Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ
Лекарственное взаимодействие
Входит в состав препаратов:
список
Фармакологическое действие
Противоопухолевое бифункциональное алкилирующее средство, производное ароматического азотистого иприта. Алкилирование клеток происходит посредством образования высокореактивного радикала этиленимониума между 2 нитями спирали ДНК, с последующим вмешательством в репликацию. В терапевтических дозах подавляет синтез лимфоцитов, оказывая при этом менее выраженное влияние на нейтрофилы, тромбоциты, эритроциты. Способен вызвать необратимую миелосупрессию. Клинические эффекты обычно проявляются через 3-4 нед.
Фармакокинетика
После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 0.25-2 ч после приема. Биодоступность составляет 70-100%. Связывание с белками плазмы — 99%. Метаболизируется в печени с образованием основного активного метаболита фенилацетатного производного иприта. Не проникает через ГЭБ. Проникает через плацентарный барьер.
T1/2 хлорамбуцила в терминальной фазе составляет 1.3-1.5 ч, активного метаболита — 1.8 ч. Выводится через почки, менее 1% в виде неизмененного вещества или фенилацетатного производного иприта, остальная часть — в виде других метаболитов.
Показания активного вещества
ХЛОРАМБУЦИЛ
Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома), хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема.
Режим дозирования
Принимают внутрь. Суточная доза — 0.1-0.2 мг/кг. Схему лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний.
Побочное действие
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): часто — острые вторичные злокачественные заболевания системы кроветворения (особенно лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения и подавление функции костного мозга; часто — анемия; очень редко — необратимая недостаточность костного мозга.
Со стороны иммунной системы: редко — крапивница, ангионевротический отек после первого или последующих приемов.
Со стороны нервной системы: часто — судороги у детей с нефротическим синдромом; редко — парциальные и/или генерализированные судороги у детей и взрослых, получающих терапевтические суточные дозы или режимы высокодозной пульс-терапии хлорамбуцилом; очень редко — двигательные расстройства, включая тремор, мышечные подергивания и миоклонус при отсутствии судорог; периферическая невропатия.
Со стороны дыхательной системы: очень редко — интерстициальная пневмония, интерстициальный легочный фиброз.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — гепатонекроз или цирроз, холестаз, желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь; редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — асептический цистит.
Со стороны половой системы: частота неизвестна — аменорея, азооспермия.
Общие реакции: редко — лихорадка.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к хлорамбуцилу; беременность, период грудного вскармливания.
С осторожностью
Угнетение функции костного мозга (выраженная лейкопения, тромбоцитопения, анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), тяжелые заболевания печени и/или почек.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Женщины детородного возраста в период лечения должны использовать надежные методы контрацепции.
В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие хлорамбуцила.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью применяют при тяжелых заболеваниях печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени хлорамбуцил следует применять в меньших дозах.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью применяют при тяжелых заболеваниях почек. Пациентам с нарушениями функции почек необходимо медицинское наблюдение в период терапии хлорамбуцилом, т.к. у них может возникать дополнительная миелосупрессия, связанная с азотемией.
Применение у детей
С осторожностью следует применять у детей.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует назначать пожилым пациентам. Как правило, лечение начинают с минимальной эффективной дозы.
Особые указания
Во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови и дифференциальный подсчет лейкоцитов, определение количества тромбоцитов, гемоглобина; контроль картины периферической крови, активности трансаминаз печени, ЩФ, ЛДГ и концентрации мочевой кислоты в плазме крови.
Пациентам, ранее получавшим цитостатики или подвергавшимся лучевой терапии, хлорамбуцил назначают не ранее чем через 1.5-2 мес после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии.
Пациентам с нарушениями функции почек требуется строгое наблюдение, т.к. у них может возникать дополнительная миелосупрессия, связанная с азотемией.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени хлорамбуцил следует применять в меньших дозах.
Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или при необходимости назначением аллопуринола. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, подщелачивающих мочу.
На фоне применения хлорамбуцила не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.
Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию хлорамбуцилом, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог.
В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие хлорамбуцила.
Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении хлорамбуцила с урикозурическими лекарственными средствами повышается риск развития нефропатии.
При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелотоксическое действие, возможно взаимное усиление побочного действия.
Повышает токсичность средств, интенсивно связывающихся с белками плазмы за счет конкурентного взаимодействия.
При одновременном применении с иммунодепрессантами (ГКС, азатиоприн, АКТГ, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, меркаптопурин) повышается риск развития инфекций и вторичных опухолей.
При одновременном применении хлорамбуцила с ловастатином у пациентов при трансплантации сердца повышается риск развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
При одновременном применении хлорамбуцила с трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, фенотиазинами и тиоксантенами понижается порог судорожной готовности и увеличивается риск развития судорожных припадков.
