Гемцитабин инструкция по применению при онкологии отзывы врачей

Состав

В 1 флаконе гемцитабина гидрохлорида 227,7 мг или 1138,5 мг.

Форма выпуска

Лиофилизат во флаконах по 200 мг и 1000 мг.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое (антиметаболит).

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат Гемцитабин подавляет синтез ДНК. Действует на клетки в фазах S и G1/S. Препарат метаболизируется до дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Первые — ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы. Трифосфатные нуклеозиды встраиваются в цепочку ДНК и РНК. Это приводит к полному блокированию синтеза ДНК и гибели клеток.

Отмечена эффективность при раке поджелудочной железы. Монотерапия препарата вызывает клиническое улучшение у 25-40% пациентов. При сочетании его с цисплатином эффективность увеличивается. Кроме этого, в меньших концентрациях является радиосенсибилизирующим средством.

Фармакокинетика

После инфузии дозы 1 г/кв.м Cmax в плазме определяется через 3-15 минут и лечебная концентрация сохраняется 1,5 часа. Отмечается низкая связь с белками. Метаболизируется в печени и почках до неактивного метаболита. Выводится почками (89%), при снижении их функции неактивный метаболит накапливается.

Показания к применению

• карцинома поджелудочной железы;
• рак простаты, мочевого пузыря и почек;
• рак яичников и молочной железы;
• рак легких.

Противопоказания

• повышенная чувствительность;
• беременность;
• лактация.

С осторожностью назначается при печеночной/почечной недостаточности, угнетении костного мозга и заболеваниях вирусной или бактериальной природы.

Побочные действия

• головная боль, бессонница;
• одышка, бронхоспазм, кашель, отек легких;
• снижение АД, аритмии;
• лейкопения, анемия, тромбоцитопения;
• тошнота, диарея, повышение уровня «печеночных» трансаминаз, стоматит;
• протеинурия, гематурия;
• сыпь, алопеция;
• боль в спине;
• отечность лица;
• миалгия.

Гемцитабин, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Препарат вводится внутривенно капельно. Единственным растворителем служит раствор хлорида натрия 0,9%. Сначала во флакон с 1 г препарата добавляют 25 мл растворителя, встряхивают и разбавляют необходимым количеством растворителя. В полученном растворе не должно быть взвешенных частиц. Приготовленный раствор можно держать при комнатной температуре и использовать в течение суток.

Химиотерапия Гемцитабином проводится в виде монотерапии или в сочетании с препаратами платины (цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин). Ниже приводятся ориентировочные схемы лечения.

При раке мочевого пузыря назначают 1,25 г/кв. м поверхности тела в 1, 8 и 15 дни через каждые 28 дней.

При раке легких — Гемцитабин 1000 мг/кв. м один раз в неделю 3 недели подряд. После перерыва в 7 дней повторяют такие же циклы.

При раке ПЖ применяют1 г/кв. м раз в неделю 7 недель подряд. После недельного перерыва продолжают лечение в той же дозе раз в неделю 3 недели подряд. Увеличение частоты введений усиливает токсичность.

В процессе лечения проводят контроль количества тромбоцитов и лейкоцитов. При развитии гематоксичности доза уменьшается или введение откладывают. Также регулярно обследуется функция печени и почек. Изменение режима дозирования у пожилых лиц не проводится.

Передозировка

Проявляется миелодепрессей, утомляемостью, ознобом, кашлем, болью в пояснице, кровотечениями, появлением крови в кале и моче, парестезиями, кожной сыпью.

Антидот неизвестен. Больной должен находиться под контролем врача, проводится симптоматическое лечение и наблюдают за составом крови в динамике.

Взаимодействие

Иммунодепрессанты (хлорамбуцил, меркаптопурин, азатиоприн, циклофосфамид, ГКС, циклоспорин) увеличивают риск появления инфекций.

Лучевая терапия, проводимая параллельно, усиливает угнетение костного мозга. Проводимая лучевая терапия при раке легких вызывала токсичность в виде эзофагита и пневмонии, угрожавших жизни больного.

При одновременном применении вирусных вакцин препарат снижает выработку антител.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Температура до 25°С.

Срок годности

3 года.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Гематикс, Гемцибин, Гемтаз, Цитогем, Гемцитера, Дерцин, Онкогем, Стригем, Толгецит.

Отзывы о Гемцитабине

При отдаленных метастазах, отказе или невозможности проведения оперативного лечения применяется химиотерапия. При раке мочевого пузыря хорошие результаты дает Гемцитабин, как средство для монотерапии. Однако при злокачественных опухолях других локализаций препарат применялся в комбинации. При раке легких — цисплатин и гемцитабин. В комбинации с Тарцева при местно-распространенном раке ПЖ. Такая схема продемонстрировала увеличение выживаемости больных. Поскольку данное лекарственное средство чаще применялось в комбинации с другими, сделать вывод о его эффективности трудно. Можно полагаться только на результаты рандомизированных исследований. Согласно им, четких различий между комбинациями цисплатин/гемцитабин, паклитаксел/карбоплатин или цисплатин/паклитаксел не выявлено. Большинство отзывов связано с наличием побочных эффектов.

• «… Рак ПЖ с метастазами. Получил 4 курса Гемцитабином. Были побочки в виде диареи и кишечных колик».
• «… После этого препарата был тромбоз вен. Пролечились Тромбо АСС и Детралексом».
• «… После удаления опухоли поджелудочной железы проводилась химиотерапия этим препаратом 6 месяцев. Переносила тяжело: появилась диарея, стоматит, боли в животе».
• «… Для меня 6 курсов Карбоплатин-Гемцитабин-Авастин оказались напрасными».
• «… Когда получала Цисплатин-Гемцитабин-Авастин, было очень плохо. Эти препараты оказались тяжелыми для меня. Волосы не выпадали».

Цена Гемцитабина, где купить

Купить Гемцитабин можно в аптеках областных городов. Гемцитабин в Москве доступен по цене 4623 руб. за 1 флакон в дозе 1 г.

