Ибандроновая кислота инструкция по применению внутривенно отзывы

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Ибандроновая кислота

Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты.

Код ATX [M05BA06]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ибандроновая кислота является мощным бисфосфонатом, принадлежащим к группе азотсодержащих бисфосфонатов, который действует избирательно на костную ткань и специфически ингибирует активность остеокластов без прямого воздействия на образование кости. Это не нарушает пополнения пула остеокластов. Ибандроновая кислота приводит к прогрессивному увеличению костной массы и снижению частоты переломов посредством снижения усиленного ремоделирования кости у женщин в постменопаузе до уровня, характерного для предменопаузального периода.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамическое действие ибандроновой кислоты – это ингибирование костной резорбции. In vivo ибандроновая кислота предотвращает экспериментально индуцированное разрушение кости, которое вызвано прекращением функционирования половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей. У молодых крыс (быстро растущих) эндогенная костная резорбция также ингибируется, приводя к увеличению костной массы по сравнению с животными, которые не подвергались лечению.

На животных моделях доказано, что ибандроновая кислота является мощным ингибитором активности остеокластов. У растущих крыс не было обнаружено данных об ухудшении минерализации даже в дозах в 5000 раз больше дозы, необходимой для лечения остеопороза.

И ежедневное, и прерывистое (с продолжительными интервалами без применения лекарственного средства) долговременное введение препарата крысам, собакам и обезьянам было сопряжено с образованием новой структурированной костной массы и сохраненной или улучшенной механической прочностью даже при использовании доз в токсическом диапазоне. У человека эффективность ежедневного и прерывистого введения ибандроновой кислоты с интервалом времени без применения лекарственного средства длительностью 9–10 недель была подтверждена клиническим исследованием (MF 4411), в котором ибандроновая кислота продемонстрировала эффективность при переломах.

На животных моделях ибандроновая кислота вызывала биохимические изменения, указывающие на дозозависимое ингибирование резорбции кости, включая снижение биохимических маркеров распада коллагена кости в моче (таких как деоксипиридинолин и перекрестно сшитые N-телопептиды коллагена типа I (NTX)).

Как ежедневный, так и прерывистый (с интервалами между дозами 9–10 недель в квартал) прием ибандроновой кислоты перорально и введение доз ибандроновой кислоты внутривенно у женщин в период постменопаузы, вызывали биохимические изменения, показывающие зависимость ингибирования костной резорбции от дозы.

Внутривенная инъекция препарата Бонвива® уменьшала уровень С-телопептида альфа цепи коллагена типа I (CTX) в сыворотке через 3–7 дней после начала лечения и уменьшала уровень остеокальцина через 3 месяца.

После прекращения лечения наблюдается возвращение к патологическим уровням костной резорбции, ассоциированной с постменопаузальным остеопорозом, отмеченным до начала лечения.

Гистологический анализ биопсий кости после двух и трех лет лечения женщин в период постменопаузы дозами ибандроновой кислоты 2,5 мг ежедневно и интермитирующим внутривенным введением доз до 1 мг раз в 3 месяца показал хорошие характеристики кости без указаний на дефекты минерализации. Ожидаемое уменьшение ремоделирования кости, нормальные характеристики кости и отсутствие дефекта минерализации, наблюдалось также по истечении двух лет лечения инъекциями препарата Бонвива® 3 мг.

Клиническая эффективность

Независимые факторы риска, например низкая минеральная плотность кости, возраст, предшествующие переломы, семейный анамнез переломов, высокое ремоделирование кости и низкий индекс массы тела, должны использоваться для выявления женщин с повышенным риском переломов при остеопорозе.

Инъекции препарата Бонвива 3 мг один раз в 3 месяца

Минеральная плотность кости (МПК)

Внутривенные инъекции препарата Бонвива® 3 мг, вводимые один раз в 3 месяца, проявили не меньшую эффективность в сравнении с пероральным приемом ибандроновой кислоты 2,5 мг ежедневно в двухгодичном, рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом исследовании не меньшей эффективности (BM16550) у женщин в период постменопаузы (1386 женщин в возрасте от 55 до 80 лет) с остеопорозом (МПК поясничного отдела позвоночника: Т-критерий ниже -2,5 SD от исходного уровня). Это было продемонстрировано как при первичном анализе по истечении одного года, так и при подтверждающем анализе с конечной точкой 2 года (таблица 2).

Первичный анализ данных исследования BM16550 по истечении одного года и подтверждающий анализ по истечении двух лет показали не меньшую эффективность схемы дозирования 3 мг раз в 3 месяца в сравнении со схемой дозирования 2,5 мг ежедневно перорально в том, что касается среднего увеличения МПК поясничного отдела позвоночника, тазобедренного сустава, шейки бедра и вертела бедренной кости (таблица 2).

Таблица 2. Среднее относительное отклонение от исходной МПК поясничного отдела позвоночника, тазобедренного сустава, шейки бедра и вертела бедренной кости по истечении одного года (первичный анализ) и двух лет лечения (популяция получавших лечение согласно протоколу) в исследовании BM 16550.

Кроме того, инъекции препарата Бонвива® 3 мг 1 раз в 3 месяца оказались эффективнее перорального приема ибандроновой кислоты 2,5 мг ежедневно в отношении увеличения МПК поясничного отдела позвоночника по результатам проспективного анализа по истечении одного года, р < 0,001 и по истечении двух лет р < 0,001.

Касательно МПК поясничного отдела позвоночника, у 92,1 % пациентов, получающих инъекции 1 раз в 3 месяца, увеличилась или осталась на том же уровне МПК по итогам 1 года лечения (т. е. был достигнут клинический ответ) в сравнении с 84,9 % пациентов, получающих препарат 2,5 мг ежедневно перорально (р = 0,002). По истечении 2 лет лечения, у 92,8 % пациентов, получавших инъекции 3 мг, и у 84,7 % пациентов, получавших препарат 2,5 мг перорально, увеличилась или осталась на том же уровне МПК поясничного отдела позвоночника (р = 0,001).

Относительно МПК тазобедренного сустава, у 82,3 % пациентов, получавших инъекции 3 мг 1 раз в 3 месяца, наблюдался ответ по истечении одного года в сравнении с 75,1 % пациентов, получающих препарат 2,5 мг ежедневно перорально (р = 0,02). По истечении 2 лет лечения у 85,6 % пациентов, получающих инъекции 3 мг, и у 77,0 % пациентов, получающих препарат 2,5 мг перорально, увеличилась или осталась на исходном уровне МПК тазобедренного сустава (р = 0,004).

Доля пациентов, у которых увеличилась или осталась на исходном уровне МПК и поясничного отдела позвоночника, и тазобедренного сустава по истечении одного года, составила 76,2 % в группе, получавшей терапию 3 мг 1 раз в 3 месяца внутривенно, и 67,2 % в группе лечения препаратом 2,5 мг, принимаемым ежедневно перорально (р = 0,007). По истечении двух лет 80,1 % и 68,8 % пациентов отвечали данному критерию в группе инъекций 3 мг 1 раз в 3 месяца и группе препарата 2,5 мг ежедневно (р = 0,001).

