Флуконазол от онихомикоза ногтей инструкция

Прием препарата Флуконазол от грибка ногтей является обязательным условием успешного лечения тяжелых форм онихомикозов, вызванных представителями рода Candida. Медикамент задействуется в монотерапии, а также в комплексе со средствами для наружного использования. Антимикотик быстро купирует симптомы патологий, препятствует прогрессированию заболеваний и минимизирует риск развития рецидивов недугов.

Показания к применению

Fluconazole — медицинский товар широкого спектра активности.

Применение средства назначается при диагностировании у пациентов кандидозных паронихий и онихий, спровоцированных размножением и ростом колоний грибов вида C. catenulata, C. albicans, C. ciferrii, C. zeylanoides. В перечне дополнительных показаний к использованию Флуконазола:

1. Микроспории ногтевых пластин, вызванные возбудителем Microsporum spp.
2. Трихофитии, возникающие при поражении кожи стоп аэробами рода Trichophyton spp.
3. Профилактика перечисленных патологий у онкобольных, получавших лучевую либо цитотоксическую терапию.

Доказана эффективность Fluconazole при задействовании в борьбе с глубокими эндемическими микозами, кандидозами слизистых оболочек, отрубевидным лишаем, криптококкозами, споротрихозами, гистоплазмозами и др. заболеваниями. Прием препарата рекомендуется для устранения последствий отрицательного влияния медикаментов, используемых в лечебных целях.

Форма выпуска, состав

Производители выпускают Флуконазол в твердых (капсулы, таблетки, порошки), мягких (суппозитории) и жидких (растворы для инфузий) лекарственных формах.

В терапии грибковой инфекции ногтей задействуются преимущественно пероральные средства. В ряде случаев тяжелые стадии патологий купируются при помощи внутривенного вливания медикамента.

Реализуется ли Fluconazole в виде мази, является отрицательным. В аптечных сетях потребители могут купить линименты Флюкорем, Фуцис и др. медикаменты, действующее вещество которых представлено описываемым антимикотиком.

Состав и тип фасовки наиболее востребованных в лечении грибка ногтей форм медтовара указаны в таблице ниже.

Таблетки препарата, задействуемого в лечении грибковых заболеваний ногтей, покрыты оболочкой. Количество пилюль, помещаемых в блистеры, различно. Медикамент, содержащий 100 мг активного вещества, выпускается по 2 и 10 шт. в футляре, 50 и 150 миллиграммов — по 1, 2, 3 и одному либо три драже соответственно.

Жидкая лекарственная форма Флуконазола — прозрачный раствор. Средство от грибка реализуется во флаконах емкостью 50 и 100 мл.

Читайте также: Способы лечение водяной мозоли на ноге

Цвет крышки и корпуса желатиновой оболочки капсул Fluconazole варьируется от голубого до оранжевого. Содержимое пилюли — белый порошкообразный препарат. Рассматриваемая форма лекарства фасуется в блистеры по 1, 4, 7, 10, 28, 50 и 100 шт.

В каждую упаковку средства вложена инструкция по применению.

Механизм действия

Противогрибковый медикамент подавляет биосинтез ферментных систем патогенных агентов. В перечне дополнительных свойств Флуконазола — предотвращение модификации любых представителей вида Candida из дрожжевой фазы в мицелиальную, повреждение клеточных мембран возбудителей недугов.

Все перечисленные процессы препятствуют росту грибка, купируют развитие заболеваний.

Фармакокинетика

Пероральный прием капсул или таблеток Fluconazole обеспечивает хорошую всасываемость средства, его проникновение во все биологические жидкости, эпидермис, дерму и ногтевые пластины. Усваиваемость составляет 90%.

Максимальные концентрации активного вещества в тканях организма человека наблюдаются спустя 30-90 мин. после употребления 150 мг антимикотика. Период полураспада лекарства равен 30 ч. Экскреция медикамента, применяемого для купирования развития грибка ногтей, осуществляется мочевыделительной системой.

Инструкция по применению и дозировка

Согласно указаниям, приведенным в аннотации к пероральным формам препарата, пациенты старше 18 лет могут пить капсулы (таблетки) по 2 схемам: еженедельно либо каждые 24 ч. Разовая дозировка средства, принимаемого 1 р. в неделю, равна 150 мг. Если врач назначает ежедневный прием препарата, то больному необходимо задействовать по 50 мг медикамента 1 раз в сут.

