксикации организма, вздутие, изжога, боль в горле, дисфагия (трудности с глотанием твёрдой пищи), горечь во рту или кислый привкус. Может привести к язве пищевода, разрыву пищеводной трубки, внутренним кровотечениям, стриктуре (сужению просвета) пищевода.

Кандидозный трахеит (воспаление трахеи). Симптомы: повышение температуры тела до 37 °C, сильная боль в трахее, грудной клетке, одышка и ощущение удушья при кашле, зуд, жжение, болезненность за грудиной или между лопатками, появление гнойников на коже. Через гнойники на стенках трахеи грибок может проникнуть в кровь, что в дальнейшем приведёт к сепсису.

Кандидоз желудочно-кишечного тракта. Candida проникает в кишечник и травмирует слизистую оболочку, вызывая тяжёлую форму дисбактериоза. Симптомы: тошнота, рвота с кровью и беловатыми плёнками, повышение температуры тела до 37-38 °C, вздутие и боли в верхней части живота, диарея с примесью белых хлопьев. В случае перфорации стенки желудка могут возникнуть серьёзные последствия, такие как перитонит (воспаление брюшины) или внутреннее кровотечение.

Также к тяжёлому осложнению кандидоза ротовой полости относится кандидозный менингит, который способен привести к летальному исходу. Чаще всего осложнение возникает у больных с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (иммунодефицит, декомпенсированный сахарный диабет) и у людей со сниженным иммунитетом. Кандидозный менингит проявляется следующими симптомами: повышение температуры тела до 37,2-37,9 °C, цефалгия (постоянные головные боли), сонливость, геморрагическая сыпь по всему телу, рвота, которая не приносит пациенту облегчения, часто без предшествующей тошноты. Возможно появление неврологической симптоматики: нарушения сознания, высшей нервной деятельности, двигательных расстройств, чувствительности, зрения.

Опасность заболевания заключается в резком снижении иммунитета организма и быстром распространении инфекции в спинной и головной мозг. Также имеются сложности при диагностировании заболевания ввиду стёртой симптоматики и отсутствия ярко выраженного менингеального синдрома (признаков раздражения мозговых оболочек).

Присоединение вторичной инфекции. Воспалённые органы и ткани очень чувствительны к другим инфекциям. Быстрее всего они внедряются через язвы и трещины с кровотечением. При присоединении вторичной инфекции могут возникнуть язвенно-некротический стоматит или ангина Венсана, сифилитическая заеда, сифилитическая дисфония (нарушение голосовой функции) и т. д.

Кандидозный сепсис — внедрение грибковой инфекции в общий кровоток. Тяжёлое состояние, при котором происходит проникновение кандид во все органы и ткани. Признаки интоксикации организма: тошнота, рвота, боли в животе, развивается тахикардия и гипертермия тела (повышение температуры свыше 38 °C), возникает полиорганная недостаточность (нарушение работы нескольких функциональных систем организма), нарушается деятельность центральной нервной системы (ЦНС). При таком состоянии лечение осуществляется только в реанимационных отделениях, так как при несвоевременном оказании помощи и специальной терапии исход может быть летальным ^[2].

В диагностику входят данные опроса, стоматологический статус и результаты микологического исследования.

Слизистая оболочка полости рта оценивается по общепринятым диагностическим критериям:

• цвет (белый, красный, сочетанный);
• рельеф (гладкий, возвышенный);
• локализация поражённых участков по топографическим зонам: язык, щёки, мягкое и твёрдое нёбо, дно полости рта, комиссуры (место соединения губ в углах рта), губы, в том числе, красная кайма, десна;
• форма и размер глубины поражения;
• характер связи с окружающими тканями (выявляется при пальпации);
• контуры и площадь поражения.