Биохимические маркеры костного ремоделирования

Клинически значимые снижения уровней сывороточного CTX наблюдали на всех временных точках измерения. По истечении 12 месяцев среднее относительное отклонение от исходного уровня составило -58,6 % для внутривенных инъекций по схеме дозирования 3 мг 1 раз в 3 месяца и -62,6 % для схемы 2,5 мг ежедневно. Кроме того, 64,8 % пациентов, получающих инъекции 3 мг 1 раз в 3 месяца, были идентифицированы как имеющие ответ (определенный как уменьшение ≥ 50 % относительно исходного уровня) в сравнении с 64,9 % пациентов, получающих препарат 2,5 мг ежедневно перорально. Уменьшение сывороточного CTX сохранялось на протяжении более 2 лет, в течение которых более половины пациентов из обеих терапевтических групп были идентифицированы как имеющие ответ.

На основании исследования BM 16550 препарат Бонвива® 3 мг, вводимый внутривенно 1 раз в 3 месяца, считается не менее эффективным в предотвращении переломов по сравнению с пероральным приемом ибандроновой кислоты 2,5 мг ежедневно.

Ибандроновая кислота 2,5 мг ежедневно.

В начальном трехлетнем, рандомизированном, двойном слепом, исследовании переломов с выделением группы плацебо (MF 4411), было продемонстрировано статистически значимое и с медицинской точки зрения значительное снижение частоты развития новых рентгенографических морфометрических и клинических переломов позвоночника (таблица 3). При проведении этого исследования оценивались пероральный прием ибандроновой кислоты 2,5 мг ежедневно и 20 мг по интермитированной схеме в качестве исследовательского режима. Прием ибандроновой кислоты осуществлялся за 60 минут до первого дневного приема пищи или питья (период голодания после дозы). В исследование привлекались женщины в возрасте между 55 и 80 годами с продолжительностью постменопаузы не менее 5 лет, у которых величина МПК поясничного отдела позвоночника составляла от -2 до -5 SD ниже предменопаузального среднего значения (Т-критерий) по меньшей мере в одном позвонке [L1–L4], и у которых было от одного до четырех серьезных переломов позвоночника. Все пациенты получали 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D ежедневно. Эффективность оценивали у 2,928 пациентов. Ежедневный прием ибандроновой кислоты 2,5 мг показал статистически значимое и с медицинской точки зрения значительное снижение частоты новых переломов позвоночника. Такой режим снизил частоту новых рентгенографических переломов позвоночника на 62 % (р = 0,0001) через 3 года исследования. Относительное снижение риска на 61 % наблюдали через 2 года (р = 0,0006). Не было достигнуто статистически значимой разницы после 1 года терапии (р = 0,056). Во время проведения исследования эффективность по предотвращению переломов была стабильной. Снижения эффективности с течением времени не наблюдалось.

Частота клинических переломов позвоночника была также значительно снижена на 49 % (р = 0,011) по истечении трех лет (р = 0,011). Выраженный эффект в отношении вертебральных переломов также был подтвержден статистически достоверным снижением потери роста по сравнению с плацебо (р < 0,0001).

Таблица 3. Результаты проведенного трехлетнего исследования переломов MF 4411 (%, 95 % ДИ)

Эффективность лечения ибандроновой кислотой далее оценивали при проведении анализа субпопуляции пациентов, которые на исходном уровне имели МПК поясничного отдела с Т-критерием ниже -2,5 (таблица 4). Снижение риска перелома позвоночника было сопоставимо со снижением риска во всей популяции.

Таблица 4. Результаты проведения 3-летнего исследования переломов MF 4411 (%, 95 % ДИ) для пациентов с Т-критерием МПК поясничного отдела ниже -2,5 на исходном уровне

У всей популяции пациентов при проведении исследования MF4411 достоверного снижения риска внепозвоночных переломов не наблюдалось, однако при анализе субпопуляции пациентов высокого риска (МПК шейки бедра Т-критерий < -3,0) ежедневный прием ибандроновой кислоты был эффективным. Снижение риска внепозвоночных переломов в этой популяции пациентов составило 69 %.

Ежедневный прием ибандроновой кислоты в дозе 2,5 мг приводит к прогрессивному повышению МПК в вертебральном и невертебральном отделах костной системы.

Увеличение значения МПК поясничного отдела в трехлетнем исследовании по сравнению с плацебо составило 5,3 % и 6,5 % при сопоставлении с исходным уровнем. Увеличение МПК бедренной кости по сравнению с исходным уровнем составило 2,8 % для шейки бедра, 3,4 % для бедра в целом и 5,5 % для вертела бедренной кости.

Биохимические маркеры ремоделирования кости (такие как CTX мочи и остеокальцин сыворотки) продемонстрировали ожидаемый уровень супрессии до предменопаузальных уровней и достигли максимума в течение 3–6 месяцев применения 2,5 мг ибандроновой кислоты ежедневно.

Клинически значимое снижение биохимических маркеров резорбции кости на 50 % наблюдалось через месяц после начала лечения ибандроновой кислотой 2,5 мг.

Дети (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Фармакокинетика»)

Препарат Бонвива® не исследовался у детей, следовательно, никаких данных об эффективности или безопасности для этой популяции пациентов не имеется.

Фармакокинетика

Основные фармакологические эффекты ибандроновой кислоты на костную ткань не связаны напрямую с фактическими концентрациями в плазме, как было продемонстрировано в различных исследованиях на животных и человеке.

Плазменная концентрация ибандроновой кислоты возрастает дозозависимо после введения препарата в дозах от 0,5 мг до 6 мг.

Всасывание

Неприменимо

Распределение

После попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выводится с мочой. У человека фактический конечный объем распределения составляет не менее 90 литров, а количество лекарственного средства, поступающего в костную ткань, составляет около 40–50 % от циркулирующего в крови. Степень связывания с белками плазмы человека приблизительно составляет 85–87 % (определено in vitro при терапевтических концентрациях) и, таким образом, существует низкая вероятность лекарственного взаимодействия вследствие вытеснения.

Метаболизм

Нет данных относительно того, что ибандроновая кислота метаболизируется у животных или человека.

Выведение

Ибандроновая кислота выводится из кровотока посредством абсорбции в костной ткани (около 40–50 % у женщин в постменопаузе), а остаток  – в неизменном виде через почки. Диапазон наблюдаемых периодов полувыведения является широким, фактический конечный период полувыведения находится в пределах 10–72 часов. Так как рассчитанные величины в основном зависят от продолжительности исследования, использованной дозы и чувствительности анализа, то истинный конечный период полувыведения значительно больше, как и у других бисфосфонатов. Ранние плазменные концентрации быстро снижаются, достигая 10 % от пиковых значений в течение 3 и 8 часов после внутривенного или перорального введения соответственно.

Общий клиренс ибандроновой кислоты низкий, со средними значениями в диапазоне 84–160 мл/мин. На почечный клиренс (около 60 мл/мин у здоровых женщин в постменопаузе) приходится 50–60 % общего клиренса и зависит от клиренса креатинина. Считается, что разница между фактическим общим и почечным клиренсом отражает степень поглощения костью.