В экспериментальных исследованиях установлено, что при одновременном применении фенилбутазона и хлорамбуцила возможно усиление токсических эффектов последнего (это может потребовать снижения дозы).
Начните вводить название в строке поиска:
Цена на Хлорбутин таблетки от 2503.00 р. до 3978.00 р.
Средняя цена на Хлорбутин: 3329.2 руб.
Предложений Хлорбутин таблетки в аптеках Москвы: 78
- Цены в аптеках
- Другая дозировка/фасовка
- Аналоги Хлорбутина
- Статистика цен
Аптека | Телефон | Метро | Цена | Социальная аптека |
---|---|---|---|---|
Показаны не все аптеки, уточните станцию метро: | ||||
Аптека «ЕФА» г. Москва, ул. Нижняя, д. 5 |
945-38-41 | Белорусская | 2503.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 2503.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
Аптека «Фарматон» 129328, Москва, ул. Менжинского, д. 36 |
471-11-19 | Бабушкинская | 2503.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 2503.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
Аптека «Солнышко на Окской» Москва, Окская, д.1, корп. 1 |
(495) 709-44-44 | Кузьминки | 2776.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 2776.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
Аптека «Доктор Столетов» метро Южная г. Москва, ул. Днепропетровская, дом 3, корп. 1 |
(499) 995-33-36 | Южная | 2776.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 2776.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
«Доктор Н гомеопатическая аптека» Москва, ул. Садовая-Сухаревская , д. 8/12, стр. 3 |
(495) 785-57-87 | Сухаревская Цветной бульвар |
2850.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 2850.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
«Аптека Эдем» 125009, г. Москва, Малый Кисловcкий переулок, д. 9, стр. 3 |
(495) 609-92-01 | Арбатская | 2850.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 2850.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
«Аптека плюс №1» Москва, Фурманный переулок, дом 24 |
8(495)607 14 46 | Красные ворота | 2877.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 2877.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
«Аптека Столичная» 121099, Москва, ул. Новый Арбат, д. 31/12 |
605-21-35, 605-30-10 | Смоленская | 2877.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 2877.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
Аптека «НЕО-ФАРМ» Осенний бульвар, 20 121614, г. Москва, ул Осенний бульвар, д. 20, к. 1 |
(499) 657-97-02, (495) 585-55-15 | Крылатское | 2877.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 2877.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
Аптека «Диасфарм «На Багратионовской» Москва, ул. Большая Филевская, д. 21, корп. 1 |
(499)145-01-39, (495)970-34-94 | Багратионовская | 2877.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 2877.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
Аптека «ТРИКА на Бауманской» 105005, Москва, ул. Бауманская, д. 33/2, стр. 1 |
8 (495) 979-62-30, 8 (495) 545-07-54 | Бауманская | 2925.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 2925.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
«Аптека АВЕ №223» г. Москва, Ленинградское шоссе, д. 39А |
(926) 209-06-71 | Водный Стадион | 2925.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 2925.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
Аптека «НЕО-ФАРМ» Суздальская 111672, г. Москва, ул. Суздальская, д. 30/2 |
8-499-553-83-02 | Новогиреево | 2975.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 2975.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
Аптека Не болей «Химки» Московская область, г. Химки, ул. Маяковского, д. 4 |
(495) 573-42-18 | Речной вокзал | 3027.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 3027.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
Аптека «Горздрав Полежаевская» г. Москва, Хорошевское шоссе, д. 92 |
(499) 653-62-77 | Полежаевская | 3027.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 3027.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
«Аптека АВЕ №63» Москва, ул. Веерная, д.4, корп.1 |
(499) 737-77-13 | Славянский бульвар | 3074.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 3074.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
«Аптека-органик3» 107023, г. Москва, Семеновский переулок, д. 18 |
(495) 943-49-48 | Семеновская | 3074.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 3074.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
Аптека «Гармония» 125424, г. Москва, Волоколамское шоссе, д. 110 |
(495) 765-13-25 | Тушинская | 3078.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 3078.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
Аптека «Норма Южная» Москва, ул. Кировоградская, д. 9, корп. 4 (ТЦ «Южный») |
(499) 657-96-47, (926) 618-86-24 | Южная | 3078.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 3078.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
Аптека «Горздрав Фили верхняя» г. Москва, ул. Новозаводская, д. 2, корпус 1 |
(499) 653-62-77 | Фили | 3103.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 3103.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
||||
Аптека «АСНА на Шаболовке» Москва, ул. Шаболовка, д. 40 |
(499) 237-90-76, (495)730-55-02 | Шаболовская | 3103.00 р. | |
В наличии: Хлорбутин таблетки 2мг = 3103.00 р. Показать аналоги Хлорбутина от 3018 до 4230 руб. » |
Месяц | Цена |
---|---|
Статистика цен по годам |
Список лекарств и лекарственных групп по алфавиту:
А
Б
В
Г
Д
Е
Ж
З
И
Й
К
Л
М
Н
О
П
Р
С
Т
У
Ф
Х
Ц
Ч
Ш
Щ
Э
Ю
Я
Медикамент запрещен для реализации в аптеках.
