Гликопиррония бромид инструкция по применению цена отзывы - Все инструкции и руководства по применению

Фармакологическое действие

Бронходилатирующее средство, м-холиноблокатор. Механизм действия основан на блокировании действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту.

Гликопиррония бромид, являясь м-холиноблокатором, обладает высоким сродством к м-холинорецепторам подтипа M1-3. При этом гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении M1 и М3 подтипа рецепторов, по сравнению с М2 подтипом рецепторов.

Продолжительность действия гликопиррония бромида после ингаляции обусловлена длительным поддержанием его терапевтической концентрации в легких, что подтверждается более длительным T_1/2активного вещества после ингаляционного применения, по сравнению с в/в введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с ХОБЛ существенно улучшается легочная функция (оценка проводилось с помощью изменения ОФВ1): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 мин после ингаляции, со значимым повышением ОФВ1 от исходных показателей в пределах 0.091 л до 0.094 л, бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч.

Фармакокинетика

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает C_max через 5 мин.

Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения составляет примерно 40%. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию из ЖКТ. Абсолютная биодоступность после перорального применения гликопиррония бромида оценивается в 5%. На фоне регулярных ингаляций (1 раз/сут) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. C_ss^maxгликопиррония бромида (ингаляция 50 мкг 1 раз/сут) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приемом следующей дозы составляют 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно.

После в/в введения V_ssгликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (V_z) — 376 л. Кажущийся V_z после ингаляции (V_z/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение гликопиррония бромида после ингаляции.

Связывание гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека in vitro составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем C_ss, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз/сут.

Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP450 вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Т.к. в исследованиях in vitro не выявлен метаболизм активного вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от C_max и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при «первом прохождении» через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<0.5% введенной дозы). Глюкуроновые конъюгаты и/или сульфаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от дозы. Исследования ингибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не вызывал существенного ингибирования изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортеров MDR1, MRP2 или MXR, и транспортеров ОСТ1 или ОСТ2. В исследованиях индукции ферментов in vitro не выявлено значимой индукции гликопиррония бромидом какого-либо из протестированных изоферментов цитохрома Р450, а также в отношении UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз/сут здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ, средний почечный клиренс находился в пределах 17.4-24.4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20% от принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный T_1/2более продолжителен после ингаляционного пути введения (33-57 ч) чем после в/в введения (6.2 ч) и перорального применения (2.8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Показания активного вещества
ГЛИКОПИРРОНИЯ БРОМИД

Поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ.

Режим дозирования

Предназначен только для ингаляционного применения в соответствующей лекарственной форме.

Рекомендуемая доза — 50 мкг 1 раз/сут.

Побочное действие

Со стороны дыхательной системы: часто — назофарингит; нечасто — ринит, застойные явления в пазухах, продуктивный кашель, раздражение глотки, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто — сухость во рту, гастроэнтерит, рвота; нечасто — диспепсия, зубной кариес.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница; нечасто — гипестезия.

Со стороны обмена веществ: нечасто — гипергликемия, сахарный диабет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечная боль; нечасто — боль в конечностях, боль в скелетных мышцах грудной клетки.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — цистит, дизурия, задержка мочи.

Общие нарушения: часто — боль в области шеи; нечасто — усталость, астения.

Противопоказания к применению

Одновременное применение с ингаляционными лекарственными средствами, содержащими другие м-холиноблокаторы; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Клинические данные по применению гликопиррония бромида при беременности отсутствуют. Неизвестно, выделяется ли гликопиррония бромид с грудным молоком у человека.

В доклинических исследованиях было показано отсутствие у препарата тератогенного эффекта после ингаляционного применения. Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что гликопиррония бромид может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Особые указания

С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, заболеваниях, сопровождающихся задержкой мочи, почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м²), включая терминальную стадию, при которой требуется проведение гемодиализа, при нестабильной ИБС, инфаркте миокарда в анамнезе, нарушениях сердечного ритма, удлинении интервала QT_c (QT скорректированный >0.44 с). При необходимости применения в таких случаях требуется наблюдение врача.

Гликопиррония бромид не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

В общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, поэтому при необходимости применения у пациентов в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Лекарственное взаимодействие

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, увеличивал AUC гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.

Источник

Сибри Бризхалер — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП 002244

Торговое наименование препарата:

Сибри® Бризхалер®

Международное непатентованное наименование:

гликопиррония бромид

Лекарственная форма:

капсулы с порошком для ингаляций

Состав:

на 1 таблетку:
активное вещество: гликопиррония основание — 50 мкг (эквивалентно 0,063 мг гликопиррония бромиду);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 24,9 мг, магния стеарат — 0,037 мг.
Оболочка капсулы: гипромеллоза — 45,59 мг, вода — 2,70 мг, каррагинан — 0,42 мг, натрия хлорид — 0,18 мг, краситель солнечный закат желтый (Е110) — 0,12 мг.
В состав чернил черных входит: шеллак, краситель железа оксид черный, пропиленгликоль, натрия гидроксид.

Описание:

Капсулы 50 мкг: Твердые капсулы № 3 с прозрачными крышечкой и корпусом оранжевого цвета, с маркировкой «» под черной полосой на крышечке и надписью «GPL50» черными чернилами над черной полосой на корпусе.

Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

м-холиноблокатор

Код АТХ:

R03BB06

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Препарат Сибри^® Бризхалер^®— ингаляционный длительно действующий препарат. Гликопиррония бромид — (м-холиноблокатор), механизм действия которого основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (M1-5). Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы.
Гликопиррония бромид, являясь антагонистом мускариновых рецепторов, обладает высоким сродством именно к рецепторам подтипа М1-3. При этом гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении M1 и М3 подтипа рецепторов, по сравнению с М2 подтипом рецепторов. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции препарата, что подтверждено клиническими исследованиями. Продолжительность действия препарата после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения препарата после ингаляционного применения, по сравнению с внутривенным введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) существенно улучшается легочная функция (оценка проводилось с помощью изменения объема форсированного выдоха за 1 мин (OФB₁)): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 минут после ингаляции, со значимым повышением ОФВ₁ от исходных показателей в пределах 0,091 л до 0,094 л, бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 часов. По данным клинических исследований отсутствуют свидетельства развития тахифилаксии к бронходилатирующему эффекту препарата на фоне регулярного применения вплоть до 52 недель.
Не наблюдалось изменений частоты сердечных сокращений (ЧСС) и продолжительности интервала QTc на фоне применения препарата Сибри^® Бризхалер^® в дозе 200 мкг у пациентов с ХОБЛ.