При выполнении перечисленных рекомендаций содержание Флуконазола в пораженных роговых пластинах достигает 1,8 мкг/г уже спустя 4 мес. терапии. Такой концентрации достаточно для полного пресечения развития грибка.

Борьба с кандидозной паронихией и онихией требует иного подхода к лечению. В первый день терапии больной должен принять после еды 400 мг препарата, в последующие — 200 миллиграммов антимикотика. Для купирования патологий средство необходимо применять на протяжении 3-4 мес.

Ускорить процесс выздоровления можно при помощи медикаментов наружного действия. Наиболее эффективные:

• Циклопирокс;
• Клотримазол;
• Бифоназол.

Перечисленные медицинские товары рекомендованы к одновременному использованию с Флуконазолом.

Суточная доза раствора для инъекций определяется с учетом общего состояния пациента, тяжести заболевания.

Прерывание курса лечения до 100% замещения пораженной онихомикозом пластины на здоровую ведет к рецидивам недуга. Решить, как долго пациенту принимать Флуконазол при грибке ногтей, может только дерматолог.

Флуконазол в педиатрии

Применение средства Fluconazole против микозов в терапии детей допускается после достижения ребенком возраста 1 г. Дозу перорального препарата лечащий врач определяет, исходя из веса маленького пациента. Количество антимикотика высчитывается по специальной формуле: 3 мг действующего компонента на 1 кг массы тела в сут.

Читайте также: Красные пятна на ногах: что они значат и что делать?

В исключительных случаях представителям педиатрической популяции назначаются инъекции медикамента Флуконазол при грибке ногтей.

Запрещается превышать указанную доктором суточную норму средства. При передозировке возможно появление галлюцинаций, параноидальных расстройств.

Аналоги лекарства и преимущества Флуконазола

Востребованные аналоги Fluconazole — Ирунин, Орунгал, Спорагал. Активный компонент перечисленных препаратов от грибка ногтей — Итраконазол — антимикотик из группы азолов, представителем которой является и главный ингредиент рассматриваемого в статье лекарства.

К дженерикам и синонимам рассматриваемого медикамента относятся:

• Дифлюкан;
• Микомакс;
• Флуконазол-Здоровье, -Дарница, — Апотекс, Штада.

Указанные медицинские товары взаимозаменяемы. В основе средств — Fluconazole в различной дозировке.

Перечень преимуществ описываемого антимикотика, используемого в лечении грибка, внушителен. В списке плюсов Флуконазола:

• безрецептурный отпуск;
• минимум противопоказаний;
• удобство приема;
• широкий спектр активности;
• низкая стоимость;
• продажа большинством аптечных сетей.

Сильной стороной препарата также является возможность его задействования в терапии пациентов разных возрастных групп.

Fluconazole могут применять больные с ослабленным иммунитетом.

Стоимость

Цена 1 упаковки средства от грибка на территории РФ колеблется в пределах 20-180 руб. Варьирование расценок обусловлено количеством пилюль в блистере и дозировкой активного вещества.

В Казахстане капсулы стоят от 235 до 1300 тг. Жителям Украины покупка Fluconazole обойдется в 4,5-245 гр.

Противопоказания и побочные реакции

Запрещается использовать Флуконазол для избавления от грибка ногтей на ногах 4 категориям пациентов:

• дети младше 1 г.;
• лица с индивидуальной непереносимостью азолов в анамнезе;
• больные, принимающие препараты Терфенадин, Астемизол;
• лактирующие женщины.

Задействование антимикотика в терапии беременных дам допускается только при диагностировании патологий, угрожающих жизни матери.

Средство имеет минимальное количество побочных эффектов. В списке основных — снижение аппетита, приступы тошноты и рвоты, жидкий стул, головные боли, высыпания на коже. В отдельных случаях при лечении грибка ногтей Флуконазолом отмечаются сбои в работе ЦНС, печени, почек, сердца.

Профилактика грибка ногтей

Для минимизации риска заражения онихомикозом рекомендуется тщательно соблюдать гигиену, надевать только личные чулочно-носочные изделия и туфли (ботинки), посещать общественные бани и бассейны в специальной обуви, регулярно проходить осмотр дерматолога.