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
Информация о лекарственных препаратах, размещенная на AptekaMos.ru, не должна использоваться неспециалистами для самостоятельного принятия решения об их покупке и применении без консультации врача.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации ЭЛ № ФС77-44705 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 21 апреля 2011 года.
Лорамил — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-005286
Торговое наименование препарата
Лорамил
Международное непатентованное наименование
Хлорамбуцил
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
На 1 таблетку:
Действующее вещество: хлорамбуцил 2,0 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная — 65,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 29,00 мг, коповидон — 2,7 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,30 мг, кислота стеариновая — 1,00 мг.
Пленочная оболочка: гипромеллоза Е15 — 1,80 мг, титана диоксид — 0,21 мг, макрогол 400 — 0,24 мг, краситель железа оксид желтый — 0,60 мг, краситель железа оксид красный — 0,16 мг.
Описание
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство — алкилирующее соединение
Код АТХ
L01AA02
Фармакодинамика:
Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотистого иприта и действует как бифункциональный алкилирующий агент.
Помимо влияния на репликацию ДНК, хлорамбуцил вызывает апоптоз клеток путем накопления цитозольного белка р53 с последующей активацией промотора апоптоза (Вах).
Цитостатическое действие хлорамбуцила обусловлено как самим хлорамбуцилом, так и его основным метаболитом — ипритом фенилуксусной кислоты.
Механизм развития устойчивости
Показано, что устойчивость к азотистым ипритам формируется вследствие нарушений переноса этих веществ и их производных с помощью различных белков, обуславливающих множественную резистентность, нарушений кинетики образования поперечных связей ДНК, вызываемых этими веществами, изменений в процессе апоптоза и нарушений процессов репарации ДНК.
Хлорамбуцил не является субстратом белка множественной резистентности 1 (БМР1 и АВСС1), но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами белков БМР1(АВСС1) и БМР2(АВСС2).
Фармакокинетика:
Всасывание
Хлорамбуцил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта посредством пассивной диффузии и в течение 15-30 минут после приема пищи достигает системного кровотока. Биодоступность хлорамбуцила после однократного приема 10-200 мг внутрь составляет примерно от 70 до 100%.
Максимальные плазменные концентрации (492 ± 160 нг/мл) достигаются через 0,25-2ч после приема.
Индивидуальный разброс фармакокинетических показателей хлорамбуцила в плазме после приема препарата внутрь в дозах от 15 до 70 мг оказался относительно небольшим (двукратный разброс значений у отдельных пациентов и 2-4 кратный разброс показателя AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») между пациентами), что согласуется с быстрым и прогнозируемым процессом всасывания хлорамбуцила.
Всасывание хлорамбуцила снижается при приеме его после еды. Прием пищи повышает среднее время достижения максимальной концентрации Сmах более чем на 100%, снижает максимальную концентрацию в плазме более чем на 50% и уменьшает среднюю AUC(0-∞) примерно на 27%.
Распределение
Объем распределения хлорамбуцила составляет около 0,14-0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (98%), а также ковалентно связывается с эритроцитами.
Метаболизм
Хлорамбуцил активно метаболизируется в печени монодихлорэтилирования и бета-окисления с образованием иприта фенилуксусной кислоты (МФК) в качестве основного метаболита, обладающего алкилирующей активностью.
Хлорамбуцил и МФК in vivo разрушаются с образованием моно- и дигидроксипроизводных. Кроме того, хлорамбуцил реагирует с глутатионом, в результате чего образуются моно- и диглутатионовые конъюгаты хлорамбуцила.
После назначения внутрь хлорамбуцила в дозе примерно 0,2 мг/кг в плазме некоторых пациентов ИФК обнаруживался уже через 15 минут, а концентрация в плазме, скорректированная по средней дозе (Сmах), составила 306±73 нг/мл и определялась в течение от 1 до 3 часов.
Выведение
Период полувыведения в терминальной фазе составил 1,3-1,5 часа для хлорамбуцила и примерно 1,8 часа для ИФК. Степень почечной экскреции хлорамбуцила и ИФК очень низкая; в течение 24 часов выводится почками менее 1% введенной дозы каждого из веществ, а остальная часто дозы выводится в основном в форме моно- и дигидроксипроизводных.
Показания:
— Лимфомогранулематоз (болезнь Ходжкина)
— злокачественные лимфомы (в т. ч. лимфосаркома)
— хронический лимфолейкоз
— макроглобулинемии Вальденстрема
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;
— беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью:
Угнетение функции костного мозга (выраженная лейкопения, тромбоцитопения, анемия); ветряная оспа (в настоящее врем или недавно перенесенная), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), тяжелые заболевания печении почек.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Способ применения и дозы:
Следует обращаться к специальной литературе для получения полной информации при выборе режима дозирования препарата.