Одним из самых важных критериев является цвет поражений:

1. Красный оттенок слизистая приобретает из-за воспалительной сосудистой реакции, при этом целостность слизистой не нарушается. Типично для эритематозной формы кандидоза.
2. Белый цвет поражения:
3. кератический тип — нарушение процесса ороговения слизистой полости рта (гиперпластическая форма);
4. некротический тип — целостность эпителия нарушена (псевдомембранозная эрозивно-язвенная форма).

Лабораторная диагностика

Первый этап — микроскопическое исследование патологического материала. Проводится, чтобы выявить возбудителя. Соскобы берутся со слизистых ротовой полости и съёмных протезов при помощи бактериологической петли или желобоватого металлического зонда. Забор материала осуществляется натощак утром до чистки зубов или не менее чем через 5 часов после приёма пищи.

Исследовать жидкий материал необходимо сразу после забора, так как быстрое размножения грибов не даёт возможности адекватно оценить их количество. Окраска проводится по методу Грама, Боголепова, Романовского — Гимзе. При окрашивании в тканях можно увидеть хорошо контурированные бластопоры (бесполые репродуктивные клетки грибов) и псевдомицелий фиолетово-красного или синего цвета.

Посев грибов осуществляют на среду Сабуро для получения культуры Candida. Исследование проводят с целью определить вид гриба, оценить его количество и определить чувствительность к антимикотикам (т. е. выяснить, какие препараты будут наиболее эффективными в лечении). Распознавание чистой культуры осуществляют двумя самыми простыми методами: определение ферментативной активности по сбраживанию сахаров; тест на зародышевые трубочки (он положительный у Candida). Однократное выделение Candida со слизистой 300 колоний в 1 мл рассматривается как кандидоносительство. Диагноз подтверждается, если при повторном исследовании в посеве выявлено увеличение количества грибов, даже если при первичном посеве их количество было небольшим.

Дрожжеподобные грибы являются полноценными антигенами (т. е. организм опознаёт их как чужеродные), в связи с этим в диагностике применяют серологические реакции:

• реакция агглютинация (РА);
• реакция непрямой (пассивной) гемагглютинации (РПГА-РНГА);
• реакция связывания комплемента (РСК);
• реакция преципитации (РП).

Они позволяют распознать в сыворотке крови наличие специфических антител к компонентам возбудителя. Для исследования пациенту необходимо сдать кровь из вены ^{[1][2][10][11][12][13]}.

Лечение орального кандидоза основано на четырёх основных принципах ^[22]:

• ранняя и точная диагностика инфекции;
• устранение предрасполагающих факторов или основных заболеваний;
• оценка типа кандидозной инфекции;
• правильное использование противогрибковых препаратов и оценка соотношения эффективность/токсичность в каждом случае.

Перед тем, как начинать фармакологическое лечение рекомендуется попробовать немедикаментозные методы ^[23]:

• тщательно соблюдать правила гигиены полости рта;
• при наличии зубных протезов снимать их на ночь (это будет способствовать удалению биоплёнки, образующейся на поверхности протеза);
• полоскать рот антисептическими и антибактериальными средствами, такими как хлоргексидин или гексетидин.

Эти меры очень эффективны для пациентов с зубными протезами. Согласно одному из исследований, при тщательном уходе за полостью рта, рецидивы заболевания случаются реже ^[24].

В лечении грибковой инфекции ротовой полости важное место занимает этиотропная терапия — комплекс мероприятий, направленных на устранение причины заболевания. В данном случае причиной заболевания являются грибы рода Candida, поэтому назначаются противогрибковые средства (антимикотики). Препараты нужно назначать с учётом результатов посева, где указывается чувствительность грибка к антимикотикам.

Таблица 1. Классификация противогрибковых препаратов

При небольшом поражении слизистой оболочки рта применяют местное лечение. Если инфекция распространяется на другие органы и системы, назначается системное лечение. При этом всегда необходимо оценивать соотношение эффективности лечения и его токсичности для пациента.