По-видимому, секреторный путь метаболизма не включает известные кислотные или основные транспортные системы, участвующие в выведении других активных веществ. Кроме того, ибандроновая кислота не ингибирует основные человеческие печеночные изоферменты Р450 и не индуцирует систему печеночного цитохрома Р450 у крыс.

Фармакокинетика в особых клинических ситуациях

Пол

Фармакокинетика ибандроновой кислоты схожа у мужчин и у женщин.

Раса

Нет никаких данных, свидетельствующих о каких-либо клинически значимых межэтнических различиях у азиатов и европеоидной расы при распределении ибандроновой кислоты. Данные относительно пациентов африканского происхождения ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс ибандроновой кислоты у пациентов с различной степенью почечной недостаточности линейно зависит от клиренса креатинина (КК). Не требуется регулирования дозы пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (КК равен или больше 30 мл/мин).

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (КК меньше 30 мл/мин), которые получали ежедневно внутрь 10 мг ибандроновой кислоты в течение 21 дня, имели в 2–3 раза более высокую концентрацию в плазме, чем пациенты с нормальной функцией почек, а общий клиренс ибандроновой кислоты был равен 44 мл/мин. После внутривенного введения 0,5 мг ибандроновой кислоты общий, почечный и непочечный клиренс снизился на 67 %, 77 % и 50 % соответственно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, но ухудшения в переносимости, связанной с увеличением воздействия, отмечено не было. Из-за ограниченного клинического опыта введение препарата Бонвива® не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Меры предосторожности»). Фармакокинетика ибандроновой кислоты у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получавших иное лечение, чем гемодиализ, не оценивалась. Фармакокинетика ибандроновой кислоты у этих пациентов неизвестна. В связи с ограниченностью доступных данных ибандроновая кислота не должна применяться у всех пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозировка»)

Данных о фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с печеночной недостаточностью нет. Печень не играет значительной роли в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, но выводится почками и абсорбируется в костной ткани.

Следовательно, регулирование дозы не является необходимым для пациентов с печеночной недостаточностью.

Пожилые пациенты (см. раздел «Способ применения и дозировка»)

При проведении многомерного анализа было выявлено, что возраст не является независимым фактором любых исследуемых фармакокинетических параметров. Так как почечная функция снижается с возрастом, то это единственный фактор, который следует принимать во внимание (см. раздел о почечной недостаточности).

Дети (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Фармакодинамика»)

В этой возрастной группе данных по использованию препарата Бонвива® не имеется.

Доклинические данные по безопасности

Токсические эффекты, например признаки повреждения почек, наблюдали у собак только при воздействии, значительно превышающем максимальные дозы у человека, что указывает на малую клиническую значимость.

Мутагенность/канцерогенность:

Указаний на канцерогенный потенциал получено не было. Тесты на генотоксичность не выявили данных о генетической активности ибандроновой кислоты.

Репродуктивная токсичность:

Специфические исследования трехмесячной схемы дозирования не проводилось. В исследованиях схемы дозирования ежедневного внутривенного введения не было получено данных о прямом токсическом или тератогенном эффекте на плод ибандроновой кислоты у крыс и кроликов. Было отмечено снижение набора массы тела у F1 потомства у крыс. Проведение репродуктивных исследований на крысах перорального приема выявило влияние на фертильность в виде возросших потерь предимплантации при уровнях доз 1 мг/кг/день и выше. При проведении репродуктивных исследований на крысах внутривенное введение ибандроновой кислоты снизило количество спермы в дозах 0,3 и 1 мг/кг/день и снизило фертильность у самцов в дозе 1 мг/кг/день и у самок в дозе 1,2 мг/кг/день. Прочие нежелательные реакции ибандроновой кислоты при проведении исследований репродуктивной токсичности на крысах были такими же, как и у всех бисфосфонатов как класса. Они включают снижение количества участков имплантации, нарушение течения естественных родов (дистоция) и увеличение числа отклонений развития внутренних органов (лоханочно-мочеточниковый синдром).

Несовместимость

Раствор для инъекций препарата Бонвива® нельзя смешивать с кальцийсодержащими растворами или иными лекарственными средствами, вводимыми внутривенно.

Резюме. В статье представлено два клинических случая, иллюстрирующих опыт применения ибандроната у пациенток с разной степенью тяжести постменопаузального остеопороза, в том числе у проходящих процедуры медицинской реабилитации. Препараты ибандроновой кислоты характеризуются высокой эффективностью в снижении риска развития переломов позвонков и по влиянию на уровень минеральной плотности кости в позвоночнике, хорошим профилем переносимости и безопасности, удобным режимом введения. Учитывая доказательную базу клинических исследований, ибандронат может быть вариантом выбора лечения у женщин в постменопаузе как с неосложненным остеопорозом, так и у перенесших остеопоротические переломы. В частности, назначение препарата оправдано у пациенток, проходящих реабилитационные мероприятия после остеопорозного перелома и связанного с ним оперативного лечения. Комплекс методов физической терапии в комбинации с назначением фармпрепаратов, влияющих на метаболизм костной ткани, позволяет достигнуть лучших результатов реабилитации пациентов с патологическими переломами на фоне остеопороза.

Остеопороз (ОП) – системное возрастное заболевание скелета, характеризующееся снижением прочности костной ткани и повышением риска развития переломов при незначительной травме. Чаще всего ОП страдают женщины в периоде постменопаузы (постменопаузальный ОП занимает 75% в общей структуре заболеваемости), однако он может развиться у пожилых мужчин и у лиц более молодого возраста при наличии факторов риска [1-3].

При наличии большого количества вариантов лекарственных средств для лечения ОП не всегда удается добиться адекватного прироста минеральной плотности кости (МПК) и качественной профилактики новых случаев остеопоротических переломов. Основной причиной этого служит низкая приверженность пациентов терапии, которая проявляется в низком проценте инициации лечения, несоблюдении схемы лечения, рекомендованной врачом, пропуске приема препарата или преждевременной его отмене [3]. Наиболее актуальна проблема низкой приверженности терапии для пероральных бисфосфонатов. Так, среди пациентов, проходящих лечение ОП алендроновой кислотой, менее половины продолжают ее прием спустя год после начала терапии [2]. В немецком исследовании только 56% пациентов с ОП продолжали принимать алендронат 1 раз в неделю через 6 месяцев лечения и 47% – через 1 год лечения [4].

Пациентам с тяжелым ОП, осложненным переломами, показаны реабилитационные мероприятия с целью восстановления утраченных или нарушенных после травмы функций, работоспособности, повышения качества жизни, а также укрепления мышечного корсета для снижения риска падений и новых переломов [5]. Кроме того, ОП и (или) высокий риск переломов имеет достаточно большой процент пациентов старшей возрастной группы, проходящих медицинскую реабилитацию по любому профилю, не связанному с ОП. Опрос 600 пациентов в возрасте 50 лет и старше, поступающих на 2-й этап реабилитации в ФГБУ «НМИЦ РК» Минздрава России, показал, что 38% из них имеют высокую абсолютную 10-летнюю вероятность развития переломов по FRAX, у 34,1% установлен диагноз ОП, 45,8% уже перенесли когда-либо как минимум один низкоэнергетический перелом [5-6]. При этом эффективную патогенетическую терапию получали только 58,5% пациентов с установленным диагнозом ОП и 26,8% лиц с высоким риском переломов [5-6]. Процедуры медицинской реабилитации могут создавать условия для травм и новых случаев переломов, если пациент имеет низкую прочность кости, поэтому при проведении реабилитационных мероприятий важно использовать у пациентов с высоким риском переломов щадящие физические методы и, конечно, назначать адекватную фармакологическую антиостеопоротическую терапию, которая будет снижать вероятность развития переломов, хорошо переноситься и обеспечивать высокую приверженность к лечению [3]. Одним из таких препаратов является бисфосфонат ибандроновая кислота.