Лорамил является активным цитотоксическим препаратом, который должен применяться только под контролем врачей, имеющих опыт в назначении подобных препаратов. Препарат Лорамил следует принимать внутрь, ежедневно на голодный желудок (за час до еды или через 3 часа после еды).
Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)
Взрослые
В виде монотерапии для паллиативного лечения распространенной формы заболевания препарат Лорамил применяют обычно в дозе 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель.
Лорамил обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем могут использоваться разные режимы.
Хлорамбуцил используется в качестве альтернативы азотистому иприту с меньшей токсичностью, но сходными результатами терапии.
Дети
Лорамил может применяться для лечения болезни Ходжкина у детей. Режим дозирования такой же, как и у взрослых пациентов.
Неходжкинские лимфомы
Взрослые
В виде монотерапии Лорамил обычно применяют первоначально в дозе 0,1-0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель; затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами.
Хлорамбуцил применяется при лечении пациентов с прогрессирующей диффузной лимфоцитарной лимфомой, а также пациентов с рецидивом после лучевой терапии.
У пациентов с прогрессирующей неходжкинской лимфоцитарной лимфомой не наблюдается существенной разницы в общей частоте ответа на терапию хлорамбуцилом при применении в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией.
Дети
Лорамил может применяться дли лечения неходжкинской лимфомы у детей. Режим дозирования такой же, как и у взрослых пациентов.
Хронический лимфолейкоз
Взрослые
Лечение хлорамбуцилом обычно начинают после того, как у пациента появились симптомы заболевания, или при наличии признаков нарушения функции костного мозга (но не поражения костного мозга), определенных по картине периферической крови. Начальная доза препарата Лорамил составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0,1 мг/кг массы тела в сутки.
У некоторых пациентов, обычно после примерно двух лет лечения, количество лейкоцитов в крови снижается до нормального уровня, размеры селезенки и лимфатических узлов нормализуются, и процентная доля лимфоцитов в костном мозге снижается до значения менее 20%.
Пациентам с признаками недостаточности костного мозга сначала назначают лечение преднизолоном, и после появления признаков регенерации костного мозга начинают лечение хлорамбуцилом. При сравнении интермиттирующей высокодозной терапии с ежедневным приемом хлорамбуцила не наблюдалось значительной разницы в терапевтическом ответе или частоте побочных эффектов между двумя группами лечения.
Макроглобулинемия Вальденстрема
Взрослые
Хлорамбуцил является одним из вариантов лечения при этом заболевании.
Начальная доза составляет 6-12 мг/сутки ежедневно до возникновения лейкопении, в дальнейшем рекомендуется проводить поддерживающую терапию в дозе 2-8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного срока.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
При нарушении функции печени необходимо тщательно наблюдать за развитием у пациентов токсических эффектов. Так как хлорамбуцил метаболизируется в основном в печени, при тяжелых нарушениях функции печени требуется снижение дозы препарата Лорамил. Однако нет достаточных данных о применении препарата у данной группы пациентов, позволяющих предположить конкретные рекомендации по коррекции дозы.
Пациенты пожилого возраста
Никаких целевых исследований относительно применения препарата пожилыми пациентами не проводилось. Тем не менее, рекомендован мониторинг функции почек и печени на фоне применения хлорамбуцила. Следует проявлять осторожность в случае нарушения их функции. Несмотря на то, что в клиническом опыте не было выявлено разницы в ответе на терапию в зависимости от возраста, следует осторожно титровать дозу препарату пожилых пациентов. Как правило, лечение начинают с минимальной эффективной дозы.
Побочные эффекты:
Определение частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100) редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Система организма |
Нежелательные побочные реакции |
|
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) |
Часто |
Острые вторичные злокачественные заболевания системы крови (особенно лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения и подавление функции костного мозга1 |
Часто |
Анемия |
|
Очень редко |
Необратимая недостаточность костного мозга |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Редко |
Реакции гиперчувствительности, такие как крапивница и ангионевротический отек после первого или последующих приемов (см. «Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки») |
Нарушения со стороны нервной системы |
Часто |
Судороги у детей с нефротическим синдромом |
Редко |
Парциальные и/или генерализированные судороги2 у детей и взрослых, получающих терапевтические суточные дозы или режимы высокодозной пульс- терапии хлорамбуцилом |
|
Очень редко |
Двигательные расстройства, включая тремор, мышечные подергивания и миоклонус при отсутствии судорог; периферическая нейропатия |
|
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения |
Очень редко |
Интерстициальный фиброз легких3, интерстициальная пневмония |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Часто |
Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота, диарея и язвенный стоматит |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей (гепатобилиарной системы) |
Редко |
Гепатотоксичность, желтуха |
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Нечасто |
Сыпь |
Редко |
Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз4 (см. «Нарушения со стороны иммунной системы») |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Очень редко |
Асептический цистит |
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы |
Неизвестна |
Аменорея, азооспермия |
Общие расстройства и реакции в месте введения |
Редко |
Лихорадка |
1 Несмотря на то, что подавление функции костного мозга возникает часто, эти изменения, как правило, обратимы, если хлорамбуцил достаточно быстро отменен.