Гемцитабин (2–дезокси–2’,2)дифторцитидин моно­хлорид) выпускаемый фармацевтической компанией Eli Lilly под названием Гемзар – один из наиболее популярных современных противоопухолевых препаратов, вошедших в клиническую практику за последнее десятилетие.
Выраженная противоопухолевая активность при ряде солидных опухолей (немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, яичников), удовлетворительная переносимость и возможность успешного комбинирования с другими противоопухолевыми препаратами послужили основанием к тому, что гемцитабин занял достойное место в арсенале цитостатиков, реально используемых в клинике.
Механизм действия,
терапевтические режимы
и переносимость Гемцитабина
Гемцитабин является аналогом природного дезоксицитидина и представляет собой 2–дезокси–2’2’ди­фторцитидин монохлорид.
Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК ди– и трифосфатами гемцитабина, образующимися в процессе его внутриклеточного метаболизма.
Гемцитабин является неактивной формой препарата, которая активируется в клетке путем фосфорилирования до мононфосфата, затем дифосфата и трифосфата. Последние ингибируют процесс синтеза предшественников ДНК. Гемцитабин трифосфат включается в реплицирующуюся ДНК в S–фазе клеточного цикла. Он останавливает удлинение цепи ДНК и индуцирует апоптоз. Более того, гемцитабин ингибирует синтез ДНК, блокируя ДНК–полимеразы.
Стандартным режимом применения гемцитабина является его 30–минутная внутривенная инфузия в дозе 1000 мг/м2 еженедельно в течение 3 недель с последующим перерывом в 1 неделю, т.е. введение препарата в 1,8,15 дни 4–недельного курса, либо применение в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 день 3–недельного цикла.
Фармакологические исследования показали, что ци­то­статическая активность гемцитабина определяется внутриклеточной концентрацией его трифосфата. Фер­мен­том, лимитирующим скорость образования последнего, является дезоксицитидинкиназа, которая фосфорилирует гемцитабин до монофосфата. Де­зо­кси­ци­тидинкиназа, насыщаясь при концентрациях гемцитабина > 20 мкмоль/л, может терять активность. Опти­маль­ное накопление трифосфата зависит от достижения в плазме такой концентрации гемцитабина, при которой будет полностью использована каталитическая способность дезоксицитидинкиназы, но не будет превышена концентрация насыщения.
Однако при стандартной 30–минутной инфузии 1000–1200 мг/м2 большую часть времени концентрация гемцитабина в плазме превышает концентрацию насыщения дезоксицитидинкиназы, что приводит к неполной субоптимальной активации гемцитабина.
Исследования последних лет показали, что с изменением темпа введения гемцитабина меняется его противоопухолевая активность и переносимость. Так, при 6–часовой инфузии максимально–переносимая доза (MTD) гемцитабина составляет 250–300 мг/м2, при 4–часовой – 400 мг/м2 [1].
Исходя из представлений о возможности оптимального использования особенностей метаболизма гемцитабина разработан режим фиксированной дозовой интенсивности (Fixed Dose Rate – FDR), когда гемцитабин инфузируется с постоянной скоростью 10 мг/м в 1 минуту в течение срока до 150 минут [2].
Режимы длительной инфузии и режим FDR продол­жают изучаться и соответственно применяются лишь в рамках клинических исследований.
Гемцитабин переносится относительно удовлетворительно, однако профиль его токсичности может варьировать в зависимости от применяемого режима. При использовании стандартного режима 30–минутной инфузии лимитирующей является гематологическая токсичность: анемия 3 степени отмечается у 9,9%, 4 сте­пени – у 1,6% больных, нейтропения 3 степени у >11,5% и 4 – у 2,9%, тромбоцитопения – у 6 и 4% больных соответственно.
Негематологическая токсичность гемцитабина выражена умеренно. Она может проявляться в умеренно выраженных отеках, природа которых не ясна и не связана ни с сердечной, ни с почечной недостаточностью. Возможны кожные высыпания, преходящая лихорадка (иногда в виде гриппоподобного синдрома) регистрируется у 36,5% больных.
Легочная токсичность отмечается у 3,9% больных. Особого внимания требует возникновение одышки после введения гемцитабина, т.к. это может служить предвестником серьезных нарушений функции дыхания [3].
Тошнота и рвота, обычно умеренно выраженные, отмечаются у 69% больных, диарея у 19%, астения у 6%, анорексия у 3,6%, тромбозы глубоких вен у 3,2% больных.
Редким, но потенциально фатальным осложнением является гемолитически–уремический синдром [4], который описан менее чем у 1% больных. Иногда возникает зуд в анальной области, который купируется кортикостероидами.
Гемцитабин широко используется в составе лекарственных комбинаций, в том числе в комбинациях с препаратами платины, таксанами, антрациклинами, 5–фторурацилом, капецитабином, пеметрекседом, винорельбином, таргетными препаратами.
Наиболее широкое применение получила комбинация гемцитабина с цисплатином. In vitro на клеточных линиях НМРЛ и рака яичников показан синергизм гемцитабина и цисплатина, а также гемцитабина и этопозида [5,6].
Недавние исследования показали, что эффект совместного применения гемцитабина и трастузумаба зависит от концентрации гемцитабина – при низкой концентрации гемцитабина отмечен синергизм, при высокой – антагонизм [7].
Гемцитабин обладает радио–сенсибилизирующим действием, и возможности его применения в сочетании с лучевой терпией являются предметом текущих исследований [8].
Результаты применения гемцитабина при солидных опухолях
Обзор результатов клинического применения гемцитабина, опубликованных до 2002 г., подробно представлен в коллективной монографии «Гемцитабин в клинической практике» под редакцией М.Б. Бычкова, вышедшей в свет в 2002 г. [9].
За истекшие 5 лет подтвердились и значительно расширились представления о роли этого препарата в современной терапии солидных опухолей – прежде всего НМРЛ, рака поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, яичников.
Гемцитабин при немелкоклеточном
раке легкого (НМРЛ)
Гемцитабин – один из наиболее активных препаратов противоопухолевого действия при НМРЛ. Сводные данные о его эффективности, основанные на результатах 6 исследований второй фазы, включающих более 500 больных, показали, что эффективность гемцитабина колеблется от 19,7% до 26% при медиане выживаемости больных от 7 до 9,4 месяцев.
Обращает на себя внимание одинаковая эффективность гемцитабина при использовании в 1 и 2 линиях химиотерапии (21 и 26% соответственно).
В рандомизированных исследованиях подтверждена противоопухолевая активность монохимиотерапии гемцитабином при НМРЛ, сопоставимая с активностью стандартной комбинации ЕР (этопозид + цисплатин) при меньшей токсичности [10,11].
Хорошая переносимость и выраженная эффективность гемцитабина при НМРЛ послужили основанием для использования его в виде монохимиотерапии у больных преклонного возраста. При специальном ретроспективном анализе было показано, что у больных старше 65 лет эффективность гемцитабина при НМРЛ составила 24% при медиане выживаемости 9,1 мес, причем 36% больных жили более года [12].
В исследовании MILES на опыте лечения 700 больных старческого возраста (медиана 74 года) подтверждена эффективность и хорошая переносимость монохимиотерапии НМРЛ гемцитабином, равная эффективности навельбина и комбинации гемцитабина с навельбином у этого контингента больных [13].
Комбинация гемцитабина с цисплатином обоснована результатом изучения ее in vitro на клеточных линиях НМРЛ, показавшим синергизм этих препаратов.
В рандомизированных исследованиях показано преимущество комбинации GP (гемцитабин + цисплатин) по сравнению с комбинацией ЕР (этопозид + цисплатин) [14].
Основополагающим в представлениях об оптимальном режиме химиотерапии НМРЛ было опубликованное в 2002 г. исследование группы ECOG, в котором сравнивались три наиболее перспективные противоопухолевые комбинации (гемцитабин + цисплатин, доцетаксел + цисплатин и паклитаксел + карбоплатин) с уже утвердившейся к тому времени в клинической практике комбинацией паклитаксела с цисплатином.
На опыте лечения 1207 больных показана одинаковая эффективность этих комбинаций, причем группа больных, получавших комбинации гемцитабина с цисплатином, отличалась большим временем до прогрессирования [15].
Комбинация гемцитабина с цисплатином признана современным стандартом химиотерапии НМРЛ наравне с комбинациями паклитаксел + карбо­платин / доцетаксел + цисплатин и винорельбины + цисплатин.
В процессе отработки оптимального режима комбинированной химиотерапии НМРЛ комбинация гемцитабин 1000 мг/м2 в 1, 8, 15–й день + цисплатин 100 мг/м в 1–й либо 2–й день 4–недельного цикла уступила место более удобной и легче переносимой комбинации – гемцитабин 1000–1250 мг/м в 1, 8–й день + цисплатин 70–80 мг/м в 1–й либо 2–й день 3–недельного цикла.
Замена цисплатина на карбоплатин в дозе AUC 5 в 1–й день улучшает субъективную переносимость комбинации, но требует осторожности в связи с опасностью тромбоцитопении, в связи с чем разовая доза гемцитабина чаще снижается до 1000 мг/м в 1 –й и 8–й дни трехнедельного цикла.
По данным отделения химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, эффективность комбинации гемцитабина с производными платины при НМРЛ составляет 25,4% при длительной стабилизации процесса еще у 46,2% больных (медиана выживаемости – 19,1 и 12 мес. соответственно) [16].
При использовании комбинации гемцитабина с цисплатином в качестве неоадъювантной химиотерапии у 37 больных НМРЛ III стадии полная регрессия опухоли отмечена у 3 (8,1%) и частичная регрессия – у 12 (32,4%) больных, т.е. общая эффективность составила 40,5%. Стабилизация процесса зарегистрирована у 19 (51,3%) больных. Радикальную операцию удалось выполнить у 25 из 37 больных (67,3%) [17].
Изучается комбинация гемцитабина 1000 мг/м2 и цисплатина 50 мг/м2, вводимых в 1–й и 8–й дни трехнедельного цикла при метастазировании НМРЛ в мозг. По предварительным данным, эта комбинация обладает эффективностью около 50% [18].