Ибандроновая кислота (ибандронат) широко используется клиницистами для лечения пациенток с постменопаузальным ОП. Препарат имеет две фармакологические формы с уникальной кратностью и удобством дозирования: пероральная (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг) для назначения 1 раз в месяц и инъекционная (раствор для внутривенного введения 3 мг/3 мл) – 1 раз в 3 месяца. Интенсивное замедление костной резорбции и доказанная эффективность в снижении риска новых переломов в сочетании с удобным режимом введения, хорошим профилем безопасности и высокими показателями комплаенса обуславливают привлекательность использования данного препарата в клинической практике [7-11].

Ниже приведены описания клинических случаев, иллюстрирующие возможности использования парентеральной формы ибандроновой кислоты (препарат Виванат Ромфарм) у пациенток с постменопаузальным ОП разной степени тяжести, в том числе проходящих медицинскую реабилитацию.

Клинический случай № 1

На прием к эндокринологу ФГБУ НМИЦ РК в 2018 г. обратилась пациентка 59 лет с жалобами на умеренные боли в поясничном отделе спины, возникающие при физических нагрузках. Диагноз ОП был установлен за 4 года до момента обращения (в 2014 г., в возрасте 55 лет) в условиях поликлиники по месту жительства. Денситометрическое исследование методом рентгеновской абсорбциометрии было рекомендовано в связи с наличием значимых факторов риска ОП: ранняя менопауза (в 44 года), длительный анамнез курения (на момент обращения курила по 5-10 сигарет в день), перелом шейки бедра у бабушки. Употребляет алкоголь не более 1 единицы в неделю. Из рациона исключает красное мясо. Переломы отрицает, длительных периодов иммобилизации не было.

При проведении костной денситометрии в 2014 г. показатель T-критерия в поясничном отделе позвоночника L1-L4 составил -3,2 стандартных отклонения (СО), в шейке левой бедренной кости – -2,7 СО. Биохимические показатели крови (уровень АСТ, АЛТ, креатинин, общий белок, кальций и фосфор) были в пределах референсных значений. Терапевтом по месту жительства назначены: алендронат 70 мг 1 раз в неделю, карбонат кальция 2500 мг/сут (что соответствует суточному приему 1000 мг Са²⁺), колекальциферол 400 МЕ/сут. Данную терапию принимала в течение 2 лет с относительно невысоким комплаенсом, иногда забывала приять таблетку алендроната. Через 2 года на фоне обострения гастродуоденита было рекомендовано прервать прием лекарственных средств, и в дальнейшем терапия не возобновлялась.

При контрольной денситометрии в 2018 г., за месяц до обращения к эндокринологу центра, отмечалась отрицательная динамика: Т-критерий в поясничном отделе позвоночника L1-L4 составил -3,9 СО, в шейке левой бедренной кости – -3,1 СО.

На момент осмотра: рост пациентки 168 см (снижения в сравнении с ростом в молодости не отмечает), вес – 56 кг, стабильный за последние 10 лет. ИМТ = 19,1 кг/м². Комплекция астеническая. По результатам лабораторных исследований был выявлен дефицит витамина D (уровень 25(ОН)D 13 нг/мл, референсные значения 30,0-60,0), повышение уровня паратиреоидного гормона до 79,4 пг/мл (референсные значения 9,5-75,0), N-терминального пропептида проколлагена 1-го типа до 150 нг/мл (референсные значения 15-115). Остальные показатели кальциевого гомеостаза – в пределах нормы. В связи с наличием болевого синдрома в спине проведена рентгенография поясничного и грудного отделов позвоночника в 2 проекциях. По результатам обследования выявлены умеренные компрессионные двояковогнутые деформации тел позвонков Th12 и L1, умеренный остеохондроз и сподилез поясничного отдела позвоночника.

Для устранения дефицита витамина D, а также для коррекции ассоциированного с ним вторичного гиперпаратиреоза пациентке был назначен колекальциферол в общей лечебной дозе 300 000 МЕ (по 50 000 МЕ в неделю в течение 6 недель) и карбонат кальция 1250 мг в сутки (что соответствует суточному приему 500 мг Са²⁺). Через 6 недель (после нормализации уровней 25(ОН)D и паратиреоидного гормона) назначена инъекционный препарат ибандроновой кислоты Виванат Ромфарм по 3 мг (3,0 мл) 1 раз в три месяца, внутривенно струйно. Выбор терапии был обусловлен неудовлетворительным комплаенсом и обострением хронического гастродуоденита в анамнезе при приеме перорального бисфосфоната – алендроновой кислоты, а также преимущественной потерей МПК в позвоночнике и наличием 2 компрессионных деформаций тел позвонков. Клинические исследования ибандроновой кислоты показали высокую эффективность препарата по снижению риска новых позвоночных переломов у женщин с постменопаузальным остеопорозом моложе 65 лет (см. раздел «Дискуссия»).

Перед выполнением пятой инъекции (в 2019 г., через год после старта терапии) пациентке была проведена контрольная денситометрия, где был отмечен прирост МПК на 8% в зоне L1-L4 и на 5% в шейке левой бедренной кости. Пациентка не пропускала инъекции и отметила хорошую переносимость препарата. Нежелательных явлений на фоне терапии не наблюдалось, кроме слабо выраженной пост-дозовой реакции после первого введения ибандроната.

При консультации эндокринолога в 2020 г., через 2 года после начала введения препарата Виванат Ромфарм, оценка контрольных результатов костной денситометрии показала восполнение МПК до степени остеопении в поясничном отделе позвоночника L1-L4 (Т-критерий -2,4 СО) и шейке левой бедренной кости (-2,3 СО). Случаев переломов за этот период, в том числе появления новых и усиления ранее диагностированных компрессионных деформаций тел позвонков на рентгенограммах позвоночника, отмечено не было. Рекомендовано продолжение терапии препаратом Виванат Ромфарм с общей длительностью лечения 3 года.

Клинический случай № 2

В 2019 г. в условиях отделения реабилитации дневного стационара ФГБУ «НМИЦ РК» была консультирована женщина 70 лет, проходящая курс медицинской реабилитации с диагнозом: «Последствия перелома дистального метаэпифиза лучевой кости слева со смещением костных отломков. Фиксация костных отломков пластиной». На момент госпитализации после травмы прошло 4 недели.