2 Пациенты с эпилепсией в анамнезе могут быть особенно подвержены такого рода осложнениями.
3 Сообщалось о возникновении нескольких случаев интерстициального фиброза легких у пациентов с хроническим лимфолейкозом на фоне длительной терапии хлорамбуцилом. Фиброз легких может быть обратимым при быстрой отмене хлорамбуцила.
4 Сообщалось о прогрессировании кожной сыпи до серьезных осложнений, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Передозировка:
Симптомы: обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal. Специфический антидот не известен.
Лечебные мероприятия: немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ не эффективен.
Взаимодействие:
Не рекомендуется прием препарата в период вакцинации живыми вакцинами (см. раздел «Особые указания»).
Аналоги пуриновых нуклеозидов (флударабин, пентостатин, кладрибин) повышали цитотоксичность хлорамбуцила в исследованиях ex vivo, однако клиническое значение этих данных не определено.
Особые указания:
Вакцинация с использованием живой вакцины может вызвать инфекцию у пациента с ослабленным иммунитетом. Поэтому вакцинация с использованием живых вакцин не рекомендуется.
Пациентам, которым возможно предстоит аутотрансплантация стволовых клеток, не следует назначать длительное лечение хлорамбуцилом.
Безопасное обращение с таблетками хлорамбуцила
При использовании препарата Лорамил следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток препарата Лорамил с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено.
Наблюдение
Поскольку Лорамил может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически проводить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови.
При применении в терапевтических дозах Лорамил угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина.
Нет необходимости прекращать прием препарата Лорамил при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы.
Лорамил не следует назначать пациентам недавно подвергшимся лучевой терапии или получавшим лечение цитостатическими препаратами.
При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза препарата Лорамил не должна превышать 0,1 мг/кг массы тела.
Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию препаратом Лорамил, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения препаратом Лорамил, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог.
Мутагенность и канцерогенность
Было показано, что хлорамбуцил может вызывать хроматидные или хромасомные повреждения у человека.
Сообщалось о возникновении острых вторичных гемобластозов (включая лейкоз и миелодисплатический синдром), особенно после длительного лечения (см. раздел «Побочное действие»).
При сравнении больных раком яичников, получавших и не получавших алкилирующие цитотоксические препараты, было показано, что применение алкилирующих цитотоксических препаратов, в том числе хлорамбуцила, значительно увеличивало частоту возникновения острого лейкоза.
Сообщалось о небольшом количестве случаев острого миелобластного лейкоза у пациентов, получавших хлорамбуцил в качестве длительной адъювантной терапии рака молочной железы.
При рассмотрении вопроса об использовании хлорамбуцила необходимо оценивать соотношение риска развития лейкоза к потенциальной терапевтической пользе.
Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Нет данных о влиянии препарата Лорамил на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг.
Упаковка:
По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 25, 50, 75 или 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
По 3 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку
От 2 до 100 банок с равным количеством инструкций помещают в коробку из картона для потребительской тары (для стационаров). На коробку из картона наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
Условия хранения:
В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года.
Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Акционерное общество «Фармасинтез-Норд» (АО «Фармасинтез-Норд»), г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, лит. А, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
АО «Фармасинтез-Норд»
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Хлорбутин. Chlorbutinum. Chlorambucilum. Leukeran.
Хлорбутин — Противоопухолевое бифункциональное алкилирующее средство, производное ароматического азотистого иприта. Алкилирование клеток происходит посредством образования высокореактивного радикала этиленимониума между 2 нитями спирали ДНК, с последующим вмешательством в репликацию. В терапевтических дозах подавляет синтез лимфоцитов, оказывая при этом менее выраженное влияние на нейтрофилы, тромбоциты, эритроциты. Способен вызвать необратимую миелосупрессию. Клинические эффекты обычно проявляются через 3-4 нед.
Синонимы названия: Лейкеран, Хлорамбуцил, Ambochlorin, Amboclorin, С. В. 1348, Chlorambucil, Chlorambucilum, Chloraminophene, Echloril, Ecloril, Lenykoran, Leukeran, Leukoran, Limpholysin, Linfolysin, Lingolysin, NSC-3088.
Химическая формула: 3-[пара-Бис-(β-хлорэтил). аминофенил]-масляная кислота.
Форма выпуска лекарства. Таблетки по 0,002 и 0,005 г.
Применение и дозы препарата. Внутрь по 0,002—0,01 или по 0,0001—0,0002 г/кг ежедневно в зависимости от количества лейкоцитов в крови; при 400 Х 109/л лейкоцитов разовая ежедневная доза составляет 0,008—0,01 г, при 300 • 109/л — 0,008 г, при 200 • 109/л —0,006 г, при 150 • 109/л — 0,004 г, при 50 • 109/л и меньше — 0,002 г. Курс лечения 3—6 недель (общее количество препарата не должно превышать 0,35—0,6 г для взрослых). При уменьшении числа лейкоцитов до 20 • 109/л — 25 • 109/л переходят на поддерживающую терапию, назначая по 0,002 г через день или 1—2 раза в неделю. Анализ крови проводят 1—3 раза в неделю при курсовой и 1 раз в 7—14 дней при поддерживающей терапии.
Высшие дозы внутрь — разовая и суточная 0,015 г.
Действие лекарства. Подобно другим ди-2-хлорэтиламинам (новэмбихин) хлорбутин обладает алкилирующими, цитостатическими свойствами. Препарат в большей степени влияет на лимфоидную ткань, чем на гранулоцитарные элементы. Хорошо всасывается в пищеварительном тракте. Хлорбутин лучше переносится больными, чем новэмбихин, реже дает побочный эффект.
Показания к применению. Хронический лимфолейкоз (преимущественно лейкемические формы), лимфогранулематоз, артрит деформирующий, злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома), ретикулосаркома, хронический лимфолейкоз, волосатоклеточный лейкоз, миеломная болезнь, рак яичников, рак молочной железы, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь Леттерера-Сиве, хорионэпителиома матки, гломерулонефрит, болезнь Бехчета, дерматомиозит, ревматоидный артрит, саркоидоз, увеит, нефротический синдром.
Противопоказания. Заболевания печени, почек, острые заболевания пищеварительной системы. Хлорбутин не применяется вскоре после лучевой терапии и лечения другими цитостатическими препаратами; при лейкопении, тромбоцитопении, анемии. Повышенная индивидуальная чувствительность к препарату.
Возможные побочные явления. Тошнота, рвота, боль в надчревной области. Угнетение кроветворения, вплоть до панцитопении.
Подробнее о лекарственном средстве Хлорбутин
Хлорбутин относится к апкилирующим соединениям группы хлорэтиламинов ароматического ряда. По химическим свойствам ароматические хлорэтиламины с непосредственной связью арил—азот обладают весьма малой основностью и не способны образовывать устойчивые соли. Их гидролиз и взаимодействие с тиосульфатом натрия происходят очень медленно. Хотя у этих соединений вследствие электронакцепторного действия фенильного ядра стабильность циклических соединений должна быть снижена, однако при их гидролизе образуется циклический этилениммониевый катион. Скорость его образования зависит от донорно-акцепторных свойств заместителей ароматического ядра и степени замещения атома азота.
Хлорбутин является хлорэтиламинным производным фенилмасляной кислоты, содержащим при атоме две хлорэтиламинные группы. По химической структуре это у1п-Ди-(2-хлорэтил)аминофенил]-масляная кислота.
Это белый или с розоватым либо кремовым оттенком кристаллический порошок со слабым запахом, легко растворим в спирте, хлороформе и эфире, практически не растворим в воде. В медицинской практике используется в виде таблеток.
Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.
Хлорбутин — препарат средней токсичности. В связи с плохой растворимостью в физиологических растворителях в эксперименте и клинике он применяется перорально.
Многократное введение хлорбутина здоровым животным в МПД вызывает главным образом угнетение кроветворения. После введения препарата по 10 мг/кг в течение 6 дней у мышей развивается лейкопения с преимущественным угнетением лимфопоэза. Общее содержание лейкоцитов снижается до 15—50% от исходных данных. Полная нормализация картины белой крови обычно наступает через 2—3,5 нед. , при этом число гранулоцитов восстанавливается обычно на 6—8-й день, а количество лимфоцитов — на 12—24-й день.
В эксперименте хлорбутин проявил значительную противоопухолевую активность, особенно в отношении опухолей соединительнотканного происхождения.
Многократное (15 дней) ежедневное внутрибрюшинное введение крысам препарата в МПД в ряде случаев вызывает полное рассасывание саркомы-45 с образованием соединительнотканного рубца. При этом в течение 2 мес. не возникает рецидива.
По фармакологическим свойствам ароматические хлорал килам ины отличаются от алифатических тем, что даже в больших дозах не проявляют холинергического действия. Это относится и к хлорбутину. Объясняется это тем, что после введения хлорбутина, как и других ароматических хлоралкиламинов, вследствие более слабой основности их азота в организме происходит очень медленное образование циклического этилениммониевого иона, по структуре близкого холину.
Хотя угнетение кроветворения является одним из характерных свойств этого препарата, однако оно не столь выражено, как у препаратов алифатического ряда (эмбихин, новэмбихин).
Хлорбутин вызывает определенные сдвиги в эндокринной системе. При однократном введении МПД и несколько меньшей дозы препарат приводит к значительному повышению секреции кортикостерона, причем максимальный уровень гормона отмечается уже через 24 ч. Столь быстрый подъем гормональной активности, однако, кратковременный и нестойкий и приобретает фазовый характер. На 3-й день секреция гормона нормализуется,, на 5-й день снова повышается, но не столь резко, на 7-й день снова снижается до фоновых показателей, а на 10—15-й опять наблюдается пик подъема глюкокортикоидной активности надпочечников. Масса надпочечников при этом также повышается. Хотя в течение 2 нед. доминирует повышенная активность кортикостерона, тем не менее после введения АКТГ на фоне максимума секреция гормона снижается.
Чувствительной к препарату оказалась и щитовидная железа. Динамическое исследование свидетельствует о том, что ее функциональная активность через 10—15 дней очень высокая, с развитием признаков истощения и фиброза стромы.
Определенные изменения вызывает хлорбутин в фагоцитарной активности клеточных элементов, играющих важную роль в защитных реакциях организма. В первые двое суток после однократного введения препарата в МПД фагоцитарный индекс и фагоцитарная активность нейтрофильных лейкоцитов, как правило, повышаются, а затем, начиная с 3-го по 10-й день, постепенно снижается. Лишь через 2 нед. эти показатели нормализуются. Выявлена связь между показателями глюкокортикоидной активности надпочечников и фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов: максимальное повышение фагоцитарной активности нейтрофилов совпадает с, максимальным увеличением секреции кортикостерона.
Хлорбутин приводит также к изменению иммунологических свойств, он снижает титр гетерогемагглютинина у цыплят.
В терапевтических дозах препарат вызывает ряд сдвигов в метаболических процессах организма животных, свидетельствующих о значительном влиянии его на обмен белков, жиров, углеводов и окислительно-восстановительные процессы. Биохимические изменения проявляются в снижении активности карбоангидразы, каталазы, транскетолазы, псевдохолинэстеразы, протеаз крови и содержант аскорбиновой кислоты в печени. Активность фосфатаз, содержание остаточного азота и пировиноградной кислоты в крови увеличиваются, однако активность трансаминаз остается в пределах нормы.
Механизм действия. Механизм биологического действия хлорбутина в общем сходен с таковым других алкилирукмцих препаратов. Препарат поражает две основные жизненно важные системы опухолевой клетки — синтез ДНК и митохондриальный аппарат, т. е. нарушает энергетику клетки. При этом в большей мере повреждается митотическая активность в опухолевых клетках (снижение на 48—70% к 6-му дню до полного исчезновения к концу курса) и в меньшей мере — в кроветворной ткани: в клетках гранулоцитарного ряда — на 45%, в лимфатических узлах — на 66%, в селезенке — на 70%, в эритроидных клетках — на 36%
Фармакокинетика и метаболизм. При попадании в организм препарат подвергается метаболическим превращениям. В кровеносном русле он связывается с белками сыворотки крови, главным образом с альбуминами и в меньшей мере с у-глобулином и гемоглобином, образуя комплекс, который поддерживается нековалентной связью. Образование этого белкового комплекса обусловлено адсорбцией гидрофобного характера. Предполагают, что белки не только повышают накопление, но и задерживают гидролиз препарата в опухолевых клетках. Как и большинство алкилирующих веществ, хлорбутин проникает через клеточные мембраны, пассивно диффундируя. Установлено, что одним из продуктов метаболизма хлорбутина является N- бис(дигидроксиэтил)-фенилмасляная кислота. В качестве метаболитов препарата выделяются также монооксипроизводные и фенилуксусная кислота.
В организме препарат обнаруживается в течение 8 ч. Гомогенатами различных тканей и органов он сорбируется по-разному. В активно пролиферирующих клетках селезенки, семенников и опухоли у крыс концентрация реакционноспособных хлорэтиламинных групп обычно низкая, а в органах, обладающих барьерными функциями (печень, почки), содержание их довольно высокое. В течение первых 15 мин в сыворотке крови обнаруживается 77,9%, в гомогенатах печени — 10,5% активного препарата, а через 30 мин — в сыворотке крови содержание этих групп снижается до 25—30%.
Имеются существенные отличия в характере распределения хлорбутина в органах и тканях как по уровню концентрации препарата, так и по длительности его обнаружения. Как у здоровых, так и у животных с опухолью при внутрибрюшинном введении наибольшая концентрация препарата обнаруживается в сыворотке крови, наименьшая — в скелетных мышцах и селезенке. Обращает внимание также низкое содержание препарата в ткани опухоли. Максимальной концентрации хлорбутин в органах достигает в течение 1 ч, после чего его содержание постепенно снижается. Выделяется препарат в очень незначительных количествах, главным образом с мочой, на протяжении 12—16 ч, причем основная часть (до 80%) элиминируется в течение первых 6 ч, хотя выводится всего 0,9% и 1,8% препарата (у крыс с опухолями и у здоровых соответственно).