Фармакокинетика

Абсорбция

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) через 5 минут. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения примерно 40%. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Абсолютная биодоступность после перорального применения гликопиррония бромида оценивается в 5%. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в день) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. Максимальная концентрация гликопиррония бромида в равновесном состоянии (ингаляция 50 мкг 1 раз в день) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приемом следующей дозы равны 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно. Экскреция с мочой в равновесном состоянии по сравнению с первым введением позволяет предположить, что системная кумуляция не зависит от дозы в диапазоне доз 25-200 мкг.
Распределение

После внутривенного введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (Vz) -376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем таковые в равновесном состоянии, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз в день.
Метаболизм

Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Сmах и AUC гликопиррония бромида) после внутривенного введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при «первичном прохождении» через печень. После ингаляции или внутривенного введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<0,5% введенной дозы). Глюкуроновые конъюгаты и/или сульфаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от дозы. Исследования ингибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не принимал значимого участия в ингибировании изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортеров MDR1, MRP2 или MXR, и транспортеров ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили значимую индукцию гликопирронияем бромидом какого-либо из протестированных изоферментов цитохрома Р450, а также в отношении UGT1А1 и транспортеров MDR1 и MRP2.
Выведение

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз в день здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ, средний почечный клиренс находился в пределах 17.4-24.4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20% от принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляционного пути введения (33-57 ч) чем после внутривенного введения (6,2 ч) и перорального применения (2,8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.
У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.
Применение у особых групп пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ данных у пациентов с ХОБЛ выявил, что масса тела и возраст являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в системной экспозиции препарата. Препарат Сибри^® Бризхалер^® в дозе 50 мкг 1 раз в день может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели OOBi, не оказывают видимого влияния на системную экспозицию гликопиррония бромида.
Пациенты с нарушением функции печени

Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение печеночного метаболизма гликопиррония бромида не приведет к клинически значимому повышению системной экспозиции.
Пациенты с нарушением функции почек

Системная экспозиция гликопиррония бромида зависит от состояния функции почек. Умеренное повышение общей системной экспозиции (AUC) до 1,4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2.2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по скорости клубочковой фильтрации СКФ>30 мл/мин/1,73 м²) препарат Сибри^® Бризхалер^® может применяться в рекомендуемых дозах.

Показания к применению

Поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.
Возраст до 18 лет.
Одновременный прием с ингаляционными лекарственными средствами, содержащими другие м-холиноблокаторы.
Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

С осторожностью

Закрытоугольная глаукома, заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи, тяжелая почечная недостаточность (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м²), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (препарат Сибри^® Бризхалер^® должен применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск); нестабильная ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда в анамнезе, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (Q-T скорректированный >0,44 с).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

В доклинических исследованиях было показано отсутствие у препарата тератогенного эффекта после ингаляционного применения. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Сибри^® Бризхалер^® у беременных женщин, препарат может применяться во время беременности только, если предполагаемая польза применения для пациентки превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно проникает ли гликопиррония бромид в грудное молоко у человека. Применение препарата Сибри^® Бризхалер^® при грудном вскармливании должно рассматриваться только, если польза для матери превышает любой потенциальный риск для младенца. Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Способ применения и дозы

Только для ингаляционного применения!

Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, который следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций Бризхалер^®, который входит в комплект упаковки. Препарат нельзя принимать внутрь. Капсулы с порошком для ингаляций должны храниться в блистере и извлекаться из него непосредственно перед применением.
Рекомендуемая доза препарата Сибри^® Бризхалер^® составляет 50 мкг (содержимое 1 капсулы) 1 раз в сутки. Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска ингаляции, следующую дозу необходимо принять как можно быстрее. Пациенты должны быть проинструктированы не принимать более 1 дозы препарата (50 мкг) в сутки.
Перед началом применения препарата Сибри^® Бризхалер^® пациенты должны быть проинструктированы о правильном использовании ингалятора.
При отсутствии улучшения функции дыхания, следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней тяжести может применяться рекомендуемая доза препарата Сибри^® Бризхалер^®. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек, требующей проведение гемодиализа, препарат Сибри^® Бризхалер^® должен применяться в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Препарат Сибри^® Бризхалер^® выводится преимущественно путем почечной экскреции, поэтому значимого увеличения экспозиции у пациентов с нарушением функции печени не предполагается. У пациентов с нарушением функции печени может применяться рекомендуемая доза препарата Сибри^® Бризхалер^®.
Применение у пациентов пожилого возраста

Препарат Сибри^® Бризхалер^® может применяться в рекомендуемой дозе у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Побочное действие

Профиль безопасности препарата Сибри^® Бризхалер^® характеризуется симптомами, связанными с м-холиноблокирующим действием, включающим сухость слизистой оболочки полости рта (2,2%), в то время как другие эффекты со стороны ЖКТ и признаки задержки мочеиспускания были нечастыми.
Нежелательные лекарственные реакции (HЛP), связанные с местной переносимостью препарата включали раздражение глотки, назофарингит, ринит и синусит. В рекомендованных дозах препарат Сибри^® Бризхалер^® не оказывает влияния на артериальное давление (АД) и ЧСС.
Безопасность n переносимость препарата Сибри^® Бризхалер^® была исследована при применении у 1353 пациентов с ХОБЛ в рекомендованной дозе 50 мкг 1 раз в день. Из них 842 пациента получали лечение препаратом не менее 26 недель и 351 — не менее 52 недель.
НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Для оценки частоты встречаемости НЛР использованы следующие критерии: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, 1/1000); очень редко (<1/10000).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — назофарингит; нечасто — ринит, цистит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гипергликемия.

Нарушения психики: часто — бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — гипестезия.
Нарушения со стороны сердца: нечасто — фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — застойные явления в придаточных пазухах носа, продуктивный кашель, першение в горле, носовое кровотечение.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит; нечасто — диспепсия, кариес зубов.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — боль в конечностях, скелетно-мышечная боль в грудной клетки.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — дизурия, задержка мочи.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — усталость, астения.
В клиническом исследовании длительностью 12 месяцев были выявлены следующие дополнительные НЛР, которые встречались более часто при применении препарата Сибри^® Бризхалер^® по сравнению с плацебо: назофарингит (9,0% против 5,6%), рвота (1,3% против 0,7%), мышечная боль (1,1% против 0,7%), боль в области шеи (1,3% против 0,7%), сахарный диабет (0,8% против 0%).
Ниже перечислены НЛР, выявленные в ходе пострегистрационных исследований и по данным литературы.
Поскольку информация о данных НЛР получена методом спонтанных сообщений и точное число пациентов, принимавших препарат, не определено, оценить частоту возникновения данных реакции не представляется возможным, в связи с чем для данных HP указано «частота неизвестна».
HЛP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения значимости.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, гиперчувствительность.
Нарушения со стороны органов грудной клетки и средостения: парадоксальный бронхоспазм, дисфония.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд.
Особые группы пациентов

У пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет частота развития инфекций мочевыводящих путей и головной боли при применении препарата Сибри^® Бризхалер^® была выше, чем в группе плацебо (3.0% против 1.5% и 2.3% против 0% соответственно).
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Применение высоких доз гликониррония может привести к развитию симптомов, связанных с м-холиноблокирующим действием, и потребовать проведения соответствующей симптоматической терапии.
У пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение препарата Сибри^® Бризхалер^® в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 28 дней хорошо переносилось.
Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы препарата Сибри^® Бризхалер^® маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония бромида при пероральном применении (около 5%).
Максимальная концентрация в плазме крови и общая системная экспозиция после внутривенного введения 150 мкг гликопиррония бромида (эквивалентно 120 мкг гликопиррония) у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем максимальная концентрация в плазме крови и общая системная экспозиция в равновесном состоянии, достигаемые при применении препарата Сибри^® Бризхалер^® ингаляционно в рекомендуемых дозах (50 мкг 1 раз в день). Признаков передозировки при этом не выявлялось.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение препарата с другим лекарственными средствами для ингаляционного применения, содержащими м-холиноблокаторы, не изучено, в связи с чем одновременное применение вышеуказанных средств противопоказано.
Одновременное ингаляционное применение гликопиррония бромида и индакатерола, агониста бета2-адренорецепторов, не влияет на фармакокинетику обоих препаратов.
Несмотря на то, что не проводились клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия, в клинической практике не отмечено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при одновременном применении препарата Сибри^® Бризхалер^® с другими лекарственными средствами, широко применяемыми для лечения ХОБЛ, в т.ч. бета-адреномеметиками,метелксантинами, глюкокортикостероидами для ингаляционного и перорального применения.
В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов,
В клинических исследованиях у здоровых добровольцев, циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал общую экспозицию (AUC) гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении препарата Сибри^® Бризхалер^® с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.
Исследования in vitro показали, что препарат Сибри^® Бризхалер^® вероятно не влияет на метаболизм других лекарственных средств.
Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония бромида не приводит к значимым изменениям системной экспозиции препарата.

Особые указания

Препарат Сибри^® Бризхалер^® не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Реакции гиперчувствительности

Были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа после применения препарата Сибри^® Бризхалер^®. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции, в том числе ангионевротического отека (включая затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица), крапивницы или кожной сыпи, препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.
Парадоксальный бронхоспазм

Как и в случаях другой ингаляционной терапии, применение препарата Сибри^® Бризхалер^® может приводить к парадоксальному бронхоспазму, что может представлять угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма, применение препарата Сибри^® Бризхалер^® должно быть немедленно прекращено и применена альтернативная терапия.
М-холиноблокирующий эффект

Как и другие м-холиноблокирующие лекарственные средства препарат Сибри^® Бризхалер^® должен с осторожностью применяться у пациентов с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата Сибри^® Бризхалер^®, а также незамедлительно сообщать своему врачу, в случае развития любого из этих признаков или симптомов.
Тяжелая почечная недостаточность

Пациенты с нарушением функции почек (СКФ менее 30 мл/мин/1.73м² ), включая пациентов с терминальной стадией заболевания, нуждающихся в гемодиализе, должны тщательно наблюдаться на предмет развития возможных нежелательных лекарственных реакций.
Препарат Сибри^® Бризхалер^® предназначен для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, при применении препарата у пациентов до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.
Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами и т.п.).
Сибри^® Бризхалер^® не оказывает отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Сибри^® Бризхалер^® не оказывает отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Форма выпуска

Капсулы с порошком для ингаляций, 50 мкг.
По 6 или 10 капсул в блистер ПА/Ал/ПВХ и алюминиевой фольги.
По 1, 2, 3, 4 или 5 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению и устройством для ингаляций (бризхалер) в картонную пачку.
Мультиупаковка. 3 пачки по 3 или 5 блистеров вместе с устройством для ингаляций (бризхалер), 4 пачки по 4 блистера вместе с устройством для ингаляций (бризхалер). 15 или 25 пачек по 1 блистеру в вместе с устройством для ингаляций (бризхалер) в картонную коробку.

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Препарат не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Новартис Фарма АГ, Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария / Novartis Pharma AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы

Новартис Фарма Штейн АГ, Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/ Novartis Pharma Stein AG, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland

Первичная упаковка

Конафарма АГ, Им Ванненбоден 16, 4133 Праттельн, Швейцария/ Konapharma AG, Im Wannenboden 16, 4133 Pratteln, Switzerland;
Новартис Фармасыотика С.А., Ронда де Сайта Мария, 158, 08210 Барбера Дель Валлес, Барселона, Испания/ Novartis Farmaceutica S.A., Ronda de Santa Maria, 158, 08210 Barbera del Valles, Barcelona, Spain.

Вторичная/потребительская упаковка

Новартис Фарма Штейн АГ, Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/ Novartis Pharma Stein AG, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland; Конафарма АГ, Им Ванненбоден 16, 4133 Праттельн, Швейцария/ Konapharma AG, Im Wannenboden 16, 4133 Pratteln, Switzerland;
Новартис Фармасьютика С.А., Ронда де Сайта Мария, 158, 08210 Барбера Дель Валлес, Барселона, Испания/ Novartis Farmaceutica S.A., Ronda de Santa Maria, 158, 08210 Barbera del Valles, Barcelona, Spain.
ООО «Новартис Нева», 194362, г. Санкт-Петербург, Дорога в Каменку, д. 40, корп. 3., лит. А, лит. Б, Россия

Выпускающий контроль качества

Новартис Фарма Штейн АГ, Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/ Novartis Pharma Stein AG, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland; Новартис Фармасьютика C.A., Ронда де Санга Мария, 158, 08210 Барбера Дель Валлес, Барселона, Испания/ Novartis Farmaceutica S.A., Ronda de Santa Maria, 158, 08210 Barbera del Valles, Barcelona, Spain.
ООО «Новартис Нева», 194362, г. Санкт-Петербург, Дорога в Каменку, д. 40, корп. 3., лит. А, лит. Б, Россия

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в россии: ООО «Новартис Фарма»
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 72, корпус 3

Указания по применению

Каждая упаковка препарата Сибри^® Бризхалер^® содержит:

Одно ингаляционное устройство
Бризхалер^® Блистеры с капсулами с порошком для ингаляций

Капсулы с порошком для ингаляций нельзя принимать внутрь!
Ингаляционное устройство Бризхалер^®, находящееся в упаковке, предназначено для использования только вместе с капсулами препарата.
Для ингаляции капсул, находящихся в упаковке, используется только ингаляционное устройство Бризхалер^®.
Не используйте капсулы препарата с каким-либо другим ингаляционным устройством и, в свою очередь, не используйте Бризхалер^® для ингаляции других препаратов.
Через 30 дней использования Бризхалер^® следует выбросить.

Как использовать ингалятор

	Снимите крышку.
	Откройте Бризхалер^®. Чтобы открыть ингалятор, крепко возьмите его за основание и наклоните мундштук.
	Приготовьте капсулу: Отделите один блистер от блистер-упаковки, оторвав ее по перфорации. Возьмите один блистер и снимите с него защитную пленку, чтобы высвободить капсулу. Не выдавливайте капсулу через защитную пленку.
	Выньте капсулу: Капсулы следует хранить в блистере и вынимать только непосредственно перед применением. Вытрите руки насухо и выньте капсулу из блистера. Не глотайте капсулу.
	Вставьте капсулу в Бризхалер : Положите капсулу в камеру для капсул. Никогда не кладите капсулу непосредственно в мундштук.
	Закройте Бризхалер : Плотно закройте ингалятор. Когда он закроется до конца, должен раздаться «щелчок».
	Проткните капсулу: Удерживайте Бризхалер^® в вертикальном положении, так чтобы мундштук был направлен вверх. Одновременно нажмите до конца на обе кнопки. При прокалывании капсулы должен раздаться «щелчок». Не нажимайте на кнопки для прокалывания капсулы более одного раза.
	Полностью отпустите кнопки ингалятора Бризхалер^® с обеих сторон.
	Сделайте выдох: Перед тем как вставить мундштук в рот, сделайте полный выдох. Никогда не дуйте в мундштук.
	Вдохните лекарственный препарат: — Удерживайте Бризхалер^® в руке так, чтобы кнопки оказались слева и справа (а не сверху и снизу), как показано на картинке. — Вложите мундштук ингалятора Бризхалер^® в рот и плотно сожмите губы вокруг него. — Сделайте быстрый, равномерный, максимально глубокий вдох. Не нажимайте на кнопки прокалывающего устройства.
	Обратите внимание: Когда Вы вдыхаете через ингалятор, Вы должны услышать характерный дребезжащий звук, создаваемый вращением капсулы в камере и распылением порошка. Вы можете почувствовать сладковатый привкус препарата во рту. Если Вы не слышите дребезжащего звука, это может означать, что капсула застряла в камере ингалятора. В этом случае откройте ингалятор и аккуратно освободите капсулу, постучав по основанию устройства. Чтобы освободить капсулу, не нажимайте на кнопки для прокалывания капсулы. При необходимости повторите этапы 9 и 10.
	Задержите дыхание: Если при вдыхании вы услышали характерный звук, задержите дыхание как можно дольше (чтобы не испытывать неприятных ощущений), и в это же время выньте мундштук изо рта. После этого сделайте выдох. Откройте Бризхалер^® и посмотрите, не остался ли в капсуле порошок. Если в капсуле остался порошок, закройте Бризхалер^® и повторите этапы 9-12. Большинство людей могут опорожнить капсулу за одну или две ингаляции. У некоторых людей в течение небольшого времени после ингаляции лекарственного препарата отмечается кашель. Если вы кашляете, не волнуйтесь. Если порошка в капсуле не осталось, значит, Вы получили полную дозу препарата.
	Выньте капсулу: После того как Вы примете суточную дозу препарата Сибри^® Бризхалер^®, отклонив мундштук, выньте пустую капсулу, постучав по ингалятору, и выбросьте ее. Закройте мундштук ингалятора Бризхалер^® и закройте Бризхалер^® крышкой. Не храните капсулы в ингаляторе Бризхалер^®.

Помните:

Не глотайте капсулы с порошком для ингаляций
Используйте только Бризхалер^®, находящийся в упаковке
Капсулы должны храниться в блистере и извлекаться непосредственно перед использованием
Никогда не вкладывайте капсулу в мундштук ингалятора Бризхалер^®
Не нажимайте на прокалывающее устройство более одного раза
Никогда не дуйте в мундштук ингалятора Бризхалер^®
Всегда прокалывайте капсулу до ингаляции
Не мойте Бризхалер^®. Храните его сухим. См. раздел «Как чистить Бризхалер^®»
Не разбирайте Бризхалер^®
Начиная новую упаковку препарата, для ингаляции капсул всегда используйте новый Бризхалер^®, находящийся в упаковке.
Не храните капсулы в ингаляторе Бризхалер^®.
Всегда храните блистеры с капсулами и Бризхалер^® в сухом месте

Дополнительная информация

В очень редких случаях небольшое количество содержимого капсул может попасть в рот.
Не волнуйтесь, если Вы вдохнули его или проглотили.
Обратите внимание, если Вы прокололи капсулу более одного раза, возрастает риск ее разламывания.

Как чистить Бризхалер^®

Чистите Бризхалер^® один раз в неделю. Протрите мундштук снаружи и внутри чистой сухой тканью. Никогда не используйте воду для чистки ингалятора Бризхалер^®. Сохраняйте его сухим.

Купить Сибри Бризхалер в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Регистрационный номер

Торговое наименование

Ультибро^® Бризхалер^®

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

капсулы с порошком для ингаляций

Состав

1 капсула с порошком для ингаляций содержит:

действующие вещества: гликопиррония основание — 0,050 мг (соответствует гликопиррония бромиду 0,063 мг), индакатерола основание — 0,110 мг (соответствует индакатерола малеату 0,143 мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 24,757 мг, магния стеарат — 0,037 мг;

Оболочка капсулы: гипромеллоза — 45,70 мг, вода — 2,70 мг, каррагинан — 0,42 мг, калия хлорид — 0.18 мг.

В состав чернил чёрных входит: шеллак, краситель железа оксид чёрный (E172), пропиленгликоль, калия гидроксид, вода.

В состав чернил синих входит: шеллак, индигокармин (E132), пропиленгликоль, титана диоксид.

Описание

Твёрдые прозрачные бесцветные капсулы № 3, с маркировкой «Ʊ« чёрного цвета на крышечке и надписью »IGP110.50» синими чернилами под двойной синей полосой на корпусе.

Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Ультибро^® Бризхалер^® — ингаляционный комбинированный препарат обладающий длительным действием. Входящие в его состав гликопирроний и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект друг друга за счёт различного механизма действия,

направленного на различные виды рецепторов. Поскольку плотность расположения М-холинорецепторов и бета₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета₂-адреномиметики более эффективны для бронхорелаксации периферических дыхательных путей, в то время как М-холиноблокаторы оказывают более выраженный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом, комбинация М-холиноблокатора и бета₂-адреномиметика способствует оптимальной бронходилатации на всем протяжении нижних дыхательных путей человека.

Индакатерол является селективным бета₂-адреномиметиком ультра-длительного действия (в течение 24 ч при однократном применении). Фармакологическое действие бета₂-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3′,5′-АМФ (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета₂-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на бета₂-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета 1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета3-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие. Селективность индакатерола сходна с селективностью формотерола. После ингаляции индакатерол оказывает местное бронходилатирующее действие. В изолированных бронхах человека индакатерол оказывает быстрое и длительное действие.

Гликопирроний — это ингаляционный М-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ). Нервная регуляция бронхоконстрикции обеспечивается парасимпатической нервной системой, таким образом, холинергическая стимуляция является ключевым компонентом обратимого нарушения бронхиальной проходимости при ХОБЛ. Механизм действия гликопиррония основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (Ml-5). Известно, что только подтипы МП3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопирроний обладает выраженным аффинитетом к этим типам рецепторов, при чем он обладает в 4–5 раз большей селективностью в отношении Ml — и М3-рецепторов, по сравнению с М2-рецепторами. Это приводит к быстрому развитию терапевтического эффекта после ингаляции, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония после ингаляции сохраняется более 24 часов. Продолжительность его действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в лёгких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения гликопиррония после ингаляционного применения по сравнению с внутривенным введением.

Фармакодинамика

Эффект препарата Ультибро^® Бризхалер^® наступает уже через 5 минут после ингаляции и остаётся неизменным на протяжении 24-х часов, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции лёгких: на 26 неделе терапии повышение объёма форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл по сравнению с монотерапией гликопирронием, индакатеролом или тиотропием. Также отмечалось снижение функциональной остаточной ёмкости лёгких и остаточного объёма лёгких на 350 мл и 380 мл (р<0,001) соответственно по сравнению с плацебо через 60 мин после приёма в первый день и обоих показателей на 520 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо через 21 день терапии. При применении препарата отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных бета₂-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни пациентов (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).

Не получено данных, свидетельствующих о развитии тахифилаксии к препарату при длительном применении по сравнению с плацебо или с применением каждого из действующих компонентов в монотерапии.

На основании проведённых клинических исследований показано, что препарат Ультибро^® Бризхалер^® в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

Фармакокинетика

Всасывание

После ингаляции препарата среднее время достижения максимальных концентраций (С_max) гликопиррония и индакатерола в плазме крови составляли 15 минут и 5 минут соответственно. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии при применении в составе препарата Ультибро^® Бризхалер^® соответствует таковой при ингаляции гликопиррония в монотерапии.

По данным исследования in vitro доза индакатерола, доставляемая в лёгкие при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^®, соответствует таковой после применения индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Экспозиция индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® составляет от 47 % до 66%, гликопиррония — около 40 %.

Индакатерол

Среднее время достижения С_max индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата 1 раз в сутки. Равновесная концентрация вещества в крови (C_Ss) достигается в течение 12-15 дней применения препарата. При ингаляции в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в лёгкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола. оцененный по значению площади под кривой «концентрация–время» (AUC) на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2,9 до 3.8.

Гликопирроний

После ингаляции гликопирроний быстро всасывается и достигает С_max в плазме крови через 5 минут. Около 90 % системной экспозиции гликопиррония приходится на всасывание в лёгких, и 10 % на всасывание в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Абсолютная биодоступность гликопиррония после ингаляции оценивается в 40 % от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) C_Ss гликопиррония достигается в течение 1 недели. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии была в 1,4-1,7 раз выше, чем после первой ингаляции. С_max гликопиррония в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрация гликопиррония в плазме крови непосредственно перед приёмом очередной дозы равны 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно.

Распределение

Индакатерол

После внутривенного (в/в) введения объём распределения в терминальной фазе (V_z) индакатерола составлял 2361-2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95 %.

Гликопирроний

После в/в введения объём распределения в равновесном состоянии (V_ss) гликопиррония составил 83 л и V_z — 376 л. Кажущийся объём распределения в терминальной фазе после ингаляции (V_z/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение его после ингаляции. In vitro связь гликопиррония с белками плазмы крови человека составила 38- 41 % при концентрации 1-10 нг/мл. Указанные концентрации как минимум в 6 раз превышают С_max в равновесном состоянии при применении в дозе 50 мкг 1 раз в сутки.

Метаболизм

Индакатерол

При приёме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола, неизменённый индакатерол является основным компонентом сыворотки крови и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N- дезалкилирования.

Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp).

Гликопирроний

In vitro отмечено, что гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Гак как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в лёгких, а вклад М9 в циркуляцию был минимальным (4 % от С_max и AUC гликопиррония) после внутривенного введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путём пресистемного гидролиза и/или при «первом прохождении» через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<0,5 % введённой дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3 % от доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопирроний не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OAT1. ОАТЗ, OCT1 или OCT2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома P450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Выведение

Индакатерол

Количество неизменённого индакатерола. выделяющегося почками, составляет менее 2,5 % от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46- 1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8-23,3 л/ч, очевидно, что выведение препарата почками незначительное (приблизительно 2-5 % системного клиренса). При приёме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизменённом виде (54 % от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23 % от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного периода полувыведения (T_½) в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный T_½, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч. что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-15 дней).

AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 мкг до 480 мкг.

Гликопирроний

Выведение гликопиррония почками достигает 60-70 % от общего плазменного клиренса, 30-40 % выводится другими путями — с желчью или за счёт метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и одно- и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24.4 л/ч. Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23 % от дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Концентрация гликопиррония в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание в лёгких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

Линейность/нелинейность

Индакатерол

Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в лёгких, так и в ЖКТ.

Гликопирроний

У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также выведение почками гликопиррония в равновесном состоянии повышались пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Препарат Ультибро® Бризхалер®

Возраст, пол и масса тела не оказывают существенного влияния на фармакокинетику препарата Ультибро^® Бризхалер^® у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между экспозицией и сухой массой тела (или массой тела), однако, поскольку экспозиция изменялась незначительно, а прогностическая ценность сухой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВц не оказывают видимого влияния на экспозицию препарата Ультибро^® Бризхалер^®.

Индакатерол

Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32-168 кг) не оказывают влияния на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.

Гликопирроний

Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в фармакокинетике препарата. В рекомендованной дозе гликопирроний может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ] не оказывают видимого влияния на AUC гликопиррония.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Препарат Ультибро^® Бризхалер®

Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро^® Бризхалер^® можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Индакатерол

Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени. Применение препарата у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не изучалось.

Гликопирроний

Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Выведение гликопиррония происходит главным образом через почки. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония в печени не приведёт к клинически значимому повышению экспозиции.

Пациенты с нарушениями функции почек

Препарат Ультибро^® Бризхалер®

Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро^® Бризхалер^® можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции почек лёгкой и средней степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени или с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), требующей гемодиализа, препарат Ультибро^® Бризхалер^® следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Индакатерол

Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Гликопирроний

Нарушение функции почек влияет на экспозицию гликопиррония. Умеренное повышение полной системной экспозиции до 1.4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести и до 2,2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени и терминальной стадией ХБП. По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ХОБЛ с сопутствующим нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести (оцениваемой по скорости клубочковой фильтрации (СКФ) >30 мл/мин/1,73 м²) гликопирроний может применяться в рекомендуемых дозах.

Раса и этническая принадлежность

Препарат Ультибро^® Бризхалер®

Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на экспозицию обоих компонентов не выявлено после коррекции по сухой массе тела.

Индакатерол

Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.

Гликопирроний

Каких-либо значимых различий между этническими подгруппами не выявлено.

Показания

Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

Противопоказания

— Повышенная чувствительность к гликопирронию, индакатеролу или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

— Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

— Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия или М-холиноблокаторы длительного действия.

С осторожностью

Сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца (в том числе нестабильная стенокардия), острый инфаркт миокарда (в том числе в анамнезе), артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (QT скорректированный >0,44 с)), судорожные расстройства, тиреотоксикоз, сахарный диабет, синдром врождённого удлинения интервала QT; одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в том числе астемизол, терфенадин, эбастин), препараты для общей анестезии из группы барбитуратов; при гиперреактивности на действие бета₂-адреномиметиков; закрытоугольная глаукома, нарушения функции печени тяжёлой степени, заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи, нарушения функции почек тяжёлой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м²), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (применение препарата возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Данных о применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® у беременных женщин нет. Данные по применению гликопиррония или индакатерола у беременных также отсутствуют.

В исследовании раннего и позднего эмбриогенеза у животных каких-либо эффектов препарата Ультибро^® Бризхалер^®, применяемого в различных дозах, на эмбрион или плод не выявлено. У животных также не отмечено какого-либо тератогенного действия. Отмечалась низкая концентрация гликопиррония в плазме пуповинной крови через 86 минут после однократной внутримышечной инъекции гликопиррония в дозе 0,006 мг/кг пациенткам после кесарева сечения. Однако индакатерол оказывал токсическое действие на репродуктивную систему, что проявлялось в увеличении частоты изменений скелета у животных.

В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Ультибро^® Бризхалер^® у беременных женщин, применение препарата во время беременности возможно только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.

Неизвестно, проникают ли гликопирроний и/или индакатерол в грудное молоко у человека. Однако и индакатерол, и гликопирроний (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих животных. Учитывая это обстоятельство, применение препарата Ультибро^® Бризхалер^® у кормящих грудью женщин допустимо, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребёнка.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности и другие исследования у животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Способ применения и дозы

Только для ингаляционного применения!

Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций (бризхалер), которое входит в комплект. Капсулы нельзя принимать внутрь. Капсулы с порошком для ингаляций следует хранить в блистере и извлекать из него непосредственно перед применением.

Рекомендуемая доза препарата Ультибро^® Бризхалер^® составляет 50 мкг + 110 мкг (содержимое 1 капсулы) 1 раз в сутки. Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска дозы её необходимо принять как можно раньше. Следует проинформировать пациента о недопустимости применения более 1 дозы препарата в сутки.

Перед началом применения препарата пациента следует обучить правильной технике использования устройства для ингаляций.

При отсутствии улучшения функции дыхания следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Применение у пациентов старше 75 лет

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте ≥75 лет.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек лёгкой или средней степени. У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени или терминальной стадией ХБП, требующей проведения гемодиализа, препарат Ультибро^® Бризхалер^® следует применять только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести. Применение препарата у пациентов с нарушением функций печени тяжёлой степени не изучалось.

Побочное действие

Нежелательные явления (НЯ) при применении препарата Ультибро^® Бризхалер® характеризуются симптомами, типичными для М-холиноблокаторов и бета₂-адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых НЯ. связанных с данным лекарственным препаратом (которые отмечались как минимум у 3 % пациентов и чаще, чем в группе плацебо), относятся кашель и назофарингит.

У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах препарат не оказывает клинически значимого системного бета₂-адреномиметического действия. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 удар в минуту, а тахикардия развивалась редко и с меньшей частотой, чем в группе плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTc (>450 мс) и гипокалиемии была сходной с таковой в группе плацебо.

Ниже приведены НЯ. отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 месяцев), препарат применяли 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждой группы органов и систем органов НЯ перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы частоты встречаемости НЯ указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия и сахарный диабет.

Нарушения психики: нечасто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; редко — парестезия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — глаукома¹.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — ишемическая болезнь сердца, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто — носовое кровотечение, парадоксальный бронхоспазм.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия, кариес зубов; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь/зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — скелетно-мышечная боль, мышечный спазм, боль в конечностях, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка¹, боль в грудной клетке; нечасто — периферические отёки, усталость.

Ссылки:

1 — НЯ, отмечавшиеся на фоне применения комбинированного препарата Ультибро^® Бризхалер^® и не отмечавшиеся при применении каждого из компонентов в монотерапии. Во время проведения пострегистрационных исследований были выявлены следующие побочные реакции (поскольку сообщения получены в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, достоверно определить частоту развития данных НЯ не представляется возможным, в связи с чем они классифицированы как частота неизвестна). НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждой группы НЯ указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония.

Описание отдельных неблагоприятных побочных реакции

Из НЯ, типичных для М-холиноблокаторов, наиболее часто отмечалась сухость во рту (0,64 % против 0,45% в группе плацебо); вместе с тем, на фоне применения препарата Ультибро^® Бризхалер^® это НЯ отмечалось реже, чем на фоне применения гликопиррония в монотерапии. В большинстве случаев сухость во рту была слабо выражена и связана с применением препарата, тяжёлых случаев отмечено не было.

Кашель отмечался часто, но, как правило, был слабо выражен.

Некоторые серьёзные НЯ, включая реакции гиперчувствительности и ишемическую болезнь сердца, были отмечены в качестве НЯ на фоне применения индакатерола в монотерапии. У пациентов в группе применения препарата Ультибро^® Бризхалер® реакции гиперчувствительности и ишемическая болезнь сердца отмечались с частотой 2,06 %, (0% в группе плацебо) и 0,67 % (0,78% в группе применения плацебо) соответственно.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

У пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения препарата Ультибро^® Бризхалер^® в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические, было отмечено увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у четырёх пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 секунды (9 сокращений).

Предполагается, что передозировка препаратом Ультибро^® Бризхалер^® характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета₂-адреномиметиками, такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки М-холиноблокаторами, такими как повышение внутриглазного давления (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания.

Информация о передозировке гликопирронием

У пациентов с ХОБЛ регулярные ингаляции гликопиррония в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 4 недель переносилось хорошо.

Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония при приёме внутрь (около 5 %).

С_max и AUC после в/в введения 150 мкг гликопиррония у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем С_max и AUC в равновесном состоянии, достигаемые при применении гликопиррония ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлено.

Информация о передозировке индакатеролом

После однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение артериального давления (АД) и удлинение интервала QTc.

Лечение

Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжёлых случаях может потребоваться госпитализация. В случае необходимости возможно применение селективных бета-адреноблокаторов. Применять селективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При ингаляционном комбинированном применении гликопиррония и индакатерола в равновесном состоянии фармакокинетические свойства обоих лекарственных средств не менялись.

Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро^® Бризхалер^® с другими лекарственными препаратами не проводили. Информация о возможных лекарственных взаимодействиях препарата Ультибро^® Бризхалер^® основана на данных о возможном лекарственном взаимодействии при применении каждого из действующих веществ в монотерапии

Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопирронием

Исследования in vitro показали, что гликопирроний, вероятно, не влияет на метаболизм других лекарственных средств. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония не приводит к значимым изменениям его экспозиции. Метаболические превращения с участием нескольких ферментов играют вторичную роль в выведении гликопиррония.

Циметидин или другие ингибиторы переносчиков катионов

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев, циметидин, ингибитор переносчиков органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония. повышал экспозицию гликопиррония на 22 % и снижал почечный клиренс на 23 %. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония с циметидином или другими ингибиторами переносчиков катионов.

М-холиноблокаторы

Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро^® Бризхалер^® с другими лекарственными препаратами, содержащими М-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный приём с лекарственными препаратами, содержащими М-холиноблокаторы длительного действия.

Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом

Бета-адреноблокаторы

Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета₂-адреномиметиков, препарат Ультибро^® Бризхалер^® не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их одновременного применения.

При необходимости применения обоих классов препаратов, предпочтение следует отдавать кардиоселективным бета-адреноблокаторам с соблюдением осторожности.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Как и при применении других бета₂-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® у пациентов, получающих ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, в связи с возможностью потенцирования эффекта любого из вышеперечисленных средств относительно длины интервала QT. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Симпатомиметические препараты

Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития НЯ. Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия.

Гипокалиемические лекарственные средства

Одновременное применение с производными метилксантина, глюкокортикостероидами или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета₂-адреномиметиками.

Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-гликопротеина

Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4-2-кратному увеличению AUC и 1,5-кратному увеличению С_max. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось увеличение AUC в 1,4 — 1,6 раза и С_max в 1,2 раза. Сочетанное ингибирование Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4 при применении мощного двойного ингибитора кетоконазола приводило к увеличению AUC и С_max в 2 и 1,4 раза соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина), отмечалось увеличение AUC в 1,6-1.8 раз, однако С_max оставалась неизменным. В совокупности полученные данные позволяют предположить, что системный клиренс находится под влиянием варьирования активности Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4, при этом двукратное увеличение AUC, вызванное одновременным применением двойного мощного ингибитора кетоконазола. отражает влияние максимального двойного ингибирования. Степень увеличения экспозиции в результате лекарственного взаимодействия не вызывает опасений в плане безопасности на основании опыта применения индакатерола в клинических исследованиях продолжительностью более одного года в дозе 600 мкг (двукратное превышение максимальной рекомендованной дозы).

Исследования in vitro показали, что при экспозиции, достигаемой в клинической практике, индакатерол имеет незначительный потенциал для развития лекарственного взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма.

Особые указания

Препарат Ультибро^® Бризхалер^® не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими бета-адреномиметики длительного действия или М-холиноблокаторы длительного действия.

Препарат Ультибро^® Бризхалер^® не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Препарат Ультибро^® Бризхалер^® предназначен для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ. В связи с тем, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, перед началом терапии препаратом у пациентов в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Реакции гиперчувствительности

На фоне применения гликопиррония или индакатерола, компонентов препарата препарат Ультибро^® Бризхалер^®, были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении признаков, свидетельствующих о развитии аллергической реакции, в частности, ангионевротического отёка (включая затруднённое дыхание или глотание, отёк языка, губ и лица, крапивницу, кожную сыпь), препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Бронхиальная астма

В связи с отсутствием данных по применению препарата Ультибро^® Бризхалер^® у пациентов с бронхиальной астмой, препарат не следует применять для лечения бронхиальной астмы.

При применении бета₂-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьёзных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, в том числе летального исхода.

Парадоксальны и бронхоспазм

В клинических исследованиях при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Однако при применении других ингаляционных препаратов отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющих угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма, применение препарата Ультибро^® Бризхалер^® должно быть немедленно прекращено и произведен подбор альтернативной терапии.

М-холиноблокирующий эффект

В связи с отсутствием данных о применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® у пациентов с закрытоугольной глаукомой, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной группы.

Следует проинформировать пациента о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата Ультибро^® Бризхалер^®, а также незамедлительно обратиться к врачу при возникновении любого из этих признаков или симптомов.

Влияние бета₂-адреномиметиков па сердечно-сосудистую систему

Бета2-адренорецепторы представлены главным образом в гладкой мускулатуре бронхов, в тот время как миокард человека содержит преимущественно бета 1-адренорецепторы. Однако на долю бета₂-адренорецепторов в миокарде человека приходится от 10 % до 50% всех адрено-рецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют бета₂-адренорецепторы миокарда, однако их присутствие позволяет предположить, что даже высокоселективные бета₂-адреномиметики могут оказывать влияние на сердечную функцию.

Бета₂-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему (увеличение ЧСС, повышение АД и др.). В случае возникновения указанных НЯ при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® может потребоваться прекращение терапии препаратом. Кроме того, при применении бета₂-адреномиметиков могут отмечаться следующие электрокардиографические изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.

Гипокалиемия

У некоторых пациентов при применении бета₂-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение содержания калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с ХОБЛ тяжёлой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.

Гипергликемия

При ингаляции высоких доз бета₂-адреномиметиков возможно повышение концентрации глюкозы в плазме крови. При применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат (в рекомендованных дозах), отмечалось повышение частоты клинически значимых колебаний концентрации глюкозы в крови (4,9 %) по сравнению с группой плацебо (2,7 %). Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Ультибро^® Бризхалер^® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако препарат может вызывать головокружение. При возникновении головокружения следует отказаться от управления транспортными средствами и выполнения потенциально опасных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы с порошком для ингаляций 50 мкг +110 мкг.

По 6 капсул в блистер из ПА/Ал/ПВХ и алюминиевой фольги. По 1, 2 или 5 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению и устройством для ингаляций (бризхалер) в картонную пачку.

Мультиупаковка: по 3 пачки по 5 блистеров вместе с устройством для ингаляций (бризхалер) в коробку, или по 4 пачки по 2 блистера вместе с устройством для ингаляций (бризхалер) в коробку, или по 25 пачек по 1 блистеру вместе с устройством для ингаляций (бризхалер) в коробку.

Хранение

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Беречь от воздействия влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Препарат не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту

Производитель

Источник

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества ГЛИКОПИРРОНИЯ БРОМИД

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Сибри Бризхалер — инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое наименование препарата:

Международное непатентованное наименование:

Лекарственная форма:

Состав:

Описание:

Фармакотерапевтическая группа:

Код АТХ:

Фармакологические свойства

Показания к применению

Противопоказания

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Побочное действие

Передозировка

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Особые указания

Форма выпуска

Условия хранения

Срок годности

Условия отпуска

Производитель

Указания по применению

Комментарии

Регистрационный номер

Торговое наименование

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Побочное действие

Передозировка

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Особые указания

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Форма выпуска

Хранение

Срок годности

Условия отпуска из аптек

Производитель

Показания активного вещества
ГЛИКОПИРРОНИЯ БРОМИД