В анамнезе пациентка уже перенесла перелом правой лучевой кости три года назад. Ранее, в возрасте 60 лет, ей была установлена остеопения по результатам ультразвуковой денситометрии лучевой кости. Патогенетической терапии ОП пациентка не получала. Из фармакологических препаратов на постоянной основе женщина принимала антигипертензивную терапию и левотироксин в дозе 100 мкг в сутки по поводу первичного гипотиреоза средней степени тяжести на фоне хронического аутоиммунного тиреоидита.

С целью диагностики ОП была проведена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, по результатам которой выявлено снижение МПК в поясничном отделе позвоночника (Т-критерий -3,7 СО) и левой бедренной кости (-2,3 СО). При исследовании ионизированного кальция крови выявлена умеренная гипокальциемия (1,0 ммоль/л при норме 1,03-1,23) и недостаточность витамина D: уровень 25(ОН)D – 22,0 нг/мл. Остальные биохимические показатели кальциевого и костного обмена – в пределах референсных значений.

Пациентке была рекомендована базовая терапия кальцием в дозе 500 мг Са²⁺ в день и витамином D в дозе 3000 МЕ/сут, а также антирезорбтивная терапия ибандроновой кислотой по 3 мг (3,0 мл) 1 раз в три месяца, внутривенно струйно, препаратом Виванат Ромфарм. Выбор препарата был обусловлен высокой степенью риска новых остеопоротических переломов, что позволяет предположить недостаточную эффективность приема таблетированных форм бисфосфонатов. Данные клинических исследований показали высокую эффективность ибандроновой кислоты по снижению риска как позвоночных, так и непозвоночных переломов у женщин, имеющих Т-критерий в поясничных позвонках ниже -2,5 и как минимум один клинический перелом за последние 5 лет (см. раздел «Дискуссия»).

В условиях дневного стационара пациентке была выполнена первая инфузия препарата. Также для восстановления функциональности левой верхней конечности пациентке была составлена реабилитационная программа с использованием механотерапии с биологической обратной связью, технологии виртуальной реальности, индивидуальных занятий лечебной гимнастикой с инструктором ЛФК для улучшения мелкой моторики левой руки и ее массажа по специальной методике.

На фоне курса реабилитации у пациентки объективно увеличилась сила в травмированной руке по данным тензодинамометрии ручным динамометром – с 5,5 кг до 11 кг, увеличился объем ротации и пронации, ушла отечность в области лучезапястного сустава, возросла общая выносливость по данным функциональных тестов. Кроме того, после курса лечения уменьшился болевой синдром с 7 до 3 баллов по визуально-аналоговой шкале, улучшились показатели качества жизни по данным опросников EQ-5D-5L и IOF Wrist Fracture Questionnaires – как по шкалам физического функционирования, так и по шкалам психологического благополучия.

При контрольном визите через 12 месяцев (2020 г.) у пациентки отмечалось хорошее самочувствие, отсутствовали нежелательные реакции. Не было пропущено ни одной инъекции ибандроновой кислоты, смещение графика уколов случилось дважды (задержка на 4 и 7 дней). Не зарегистрировано случаев новых переломов. По результатам контроля костной денситометрии через 12 месяцев после начала терапии выявлен прирост МПК в обеих диагностически значимых зонах скелета: в поясничном отделе позвоночника +5% и левой бедренной кости +4%. По данным лабораторных исследований снизились уровни в сыворотке крови биохимического маркера костного ремоделирования β-кросс лапс (β-cross laps) с 0,935 до 0,520 нг/мл, что указывает на замедление активности резорбции костной ткани.

Рекомендовано продолжение терапии препаратом Виванат Ромфарм с общей длительностью лечения 3 года.

Дискуссия

Ибандронат относится к азотсодержащим бисфосфонатам – фармакологической группе препаратов, широко используемых при лечении постменопаузального ОП. Его антирезорбтивная активность в десять раз выше, чем у алендроната, и в два раза выше, чем у ризедроната. Ибандронат ингибирует функцию остеокластов и процессы костной резорбции, не оказывая столь же значимого влияния на функцию костеобразования.

Препарат хорошо изучен в доклинических и клинических исследованиях. На группе эстрогендефицитных крыс с существеннои? потереи? костнои? ткани доказано, что ежедневное или интермиттирующее (каждые 25 днеи?) введение ибандроната предотвращает потерю МПК и развитие нарушений микроархитектоники костной ткани и, таким образом, поддерживает ее прочность [7].

Согласно данным крупного рандоминизированного клинического исследования BONE, у женщин с постменопаузальным ОП терапия ибандронатом в течение трех лет эффективно снижает относительный риск развития переломов позвонков на 62% в сравнении с группой плацебо (p = 0,0001) [8]. Вторичный ITT-анализ этого исследования продемонстрировал, что данный эффект препарата наиболее выражен у женщин в постменопаузе моложе 65 лет, у которых относительный риск позвоночных переломов снижается на 92% в сравнении с плацебо (р = 0,0007).

Также препарат эффективно снижает вероятность развития периферических переломов у женщин в постменопаузе с очень высоким их риском. Так, показано, что у пациенток с показателями Т-критерия в шеи?ке бедренной кости ниже -3,0 через 3 года лечения ибандронатом достигалось снижение относительного риска непозвоночных переломов на 69% [8]. У женщин с исходным Т-критерием поясничных позвонков ниже -2,5 и наличием как минимум одного клинического перелома за последние 5 лет относительная вероятность развития непозвоночных переломов уменьшается на 60% в сравнении с плацебо (p = 0,037) [9]. Снижение относительного риска непозвоночных переломов на фоне терапии ибандронатом в дозировках, применяемых в клинической практике, подтверждено и по результатам метаанализа [12].

По данным G. Bianchi и соавт. (2012), назначение ибандроната в инъекционной внутривенной форме в дозе 3 мг 1 раз в 3 месяца приводило к приросту МПК в бедренной кости на 2,0% в течение первого года терапии и на 3,2% – в течение второго года [15]. На этом фоне прирост МПК в поясничных позвонках составил 4,8% и 6,3% соответственно [15]. Также есть убедительные данные, что назначение ибандроновой кислоты способствует повышению качества и улучшению микроархитектоники костной ткани у женщин с постменопаузальным остеопорозом [11, 14, 16, 17].

Важной особенностью препаратов ибандроновой кислоты является высокий комплаенс и низкий процент досрочного прекращения лечения. Многие работы подтверждают обратную зависимость между кратностью приема лекарства и приверженностью пациента к лечению [18-19]. То есть снижение частоты приема препарата с высокои? степенью вероятности приведет к большему удобству для человека и значимо улучшит его качество лечения. В исследовании BALTO, в которое были включены 342 женщины в постменопаузе, было показано, что большинство пациенток (66,1%) предпочли для лечения своего ОП прием перорального бисфосфоната 1 раз в месяц и только 26,5% больных хотели принимать данную терапию 1 раз в неделю (p = 0,0001) [20]. Эти данные были подтверждены в протоколе PERSIST, где, в сравнении с приемом алендроната 1 раз в неделю, прием ибандроната 1 раз в месяц обеспечивал в среднем на 20% лучшую приверженность к лечению [21]. Безусловно, самые большие преимущества и удобство при лечении ОП дает пациентке применение парентеральной формы ибандроновой кислоты с кратностью введения 1 раз в 3 месяца в виде простой внутривенной инфузии, которая при этом оказывает столь же высокий эффект в отношении прироста МПК в позвоночнике и бедренной кости, что и пероральная форма 150 мг [13, 14].