Местное лечение кандидоза обычно включает применение таблеток (пастилок) и полосканий полости рта:

• антимикотики для местного применения: «Канестен» (крем), нистатин (мазь или водная суспензия), амфотерицин, клотримазол (спрей), «Кандид» (клотримазол) 1 % раствор.
• антисептики для местного применения: «Тантум Верде» (спрей, раствор, таблетки для рассасывания), «Новосепт форте» (спрей, пластинки), раствор Люголя, хлоргексидина биглюконат, «Сангвиритрин», «Оралсепт».

Препаратами выбора для местного лечения в течение многих лет были нистатин и амфотерицин В, так как они плохо всасываются в кишечном тракте и практически полностью выводятся из организма без каких-либо негативных побочных эффектов ^[25]. Суспензию следует держать некоторое время во рту, не проглатывая. Таблетки нистатина нужно разжёвывать и долго держать кашицу во рту.

Суспензия флуконазола в качестве местного лечения используется не так широко, но этот препарат даёт хорошие клинические результаты, особенно в отношении псевдомембранозного кандидоза. Рекомендуется полоскать рот этим раствором в течение минуты, затем выплюнуть ^[25].

Таблетки миконазола также считаются эффективными при лечении кандидоза полости рта, но у них высокая стоимость ^[26].

Системное лечение. Несмотря на эффективность лекарств, перечисленных выше, когда речь идёт о распространении инфекции по организму или о пациентах с ослабленным иммунитетом, их будет недостаточно. В таких случаях применяют антимикотики системного действия.

Препаратом выбора является флуконазол («Дифлюкан») в дозах от 50 до 100 мг в день. Он обладает высокой эффективностью и хорошо переносится пациентами ^[27]. Если инфекция не будет восприимчива к флуконазолу, необходимо использовать другие препараты, такие как итраконазол («Орунгал») или вориконазол. Вориконазол так же эффективен, как флуконазол, но он всё ещё находится в стадии изучения ^[28].

Таблица 2. Антимикотические препараты при грибковой инфекции

Примечание: Ч — чувствительные, Р — резистентные.

Необходимо помнить, что применение больших доз противогрибковых препаратов оказывает на организм высокое токсическое влияние.

При правильно подобранном лечении полное устранение симптомов кандидоза полости рта происходит примерно через 12-15 дней. В случае хронического течения заболевания курсы лечения необходимо повторять для исключения рецидива. В некоторых случаях терапия может длиться 1-3 месяца (2-6 курса). Дозировка препаратов и длительность лечения подбирается в индивидуальном порядке. При висцеральном кандидозе лечение необходимо проводить совместно с врачами-инфекционистами или микологами.

Своевременная диагностика и правильное лечение дают положительный прогноз для больного. Частота развития осложнений кандидоза зависит от формы заболевания:

• при лёгкой — прогноз благоприятный, рецидивы не возникают;
• при средней форме вероятность рецидивов существует;
• при тяжёлой — возможен переход в хроническое течение с развитием осложнений. Следовательно, осложнения возникают нечасто.

Рецидивы могут возникнуть, если не устранён провоцирующий фактор. Это возможно в нескольких случаях:

• пациент не выполняет рекомендации врача;
• у пациента есть сопутствующие заболевания (например иммунодефицит, сахарный диабет);
• неточная диагностика;
• неправильно подобранное лечение первичной грибковой инфекции.

В профилактике молочницы полости рта огромное значение имеет своевременное лечение различных хронических болезней, так как они довольно часто приводят к снижению иммунитета организма.

Для предотвращения появления грибковой инфекции в ротовой полости необходимо:

• Следить за гигиеной полости рта: правильно чистить зубы, не травмируя слизистую оболочку; после приёма пищи полоскать ротовую полость специальными средствами.
• Зубная щётка должна быть индивидуальной, её нужно менять через каждые 2-3 месяца и тщательно мыть после применения.
• Людям, которые носят зубные протезы, после приёма пищи необходимо тщательно их мыть с помощью специальных средств и соблюдать правила хранения.
• Отказаться от вредных привычек, таких как курение, употребление алкоголя.
• При лечении антибиотиками по назначению врача необходимо принимать противогрибковые препараты и пробиотики (важно помнить, что антибиотики убивают и полезные бактерии в организме) ^[19].
• Вовремя посещать врача-стоматолога для санации полости рта.
• Для предотвращения появления молочницы у маленьких детей необходимо регулярно мыть и обрабатывать кипятком бутылочки, соски, игрушки, с которыми они контактируют ^[21][20].
• Кормящей маме необходимо следить за гигиеной и состоянием груди и вовремя лечить трещины и повреждения сосков ^[2].

Одна капсула содержит:

действующее вещество: флуконазол 50 мг или 150 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный); повидон К-30 (поливинилпирролидон среднемолекулярный); крахмал картофельный; кремния диоксид коллоидный (аэросил); магния стеарат;

состав твердых желатиновых капсул № 2 (для дозировки 150 мг): желатин, титана диоксид, индигокармин, железа оксид желтый;

состав твердых желатиновых капсул № 4 (для дозировки 50 мг): желатин, титана диоксид;

Твёрдые желатиновые капсулы № 4 с корпусом белого цвета и крышечкой белого цвета для дозировки 50 мг или твёрдые желатиновые капсулы № 2 с корпусом белого цвета и крышечкой зеленого цвета для дозировки 150 мг.

Содержимое капсул: гранулы и порошок белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета.

Противогрибковое средство

АТХ J02AC01 Флуконазол

Фармакодинамика

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол продемонстрировал активность in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp.

Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450.

Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.

Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-α-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG 11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола.

Распределение

Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Сmах) через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90% равновесной концентрации достигаются к четвертому или пятому дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).

Максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 часа.

Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% равновесной концентрации ко второму дню.

Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы плазмы крови — низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови.

У пациентов, больных грибковым менингитом, концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные.

Флуконазол накапливается в роговом слое.

При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г.

При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.

Метаболизм и выведение

Препарат выводится в основном через почки; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю — при других показаниях.

Фармакокинетика у детей

У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Сmах достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — 76,4 ± 20,3 мкг.ч/мл, а средний период полувыведения — 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.

Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Сmах.

Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого через почки в неизменном виде (0-24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже, чем у пациентов более молодого возраста.

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

— криптококковый менингит;

— кокцидиоидомикоз;

— инвазивный кандидоз;

— слизистый кандидоз, в т.ч. орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистого кандидоз;

— хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдение гигиены полости рта или местного лечения недостаточно;

— вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не применима;

— кандидозный баланит, когда местная терапия не применима;

— дерматомикозы, в т.ч. дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, разноцветный лишай и кожный кандидоз, когда показано системное лечение;

— дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не приемлемо.

Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

— рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском менингита;

— рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;

— для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);

— для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

Флуконазол показан для лечения детей:

Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой;

Флуконазол применяют в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

— Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;

— одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);

— одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как пизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин и амиодарон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);

— детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);

— непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.

— Печеночная недостаточность;

— почечная недостаточность;

— появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;

— одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;

— потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Адекватных и контролируемых клинических исследований по применению флуконазола у беременных женщин не проводилось.

Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекции, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 период полувыведения) после принятия последней дозы препараты (см. раздел «Фармакокинетика»).

Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, чьи матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первом триместре беременности. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут.). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его применение у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Внутрь. Капсулы проглатывают целиком.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции.

Пациентам, больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.

Применение у взрослых

1. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель. В случае лечения угрожающих жизни инфекциях суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение неопределенного периода времени.

2. При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут. Для некоторых инфекций, особенно с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально, терапия может длиться до 2 лет; она составляет 11-24 мес. при кокцидиоидомикозе, 2-17 мес. — при паракокцидиоидомикозе, 1-16 мес. — при споротрихозе и 3-17 мес. — при гистоплазмозе.

3. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза обычно составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Лечение кандидоза слизистой оболочки:

— При орофарингеальном кандидозе насыщенная доза составляет 200-400 мг в первый день, последующая доза: 100-200 мг один раз в сутки в течение 7-21 дней. При необходимости пациентам с выраженным подавление иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

— При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сут при длительности лечения 7-21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.

— При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100 мг/сут до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.

— При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза 100-200 мг/сут. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.

— Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол
применяют по 100-200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

— Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

— При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

— При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите флуконазол применяют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня — всего 3 дозы (в 1-й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг один раз в неделю. Поддерживающую дозу можно применять до 6 месяцев.

Лечение дерматомикозов:

— При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, паховую дерматофитию и при кандидозных инфекциях рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия до 6 недель.

— При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300-400 мг один раз в неделю в течение 1-3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препарат по 50 мг один раз в день в течение 2-4 недель.

4. При онихомихозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.

5. Для профилактики кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3 лечение продолжают еще 7 дней.

Применение у детей

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта.

Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют один раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза фдуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.

Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом, рекомендованная доза фдуконазола составляет 6 мг/кг/сут.

Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых, для детей с почечной недостаточностью).

При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы препарата флуконазол в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекарственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах.

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе.

Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

При однократном приеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушениями функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата. У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

Критерии оценки частоты: очень часто ≥10%; часто ≥1% и <10%; нечасто ≥0,1% и <1%; редко ≥0,01% и <0,1%; очень редко < 0,01%, частота неизвестна — невозможно определить на основе имеющихся данных.

Переносимость препарата обычно хорошая.

В клинических и пострегистрационных(*) исследованиях препаратов флуконазола отмечали следующие побочные реакции:

Нарушения со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*: редко — анемия, лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания*: редко — повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, нечасто — головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редко — тремор.

Нарушения со стороны сердца*: редко — увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечасто — запор, метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы; нечасто — холестаз, желтуха*, повышение концентрации билирубина; редко — гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь; редко — алопеция*, эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У некоторых пациентов, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении данным препаратом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения пользы и риска лекарственного препарата.

Если у Вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к лечащему врачу, работнику аптеки или производителю. Медицинским работниками рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг флуконазола появились галлюцинации и параноидальное поведение. Пациент был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в т.ч. поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому формированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т. ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Амиодарон: совместное применение флуконазола и амиодарона может привести к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания»),

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты, влияющие на флуконазол:

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно и диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин
, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9 и CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала лечения. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты и флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном приеме однократной дозы триазолама флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Сmах — на 25-50% и период полувыведения — на 25-50%, благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно, связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, увеличивается возможность развития аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт». Совместное их применение не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-Н рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично Сmах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82%, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50%, Сmах — на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Пациентам, страдающим сахарным диабетом, можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль уровня глюкозы в крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmах и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).

Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Невирапин: одновременное применение флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (Ml) в 1,9 раз. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 один раз в сутки.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны. Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Пациентов, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты, больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому у таких пациентов с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом.

При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч., но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней следует обратиться к врачу.

При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.

По 1, 2, 4, 7, 10 или 14 капсул в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30, 50 или 100 капсул в банки полимерные с крышкой.

Каждую банку или 1, 2, 3, 4 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте

3 года.

Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Без рецепта

Регистрационный номер

ЛП-003423

Дата регистрации

2016-01-21

Дата переоформления

2018-08-06

Владелец регистрационного удостоверения

Производитель

Применение таблеток Флуконазола по 50 мг v детей с 4 до 15 лет

У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режиму дозирования препарата.

Повышает концентрацию мидазолама, в связи с чем, повышается риск развития психомоторных эффектов (наиболее выражено при применении флуконазола внутрь, чем в/в).

Повышает концентрацию такролимуса, в связи с чем, возрастает риск нефротоксического действия.

Купить Флуконазол таблетки — Розфарм в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.