Соблюдение перечисленных правил позволит сохранить здоровье ногтей и кожи стоп.

Онихомикоз — одно из наиболее часто встречающихся заболеваний ногтей у взрослых. Его частота составляет от 8 до 27% [1, 2]. При онихомикозе чаще поражаются ногти стоп (80%) [3, 4]. Дерматомицеты (синоним дерматофиты) — кератинофильные грибы — основные возбудители онихомикоза стоп в 85—90% случаев, при поражении кистей они утрачивают свое первенство. Изолированное грибковое поражение ногтей кистей чаще бывает обусловлено дрожжевыми грибами рода Candida [5]. Нитчатые недерматомицеты (плесени) редко становятся причиной грибковой инфекции как при поражении кистей, так и при поражении стоп. При онихомикозе их выделяют приблизительно в 5% случаев [1]. Для лечения онихомикоза применяют как противогрибковые препараты местного действия, так и пероральные антимикотики. Выбор местной или системной антифунгальной терапии определяется площадью и распространенностью поражения, вовлечением в патологический процесс матрикса ногтя и/или наличием противопоказаний к системной терапии. Современные системные противогрибковые препараты для лечения онихомикоза представлены тремя антимикотиками: тербинафином, итраконазолом и флуконазолом [6, 7]. Однако в стандарте медицинской помощи больным с микозом ногтей (Приказ Минздравсоцразвития Р.Ф. № 747 от 11.12.07) задекларировано назначение только двух препаратов: тербинафина (частота назначения 0,6) и итраконазола (частота назначения 0,4). Флуконазола в перечне противогрибковых препаратов системного действия нет. При этом показаниями для назначения флуконазола при онихомикозе является поражение ногтей дерматомицетами, грибами рода Candida и некоторыми нитчатыми недерматомицетами (Scopulariopsis brevicaulis). Также назначение флуконазола показано больным с поражением ногтей, вызванным дерматомицетами в тех случаях, когда им противопоказано назначение тербинафина или итраконазола из-за наличия у них патологии гепатобилиарной системы, приема препаратов для лечения сопутствующей патологии и других проблем, при которых существует высокий риск развития нежелательных явлений.

Длительно протекающие распространенные формы онихомикоза с поражением матрикса ногтей, развитием онихолизиса, онихогрифоза и дерматофитом недостаточно хорошо поддаются терапии. Эти клинические проявления онихомикоза, а также пожилой возраст пациентов, сахарный диабет, иммунодефицитные состояния считаются неблагоприятными прогностическими признаками, которые ассоциированы с низкой эффективностью антифунгальной терапии онихомикоза [5]. Одним из способов повышения эффективности антифунгальной терапии является применение комбинированных способов лечения, подразумевающих одномоментное назначение двух антимикотиков системного и местного действия. Этот метод терапии позволяет увеличить эффективность лечения на 10–15% [8—10].

Для подтверждения гипотезы о том, что комбинированное лечение онихомикоза стоп антимикотиками системного и местного действий в сочетании с аппаратной чисткой ногтей стоп позволяет повысить эффективность противогрибковой терапии онихомикоза стоп, протекающего с прогностически неблагоприятными признаками, нами было проведено одноцентровое проспективное рандомизированное открытое сравнительное исследование эффективности монотерапии флуконозолом и комбинированной терапии флуконазолом и лаком аморолфин.

Цель исследования — показать превосходства комбинированной терапии флуконазолом и лаком с аморолфином над монотерапией флуконазолом в терапии онихомикоза стоп, протекающего с прогностически неблагоприятными признаками.

Исследование проводилось в рамках диссертационной работы Л.П. Котреховой на соискание ученой степени доктора медицинских наук с 2008 по 2013 г. Протокол исследования был одобрен на заседании Локального этического комитета Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования в январе 2008 г.

По дизайну исследование было одноцентровым, проспективным, рандомизированным, открытым и сравнительным.

Местом проведения исследования стали кафедра дерматовенерологии, микологическая клиника и научно-исследовательский институт медицинской микологии им. П.Н. Кашкина Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова.