Обращает внимание то, что у животных с опухолями элиминируется лишь 50% количества препарата, выделяемого здоровыми крысами. Это, по-видимому, свидетельствует о том, что при наличии в организме опухоли степень связывания хлорбутина тканями выше, чем у здоровых, а возможно, сама опухолевая ткань в значительной мере связывает препарат.
Сходные данные получены в клинике. Основное количество алкилирующих групп препарата выводится у больных с мочой за 6 ч, а полностью их элиминация происходит за 24 ч, правда, относительное их количество было выше (до 29%).
Распределение в организме хлорбутина, меченного 3Н, в общих чертах сходно с распределением, определяемым с помощью у-(4-нитробензил)пиридина (по алкилирующим группам), хотя имеются и некоторые различия. У крыс с саркомой Иошида (асцитная форма) максимальная радиоактивность в большинстве органов, кроме почек, также обнаруживается через 1 ч после введения препарата.
За сутки с мочой выводится несколько меньше препарата и его меченых метаболитов — до 60% введенной активности.
Выявлены существенные различия в связывании 3Н-хлорбутина чувствительной и устойчивой тканью саркомы Иошида. Как в первые 6 ч, так и через 24 ч уровень радиоактивности в ткани чувствительного варианта опухоли был в 1,5—2 раза выше, чем в ткани устойчивого варианта. Эта закономерность сохраняется и при анализе распределения радиоактивности, «вязанной с фракциями ДНК, РНК и белков.
Показания к применению препарата. В связи с удобством применения для длительной терапии хлорбутин широко используется в онкологической практике для лечения лейкемических форм хронического лимфолейкозе, лимфогранулематоза, злокачественных лимфом, болезни Брилла—Симмерса и других видов лимфом. Объективного улучшения можно достичь также при раке яичников, молочной железы, опухоли яичка и саркоме Калоши. Ремиссии бывают различной продолжительности, иногда достигают 1 года.
Особенно хороший результат лечения наблюдается при хроническом лимфолейкозе. У этой категории больных удается достичь полной Клинической ремиссии до 6 мес. и более почти в 50% случаев. Наряду с уменьшением увеличенных лимфоузлов, печени и селезенки, снижением количества лимфоцитов отмечается увеличение числа нейтрофильных лейкоцитов и улучшение показателей красной крови. Наилучший лечебный эффект достигнут при болезни Брилла—Симмерса.
Лечебный эффект препарата при лимфогранулематозе выражен слабее, чем после применения других алкипирующих соединений, и развивается в более поздние сроют (через 2—3 нед. ) от начала химиотерапии. Однако угнетение кроветворения наблюдается реже и в меньшей степени, а восстановление картины крови наступает обычно в более короткие сроки. При лимфосаркоме и ретикулосаркоме ремиссии обычно короткие.
Способ применения и дозы. Хлорбутин принимают внутрь в таблетках, содержащих по 2 и 5 мг препарата. Суточная доза 0,2—0,3 мг/кг (5—10 мг на больного). Высшая разовая и суточная доза препарата для взрослых 0,015 г (15 мг). Курс лечения продолжается обычно 3—6 нед. Курсовая доза составляет 300—600 мг. При снижении в результате проведенного лечения числа лимфоцитов крови до 20-109/л — 25-10 /л больного переводят на поддерживающую терапию, назначая по 2—5 мг препарата через день или 1—2 раза в неделю. При отсутствии эффекта в течение 3—4 нед. хлорбутин отменяют и назначают терапию другим препаратом.
Побочное действие. Хлорбутин в лечебных дозах переносится бальными в основном хорошо. В процессе длительного лечения препаратом может наблюдаться отсроченная умеренная гранулоцито- и тромбоцитопения, а также анемия. Тошнота и рвота наблюдаются редко. Иногда появляются боль в эпигастральной области, дерматиты, нарушения функции печени и менструального цикла.
Противопоказания. Не рекомендуется применять хлорбутин при тяжелых заболеваниях пищеварительного тракта, непосредственно после лечения другими цитостатиками и лучевой терапии, при выраженной лейкопении, тромбоцитопения и анемии, а также при беременности.
Форма выпуска и хранение. Хлорбутин выпускается в таблетках, содержащих по 0,002 и 0,005 г (2 и 5 мг) препарата В упаковках по 100 таблеток. Хранят хлорбутин в плотно закупоренных склянках, в сухом, прохладном и защищенном от света месте по списку Б.
На западном рынке выпускается фирмой «Wellcome» (Англия), а в странах СНГ — Россией, экспортируется из Монако и Швеции.
Лечение осложнений и отравлений. См. Новэмбихин.