При пероральном приеме молекула бисфосфоната имеет свойство крайне медленно абсорбироваться в ЖКТ. Частый контакт со слизистой пищевода, особенно на фоне рефлюкса кислого содержимого желудка, может вызывать раздражение слизистой и даже развитие эзофагита [22]. Нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ негативно влияют на приверженность лечению и становятся наиболее частои? причинои? самоотмены препарата [18]. Таким образом, внутривенное введение один раз в три месяца будет характеризоваться значительно меньшим риском возникновения побочных эффектов.

Инъекционные препараты ибандроновой кислоты, например Виванат Ромфарм, могут служить удобным и безопасным вариантом антирезорбтивной терапии для пациентов с ОП, имея редкий режим введения (1 раз в три месяца) и низкую частоту побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, что будет обеспечивать высокий комплаенс и хороший результат лечения [23]. Как видно из приведенных клинических примеров, применение внутривенной формы ибандроновой кислоты в дозе 3 мг 1 раз в 3 месяца, в том числе в сочетании с курсами медицинской реабилитации и соблюдением рекомендаций по физической активности, обеспечивает эффективное воздействие на костный метаболизм, замедление процесса резорбции, прирост МПК и высокий клинический результат лечения постменопаузального ОП.

Выводы

Препараты ибандроновой кислоты характеризуются высокой эффективностью в отношении прироста МПК и профилактики переломов позвонков и непозвоночных переломов в группах высокого риска, хорошим профилем переносимости и безопасности, удобным режимом введения. В связи с этим препараты ибандроновой кислоты, в частности препарат Виванат Ромфарм, могут быть вариантом выбора лечения как у пациенток с неосложненным постменопаузальным ОП, так и у перенесших остеопоротические переломы. Реабилитационные мероприятия, рекомендуемые пациентам для восстановления функциональности после остеопорозного перелома, в том числе и связанной с ним хирургической реконструктивной операции, должны проводиться на фоне назначения патогенетической терапии ОП для снижения риска осложнений и новых переломов. Мероприятия физической терапии позволяют достигать лучших результатов при их назначении на фоне антиостеопоротической фармакологической терапии.

Литература/References

1. Camacho P. M., Petak S. M., Binkley N., Diab D. L., Eldeiry L. S., Farooki A., Harris S. T., Hurley D. L., Kelly J., Lewiecki E. M., Pessah-Pollack R., McClung M., Wimalawansa S. J., Watts N. B. American association of clinical endocrinologists/american college of endocrinology clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis – 2020 Update. EXECUTIVE SUMMARY // Endocr Pract. 2020; 26 (5): 564-570. DOI: 10.4158/GL-2020-0524.
2. Kanis J. A., Harvey N. C., McCloskey E., Bruyère O., Veronese N., Lorentzon M., Cooper C., Rizzoli R., Adib G., Al-Daghri N., Campusano C., Chandran M., Dawson-Hughes B., Javaid K., Jiwa F., Johansson H., Lee J. K., Liu E., Messina D., Mkinsi O., Pinto D., Prieto-Alhambra D., Saag K., Xia W., Zakraoui L., Reginster J. Algorithm for the management of patients at low, high and very high risk of osteoporotic fractures // Osteoporos Int. 2020; 31 (1): 1-12. DOI: 10.1007/s00198-019-05176-3. Epub 2019 Nov 13. Erratum in: Osteoporos Int. 2020; 31 (4): 797-798.
3. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Management of osteoporosis and the prevention of fragility fractures. Revised edition. Edinburgh: SIGN. 2020. 144 p. Режим доступа: https://www.sign.ac.uk/media/1741/sign142.pdf.
4. Bartl R., Goette S., Hadji P., Hammerschmidt T. Persistence and compliance with daily- and weekly-administered bisphosphonates in German women with osteoporosis ECCEO, 2005 Poster (P195).
5. Марченкова Л. А., Макарова Е. В., Герасименко М. Ю. Распространенность остеопороза, ассоциирующихся с ним переломов и уровня информированности по проблеме среди пациентов, проходящих медицинскую реабилитацию // Лечащий Врач. 2020, № 2, с. 54-57. [Marchenkova L. A., Makarova E. V., Gerasimenko M. Yu. Rasprostranennost osteoporoza, assotsiiruyuschikhsya s nim perelomov i urovnya informirovannosti po probleme sredi patsientov, prokhodyaschikh meditsinskuyu reabilitatsiyu [Prevalence of osteoporosis, associated fractures, and level of knowledge about this problem among the patients undergoing medical rehabilitation] // Lechaschii vrach. 2020, № 2, р. 54-57. (In russ.)]
6. Марченкова Л. А., Макарова Е. В., Герасименко М. Ю. Оценка риска остеопоротических переломов и распространенности остеопороза у пациентов в возрасте 50 лет и старше, проходящих медицинскую реабилитацию // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. 2020; 19 (1), с. 13-19. [Marchenkova L. A., Makarova E. V., Gerasimenko M. Yu. Otsenka riska osteoporoticheskikh perelomov i rasprostranennosti osteoporoza u patsientov v vozraste 50 let i starshe, prokhodyaschikh meditsinskuyu reabilitatsiyu [Assesment of osteoporotic fractures risk and osteoporosis prevalence among patients over 50 years old undergoing medical rehabilitation] // Fizioterapiya, balneologiya i reabilitatsiya. 2020; 19 (1), р. 13-19. (In russ.)]
7. Baus F., Lalla S., Endele R., Hothorn L. H. The effects of treatment with ibandronate on bone mass, architecture, biomechanical properties and bone concentration of ibandronate in ovariectomized aged rats // J. Rheumatology. 2002, vol. 29, pp. 2200-2208.
8. Chesnut III C. H., Skag A., Christiansen C. et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis // J Bone Miner Res. 2004; 19: 1241-1249.
9. Bauss F., Schimmer R. C. Ibandronate: the first once-monthly oral bisphosphonate for treatment of postmenopausal osteoporosis // Ther Clin Risk Manag. 2006; 2 (1): 3-18.
10. Inderjeeth C. A., Glendenning P., Ratnagobal S., Inderjeeth D. C., Ondhia C. Long-term efficacy, safety, and patient acceptability of ibandronate in the treatment of postmenopausal osteoporosis // Int J Womens Health. 2014; 7: 7-17. Published 2014 Dec 17. DOI: 10.2147/IJWH.S73944.
11. Recker R. R., Ste-Marie L. G., Langdahl B., et al. Effects of intermittent intravenous ibandronate injections on bone quality and micro-architecture in women with postmenopausal osteoporosis: the DIVA study // Bone. 2010. Vol. 46. P. 660-665.
12. Cranney A., Wells G., Adachi R. Non-vertebral fracture reduction with high- versus low-dose ibandronate: meta-analysis of individual patient data // Ann Rheum Dis. 2007; 66 (suppl. 2): 681.
13. Miller P. D., Recker R. R., Reginster J. Y., Riis B. J., Czerwinski E., Masanauskaite D., Kenwright A., Lorenc R., Stakkestad J. A., Lakatos P. Efficacy of monthly oral ibandronate is sustained over 5 years: the MOBILE long-term extension study // Osteoporos Int. 2012; 23 (6): 1747-1756. DOI: 10.1007/s00198-011-1773-0.
14. Reginster J.-Y., Adami S., Lakatos P., Greenwald M., Stepan J. J., Silverman S. L., Christiansen C., Rowell L., Mairon N., Bonvoisin B., Drezner M. K., Emkey R., Felsenberg D., Cooper C., Delmas P. D., Miller P. D. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study // Ann Rheum Dis. 2006; 65 (5): 654-661. DOI: 10.1136/ard.2005.044958.
15. Bianchi G., Czerwinski E., Kenwright A., Burdeska A., Recker R. R., Felsenberg D. Long-term administration of quarterly IV ibandronate is effective and well tolerated in postmenopausal osteoporosis: 5-year data from the DIVA study long-term extension // Osteoporos Int. 2012; 23 (6): 1769-1778. DOI: 10.1007/s00198-011-1793-9.
16. Bala Y., Kohles J., Recker R. R., et al. Oral ibandronate in postmenopausal osteoporotic women alters micromechanical properties independently of changes in mineralization // Calcified Tissue Int. 2013. Vol. 92. P. 6-14.
17. Recker R. R., Ste-Marie L. G., Langdahl B., et.al. Oral ibandronate preserves trabecular microarchitecture: micro-computed tomography findings from the oral ibandronate Osteoporosis vertebral fracture trial in North America and Europe study // J. Clin Densitom. 2009. Vol. 12. P. 71-76.
18. Tosteoson A. N., Grove M. R., Hammond C. S., Moncur M. M., Ray G. T., Hebert G. M., Pressman A. R., Ettinger B. Early discontinuation of treatment for osteoporosis // American J. Medicine. 2003, vol. 115, pp. 209-216.
19. Hamilton B., McCoy K., Taggert H. Tolerability and compliance with residronate in clinical practice // Osteoporosis International. 2003, vol. 14, pp. 259-262.
20. Emkey R., Koltun W., Beusterien K., Seidman L., Kivitz A., Devas V., Masanauskaite D. Patient preference for once-monthly ibandronate versus once-weekly alendronate in a randomized, open-label, cross-over trial: the Boniva Alendronate Trial in Osteoporosis (BALTO) // Curr Med Res Opin. 2005; 21 (12): 1895-1903. DOI: 10.1185/030079905X74862.
21. Cooper A., Drake J., Brankin E. PERSIST Investigators. Treatment persistence with once-monthly ibandronate and patient support vs. once-weekly alendronate: results from the PERSIST study // Int J Clin Pract. 2006; 60 (8): 896-905. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2006.01059.x.
22. Peter C. P., Handt L. K., Smith S. M. Esophageal irritation due to alendronate sodium tablets: possible mechanisms // Digestive Disease Sciences. 1998, vol. 43, pp. 1998-2002.
23. Inderjeeth C. A., Glendenning P., Ratnagobal S., Inderjeeth D. C., Ondhia C. Long-term efficacy, safety, and patient acceptability of ibandronate in the treatment of postmenopausal.