Критериями включения в исследование были:

— наличие информированного согласия;

— возраст больных от 18 лет и старше;

— онихомикоз стоп, обусловленный дерматомицетами и подтвержденный положительными результатами микологических исследований (прямая микроскопия с применением 10% раствора КОН и посев на среду Сабуро);

— поражение более двух ногтевых пластинок стоп;

— площадь поражения более 50%;

— один или более прогностических неблагоприятных факторов: поражение матрикса ногтя, наличие дерматофитом, онихолизис более 25% площади ногтя, толщина ногтя более 2 мм, рост ногтя менее 1 мм в течение 8 нед.

Критериями исключения из исследования являлись отсутствие информированного согласия, возраст больных меньше 18 лет; отсутствие лабораторного подтверждения онихомикоза; беременность и лактация; алкогольная и наркотическая зависимости; нетяжелое течение онихомикоза, не требующее назначения системной антифунгальной терапии; нарушение функции печени и почек; непереносимость компонентов исследуемых препаратов (тербинафин, итраконазол, флуконазол, аморолфин).

После расчета необходимого объема исследуемых групп (не менее 130 больных в каждой) при мощности исследования на уровне 90%, уровне статистической значимости р=0,05 и стандартизованном различии 0,4 в группы исследования было рандомизировано по 150 больных онихомикозом стоп (всего 300 человек).

Комбинированная терапия включала аппаратную чистку ногтей с удалением фрезой всех пораженных участков ногтевой пластинки (в начале лечения, затем 1 раз в 1,5 мес); назначение флуконазола (Дифлюкана) в дозе 150 мг в неделю сроком на 26 нед (6 мес) и применение лака с аморолфином (лоцерил) 2 раза в 7 дней в течение 26 нед. Монотерапия заключалась в назначении флуконазола (Дифлюкана) в дозе 150 мг в неделю сроком на 26 нед (6 мес).

В соответствии с протоколом исследования предполагалось шесть плановых визитов пациентов. На 1-м визите (скрининге) больной подписывал информированное согласие и далее подвергался физикальному осмотру, проверке соответствию критериям включения и исключения, забору крови и мочи для лабораторных исследований, забору ногтевых пластинок для микологических исследований. Всем больным при 1-м визите проводились исследования: общий анализ мочи, клинический и биохимический (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин, креатинин) анализ крови.

Через 2 нед после 1-го визита (после получения результатов микологических исследований, анализов крови и мочи) назначали 2-й визит. Повторно проверяли соответствие пациента критериям включения или исключения из исследования, эффективности лечения онихомикоза комбинированным методом. После этого проходила процедура рандомизации при помощи программы генератора случайных чисел (Statistica for Windows версия 5.5, лицензия №AXXR402C29502 3FA) и больного распределяли в одну из исследуемых групп. Пациенты 1-й группы получали комбинированную терапию флуконазолом и 5% лак с аморолфином. Пациенты 2-й группы получали терапию только флуконазолом. Перед назначением антифунгальной терапии на 2-м визите пациентам 1-й группы проводили аппаратную обработку пораженных ногтевых пластинок. Всем больным при этом визите выдавали дневники наблюдения, где они должны были отмечать прием препарата, нанесение лака и нежелательные явления в случае их нежелательного развития.

Через 6 нед от начала лечения проходил 3-й визит. На этом визите больным проводили контрольные анализы крови (клинический и биохимический), мочи (общий), проверяли дневник (соблюдение комплаентности) и отмечали нежелательные явления. В случае их развития оценивали возможность продолжения системной терапии. В случае невозможности дальнейшего приема системного антимикотика предусматривалось исключение пациента из исследования.

Через 12 нед от начала терапии был 4-й визит, на котором больным проводили контрольные анализы крови (клинический и биохимический), мочи, проверяли дневник (соблюдение комплаентности) и отмечали нежелательные явления.

При 5-м визите (26 нед от начала терапии) осуществляли забор ногтевых пластинок для проведения микологического исследования, проверку дневников — фиксирование нежелательных явлений при применении лака с аморолфином (лоцерил). За неделю до последнего визита на 25-й неделе больные прекращали применение противогрибкового лака. По результатам микологического исследования осуществляли промежуточную оценку эффективности лечения: микологического, клинического и полного.

На заключительном 6-м визите (52 нед от начала лечения) делали забор ногтевых пластинок и проводили микологическое исследование. По результатам микологического исследования определяли итоговую оценку эффективности лечения: микологического, клинического и полного.