Мета–анализ 13 рандомизированных исследований, в которых сравнивались результаты лечения 4556 больных НМРЛ платиносодержащими комбинациями с гемцитабином и без него показал статистически достоверное улучшение результатов лечения при использовании гемцитабина как по показателям безрецидивной выживаемости (относительный риск – HR – 0,87 (0,82–0,93) р<0,001), так и по общей выживаемости (HR 0,9 (0,84–0,96) [19].
Изучение гемцитабина в составе неплатиновых комбинаций при НМРЛ показало выраженную противоопухолевую активность комбинации гемцитабина с доцетакселом [20] и гемцитабина с паклитакселом [21], при хорошей их переносимости.
В рандомизированном исследовании EORTC, включающем 480 больных НМРЛ, сравнивались 3 комбинации: 1) карбоплатин + паклитаксел; 2) гемцитабин + цисплатин и 3) гемцитабин + паклитаксел. Оказалось, что ни одна из изучаемых комбинаций не превосходила по противоопухолевой активности стандартную комбинацию паклитаксела с карбоплатином; отмечена также статистически недостоверная тенденция к меньшей эффективности неплатиновой комбинации [22].
Очевидно, что хотя неплатиновые комбинации на основе гемцитабина обладают сопоставимой со стандартной комбинацией гемцитабина и цисплатина противоопухолевой активностью, они требуют дальнейшего изучения и пока в основном могут быть использованы в качестве альтернативных (при невозможности применения платиновых производных).
Сравнительно недавно вошедший в клиническую практику многоцелевой антифолат пеметрексед обладает противоопухолевой активностью при НМРЛ примерно в 10–23% случаев.
Изучение комбинации гемцитабина и пеметрекседа при НМРЛ показало, что эта комбинация переносима и позволяет получить противоопухолевый эффект у 30–44% больных, что оправдывает ее дальнейшее изучение.
В современной противоопухолевой химиотерапии все шире используются таргетные препараты, в первую очередь ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста и ингибиторы ангиогенеза.
Доказана противоопухолевая активность при НМРЛ гефетиниба, эрлотиниба, бевацизумаба, и в настоящее время они изучаются в комбинациях с наиболее активными терапевтическими режимами НМРЛ.
Гефетиниб в сочетании с гемцитабином и цисплатином при удовлетворительной переносимости не улучшил результаты применения этой комбинации при НМРЛ [23].
В 2007 г. на конференции ASCO доложены результаты международного мультицентрового исследования по применению бевацизумаба в сочетании с комбинацией гемцитабин + цисплатин у больных с НМРЛ (аденокарциномой).
На опыте лечения 1044 больных показано, что бевацизумаб в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели статистически достоверно увеличивает общую эффективность терапии с 20 до 34% и медиану выживаемости без прогрессирования у больных с неоперабельной аденокарциномой легкого, получающих комбинацию цисплатина с гемцитабином, с 6,1 месяца до 6,7 месяцев, при удов­летворительной переносимости терапии [24] .
Гемцитабин при раке поджелудочной железы
Гемцитабин является основой современной лекарственной терапии рака поджелудочной железы.
Этот препарат был признан стандартом химиотерапии рака поджелудочной железы после публикации в 1997 г. результатов рандомизированного исследования по сравнению его эффективности с 5–фторурацилом, показавших преимущество гемцитабина [25].
126 больных с неоперабельным раком поджелудочной железы получали либо гемцитабин в дозе 1000 мг/м2, либо 5–фторурацил 600 мг/м2 еженедельно.
Объективный эффект был зарегистрирован у 5,4% больных, получавших гемцитабин, применение 5–фторурацила не дало объективного эффекта. Клиническое улучшение было отмечено у 23,8% пациентов, получавших гемцитабин и лишь у 4,8% получавших 5–фторурацил; 6–месячная выживаемость составила 46% в группе гемцитабина, и 31% – в группе 5–фторурацила; годовая – 18 и 2% соответственно. Медиана выживаемости составила 5,9 мес. у больных, получавших гемцитабин, и 4,4 мес. у получавших 5–фторурацил.
Монохимиотерапия гемцитабином в дозе 1000 мг/м2, вводимой в течение 30 минут еженедельно, стала стандартом химиотерапии при неоперабельном раке поджелудочной железы. Гемцитабин вводится еженедельно 7 недель, затем следует недельный перерыв, затем проводятся трехнедельные циклы (с еженедельным введением) с перерывом в 1 неделю.
Предпринимались попытки улучшить результаты лечения путем использования режима FDR с введением гемцитабина с фиксированной дозовой интенсивностью 10 мг/м2/минуту.
В рандомизированном исследовании, в котором этот режим сравнивался со стандартным введением гемцитабина, показана большая выживаемость больных, получавших FDR режим (медиана 8 по сравнению с 5 месяцами) при большей гематологической токсичности (нейтропения 3–4 ст. 48,8% по сравнению с 26,5%) [2].
Изучение ряда комбинаций
на основе гемцитабина
Комбинация гемцитабина и капецитабина оказалась наиболее перспективной. В рандомизированном исследовании III фазы 267 больных раком поджелудочной железы получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в 1, 8, 15 дни + капецитабин 1660 мг/м2 в сутки с 1 по 21–й день каждого 28–дневного цикла. В контрольной группе (261 больной) гемцитабин 1000 мг/м2 вводился еженедельно 7 недель и затем после недели отдыха еженедельно 3 недели каждые 28 дней. Эффективность комбинации гемцитабина с капецитабином составила 14% по сравнению с 7% в контрольной группе (р=0,008). Медиана выживаемости 7,4 мес. и годичная выживаемость 26% достоверно выше по сравнению с 6 мес. и 19% в контрольной группе.
Эти данные позволили авторам [Cunningham D. et al.] прийти к заключению, что комбинация гемцитабина с капецитабином имеет реальную перспективу стать новым стандартом 1–й линии химиотерапии при раке поджелудочной железы [26,27].
Комбинация цисплатина с гемцитабином, увеличив безрецидивную выживаемость, не улучшила общую выживаемость больных [28].
Сочетание оксалиплатина с гемцитабином оказалось более удачным. Комбинация гемцитабина 1000 мг/м2 в режиме FDR 10 мг/м/минуту в/т день с оксали­платином 100 мг/м2 во 2–й день, повторявшаяся с интервалом 2 недели, была эффективна у 30,6% больных при безрецидивной выживаемости 5,3 мес, медиане выживаемости 9,2 мес. и одногодичной выживаемости 36% [29].
В исследовании III фазы комбинация гемцитабина и оксалиплатина сравнивалась со стандартным режимом применения гемцитабина. Эффективность комбинации составила 26,8%, продолжительность времени до прогрессирования 5,8 мес, медиана выживаемости 8,8 мес. и годичная выживаемость 34,7% по сравнению с эффективностью 17,3%, временем до прогрессирования 3,7 мес, медианой выживаемости 6,9 мес. и годичной выживаемостью 27,8% в контрольной группе [30].
На конгрессе ASCO в 2006 г. доложены результаты рандомизированного исследования, в котором на опыте лечения 800 больных раком поджелудочной железы сравнивались эффективность гемцитабина в стандартном режиме, гемцитабина в режиме фиксированной дозовой интенсивности (FDR) и комбинации GEMOX (гемцитабин + оксалиплатины) [31].
Медиана выживаемости составила 4,9 мес. при стан­дартной дозировке гемцитабина, 6 мес. при ис­поль­зовании гемцитабина в режиме фиксированной дозовой интенсивности (FDR) и 5,9 мес. при использовании комбинации гемцитабина с оксалиплатином, однако разница не достигала статистической достоверности.
Активно изучаются комбинации гемцитабина с таргетными препаратами при раке поджелудочной железы.
При сравнительном изучении гемцитабина + эрлотиниба в суточной дозе 100–150 мг и гемцитабин + плацебо оказалось, что медиана выживаемости в группе эрлотиниба составила 6,37 мес. по сравнению с 5,91 мес. в контрольной группе. В группе эрлотиниба чаще наблюдались кожные высыпания (6% против 1%) и диарея (6% против 1%).
В подгруппе больных с отдаленными метастазами медиана выживаемости при использовании гемцитабина + эрлотиниба составила 5,93 мес. по сравнению с 5,06 мес. у больных, получавших гемцитабин + плацебо, продолжительность жизни более года составила 21 и 15% соответственно. Контроль заболевания (полная + частичная ремиссия + стабилизация) получен у 56% при использовании гемцитабина с эрлотинибом и у 43,6% больных, получавших гемцитабин + плацебо (р=0,023) [32].
У больных раком поджелудочной железы с опухолью положительной по EGFR изучалась комбинация цету­ксимаба с гемцитабином с ответом у 12,2% и стабилизацией у 63,4% больных. Типичные кожные высыпания были отмечены у 87,8% больных, у 12,2% они имели 3–ю степень выраженности.
В исследовании Kindler с сотрудниками [33] бевацизумаб в дозе 10 мг/кг применялся в 1–й и 15–й день 28–дневного цикла стандартной химиотерапии гемцитабином у 45 больных раком поджелудочной железы.
Из 45 больных, включенных в оценку результатов, частичный эффект отмечен у 9 (26%), 19 больных (45%) имели стабилизацию на срок 5,4 месяца. Медиана выживаемости составила 9 месяцев (95% Д.И. 7,4 – 12,4 месяца), 6–месячная выживаемость – 74%. Авторы пришли к выводу об активности комбинации бевацизумаба с гемцитабином, и в настоящее время группой CALGB организовано кооперированное мультицентровое рандомизированное исследование, в котором сравниваются результаты применения гемцитабина + бевацизумаба и одного гемцитабина.
Особый интерес представляют опубликованные в 2005 г. результаты применения гемцитабина в адъю­вант­ной химиотерапии операбельного рака поджелудочной железы, показавшие возможность существенно улучшить результаты оперативного лечения этой опухоли [34].
Больные с операбельным раком поджелудочной железы через 6 недель после операции рандомизировались на лечение гемцитабином (179 больных) либо наблюдение (177 больных).
Безрецидивная выживаемость составила 14,3 мес. для больных, получавших адъювантно гемцитабин и 7,5 мес. в контрольной группе (р<0,05).
Гемцитабин при раке молочной железы
Гемцитабин в качестве монохимиотерапии использовался при раке молочной железы (РМЖ) в 11 исследованиях II фазы, включающих 328 больных с метастатическим РМЖ (МРМЖ).
Эффективность гемцитабина в I линии химиотерапии МРМЖ колебалась от 14,3 до 42%, при использовании во II–III линиях – от 17 до 29%. Особого внимания заслуживает возможность эффективного применения монохимиотерапии гемцитабином у больных МРМЖ, резистентных к антрациклинам и таксанам.
В ряде клинических исследований 2–й фазы доказана противоопухолевая активность комбинаций гемцитабина и цисплатина, гемцитабина и винорельбина, а также комбинации гемцитабина с таксанами при раке молочной железы.
Наибольший интерес привлекли к себе комбинации гемцитабина с доцетакселом (эффективность при МРМЖ около 36–65%) и гемцитабина с таксолом (эф­фек­тивность 40–68%).
Доказанное in vitro потенцирование эффекта паклитаксела и гемцитабина послужили основанием для клинического изучения этой комбинации при МРМЖ.
При сравнении комбинации гемцитабина с паклитакселом и паклитаксела, используемого в качестве монохимиотерапии, доказано перимущество комбинации как в отношении непосредственногоэффекта, так и в отношении выживаемости больных [35].
В мультицентровом рандомизированном исследовании III фазы сравнивалась эффективность лечения гемцитабина и комбинации гемцитабина с паклитакселом в качестве первой линии химиотерапии у больных МРМЖ, ранее получавших после операции адъювантно доксорубицин.
529 пациенток были рандомизированы в группу гемцитабина (в дозе 1250 мг/м2 в 1–й и 8–й день) и паклитаксела (175 мг/м2 в 1–й день 3–недельного цикла), и в группу паклитаксела (в дозе 175 мг/м2 в 1–й день 3–недельного цикла).
Частота ответа на лечение (общая эффективность) при применении комбинации гемцитабина и паклитаксела почти в 2 раза превысила эффективность монотерапии таксолом (39% против 26%, р<0,0007), медиана времени до прогрессирования составляла 5,2 мес. по сравнению с 3,5 мес., медиана общей выживаемости 18,5 мес. по сравнению с 15,8 мес. соответственно.
Существенных отличий в токсичности комбинированной химиотерапии и монотерапии отмечено не было; она была управляемой и в основном носила характер гематологической токсичности.
Результаты этого исследования послужили основанием для включения режима комбинированной химиотерапии паклитакселом и гемцитабином в число стандартов первой линии химиотерапии МРМЖ FDA (Food & Drug Administration) США.
По сводным данным нескольких исследований II фазы у больных, ранее получавших антрациклины, при рецидиве заболевания общая эффективность комбинации гемцитабина с паклитакселом составляет 40–55%, с медианой времени до прогрессирования 8 мес. и медианой выживаемости 12 мес. [36].
Для проявления эффекта потенцирования имеет значение последовательность введения препаратов.
In vitro при использовании паклитаксела, а затем гемцитабина отмечается синергизм, при обратной последовательности – антагонистическое действие. Соот­вет­ствен­но при клиническом применении целесообразно вначале вводить паклитаксел, а затем гемцитабин.
Стандартным режимом является использование паклитаксела 175 мг/м2 – трехчасовая инфузия в 1 день + гемцитабин 1200 мг/м2 в 1–й и 8–й дни 3–недельного цикла.
Разработан также экспериментальный режим уплотненного введения (Dose–Dense), когда паклитаксел в дозе 150 мг/м2 и гемцитабин в дозе 2500 мг/м2 вводятся каждые 2 недели [37].
У больных МРМЖ с HER–2–положительными опухолями использование в качестве I линии уплотненного терапевтического режима паклитаксел + гемцитабин в сочетании с трастузумабом позволило существенно улучшить результаты, повысив общую эффективность с 40 до 71% [38].
Отсутствие кардиотоксичности у гемцитабина повышает интерес к возможности его использования в адъювантной химиотерапии женщин с операбельным РМЖ, особенно у больных с HER–2–положительными опухолями, которым показано применение потенциально кардиотоксичного трастузумаба.
В настоящее время в рандомизированных исследованиях изучается возможность использования гемцитабина в адъювантной химиотерапии больных операбельным РМЖ (два мультицентровых исследования, в одном из которых уже закончен набор больных).
Гемцитабин при раке мочевого пузыря
Эффективность гемцитабина при раке мочевого пузыря составляет 20–28%. При использовании в составе лекарственных комбинаций с такими препаратами, как цисплатин, карбоплатин, паклитаксел, противоопухолевая активность гемцитабина повышается до активности стандартной при раке мочевого пузыря комбинации M–VAC (метотрексат + винбластин + доксорубицин + цисплатин).
Рандомизированное исследование по сравнению комбинации GP (гемцитабин + цисплатин) и комбинации М–VAC показало, что результаты двух терапевтических режимов практически одинаковы с медианой выживаемости в сравниваемых группах 14,8 и 13,8 мес. соответственно [39].
Лучшая переносимость комбинации GP по сравнению с M–VAC при равной эффективности обусловила признание комбинации гемцитабина с цисплатином современным стандартом системной химиотерапии рака мочевого пузыря.
В 2005 г. опубликованы данные об эффективности гемцитабина при внутрипузырном введении у больных с поверхностным раком мочевого пузыря [40].
На опыте лечения 116 больных с поверхностным раком мочевого пузыря высокого и промежуточного риска эффективность 6 еженедельных внутрипузырных введений гемцитабина в дозе 2000 мг/м2, растворенных в 50 мл физиологического раствора с удержанием его в течение 1 часа оказалась сопоставима по эффективности и переносимости с другими, используемыми и для внутрипузырного введения агентами.
Гемцитабин при раке яичников
Рак яичников – опухоль, по своим биологическим свойствам требующая обязательного использования химиотерапии практически на всех стадиях заболевания.
Золотым стандартом I линии химиотерапии принято считать комбинацию паклитаксела с карбоплатином (или цисплатином), обладающую противоопухолевой активностью примерно 70–80%.
Однако у 50–75% больных, ответивших на терапию I линии, на определенном этапе заболевание прогрессирует и требует проведения либо повторного лечения ранее использованными препаратами, либо химиотерапии II линии.
Гемцитабин в еженедельных дозах от 800 мг/м2 до 1250 мг/м2 при рецидивирующем раке яичников обладает противоопухолевой активностью 13–22% при хорошей переносимости.
В качестве первой линии терапии комбинация гемцитабина в дозе 1250 мг/м2 в 1–й и 8–й дни с цисплатином 75 мг/м2 в 1–й день 3–недельного цикла у больных раком яичников III–IV стадии эффективна у 57,1% больных при медиане безрецидивной выживаемости 13,4 мес. и общей выживаемости 24 мес. [41].
При рецидивирующем платиночувствительном раке яичников комбинация гемцитабина с карбоплатином более эффективна, чем монотерапия карбоплатином (общая эффективность 47,2 по сравнению с 30,9%, безрецидивная выживаемость 8,6 мес. по сравнению с 5,8 мес.), при существенном улучшении качества жизни [42].
Хорошая переносимость гемцитабина, не обладающего выраженной нейротоксичностью и не вызывающего алопецию, делает этот препарат привлекательным компонентом лекарственного лечения больных раком яичников, особенно пациентов с рецидивами, терапия которых носит паллиативный характер и важно сохранение качества жизни.
Заключение
Гемцитабин, вошедший в клиническую практику более 10 лет назад, зарекомендовал себя как активный противоопухолевый препарат в лечении наиболее часто встречающихся солидных опухолей, таких как НМРЛ, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак яичников.
При НМРЛ комбинации гемцитабина с производными платины являются современным стандартом химиотерапии и используются не только в лечении больных с неоперабельным процессом, но и в качестве неоадъю­вантной предоперационной терапии.
Представляется оправданным изучение возможности использования этих комбинаций и в адъювантной послеоперационной терапии у больных, оперированных по поводу НМРЛ.
При раке поджелудочной железы и раке мочевого пузыря гемцитабин составляет основу современных терапевтических режимов. Обращают на себя внимание недавно полученные данные об эффективности адъю­вантной послеоперационной химиотерапии гемцитабином больных операбельным раком поджелудочной железы, которые послужили основанием к дополнительному изучению возможности включения этого метода в стандарты лечения рака поджелудочной железы в США.
При метастатическом раке молочной железы и раке яичников гемцитабин используется в основном в плане второй и последующих линий химиотерапии. Это имеет особое значение при лечении данных опухолей, ставших в наше время хроническим заболеванием, при котором показано длительное лечение со сменой терапевтических режимов и использованием хорошо переносимых препаратов для сохранения качества жизни тяжелых больных.
Вместе с тем результаты последних исследований указывают на возможность успешного использования комбинации гемцитабина с паклитакселом в качестве первой линии химиотерапии метастатического рака молочной железы, особенно у больных, ранее получавших адъювантно антрациклины и соответственно имеющих ограничения в использовании антрациклиносодержащих комбинаций.
Учитывая малую кардиотоксичность гемцитабина, особый интерес представляет изучение целесообразности включения этого препарата в режимы адъювант­ной послеоперационной терапии больных операбельным раком молочной железы, особенно у больных с HER–2neu положительными опухолями, которым показано использование потенциально кардиотоксичного трастузумаба.
Спектр противоопухолевого действия гемцитабина расширяется, и появляются все новые сообщения о возможности использования этого препарата при других опухолевых заболеваниях (таких как рак шейки матки и герминогенные опухоли, опухоли головы и шеи, лимфомы).
Разработка новых терапевтических режимов, уточнение показаний к использованию уже апробированных режимов с учетом прогностических и предикторных факторов при выборе оптимального для каждого больного метода лечения, позволяют надеяться на дальнейшее улучшение результатов использования гемцитабина.

Литература
1. Schmid P, Schweigert H, Beinert T et al. Prolonged influsion of gemcitabine in advanced solid tumors; A phase I study. // Investigational New Drugs 23; 139–146(2005).
2. Tempero M. Plunkerr W. Ruiz Van Haperen V et al.: Randomized phase II comparison of dose intense gemcitabine: thirty–minute infusion and fixed dose rate infusion in patients with pancreatic adenocarcinoma. // J. Clin. Oncol. 21(18), 3402–3408 (2003).
3. Pavlakis N, Bell DR, Millward MJ, Levi JA: Fatal pulmonary toxicity resulting from treatment with gemcitabine. // Cancer 80(2), 286–291 (1997).
4. Fung MC, Storniolo AM, Nguyen B: A review of hemolytic uremic syndrome in patients treated with gemcitabine therapy. // Cancer 85(9), 2023–2032 (1999).
5. Van Moorsel CJ, Pinedo HM, Veerman G et al.: Mechanism of synergism between cisplatin and gemcitabine in ovarian and non–small cell lung cancer cell lines. // Br. J. Cancer 80(7), 981–990 (1999).
6. Van Moorsel CJ, Pinedo HM, Veerman G et al.: Combination chemotherapy studies with gemcitabine and etoposide in non–small lung and ovarian cancer cell lines. // Biochem. Pharmacol. 57(4), 407–415 (1999).
7. Pergam MD, Konecny GE, O’Callaghan C: Rational combinations of trastuzumab with chemorherapeutic drugs used in the treatment of breast cancer. // J. Natl Cancer Inst. 96 (10), 739–749 (2004).
8. B. Pauwels, A.E.C. Korst, F. Lardon, J.B.Vermorken. Combined modality therapy of gemcitabine and radiation. // The Oncologist 10, 34–51 (2005).
9. Гемцитабин в клинической практике под ред. М.Б. Бычкова. АРТИНФО Паблишинг, Москва (2002).
10. Manegold С, Bergman В, Chemaissani A. et al.: Single–agent gemcitabine versus cisplatin–etoposide: Early results of a randomized phase II study in locally advanced or metastatic non–small cell lung cancer. // Ann. Oncol. 8(6), 525–529 (1997).
11. Рerng RP. Chen YM, Ming–Liu J et al: Gemcitabine versus the combination of cisplatin and etoposide in patients with inoperable non–small–cell lung cancer in a phase II randomized study. III. Clin. Oncol. 15(5), 2097–2102 (1997).
12. Shepherd FA, Abratt RP, Anderson H et al.: Gemcitabine in the treatment of elderly patients with advanced non–small cell lung cancer. // Semin. Oncol. 24(7), 50–55(1997).
13. Gridelli C, Perrone F, Gallo C, et al.: Chemotherapy for elderly patients with advanced non–small–cell lung cancer: the Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phase III randomized trial. J. Natr. // Cancer Inst. 95(5), 362–372 (2003).
14. Cardenal F, Lopez–Cabrerizo M, Anton A et al.: Randomized phase III study of gemcitabine–cisplatin versus etoposide–cisplatin in the treatment of locally advanced or metastatic non–small cell lung cancer. // J. Clin. Oncol. 17(10, 12–18 (1999).
15. Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al.: Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non–small cell lung cancer. // N. Engl. J. Med. 346(2), 92–98 (2002).
16. Marenich A.F. Combined chemotherapy of NSLC. Experience of Chemotherapy Department of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center. // The 2nd Russia–Japanese International Conference on Lung Cancer. Abstr. Book, 2006.
17. Маренич А.Ф., Горбунова В.А., Полоцкий Б.Е. и соавт. Неоадъювантная химиотерапия у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ IB–IIIB стадии). // Эффективная фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии, №4, 2006, с. 28–32.
18. Бычков М.Б., Горбунова В.А., Насхлеташвили Д.Р., Михина З.П. Химио– и химиолучевая терапия метастазов некоторых злокачественных опухолей в головной мозг. // X Российский Онкологический конгресс, 2006, с. 125–128.
19. Le Chevalier T, Brown, Fitzgerald P. et al. Gemcitabine in the treatment of Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A metaanalysis of survival and progression free–survival. // Lung Cancer, v 41 supl. 2 # 0239 (2003).
20. Georgoulas V, Paradakis E, Alexopoulos A et al.: Platinum–based and non–platinum based chemotherapy in advanced non–small–cell lung cancer: a randomized multicenre trial. // Lancet 357, 1478–1484 (2001).
21. Kosmidis P, Myloniakis N, Nicolaides С et al.: Paclitaxel plus carboplatin versus gemcitabine plus paclitaxel in advanced non–small–cell lung cancer: a phase III randomized trial. //J. Clin. Oncol. 20(17), 3578–3585 (2002).
22. Smit EF, van Meerbeeck JP, Lianes P et al.: Three–arm randomized study of two cisplatin–based regimens and pactlitaxel plus gemcitabine in advanced non–small–cell lung cancer: a phase III trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group–EORTC 08975. // J. Clin. Oncol. 21(21), 3909–3917(2003).
23. Giaccone G, Johnson DH, Manegold c et fk.: A phase III clinical trial of ZD 1839 (Iressa) in combination with gemcitabine and Cisplatin in chemotherapy–naine patients with advanced NSCLC (INTACTI)// Ann. Of Oncology 13, sapl.5, add.40 (2002)
24. Manegold C, von Pawel J, Zatlonkal Pefal??, // Randomized, double–blend multicentre phase III study of recurrent non–squamous non–small cell lung cancer// J Clinical Oncology v.25, No 188 part II, 2007, LBA 7514
25. Burris HA 3r , Moore MJ, Andersen J et al.: Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first–line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. // J. Clin. Oncol. 15(6), 2403–2413 (1997).
26. Cunnigham D, Chau I, Stoken D et al.: Phase III randomized comparison of gemcitabine (GEM) versus gemcitabine plus capecitabine (GEM–CAP) in patients with advanced pancreatic cancer. Eur. // J. Cancer Suppl 4 abstr., ps 11, (2005).
27. Chua JI, Cunningham D. Chemotherapy for advanced pancreatic cancer. // Best Practic & Research Clinical Gastroenterology v 20 №2 h 327–348 (2006).
28. Heineman V, Quietz D, Gieseler F et al. Randomized Phase III Trial gemcitabine plus cisplatin compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic carcinoma // J. Clin. Oncol, v 24 №5, 3946–3952 (2006).
29. Louvet C, Andre T, Liedo G et al. Gemcitabine combined with oxaliplatin in advanced pancreatic adenocarcinoma: final results of a GERCOR multicenter phase II study // J. Clin. Oncol. 20(6) 1512–1518 (2002).
30. Louvet C, Labianca R, Hammel P et al. Gemcitabine in combination with Oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer, results of a GERCOR and GISCAD phase III trial. // J. Clin. Oncol 23(15) 3509–3516, (2005).
31. Poplin E, Levy DE, Berly J et al. Phase III trial of gemcitabine (30–minute infusion) versus gemcitabine (Fixed–dose–rate influsion (FDR)) versus gemcitabine + oxaliplatin (GEMOX) in patients with advanced pancreatic cancer. // J. Clin. Oncol. Supl v 21, No 188 pI of II LBA 4014, (2006)
32. Moore M, Ding K, Parulekar W, Kotecha J, et al on behalf of the IC. CTC PA. 3 invistigators. // Erlotinib improves clinical outcomes when added to gemcitabine in pancreatic cancer, prolonged survival among patients metastatic disease. An exploratory sub–analysis of the NCIC. CTC study PA 3/ Annals Oncol 2007, 18 (suppl 7): vii14 (abs O–0010).
33. Kindler H.L, Friberg G, Standler WH et al// Bevacisumab (b) plus gemcitabine (g) in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (PC) updated results of a multi–center phase II trial. // J. Clin. Oncol. 23 (145):314 aDstr 4UUI (2004).
34. Neuhaus P, Oettle H, Post S et al. A randomized, prospective, milticenter phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients with resected pancreatic cancer. // J. Clin. Oncol. Suppl. 23(165): 4013 (2005).
35. Albain KS, Nag S, Calderillo–Ruiz G, et al. Global phase HI study of gemcitabine plus paclitaxel (GT) vs. paclitaxel (T) as frontline therapy for metastatic breast cancer (MBC): first report of overall survival. // J. Clin Oncol 2004; ASCO Annual Meeting Proceedings (Post–Meeting Edition); 22(145), July 15 (Suppl 15)2004.
36. Barnadas A. Gemcitabine–taxane experience in the treatment of metastatic breast cancer. // Cancer treatment Reviews 31, (Suppl 4) 41 511–505 (2005).
37. Colomer R, Liombart–Cussac A, Lluch A, et al. Biweekly paclitaxel plus gemcitabine in advanced breast cancer: phase II trial and predictive value of HER2 extracellular domain. // Ann Oncol 15(2): 201–206 (2004).
38. Von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al: Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter phase III study. // J. Clin. Oncol. 18(17), 3068–3077 (2000).
39. Colomer R// What is the best schedule for administration of gemcitabine – taxane?// Cancer Treatment Reviews 31 suppl4, 523–528 (2005)
40. Bartoletti R, Cai T, Gacci M et al. Intravesical gemcitabine therapy for supertifical transitional cell carcinoma: results of a phase I prospective multicenter study. // Urology 66, 726–731, (2005).
41. Belpomme D, Krakoski I, Beaudium M et al. Gemcitabine combined with cisplatin as first–line treatment in patient with epithelial ovarian cancer: a phase II study. // Gynecol. Oncol. 91(1), 32–38 (2003).
42. Pfisterer J, Plante M, Vergote I et al. Gemcitabine/carboplatin (GC) vs carboplatin in platinum sensitive recurrent ovarian cancer (OVCA). Results of a Gynecologic Cancer Intergroup randomized phase III trial of the AGO OVAR, the NCIC CTG and EORTC GCG. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 23, 449 (2004).

ГЕМЦИТАБИН — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-006096

Торговое наименование препарата

Гемцитабин

Международное непатентованное наименование

Гемцитабин

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

Состав на 1 мл:

действующее вещество: гемцитабина гидрохлорид 45,540 мг, в пересчете на гемцитабин 40,00 мг;

вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат 4,148 мг, натрия гидроксид (0,1 М раствор) до pH 2,7-3,3, хлористоводородная кислота (0,1 М раствор) до pH 2,7-3,3, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до коричневато-желтого или светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит

Код АТХ

L01BC05

Фармакодинамика:

Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредукгазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки (апоптоз). При раке поджелудочной железы считается препаратом I линии: монотерапия вызывает у 25-40 % пациентов клиническое улучшение, а у 10-15 % пациентов — частичную ремиссию продолжительностью 11-12 недель; 23 % пациентов живут более года. При сочетании гемцитабина с цисплатином эффективность лечения увеличивается до 69 %. Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Фармакокинетика:

При внутривенном введении гемцитабина от 0,5 г/м² до 2,5 г/м² в течение 0,4-1,2 ч максимальная плазменная концентрация (Сmах) препарата достигается через 5 мин после окончания инфузии и составляет от 3,2 мкг/мл до 45,5 мкг/мл.

Объем распределения в существенной мере зависит от продолжительности инфузии и пола: в среднем 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² для мужчин. Связывание с белками плазмы крови низкое и составляет менее 10 %.

В организме гемцитабин быстро метаболизируется под действием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются гемцитабин моно-, ди- и трифосфаты, из которых активными считаются ди- и трифосфаты гемцитабина. Внутриклеточные метаболиты гемцитабина не обнаруживаются в плазме крови или моче. Основной метаболит гемцитабина — 2′-дезокси-2′,2′-дифторуридин, не является активным и его концентрации определяются в плазме крови и моче. Период полувыведения варьирует от 42 до 94 мин в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5-11 ч от начала инфузии. При введении один раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Системный клиренс гемцитабина варьирует от 29,2 л/ч/м² до 92,2 л/ч/м², в зависимости от пола и возраста пациента. Клиренс гемцитабина у женщин приблизительно на 25 % ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина уменьшается с возрастом. При введении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м² за 30 мин наименьшее значение клиренса у женщин и мужчин не требует снижения дозы препарата.

Менее 10 % введенной дозы гемцитабина выводится почками в неизменном виде. Почечный клиренс варьирует от 2 л/ч/м² до 7 л/ч/м². В течение недели после введения гемцитабина от 92 % до 98 % дозы выводится из организма: 99 % почками, главным образом в форме 2′-дезокси-2′,2′-дифторуридина, остальное выводится кишечником.

Кинетика трифосфата гемцитабина

Данный метаболит обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови. Внутриклеточная концентрация трифосфата гемцитабина пропорционально возрастает при увеличении дозы гемцитабина от 35 мг/м² до 350 мг/м² при внутривенном введении в течение 30 мин, что позволяет достичь плазменной концентрации препарата 0,45 мкг/мл. При плазменной концентрации гемцитабина более 5 мкг/мл концентрация трифосфата гемцитабина не увеличивается. Период полувыведения (Т1/2) составляет 1,7-19,4 ч.

При комбинированной терапии гемцитабина и паклитаксела не отмечено изменений в фармакокинетике препаратов.

При комбинированной терапии гемцитабина и карбоплатина не отмечено изменений в фармакокинетике препаратов.

Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30-80 мл/мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Показания:

— Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2;

— нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению;

— местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала);

— местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе производных платины;

— местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы;

— местнораспространенный или метастатический рак шейки матки;

— рак желчевыводящих путей.

Показана эффективность гемцитабина при распространенном мелкоклеточном раке легкого и распространенном рефрактерном раке яичка.

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к гемцитабину или к любому другому компоненту препарата;

— беременность и период грудного вскармливания;

— детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлена).

С осторожностью:

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушенной функцией печени (при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме) и/или почек, у пациентов с угнетением костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. при ветряной оспе, опоясывающем лишае), сердечно-сосудистыми заболеваниями (в т.ч. в анамнезе), при одновременно проводимой лучевой терапии.

Беременность и лактация:

Адекватных и контролируемых исследований по применению гемцитабина у беременных и кормящих женщин не проводилось. Однако в исследованиях на животных препарат оказывает тератогенные, эмбрио- и фетотоксичные эффекты, поэтому применение гемцитабина противопоказано при беременности.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому при применении в период лактации необходимо отказаться от грудного вскармливания младенца.

Способ применения и дозы:

Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 мин.

Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Немелкоклеточный рак легкого (местнораспространенный или метастатический), первая линия терапии

Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.

Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² или 1200 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится из расчета AUC (площадь под кривой «концентрация-время») 5,0 мг/мл/мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина.

Рак молочной железы (нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический)

Комбинированная терапия с паклитакселом: в качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, при отсутствии противопоказаний к ним.

Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м² внутривенно капельно в течение 3 ч в 1 день 21-дневного цикла с последующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Перед началом комбинированной терапии (гемцитабинпаклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациента должно быть не менее 1500/мкл.

Уротелиальный рак (рак мочевого пузыря (местнораспространенный, метастатический и поверхностный), почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала)

Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с нистатином: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м² сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла. Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м² наблюдается более выраженная миелосупрессия.

Эпителиальный рак яичников (местнораспространенный или метастатический, резистентный к производным платины)

Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 800-1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² в 1 и 8 день в сочетании с карбоплатином из расчета AUC 4,0 мг/мл/мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

Рак поджелудочной железы (местнораспространенный или метастатический, в т.ч. резистентный к терапии фторурацилом)

Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Рак шейки матки (местнораспространенный или метастатический)

Комбинированная терапия с цисплатином: при местнораспространенном раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъюватно) и при метастатическом раке цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина.

Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

При местнораспространенном раке при одновременной химиолучевой терапии цисплатин вводится в дозе 40 мг/м² с последующим (непосредственно после введения цисплатина) введением гемцитабина. Гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1 -2 ч до начала лучевой терапии в дозе 1250 мг/м².

Рак желчевыводящих путей

Комбинированная терапия с нистатином: цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы

В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена, либо его введение отложено в соответствии со следующими схемами:

А. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при уротелиальном раке, немелкоклеточном раке легкого, раке поджелудочной железы в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином

Б. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке молочной железы в комбинации с паклитакселом

В. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке яичников в комбинации с карбоплатином

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование пациента и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового ступенчато.

Введение препарата должно быть отложено до тех пор, пока, по мнению врача, токсичность не разрешится.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени или почек

Применять гемцитабин у пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет.

Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Дети

Гемцитабин изучался в ограниченных исследованиях I и II фазы у детей с различными типами новообразований. Данных этих исследований недостаточно для доказательства эффективности и безопасности применения гемцитабина у детей.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Нет данных, позволяющих предположить, что у пожилых пациентов необходимо корректировать дозу.

Правила приготовления раствора для инфузий

В качества растворителя используется 0,9 % раствор натрия хлорида (без консервантов) или 5% раствор декстрозы.

1. Для приготовления раствора необходимо придерживаться требований приготовления растворов для в/в введения.

2. Переносят необходимый объем концентрата в асептических условиях в пригодный инфузионный мешок или флакон.

3. Тщательно перемешать.

4. Полученный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

5. Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменения цвета. Запрещается вводить раствор, если в нем обнаружены частицы.

6. Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.

С микробиологической точки зрения рекомендуется использовать препарат немедленно после вскрытия или разведения. В противном случае время и условия хранения контролируются ответственным лицом, но при вскрытии и разведении в асептических условиях флакон после вскрытия и разведенный раствор для инфузий хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С не более 24 ч.

Побочные эффекты:

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1 /10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекции и инвазии:

часто: инфекционные заболевания;

частота неизвестна: сепсис.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы:

очень часто: лейкопения (миелосупрессия обычно имеет легкую или умеренную степень и проявляется главным образом изменением количества гранулоцитов), тромбоцитопения, анемия;

часто: фебрильная нейтропения;

очень редко: тромбоцитоз, тромботическая микроангиопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы:

очень редко: анафилактоидная реакция.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто: головная боль, бессонница, сонливость;

очень редко: синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ).

Нарушения со стороны сердца:

нечасто: сердечная недостаточность (в т.ч. прогрессирование имеющейся сердечной недостаточности), аритмия, преимущественно суправентрикулярная;

редко: инфаркт миокарда;

Нарушения со стороны сосудов:

нечасто: нарушение мозгового кровообращения;

редко: периферический васкулит (иногда возможно развитие гангрены), снижение артериального давления;

очень редко: синдром повышенной проницаемости капилляров.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто: одышка — как правило, легкой степени, быстро исчезающая без лечения;

часто: кашель, ринит;

нечасто: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм — как правило, легкой степени и носит преходящий характер, но может потребовать парентерального лечения;

редко: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: тошнота, рвота;

часто: диарея, стоматит и язвы слизистой оболочки полости рта, запор; очень редко: ишемический колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы;

часто: повышение концентрации билирубина;

нечасто: гепатотоксичность тяжелой степени, включая печеночную недостаточность и смерть;

редко: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей:

очень часто: кожная аллергическая сыпь, часто сопровождаемая зудом, алопеция;

часто: зуд, повышенное потоотделение;

редко: реакции со стороны кожи тяжелой степени, включая десквамацию и буллезные высыпания, изъязвления, образование пузырей и язв, шелушение кожи;

очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона;

частота неизвестна: псевдоцеллюлит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень часто: гематурия, протеинурия легкой степени;

нечасто: почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто: боль в спине, миалгия.

Прочие:

очень часто: гриппоподобный синдром (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, головная боль, астения, озноб, миалгия, анорексия; сообщалось о кашле, рините, недомогании, потоотделении), периферические отеки, в том числе отек лица, обычно обратимые после прекращения лечения;

часто: повышение температуры тела, астения, озноб, анорексия;

редко: реакции в месте введения, токсичность лучевой терапии, реактивация лучевых ожогов.

Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы

*Нейтропению 4 степени продолжительностью более 7 дней наблюдали у 12,6 % пациентов в группе комбинированного лечения и у 5,0 % пациентов в группе лечения паклитакселом.

Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря

Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников

В группе комбинированного лечения частота сенсорной нейропатии также была выше, чем в группе монотерапии карбоплатином.

Передозировка:

Симптомы: миелосупрессия, парестезии, выраженная кожная сыпь. При внутривенных инфузиях препарата в дозах до 5700 мг/м², выполнявшихся в течение 30 минут каждые 2 недели, уровень токсичности был клинически приемлемым.

Лечение: специфического антидота нет. При подозрении на передозировку пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови; при необходимости проводится симптоматическое лечение.

Взаимодействие:

Исследований по взаимодействию гемцитабина с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. В единичном исследовании, в котором гемцитабин в дозе 1000 мг/м² в течение 6 последовательных недель применялся одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки у пациентов с немелкоклеточным раком легких, была зафиксирована значительная токсичность в форме тяжелого и потенциально опасного для жизни воспаления слизистых оболочек (мукозита), главным образом эзофагита и пневмонита, в особенности у пациентов, получающих большие объемы лучевой терапии [медианные объемы лечения — 4795 см³]. Проведенные впоследствии исследования (исследование фазы II при немелкоклеточном раке легких) свидетельствуют о возможности применения гемцитабина в более низких дозах совместно с лучевой терапией с предсказуемой токсичностью. Лучевая терапия на область грудной клетки в 66 Гр проводилась одновременно с терапией гемцитабином (доза 600 мг/м², 4 введения) и цисплатином (доза 80 мг/м² введения) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина совместно с терапевтическими дозами облучения при всех типах опухолей еще не был определен. Введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается повышением токсичности.

Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением вакцин должен быть от 3 до 12 месяцев).

Частота явлений гематологической токсичности 3 и 4 степени, особенно нейтропении, возрастает при совместном применении гемцитабина и паклитаксела. Однако увеличение частоты этих побочных действий не связано с увеличением частоты инфекций или случаев кровотечения. Повышенная утомляемость и фебрильная нейтропения встречаются чаще при применении гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Повышенная утомляемость, не связанная с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.

Особые указания:

Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. Гемцитабин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбирается индивидуально. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в том числе и с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать клинический анализ крови с количественным подсчетом форменных элементов крови (тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов). При угнетении функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу гемцитабина. Увеличение длительности и частоты инфузии приводит к возрастанию токсичности гемцитабина.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Для гемцитабина, как и для других цитотоксических препаратов, характерен риск кумулятивной миелосупрессии на фоне комбинированной химиотерапии. Применение гемцитабина у пациентов с метастазами в печень или с гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может способствовать ухудшению сопутствующей печеночной недостаточности.

Гемцитабин следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или с нарушениями функции почек, так как на сегодняшний день информации, полученной в ходе клинических исследований, недостаточно для четких рекомендаций по изменению дозы препарата у данных категорий пациентов.

Периодически необходимо осуществлять оценку лабораторных показателей функции почек и печени.

У пациентов, получающих гемцитабин, редко выявляют клинические симптомы гемолитико-уремического синдрома (ГУС). ГУС представляет собой состояние, представляющее потенциальную угрозу для жизни. Гемцитабин следует отменить при появлении первых симптомов, свидетельствующих о микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение в сыворотке крови билирубина, креатинина, остаточного азота мочевины или лактатдегидрогеназы.

Даже при отмене терапии, почечная недостаточность может оказаться необратимой и будет необходим гемодиализ.

У пациентов с раком легкого или метастазами в легкие повышен риск возникновения побочных эффектов со стороны системы дыхания. При появлении первых признаков пневмонита или появлении инфильтратов в легких лечение гемцитабином следует прекратить.

У пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, был зарегистрирован синдром повышенной проницаемости капилляров. При обнаружении на ранних сроках и адекватных мерах, состояние обычно поддается лечению, но были зарегистрированы и смертельные случаи. Данное состояние характеризуется повышением проницаемости сосудов и переходом внутрисосудистой жидкости и белков в интерстициальное пространство. Клинические признаки включают генерализованные отеки, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, выраженное снижение артериального давления, острую почечную недостаточность и отек легких. Если во время терапии гемцитабином развивается синдром повышенной проницаемости капилляров, необходимо прекратить применение гемцитабина и проводить поддерживающую терапию. Синдром повышенной проницаемости капилляров может развиться в более поздних циклах, в литературе описывается его связь с респираторным дистресс-синдромом. В ходе терапии гемцитабином выявляют связанные с введением препарата нарушения со стороны легких, в некоторых случаях тяжелой степени (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или острый респираторный дистресс-синдром). При развитии этих эффектов следует решить вопрос об отмене терапии гемцитабином. При раннем проведении поддерживающих мероприятий возможно улучшение состояния.

Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определен. Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или менее 7 дней до начала лечения) повышает риск развития лучевых реакций.

Из-за риска развития нарушений со стороны сердца и/или сосудов при применении гемцитабина следует соблюдать особую осторожность при лечении гемцитабином пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, принимающих гемцитабин в режиме монотерапии или совместно с другим и химиотерапевтическими средствами. У большинства пациентов с СЗОЭ на фоне применения гемцитабина сообщалось об остром повышении артериального давления и судорогах, однако данный синдром также может проявляться в виде головной боли, летаргии, спутанности сознания и слепоты. Диагноз достоверно подтверждается магнитно-резонансной томографией (МРТ). СЗОЭ обычно обратим в случае проведения соответствующих терапевтических мер. Если во время терапии развивается СЗОЭ, прием гемцитабина необходимо полностью прекратить и проводить поддерживающую терапию, в том числе контроль артериального давления, а также противосудорожную терапию.

Применение вакцины от желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин во время лечения гемцитабином не рекомендуется. Интервал между применением вакцин и окончанием лечения гемцитабином должен быть от 3 до 12 месяцев.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения гемцитабином и, как минимум в течение 6 месяцев после, следует применять надежные методы контрацепции. В исследованиях по фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышей. Поэтому мужчинам, получающим гемцитабин. рекомендуют избегать незащищенных половых контактов в ходе применения препарата и до 6 месяцев после терапии, а также перед началом лечения воспользоваться методом криоконсервации спермы по причине вероятности бесплодия вследствие лечения гемцитабином.

В одном флаконе с 5 мл препарата содержится не более 3,675 мг (0,16 ммоль) натрия, во флаконе с 25 мл препарата — не более 20,0 мг (0.87 ммоль) натрия. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

При работе с гемцитабином должны соблюдаться меры предосторожности:

В случае контакта гемцитабина с кожей или слизистыми оболочками тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл.

Упаковка:

По 5 мл (200 мг действующего вещества), 25 мл (1000 мг действующего вещества) во флаконы из бесцветного стекла тип I, укупоренные пробками резиновыми с обкаткой колпачками алюминиевыми с крышками пластиковыми.

1, 5 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную. 10, 30, 50 или 80 флаконов вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку картонную (для стационаров).

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке (флаконы в пачке).

Хранить в недоступном для детей месте.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузии гемцитабина, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

ООО Фармэра, 390020, г. Рязань, пос. Элеватор, д. 4, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «ИРВИН 2»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)