Л. А. Марченкова¹, кандидат медицинских наук
Е. В. Макарова

ФГБУ НМИЦ РК Минздрава России, Москва, Россия

¹Контактная информация: marchenkovala@nmicrk.ru

DOI: 10.26295/OS.2020.35.27.007

Опыт применения парентеральной формы ибандроновой кислоты в разных клинических ситуациях лечения постменопаузального остеопороза/ Л. А. Марченкова, Е. В. Макарова
Для цитирования: Лечащий врач № 10/2020; Номера страниц в выпуске: 31-35
Теги: женщины, постменопауза, плотность кости, позвоночник

Регистрационный номер

ЛСР-001108/08

Торговое наименование

Бонвива^®

Международное непатентованное название

Ибандроновая кислота

Лекарственная форма

Раствор для внутривенного введения

Состав

Один шприц-тюбик (3 мл) содержит 3 мг ибандроновой кислоты (в виде натрия ибандроната моногидрата 3.375 мг).
1 мл содержит:
активное вещество: ибандроновая кислота 1 мг (в виде натрия ибандроната моногидрата 1.125 мг);
вспомогательные вещества: натрия хлорид — 8.600 мг, кислота уксусная ледяная — 0.510 мг, натрия ацетата тригидрат — 0.204 мг, вода для инъекций до 1.0 мл.

Описание

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Костной резорбции ингибитор — бисфосфонат.

Код АТХ [М05ВА06]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ибандроновая кислота — высокоактивный азотсодержащий бисфосфонат, ингибитор костной резорбции и активности остеокластов. Ибандроновая кислота предотвращает костную деструкцию, вызванную блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей in vivo.
Ибандроновая кислота не нарушает минерализацию костной ткани при назначении в терапевтических дозах для лечения остеопороза и не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. Селективное действие ибандроновой кислоты на костную ткань обусловлено ее высоким сродством к гидроксиапатиту, составляющему минеральный матрикс кости.
Ибандроновая кислота дозозависимо тормозит костную резорбцию и не оказывает прямого влияния на формирование костной ткани. У женщин в менопаузе снижает увеличенную скорость обновления костной ткани до уровня репродуктивного возраста, что приводит к общему прогрессирующему увеличению костной массы, снижению показателей расщепления костного коллагена (концентрации деоксипиридинолина и перекрестно сшитых С— и N-телопептидов коллагена I типа) в моче и сыворотке крови, частоты переломов и увеличению минеральной плотности кости (МПК).
Высокая активность и широкий терапевтический диапазон предоставляют возможность гибкого режима дозирования и интермиттирующего назначения препарата с длительным периодом без лечения в сравнительно низких дозах.
Эффективность

Минеральная плотность кости (МПК)

Внутривенное введение препарата Бонвива^® 3 мг 1 раз в 3 месяца в течение года увеличивает среднюю МПК бедра, шейки бедра, вертела и поясничного отдела позвоночника (L2-L4) на 2.4%, 2.3%, 3.8% и 4.8%, соответственно. Независимо от продолжительности менопаузы и от исходной потери массы костей, применение препарата Бонвива^® приводит к достоверно более выраженному изменению МПК, чем плацебо. Эффект от лечения в течение года, определяемый как увеличение МПК, наблюдается у 92.1% пациентов.
Биохимические маркеры костной резорбции

Клинически значимое снижение сывороточного С-концевого пептида проколлагена I типа (CТX) получено через 3, 6 и 12 месяцев терапии. Через год терапии препаратом Бонвива^® 3 мг внутривенно снижение СТХ составляет 58.6% по сравнению с исходным значением.
Фармакокинетика

Не выявлено прямой зависимости эффективности ибандроновой кислоты от концентрации вещества в плазме крови. Концентрация в плазме крови дозозависимо увеличивается при увеличении дозы от 0.5 до 6 мг.
Распределение

После попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается в костной ткани или выводится с мочой. 40-50% от количества ибандроновой кислоты, циркулирующей в крови, хорошо проникает в костную ткань и накапливается в ней. Кажущийся конечный объем распределения 90 л. Связь с белками плазмы крови 85-87%.
Метаболизм