В ходе исследования применяли следующие методы статистического анализа: определение числовых характеристик переменных; оценку соответствия закону нормального распределения по критерию Колмогорова—Смирнова; сопоставление частотных характеристик качественных показателей с помощью непараметрических методов Хи-квадрат Пирсона (χ²), при его неустойчивости использовали двусторонний точный тест Фишера (Fisher exact test). Сравнение количественных параметров в исследуемых группах осуществляли с использованием критериев Манна—Уитни. Различие величин считали достоверным при уровне значимости p<0,05.

В исследование были включены 300 больных в возрасте от 22 до 85 лет (средний возраст 53,8 года; 95% ДИ 52,9—54,2 года). Больные были рандомизированы в две группы по 150 человек. Базовая характеристика групп представлена в табл. 1. Группы больных были сопоставимы по демографическим характеристикам (пол, возраст, масса тела), длительности течения онихомикоза, количеству пораженных ногтей, площади поражения ногтей, видовому составу возбудителей онихомикоза, сопутствующим заболеваниям и количеству прогностически неблагоприятных факторов. Статистически значимых различий по этим параметрам в группах не наблюдалось (χ², р>0,05; t-Test, р>0,05; критерий Манна—Уитни U, р>0,05).

Из сопутствующих заболеваний в 1-й группе больных было выявлено 82 (55%) случая сердечно-сосудистых заболеваний, из них недостаточность периферического кровообращения наблюдалась в 54 (36%) случаях из общей группы больных и в 66% с кардиоваскулярными заболеваниями. Сахарный диабет 2-го типа в 1-й группе был у 19 (13%) больных, заболевания гепатобилиарной системы — у 12 (8%). Следует отметить, что среди пациентов с патологией гепатобилиарной системы вирусный гепатит С наблюдали в 5 (3%) случаях, а вирусный гепатит В — в 7 (5%). Принимали иммуносупрессивные препараты 9 (6%) больных 1-й группы. Из сопутствующих заболеваний во 2-й группе больных было выявлено 84 (56%) случая сердечно-сосудистых заболеваний, из них недостаточность периферического кровообращения наблюдалась в 56 (37% из общей группы, 66% от числа лиц с кардиоваскулярными заболеваниями). Сахарный диабет 2-го типа во 2-й группе был у 21 (14%) больного, заболевания гепатобилиарной системы — у 11 (7%). Среди пациентов 2-й группы с патологией гепатобилиарной системы вирусный гепатит С наблюдали в 5 (3%) случаях, а вирусный гепатит В — в 6 (5%). Принимали иммуносупрессивные препараты 8 (5%) больных 2-й группы. Статистически значимых различий по сопутствующим заболеваниям между группами не наблюдалось (χ², р>0,05).

Исследования завершили 297 пациентов. Три (1%) пациента выбыли из исследования из-за добровольного отказа от участия в исследовании. Его результаты показали, что к 52-й неделе от начала лечения микологическое выздоровление наблюдалось у 161 (54,2%) пациента, клиническое выздоровление — у 155 (52,2%), полное — у 153 (51,5%). Результаты лечения в группах исследования представлены в табл. 2.

Как видно из данных табл. 2, эффективность комбинированной терапии флуконазолом и аморолфином была выше, чем монотерапия флуконазолом. Комбинированная терапия флуконазолом привела к микологическому выздоровлению 61,7% (92 из 149) пациентов, клиническому — 60,4 (90 из 149), к полному — 59,1% (88 из 149) участников наблюдения. Монотерапия позволила добиться микологического выздоровления у 46,6% (69 из 148; χ²df=1; p=0,002) пациентов. Клиническое выздоровление после монотерапии флуконазолом наблюдали у 43,9% (65 из 148; χ²df=1; p<0,001) пациентов, полное — у 43,9% (65 из 148; χ²df=1; p<0,001) больных. Расчет отношения шансов позволил установить, что при проведении комбинированной терапии (флуконазол и аморолфин) онихомикоза стоп шанс полного выздоровления выше в 1,9 раза (ДИ 1,2—3,1), чем при монотерапии (флуконазол).

Во время проведения исследования было зарегистрировано 4 (1,3%) случая развития нежелательных явлений. Ни одна из побочных реакций не была связана с применением исследуемых препаратов (флуконазол или аморолфин). У 2 пациентов развился гипертонический криз. Также было зарегистрировано 2 случая острой респираторной инфекции. Нежелательные явления не потребовали отмены терапии и исключения пациентов из исследования. Особо следует заметить, что при совместном приеме флуконазола и противодиабетических препаратов (производные сульфонилмочевины) не было зарегистрировано ни одного случая развития гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом. Также мы не отметили подъема уровня печеночных ферментов и билирубина в крови у больных с патологией гепатобилиарной системы, в том числе и у больных вирусными гепатитами В и С.

Ни один из существующих противогрибковых препаратов как местного, так и системного действия, и методов лечения онихомикоза не гарантирует излечения пациентов в 100% случаев. Сложность терапии онихомикоза обусловлена многими факторами. Анатомическое строение ногтя и структура плотного кератина, из которого состоит ногтевая пластинка, не позволяет антифунгальным препаратам местного действия поступать в достаточном количестве, необходимом для полного уничтожения гриба, в глубокие отделы ногтя: матрикс и ногтевое ложе. Медленный рост ногтей, обусловленный возрастом больных, расстройством микроциркуляции из-за нарушения периферического кровообращения, сахарного диабета, нейротрофических расстройств, а также иммунодефицитные состояния не позволяют системным препаратам обеспечить фунгицидный эффект, который они демонстрируют в исследованиях, проводимых in vitro [6]. Многоцентровое исследование L.I.O.N. (The Lamisil vs Itraconazole in Onychomycosis study) показало преимущество терапии онихомикоза стоп тербинафином (ламизилом) продолжительностью 12 и 16 нед над интермиттирующей терапией итраконазолом (3—4 пульса по 400 мг/сут в течение недели каждого месяца) у больных онихомикозом стоп. Полная и микологическая эффективность оказалась в 2 раза выше у больных, получавших лечение тербинафином, нежели у пациентов, получавших итраконазол [7].

Флуконазол (Дифлюкан), относящийся к производным азола, оказывает фунгистатическое действие за счет ингибирования 14α-диметилазы, зависимой от цитохрома Р450, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол — основной компонент клеточной мембраны грибов. Флуконазол среди азолов обладает наибольшей биодоступностью (90%). Флуконазол отмечает низкая степень связываемости с белками плазмы. Флуконазол в высоких концентрациях равномерно распределяется в органах, тканях и секретах, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Флуконазол в отличие от итраконазола и тербинафина лишь частично метаболизируется в печени и выводится преимущественно почками практически в неизмененном виде. Это свойство делает возможным применение флуконазола у больных с патологией гепатобилиарной системы, в том числе и при вирусных гепатитах [6]. В нашем исследовании ни у одного из 23 больных вирусными гепатитами нежелательных явлений в виде изменений нормальных показателей функции печени зарегистрировано не было. Флуконазол активен по отношению к большинству видов грибов рода Candida и дерматомицетам — основным возбудителям онихомикоза. Через 2 нед после начала приема флуконазола в ногтевых пластинках кистей и стоп создается его устойчивая концентрация [11]. Концентрация флуконазола в ногтях кистей, равная 5,0 μg/g, обеспечивает клиническую эффективность в 63% случаев, а концентрация флуконазола в ногтях стоп равная 7,5 μg/g приводит к эффективности терапии у 36% пациентов. По всей видимости, эти различия объясняются более быстрым ростом ногтевых пластинок на кистях, чем на стопах. Следует отметить, что концентрация флуконазола в ногтях пропорционально зависит от принимаемой дозы препарата. Максимум концентрации флуконазола достигается при приеме 450 мг в неделю [12, 13]. Однако в инструкции к препарату указана доза 150 мг в неделю. Именно эту дозу мы назначали нашим больным при проведении исследования.

Эффективность флуконазола при терапии онихомикоза стоп уступает эффективности тербинафина и итраконазола. Сравнение эффективности тербинафина с флуконазолом было проведено в рандомизированном двойном слепом исследовании в шести центрах Финляндии в течение 60 нед. Сравнили эффективность тербинафина (12-недельная продолжительность лечения) с эффективностью флуконазола в дозе 150 мг/сут (в течение 12 или 24 нед) в терапии больных онихомикозом кистей и стоп. Полное и микологическое излечение было на четверть выше в группе приема тербинафина, чем в группе приема флуконазола. Интересен тот факт, что число пациентов, не ответивших на лечение, в группе приема тербинафина было значительно меньше (11%), чем в группе приема флуконазола (56%) [14].

Одним из способов повышения эффективности антифунгальной терапии является применение комбинированных методов терапии, подразумевающих одномоментное назначение двух антимикотиков системного и местного действия. В качестве противогрибкового средства системного действия обычно применяют один из трех антимикотиков: тербинафин, итраконазол или флуконазол. Для местного лечения используют один из антифунгальных лаков, содержащих аморолфин или циклопирокс. Лекарственная форма — лак для ногтей и вспомогательные вещества этих препаратов — обеспечивает их фиксацию на ногте и способствует эффективному проникновению в ногтевую пластинку и созданию необходимой минимальной ингибирующей концентрации для большинства возбудителей онихомикоза. Эффективность применения антифунгальных лаков была доказана многоцентровыми рандомизированными клиническими испытаниями. Полная санация ногтевой пластинки (микологическое и клиническое выздоровление) предупреждает развитие рецидивов после окончания лечения. Так, добавление лака с аморолфином к системным антимикотикам итраконозолу или тербинафину позволяет увеличить эффективность терапии на 25—35% [9, 10]. Проведенное нами исследование показало, что флуконазол в сочетании с лаком с аморолфином позволяет увеличить эффективность по сравнению с монотерапией флуконазолом на 15,2%. Необходимо отметить, что высокий профиль безопасности флуконазола позволяет применять его у пациентов из групп риска развития нежелательных явлений при таких сопутствующих патологиях, как сахарный диабет и заболевания гепатобилиарной системы.

Таким образом, применение комбинированной терапии флуконазолом и 5% лаком с аморолфином видится перспективным у больных онихомикозом, которым противопоказано назначение более эффективных антимикотиков (тербинафин или итраконазол) из-за высокого риска развития нежелательных явлений. В таких случаях флуконазол можно рассматривать как препарат резерва, а одновременное с ним назначение наружной терапии (антифунгального лака) может повысить эффективность терапии онихомикоза стоп.

1. Эффективность (микологическая, клиническая, полная) комбинированной терапии, включающая аппаратную подчистку ногтей, прием системного антимикотика флуконазола (Дифлюкана), нанесение лака с аморолфином (лоцерила) выше, чем монотерапия системным антимикотиком флуконазолом (Дифлюканом) у больных онихомикозом стоп, протекающим с прогностически неблагоприятными клиническими проявлениями.

2. Высокий профиль безопасности флуконазола позволяет назначать его для лечения онихомикоза стоп пациентам с высоким риском развития нежелательных явлений.

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:

Цизаприд : при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» ( torsade de pointes ). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT . При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» ( torsade de pointes ). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» ( torsade de pointes ). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» ( torsade de pointes ). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT , torsade de pointes ) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Амиодарон: совместное применение флуконазола и амиодарона может привести и ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT . Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Следует соблюдать осторожность и , возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты , влияющие па флуконазол:

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты , на которые влияет флуконазол:

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP 2 C 9 и CYP 2 C 19 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP 3 A 4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP 2 C 9, CYP 2 C 19 и CYP 3 A 4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4–5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP 3 A 4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S ‑амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения.

Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, С _{m ах} — на 25–50% и период полувыведения на 25–50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP 3 A 4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200   мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP 3 A 4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт», поэтому совместное применение их не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP 3 A 4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP 2 D 6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатинин киназы. В случае значительного увеличения концентрации креатинин киназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие

миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин- II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): С_mах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично С _{m ах} и AUC фармакологически активного изомера [ S -(+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82%, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг С _max и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP 2 C 9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP 3 A 4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50%, С _{m ах} — на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP 3 A 4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP 3 A 4 и Р‑гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP 3 A 4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP 3 A 4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение С _{m ах} и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).

Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP 2 C 9, CYP 2 C 19 и CYP 3 A 4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5   дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP 3 A 4 и мощными ингибиторами изофермента CYP 2 C 19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости ( CFTR ), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора ( MI ) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP 3 A , такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.