Данных о том, что ибандроновая кислота метаболизируется, нет. Ибандроновая кислота не ингибирует ферменты 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 системы цитохрома P450.
Выведение

После внутривенного введения 40-50% дозы связывается в костях, остальная часть выводится в неизмененном виде почками.
Терминальный период полувыведения при в/в введении 10-72 часа. Концентрация ибандроновой кислоты в крови снижается быстро и составляет 10% от максимальной через 3 часа после в/в введения.
Общий клиренс ибандроновой кислоты 84-160 мл/мин. Почечный клиренс (60 мл/мин у здоровых женщин в менопаузе) составляет 50-60% общего клиренса и зависит от клиренса креатинина. Разница между общим и почечным клиренсом отражает захват вещества в костной ткани.
Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика ибандроновой кислоты не зависит от пола.
Не выявлено клинически значимых межрасовых различий распределения ибандроновой кислоты у лиц европеоидной и монголоидной рас. Относительно негроидной расы данных недостаточно.
Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек почечный клиренс ибандроновой кислоты линейно зависит от клиренса креатинина (КК). Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (КК ≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин), получавших препарат в дозе 0.5 мг в/в, общий, почечный и внепочечный клиренсы ибандроновой кислоты снижались на 67%, 77% и 50%, соответственно. Однако увеличение системной концентрации не ухудшало переносимость препарата.
Пациенты с нарушением функции печени
Данные о фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют. Печень не играет существенной роли в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится через почки или путем захвата в костной ткани, поэтому для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.
Пожилой возраст

Изученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Следует учитывать возможное снижение функции почек у пожилых пациентов (см. подраздел «Пациенты с нарушением функции почек»).
Дети

Данные о применении препарата Бонвива^® у лиц моложе 18 лет отсутствуют.

Показания

Лечение постменопаузального остеопороза у женщин с повышенным риском переломов. Препарат снижает риск развития переломов позвонков. Влияние на риск переломов шейки бедренной кости не установлено.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или другим компонентам препарата.
Гипокальциемия. До начала применения препарата Бонвива^® так же, как при назначении всех бисфосфонатов, используемых для лечения остеопороза, следует устранить гипокальциемию.
Тяжелое нарушение функции почек (креатинин сыворотки крови >200 мкмоль/л (2.3 мг/дл) или клиренс креатинина <30 мл/мин).
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст (безопасность и эффективность у лиц моложе 18 лет не установлена).

Способ применения и дозы

Препарат только для внутривенного применения!
Вводится только специалистом. Следует избегать его внутриартериального введения или попадания в окружающие ткани. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски. Следует использовать иглы в комплекте со шприц-тюбиками. Шприц-тюбик предназначен только для однократного введения.
Стандартный режим дозирования
3 мг внутривенно болюсно (в течение 15-30 секунд) 1 раз в 3 месяца.
Пациенту дополнительно следует принимать кальций и витамин D.
В случае пропуска плановой инъекции, необходимо провести инъекцию сразу, как только появится возможность. Далее введение препарата продолжить через каждые 3 месяца после последнего введения.
Нельзя назначать препарат чаще 1 раза в 3 месяца.
Во время лечения следует контролировать функцию почек, содержание сывороточного кальция, фосфора и магния.
Особые указания по дозированию

Рекомендации по дозированию у особых групп пациентов указаны в разделе «Особенности применения препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания, детьми и взрослыми, имеющими хронические заболевания».

Меры предосторожности

Остеопороз может быть подтвержден при выявлении низкой МПК (T индекс < -2 SD [Standard deviation — стандартное отклонение]), перелома (в т.ч. в анамнезе) или низкой минеральной плотности костной ткани (Т индекс < -2.5 SD) при отсутствии подтвержденного перелома.
До начала применения препарата Бонвива^® следует скорригировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса. Пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D. Если пациент получает с пищей недостаточно кальция и витамина D, то следует дополнительно принимать их в виде пищевых добавок.
Перед каждой инъекцией следует определять креатинин сыворотки крови.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями, получающие нефротоксичную терапию, у которых возможно ухудшение функции почек, должны тщательно наблюдаться.
При применении бисфосфонатов у пациентов с онкологическими заболеваниями наблюдался остеонекроз челюсти, наиболее часто ассоциированный с удалением зуба и/или локальной инфекцией (в частности, остеомиелитом). Остеонекроз челюсти развивался главным образом на фоне внутривенного применения бисфосфонатов, которое часто сопровождалось химиотерапией и применением глюкокортикостероидов.
Остеонекроз челюсти также отмечался на фоне приема пероральных форм бисфосфонатов для лечения остеопороза.
При наличии таких сопутствующих факторов риска, как онкологическое заболевание, лучевая или химиотерапия, прием глюкокортикостероидов, а также недостаточная гигиена полости рта, рекомендовано проведение стоматологического осмотра и соответствующего профилактического лечения перед назначением бисфосфонатов.
Во время лечения бисфосфонатами необходимо избегать инвазивных стоматологических процедур.
Хирургическое стоматологическое вмешательство на фоне терапии бисфосфонатами может усилить проявление остеонекроза челюсти. Неизвестно, снижает ли риск возникновения остеонекроза отмена бисфосфонатов. Решение о проведении лечения необходимо принимать для каждого пациента индивидуально после оценки соотношения риск/польза.
При приеме бисфосфонатов, в том числе и препарата Бонвива^®, возможно возникновение тяжелого болевого синдрома: боли в суставах, костях и мышцах. Боли возникали как через сутки, так и спустя несколько месяцев от начала приема препарата, у большинства пациентов разрешались после прекращения терапии, у некоторых из них симптомы возобновлялись после повторного назначения того же или другого препарата.
Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедра отмечены на фоне приема бисфосфонатов, в первую очередь у пациентов, получающих длительное лечение по поводу остеопороза. Причинно-следственная связь не установлена. Переломы данного типа отмечались также у пациентов с остеопорозом, не получавших терапию бисфосфонатами.
Поперечные и короткие косые переломы могут быть локализованы по всей длине бедренной кости от малого вертела до надмыщелкового возвышения. Возникновение атипичных переломов происходит спонтанно или в результате небольших травм. За недели или месяцы до возникновения завершенного перелома бедра пациенты испытывают боль в бедре или в паховой области, которая часто сопровождается рентгенологическими признаками стрессового перелома. По причине того, что атипичные переломы часто являются двусторонними, необходимо контролировать состояние другого бедра у пациентов с диафизарным переломом бедренной кости. Отмечено плохое заживление атипичных переломов.
При подозрении на наличие атипичного перелома и до получения результатов обследования следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами, исходя из оценки соотношения польза/риск в каждом конкретном случае.
Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать о любой боли в бедре или в паховой области во время терапии бисфосфонатами. При наличии данных симптомов необходимо провести обследование для выявления неполного перелома бедра.
Инструкции по уничтожению

Уничтожение шприцев/игл

При использовании и уничтожении шприцев и других медицинских изделий, содержащих иглы, следует строго соблюдать следующие правила: