Иксазомиб инструкция по применению цена

Дата согласования: 02.12.2019

• Фотографии упаковок
• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности

Фотографии упаковок

Капсулы, 2,3 мг: твердые, желатиновые, № 4; корпус и крышечка — светло-розового цвета, с надписями «Takeda» — на крышечке и «2.3 mg» — на корпусе, нанесенными черными чернилами.

Капсулы, 3 мг: твердые, желатиновые, № 4; корпус и крышечка —  — светло-серого цвета, с надписями «Takeda» — на крышечке и «3 mg» — на корпусе, нанесенными черными чернилами;

Капсулы, 4 мг: твердые, желатиновые, № 3; корпус и крышечка — светло-оранжевого цвета, с надписями «Takeda» — на крышечке и «4 mg» — на корпусе, нанесенными черными чернилами.

Содержимое капсул — порошок от белого до желтовато-белого цвета.

Фармакологическое действие

Иксазомиб является обратимым ингибитором протеасом. Иксазомиб преимущественно связывается и подавляет химотрипсиноподобную активность субъединицы бета-5 20S протеасомы.

Иксазомиб вызывает апоптоз культивируемых in vitro клеточных линий множественной миеломы. Иксазомиб проявлял цитотоксичность in vitro в отношении клеток миеломы, взятых у пациентов с развившимися рецидивами после многократных циклов терапии, включавших бортезомиб, леналидомид и дексаметазон. Комбинация иксазомиба и леналидомида демонстрировала синергическое цитотоксическое действие на клеточные линии множественной миеломы. В условиях in vivo иксазомиб проявлял противоопухолевое действие на модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы мышей.

Кардиоэлектрофизиология. Нинларо^® не удлинял интервал QTc при воздействиях, соответствующих клиническим, по результатам фармакокинетическо-фармакодинамического анализа данных 245 пациентов.

Всасывание. После приема внутрь медиана T_max иксазомиба в плазме составляла 1 ч. Значение абсолютной биодоступности после перорального приема составляло 58% по результатам популяционного анализа фармакокинетики. AUC иксазомиба увеличивается дозозависимым образом в диапазоне доз от 0,2 до 10,6 мг. Исследование влияния приема пищи, проведенное у пациентов, получавших однократную дозу 4 мг иксазомиба, показало, что пища с высоким содержанием жиров понижала AUC иксазомиба на 28% и C_max на 69%.

Распределение. Иксазомиб на 99% связывается с белками плазмы и распределяется в эритроциты с соотношением «кровь-плазма», составляющем 10. V_ss составляет 543 л.

Выведение. По результатам популяционного анализа фармакокинетики, системный клиренс составлял около 1,9 л/ч с изменчивостью индивидуальных значений величиной 44%. T_1/2 в конечной фазе иксазомиба составлял 9,5 дня. После еженедельного перорального применения отношение накопления было определено как двукратное.

Метаболизм. После перорального приема дозы с радиоизотопной меткой иксазомиб представлял 70% всего связанного с препаратом радиоактивного материала в плазме. Основным механизмом выведения иксазомиба считают метаболизм под действием множественных ферментов CYP и неCYP белков. При клинически значимых уровнях концентрации иксазомиба исследования in vitro с использованием изоферментов цитохрома Р450, полученных на основе человеческой комплементарной ДНК, показали, что не существует специфического изофермента CYP, преимущественно участвующего в метаболизме иксазомиба. При концентрациях более высоких, чем клинические, иксазомиб подвергался метаболизму под действием многих изоформ CYP с оценочными долями участия: ЗА4 (42%), 1А2 (26%), 2В6 (16%), 2С8 (6%), 206 (5%), 2С19 (5%) и 2С9 (< 1%).

Выделение. После перорального приема однократной дозы ¹⁴С-иксазомиба у 5 пациентов с распространенной злокачественной опухолью 62% поступившей радиоактивности было выведено с мочой и 22% — с калом. Неизмененный иксазомиб, выведенный с мочой, составлял <3,5% введенной дозы.

Особые группы пациентов

Возраст, пол, этническая принадлежность. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста (в диапазоне 23–91 года), пола, площади поверхности тела (диапазон 1,2–2,7 м²) или расовой принадлежности на клиренс иксазомиба на основании популяционного анализа фармакокинетики.

Нарушения функции печени. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (общий билирубин <ВГН и ACT>ВГН, или общий билирубин >1–1,5 × ВГН и любое значение ACT) на основании популяционного анализа фармакокинетики. Фармакокинетические данные были описаны у пациентов с нормальной функцией печени при приеме иксазомиба в дозе 4 мг (N=12), умеренными нарушениями функции печени при дозе 2,3 мг (общий билирубин >1,5–3 × ВГН, N=13) или тяжелыми нарушениями функции печени при дозе 1,5 мг (общий билирубин >3 × ВГН, N=18). Нормализованные по дозе средние значения AUC были на 20% выше у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Нарушения функции почек. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести (Cl креатинина >30 мл/мин) на основании популяционного анализа фармакокинетики. Фармакокинетические данные были описаны при дозе иксазомиба 3 мг у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина > 90 мл/мин, N=18), тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин, N=14) или заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа (N=6). Средние значения AUC были на 39% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации иксазомиба перед диализом, во время и после его проведения были сходными, что свидетельствовало о том, что иксазомиб не выводится при проведении диализа.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: тромбоцитопения; желудочно-кишечная токсичность; периферическая нейропатия; периферические отеки; кожные реакции; гепатотоксичность; эмбриофетотоксичность.

Беременность

Краткое описание риска. Механизм действия Нинларо^® и данные, полученные в ходе исследований репродуктивной токсичности у животных, указывают на то, что Нинларо^® может оказывать вредное влияние на плод при применении у беременных женщин. Клинические данные относительно потенциального влияния Нинларо^® на беременность или развитие эмбриона или плода отсутствуют. Иксазомиб обусловливал эмбриофетотоксичность у беременных крыс и кроликов в дозах, приводящих к воздействию, слегка превышающему то, которое наблюдается у пациентов, получающих рекомендуемые дозы. Женщина должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и избегать беременности в период применения Нинларо^®.

В общей популяции США оцениваемый риск выраженных врожденных дефектов или невынашивания при клинически установленной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.

Данные, полученные в исследованиях на животных. При исследовании эмбриофетального развития на беременных кроликах у плода наблюдалось повышение частоты неправильного развития/изменений скелета (сращение хвостовых позвонков, изменение числа поясничных позвонков и полноценные добавочные ребра) при дозах, которые являлись токсичными и для самки (>0,3 мг/кг). Уровни воздействия дозой 0,3 мг/кг у кроликов были в 1,9 раза выше, чем средняя доза воздействия у человека при применении рекомендуемых доз 4 мг. В исследовании по определению диапазона доз, влияющих на эмбриофетальное развитие крыс, при дозах, которые являлись токсичными для самки, наблюдалось снижение массы тела плода, тенденция к понижению жизнеспособности плода и увеличению частоты постимплантационной гибели плода при дозах 0,6 мг/кг. Уровни воздействия у крыс при дозах 0,6 мг/кг были в 2,5 раза выше, чем средний уровень воздействия у человека при применении рекомендуемых доз 4 мг.

Лактация

Краткое описание риска. Нет данных о выделении Нинларо^® или его метаболитов с грудным молоком и влиянии препарата на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на образование грудного молока. Ввиду того, что степень риска развития серьезных нежелательных реакций у ребенка при применении Нинларо^® неизвестна, следует рекомендовать женщине прекратить грудное вскармливание в период лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы.

Женщины и мужчины, способные к деторождению

Контрацепция. Пациенты мужского и женского пола, способные к деторождению, должны применять надежные средства контрацепции в период лечения и в течение 90 дней после него. Известно, что дексаметазон оказывает слабое или средней силы индуцирующее действие на изофермент CYP3A4, а также на другие ферменты и белки-переносчики. Поскольку Нинларо^® применяется совместно с дексаметазоном, следует учитывать риск снижения эффективности противозачаточных средств. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

Нинларо^® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

Внутрь, 1 раз в неделю, в один и тот же день недели и приблизительно в одно и то же время, в течение первых 3 нед 4-недельного цикла. Нинларо^® следует принимать по крайней мере за 1 ч до или по крайней мере через 2 ч после приема пищи. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой. Капсулу не следует раздавливать, жевать или открывать.

Режим дозирования

Рекомендуемые начальные дозы Нинларо^® составляют 4 мг, принимаемые внутрь 1 раз в неделю в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла лечения.

Рекомендуемые начальные дозы леналидомида составляют 25 мг, принимаемые внутрь ежедневно с 1-го по 21-й дни 28-дневного цикла лечения.

Рекомендуемые начальные дозы дексаметазона составляют 40 мг, применяемые в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни 28-дневного цикла лечения.

Таблица 1

Схема применения Нинларо^® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

V — прием лекарственного препарата.

N — отсутствие приема лекарственного препарата.

Для получения дополнительной информации по леналидомиду и дексаметазону следует обратиться к инструкциям по их медицинскому применению.

Перед началом нового цикла терапии:

— абсолютное количество нейтрофилов должно быть, по крайней мере. 1000/мм³;

— количество тромбоцитов должно быть, по крайней мере 75000/мм³;

— негематологическая токсичность должна в целом восстановиться до исходного состояния пациента или до 1-й степени или ниже, по усмотрению врача.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Сопутствующая терапия

Следует оценить необходимость профилактического назначения противовирусных препаратов у пациентов, получающих Нинларо®, с целью снизить риск реактивации вируса опоясывающего герпеса (см. «Побочные действия»).

Задержка приема или пропущенные дозы. В случае задержки или пропуска приема очередной капсулы Нинларо^® препарат следует принять, только если до приема следующей запланированной дозы осталось >72 ч. Пропущенную дозу не следует принимать менее чем за 72 ч перед приемом следующей запланированной дозы. Не следует принимать двойную дозу препарата вместо пропущенной дозы.

В случае возникновения рвоты после приема препарата не следует принимать дополнительную дозу. Пациент должен продолжить лечение препаратом со следующей запланированной дозы.

Указания по изменению дозы

Последовательность уменьшения дозы Нинларо^® представлена в таблице 2, рекомендации по коррекции дозы приведены в таблице 3.

Таблица 2

Снижение дозы Нинларо^® вследствие нежелательных реакций

 * Рекомендуемая начальная доза 3 мг у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, тяжелыми нарушениями функции почек или заболеваниями почек терминальной стадии, требующими диализа.

Рекомендуется чередующийся подход к изменению дозы Нинларо^® и леналидомида при тромбоцитопении, нейтропении и сыпи, как описано в таблице 3. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению леналидомида, если требуется снижение дозы леналидомида.

Таблица 3

Указания по изменению дозы Нинларо^® при применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

*При повторных проявлениях токсичности рекомендуется использовать схему последовательного приема леналидомида и Нинларо^®.

**Градация основана на Общих терминологических критериях нежелательных явлений Национального института онкологии США (СТСАЕ, версия 4.03).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов старше 65 лет показали отсутствие необходимости в коррекции дозы иксазомиба.

В исследованиях иксазомиба не выявлено клинически значимых различий безопасности и эффективности препарата у пациентов моложе 65 лет и пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Нарушение функции печени. Начальную дозу Нинларо^® снижают до 3 мг у пациентов с умеренными (общий билирубин выше чем 1,5–3 ? ВГН) или тяжелыми (общий билирубин выше чем 3 ? ВГН) нарушениями функции печени.

Нарушение функции почек. Начальную дозу Нинларо^® снижают до 3 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина ниже чем 30 мл/мин) или заболеваниями почек в терминальной стадии, требующих диализа. Нинларо^® не может быть выведен путем проведения диализа. Относительно рекомендаций по дозированию леналидомида у пациентов с нарушениями функции почек следует обратиться к инструкции по его медицинскому применению.

Дети и подростки. Безопасность и эффективность применения иксазомиба у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Следующие нежелательные реакции подробно описаны в разделе «Особые указания»:

— тромбоцитопения;

— желудочно-кишечная токсичность;

— периферическая нейропатия;

— периферические отеки;

— кожные реакции;

— гепатотоксичность.

Опыт применения в клинических исследованиях

Поскольку Нинларо^® применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, следует ознакомиться с информацией о нежелательных реакциях этих препаратов в инструкции по медицинскому применению.

Популяция оценки безопасности в базисном исследовании 3-й фазы включала 720 пациентов с рецидивирующей и/или устойчивой к лечению множественной миеломой, получавших Нинларо^® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с Нинларо^®: N=360) или плацебо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с плацебо; N=360) и 115 пациентов из двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (?20 %), которые были зарегистрированы у 417 пациентов, получавших Нинларо^®, и 418 пациентов, получавших плацебо, являлись диарея (39 по сравнению с 32%), тромбоцитопения (33 по сравнению с 21%), нейтропения (33 по сравнению с 30%), запор (30 по сравнению с 22%), периферическая нейропатия (25 по сравнению с 20%), тошнота (23 по сравнению с 18%), периферические отеки (23 по сравнению с 17%), рвота (20 по сравнению с 10%) и инфекции верхних дыхательных путей (21 по сравнению с 16%).

Серьезные нежелательные реакции, зарегистрированные у ?2% пациентов, включали тромбоцитопению (2%) и диарею (2%).

Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA) (см. табл. 4). Для описания частоты нежелательных реакций (HP) используется классификация, основанная на рекомендациях Совета международных научно-медицинских организаций (CIOMS): очень часто (?1/10); часто (?1/100 до <1/10); нечасто (?1/1000 до <1/100); редко (?1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (не может быть рассчитана на основе доступных данных).

Таблица 4

Нежелательные реакции при применении Нинларо® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (все степени тяжести, 3-й степени и 4-й степени)

* Представляет группу предпочтительных терминов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Прекращение лечения

Развитие каждой из перечисленных нежелательных реакций потребовало отмены одного или более из трех лекарственных препаратов у ?1% пациентов в группе Нинларо^®.

Тромбоцитопения. У 3% пациентов, принимавших Нинларо^®, и 1% пациентов, получавших плацебо, во время лечения количество тромбоцитов составило <10000/мм³. У менее 1% пациентов в обеих группах количество тромбоцитов во время лечения снизилось до <5000/мм³. Развитие тромбоцитопении привело к отмене одного или более из трех препаратов у <1% пациентов в группе Нинларо^® и 1% пациентов в группе плацебо. Тромбоцитопения не сопровождалась увеличением частоты геморрагических проявлений или количества переливаний тромбоцитарной массы.

Токсические эффекты со стороны ЖКТ. Диарея приводила к отмене одного или более из трех препаратов у 1% пациентов в группе Нинларо^® и <1% пациентов в группе плацебо.

Сыпь. Сыпь наблюдались у 18% пациентов в группе Нинларо^® по сравнению с 10% пациентов в группе плацебо. Чаще всего в обеих группах выявлялись пятнисто-папулезные и макулезные высыпания. Сыпь 3-й степени зарегистрирована у 2% пациентов в группе Нинларо^® по сравнению с 1% в группе плацебо. Появление высыпаний привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у <1% пациентов в обеих группах.

Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия возникла у 25% пациентов в группе Нинларо^® по сравнению с 20% пациентов в группе плацебо. Периферическая нейропатия 3-й степени зарегистрирована у 2% пациентов в обеих группах. Наиболее часто развивалась периферическая сенсорная нейропатия (16 и 12% в группе Нинларо^® и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия встречалась нечасто в обеих группах (<1%). Развитие периферической нейропатии привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у 1% пациентов в группе Нинларо^® по сравнению с <1% пациентов в группе плацебо.

Расстройства зрения. Расстройства зрения описывали многими различными терминами предпочтительного употребления, суммарно их частота составляла 24% у пациентов, получавших схему с Нинларо^®, и 15% у пациентов, получавших схему с плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были нечеткость зрения (5% при схеме с Нинларо^® и 4% при схеме с плацебо), сухость глаз (4% при схеме с Нинларо^® и <1% при схеме с плацебо), конъюнктивит (5% при схеме с Нинларо^® и 1% при схеме с плацебо) и катаракта (4% при схеме с Нинларо^® и 5% при схеме с плацебо). Нежелательные реакции 3-й степени наблюдались у 2% пациентов в обеих группах.

Другие нежелательные реакции

По доступным данным, полученным за рамками исследования 3-й фазы, в редких случаях сообщалось о следующих серьезных нежелательных реакциях: острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), синдром Стивенса-Джонсона, поперечный миелит, синдром задней обратимой энцефалопатии, синдром лизиса опухоли и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

В базисном исследовании 3-й фазы (N=720) и двойном слепом плапебо-контролируемом исследовании (N=115) перечисленные ниже нежелательные реакции встречались с одинаковой частотой в группе Нинларо^® и группе плацебо: усталость (26 против 24%), снижение аппетита (12 против 9%), артериальная гипотензия (4% в каждой группе), сердечная недостаточность (3% в каждой группе), аритмия (12 против 11%), а также нарушение функции печени, в т.ч. изменение уровня печеночных ферментов (8 против 6%).

Частота возникновения тяжелых (3–4-й степени) форм гипокалиемии была выше в группе Нинларо^® (5%), чем в группе плацебо (<1%).

Развитие грибковой и вирусной пневмонии с летальным исходом регистрировалось у пациентов, получавших комбинацию Нинларо^®, леналидомид и дексаметазон, редко. Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях нежелательных реакций, в т.ч. не перечисленных в данном описании.

Фармакокинетические взаимодействия

Мощные индукторы CYP3A. Следует избегать одновременного применения Нинларо^® с мощными индукторами CYP3A (такими как рифампин, фенитоин, карбамазепин и зверобой). Совместное применение Нинларо^® с рифампином понижает C_max иксазомиба на 54% и AUC на 74%.

Мощные ингибиторы CYP3A. Совместное применение Нинларо^® с кларитромицином, мощным ингибитором CYP3A, не привело к клинически значимому изменению наличия иксазомиба в системном кровотоке.

Мощные ингибиторы СYР1А2. По данным популяционного анализа фармакокинетики, одновременное применение иксазомиба с мощными ингибиторами CYP1А2 не привело к клинически значимому изменению системного воздействия иксазомиба.

Влияние Нинларо^® на ЛС. Нинларо^® не является ни обратимым, ни зависящим от длительности применения ингибитором изоформ CYP — 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4/5. Иксазомиб не индуцировал активности CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 или уровней, соответствующих иммунореактивных белков. При применении Нинларо^® не ожидается развития лекарственных взаимодействий путем подавления или индукции CYP.

Взаимодействия, связанные с переносчиками. Иксазомиб является низкоаффинным субстратом P-gp. Иксазомиб не является субстратом BCRP, MRP2 (белка 2 множественной лекарственной резистентности) или печеночных ОАТР (транспортных полипептидов органических анионов). Иксазомиб не является ингибитором P-gp, BCRP, MRP2, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ (переносчика органических катионов) 2-го типа, ОАТ (переносчика органических анионов) 1-го и 3-го типа, МАТЕ (белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов) 1 или 2-К. При применении Нинларо^® не ожидается развития лекарственных взаимодействий, связанных с переносчиками.

Пероральные контрацептивы. При одновременном применении Нинларо^® с дексаметазоном, который является слабым или умеренным индуктором CYP3A4, а также других ферментов и белков-переносчиков, необходимо учитывать риск снижения эффективности пероральных контрацептивов. Женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Тромбоцитопения. Имеются сообщения о тромбоцитопении при применении Нинларо^® с максимальным снижением числа тромбоцитов, наблюдаемым между 14–21-м днями каждого 28-дневного цикла, и восстановлением до исходного уровня к началу следующего цикла терапии. В ходе лечения у 3% пациентов при схеме применения с Нинларо^® и 1% пациентов при схеме применения с плацебо отмечалось количество тромбоцитов ≤10000/мм³. У менее чем 1% пациентов на фоне использования обеих схем отмечалось количество тромбоцитов ≤5000/мм³. Отмена лечения из-за тромбоцитопении встречалась со сходной частотой при обеих схемах лечения (<1% пациентов при применении Нинларо^® и 2% пациентов при применении плацебо отменяли одно или более из трех применяемых ЛС). Частота переливания тромбоцитарной массы составляла 6% при схеме применения с Нинларо^® и 5% пациентов при схеме применения с плацебо.

Количество тромбоцитов контролируют как минимум ежемесячно в ходе лечения препаратом Нинларо^®.

Рекомендуется рассмотреть более частый контроль в течение первых 3 циклов терапии. Тромбоцитопения коррегируется с помощью изменений дозы (см. «Способ применения и дозы») и переливания тромбоцитарной массы согласно стандартным медицинским рекомендациям.

Желудочно-кишечная токсичность. На фоне применения Нинларо^® отмечались диарея, запор, тошнота и рвота, эпизодически требовавшие применения противодиарейных, противорвотных средств и поддерживающего лечения. Диарея описана у 42% пациентов при схеме применения с Нинларо^® и у 36% пациентов при схеме применения с плацебо, запор — у 34 и 25% пациентов соответственно, тошнота — у 26 и 21% пациентов соответственно и рвота — у 22 и 11% пациентов соответственно. Диарея приводила к отмене одного или более из трех применяемых ЛС у 1% пациентов при применении Нинларо^® и <1% пациентов при применении плацебо. При симптомах 3-й или 4-й степени модифицируют дозу (см. «Способ применения и дозы»).

Периферическая нейропатия. Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферической нейропатии имели 1-ю степень (18% при схеме применения с Нинларо^® и 14% при схеме применения с плацебо) и 2-ю степень (8% при схеме применения с Нинларо^® и 5% при схеме применения с плацебо). Нежелательные реакции в виде периферической нейропатии 3-й степени наблюдались у 2% пациентов при обеих схемах; нежелательных реакций 4-й степени или серьезных нежелательных реакций не отмечено.

Наиболее часто наблюдающейся реакцией оказалась периферическая сенсорная нейропатия (19 и 14% при схеме с Нинларо^® и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия наблюдалась при обеих схемах нечасто (<1%). Периферическая нейропатия приводила к отмене одного или более из трех применяемых ЛС у 1% пациентов при обеих схемах. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие симптомов нейропатии. Пациентам с вновь выявленной периферической нейропатией или ухудшением имеющейся может требоваться изменение дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Периферические отеки. Периферические отеки были описаны у 25 и 18% пациентов при схеме применения с Нинларо^® и плацебо соответственно. Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферических отеков имели 1-ю степень (16% при схеме применения с Нинларо^® и 13% при схеме применения с плацебо) и 2-ю степень (7% при схеме применения с Нинларо^® и 4% при схеме применения с плацебо).

Периферические отеки 3-й степени наблюдались у 2 и 1% пациентов при схеме применения с Нинларо^® и плацебо соответственно. Периферических отеков 4-й степени не отмечено. Случаев отмены лечения из-за периферических отеков не было. Следует оценить основную причину и проводить поддерживающее лечение согласно необходимости. При симптомах 3-й или 4-й степени коррегируют дозу дексаметазона согласно инструкции по его медицинскому применению или дозу Нинларо^® (см. «Способ применения и дозы»).

Кожные реакции. Сыпь описана у 19% пациентов при схеме применения с Нинларо^® и у 11% пациентов при схеме применения с плацебо. Большинство случаев нежелательных реакций в виде сыпи имели 1-ю степень (10% при схеме применения с Нинларо^® и 7% при схеме применения с плацебо) или 2-ю степень (6% при схеме применения с Нинларо^® 3 % при схеме применения с плацебо). Сыпь 3-й степени отмечена у 3% пациентов при схеме применения с Нинларо^® и у 1% пациентов при схеме применения с плацебо.

Нежелательных реакций в виде сыпи 4-й степени или серьезных нежелательных реакций в виде сыпи не отмечено. Наиболее частым видом сыпи при обеих схемах являлись макулопапулезная и макулезная сыпь. Сыпь приводила к отмене одного или более из трех применяемых ЛС у <1% пациентов при обеих схемах. Сыпь контролируют с помощью поддерживающего лечения или изменений дозы в случае 2-й степени или выше (см. «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность. Лекарственное поражение печени, гепатоцеллюлярные повреждения, стеатоз печени, холестатический гепатит и гепатотоксичность были описаны у <1% пациентов в каждой из перечисленных реакций, получавших Нинларо^®. Были отмечены нарушения функции печени (6% при схеме применения с Нинларо^® и 5% пациентов при схеме применения с плацебо).

Следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и коррегировать дозу при симптомах 3-й или 4-й степени (см. «Способ применения и дозы»).

Эмбриофетотоксичность. На основании знаний о механизме действия и результатов исследований на животных Нинларо^® может оказывать вредное влияние на плод при применении у беременных женщин. Адекватные и строго контролируемые исследования применения Нинларо^® у беременных женщин отсутствуют. Иксазомиб обусловливал эмбриофетотоксичность у беременных крыс и кроликов в дозах, приводящих к воздействию, слегка превышающему то, которое наблюдается у пациентов, получающих рекомендуемые дозы.

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать избегать беременности в период применения Нинларо^®. Если Нинларо^® применяется в период беременности или женщина забеременела во время применения Нинларо^®, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Следует рекомендовать способным к деторождению женщинам применение надежных средств контрацепции в период применения Нинларо^® и в течение 90 дней после приема последней дозы. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Нинларо^® является цитотоксическим препаратом. Следует соблюдать правила обращения и утилизации цитотоксических препаратов. Не следует открывать или разрушать капсулы. Следует избегать непосредственного контакта с содержимым капсулы. В случае разрушения капсулы избегать непосредственного контакта содержимого капсулы с кожей или глазами. Если произошел контакт с кожей, тщательно промыть водой с мылом. Если произошел контакт с глазами, тщательно промыть водой.

Любое неиспользованное количество лекарственного препарата или отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Препарат Нинларо^® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В клинических исследованиях наблюдались усталость и головокружение. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от вождения автомобиля и управления механизмами при наличии данных симптомов.

Капсулы 2,3 мг, 3 мг и 4 мг. По 1 капс. в блистере ПВХ Алюминий/Алюминий, вклеенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке помещают вместе с инструкцией по применению в пачку картонную. 3 картонные пачки помещают в общую картонную пачку. На защитной наклейке голографическим способом указывают логотип «Takeda»

и/или

По 1 капс. в блистере ПВХ Алюминий/Алюминий, вклеенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке помещают вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

В случае упаковки на ООО «Такеда Фармасьютикалс», Россия:

Капсулы 2,3 мг, 3 мг и 4 мг. По 1 капс. в блистере ПВХ Алюминий/Алюминий, вложенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке помещают вместе с инструкцией по применению в пачку картонную. 3 картонные пачки помещают в общую картонную пачку. На защитной наклейке голографическим способом указывают логотип «Takeda»

и/или

По 1 капс. в блистере ПВХ Алюминий/Алюминий, вложенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке помещают вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Хаупт Фарма Амарег ГмбХ, Германия. Haupt Pharma Amareg GmbH, Germany. Donaustaufer Strasse 378. 93055 Regensburg.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение Такеда Фарма А/С, Дания. Takeda Pharma A/S, Denmark Dybendal Alle 10, DK-2630 Taastrup.

Фасовщик/Упаковщик АндерсонБрекон (Великобритания) Лимитед, Соединенное Королевство AndersonBrecon (UK) Limited. United Kingdom Unit 1, Talgarth Business Park Trefecca Road Talgarth, Brecon, Powys, LD3 OPQ.

или

Упаковщик АндерсонБрекон (Великобритания) Лимитед, Соединенное Королевство AndersonBrecon (UK) Limited. United Kingdom Units 2-7, Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye, Hereford, HR3 5PG.

Выпускающий контроль качества Такеда Фарма А/С, Дания Takeda Pharma A/S, Denmark, Dybendal Alle 10, DK-2630 Taastrup.

В случае упаковки на ООО « Такеда Фармасьютикалс», Россия, указывают:

Упаковщик/Выпускающий контроль качества: ООО «Такеда Фармасьютикалс», Россия. 150066, г. Ярославль, ул. Технопарковая, 9.

Тел.: (495) 933-55-11; факс: (495) 502-16-25.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества
ИКСАЗОМИБ

В комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с множественной миеломой, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии.

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

Вызывает гепатотоксичность.

Применение при нарушениях функции почек

Вызывает периферические отеки.

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Применение у пожилых пациентов

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Инструкция по применению Нинларо капсулы 4мг N3

Противоопухолевый препарат

Показания к применению

Иксазомиб показан для лечения пациентов с множественной миеломой в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, которые получили по крайней мере один курс предшествующей терапии.

Рекомендации по применению

Нинларо® следует принимать один раз в неделю, в один и тот же день недели и приблизительно в одно и то же время, в течение первых трех недель четырехнедельного цикла. Нинларо® следует принимать, по крайней мере, за один час до или, по крайней мере, через два часа после приема пищи. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой. Капсулу не следует раздавливать, жевать или открывать.

Рекомендуемые начальные дозы Нинларо® составляют 4 мг, принимаемые внутрь один раз в неделю в 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла лечения.

Рекомендуемые начальные дозы леналидомида составляют 25 мг, принимаемые внутрь ежедневно с 1 по 21 дни 28-дневного цикла лечения.

Рекомендуемые начальные дозы дексаметазона составляют 40 мг, применяемые в 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла лечения.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C (не замораживать). Хранить в оригинальной упаковке непосредственно до приема каждой капсулы

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действие

Иксазомиб является обратимым ингибитором протеасомы. Иксазомиб преимущественно связывает и ингибирует химотрипсиноподобную активность бета-5-субъединицы 20S-протеасомы.

Иксазомиб индуцировал апоптоз множественных клеточных линий миеломы in vitro. Иксазомиб продемонстрировал цитотоксичность in vitro против клеток миеломы у пациентов с рецидивами заболевания после нескольких предшествующих курсов лечения, включая прием бортезомиб, леналидомид и дексаметазон. Комбинация иксазомиба и леналидомида продемонстрировала синергический цитотоксический эффект в множественных клеточных линиях миеломы. In vivo иксазомиб продемонстрировал противоопухолевую активность в моделе ксенотрансплантации опухоли у мышей с множественной миеломой.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема медиана времени достижения максимальной концентрации иксазомиба в плазме составляло один час. Средняя абсолютная пероральная биодоступность составляла 58%. AUC иксазомиба увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 0,2 до 10,6 мг.

Высококалорийная пища снижает AUC иксазомиба на 28% и Cmax на 69%.

Распределение

Иксазомиб на 99% связывается с белками плазмы и распределяется в эритроцитах с отношением крови к плазме 1 к 10. Стационарный объем распределения составляет 543 л.

Метаболизм

После перорального приема радиоактивной меченой дозы иксазомиба 70% дозы определяется в плазме. Ожидается, что метаболизм опосредуется ферментами CYP и белками, не являющимися CYP. При клинических концентрациях иксазомиба в исследованиях in vitro было показано, что никакой специфический изофермент цитохрома не отвечает преимущественно за метаболизм иксазомиба. При более высоких, чем клинические концентрации, иксазомиб метаболизировался множественными изоформами CYP с относительным вкладом — 3A4 (42%), 1A2 (26%), 2B6 (16%), 2C8 (6%), 2D6 (5%), 2C19 ( 5%) и 2С9 (<1%).

Выведение

На основе популяционного анализа системный клиренс иксазомиба составлял приблизительно 1,9 л/ч с индивидуальной изменчивостью 44%. T1/2 иксазомиба составляет 9,5 дней. После недельного перорального дозирования коэффициент накопления равен 2.

После введения одной пероральной дозы 14C-иксазомиба 62% вводимой радиоактивности выводилось с мочой и 22% с фекалиями. Неизменный иксазомиб составлял <3,5% от вводимой дозы в моче.

Состав

Активное вещество: иксазомиба цитрат;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 65.66 мг, тальк — 0.7 мг, магния стеарат — 0.35 мг.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

Одна капсула содержит:

Активное вещество

2,3 мг: иксазомиба цитрат 3,29 мг соответствует иксазомибу 2,3 мг.

3 мг: иксазомиба цитрат 4,3 мг соответствует иксазомибу 3 мг.

4 мг: иксазомиба цитрат 5,7 мг соответствует иксазомибу 4 мг.

Полный перечень вспомогательных веществ см. в пункте «Перечень вспомогательных веществ».

2,3 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, корпус капсулы светло-розового цвета, крышечка капсулы светло-розового цвета, с надписями «Takeda» на крышечке капсулы и «2.3 mg» на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами;

3 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, корпус капсулы светло-серого цвета, крышечка капсулы светло-серого цвета, с надписями «Takeda» на крышечке капсулы и «3 mg» на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами;

4 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус капсулы светло-оранжевого цвета, крышечка капсулы светло-оранжевого цвета, с надписями «Takeda» на крышечке капсулы и «4 mg» на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами.

Нинларо® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном применяется для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших, по крайней мере, один курс предшествующей терапии.

Способ применения и дозировка

Лечение должно назначаться и проходить под контролем врача, имеющего опыт лечения множественной миеломы.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза Нинларо® составляет 4 мг, принимаемая внутрь один раз в неделю в 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла лечения.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь, принимаемая ежедневно с 1 по 21 день 28-дневного цикла лечения.

Рекомендуемая начальная доза дексаметазона составляет 40 мг, принимаемая в 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла лечения.

Схема применения Нинларо® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

✓ — прием лекарственного средства

Дополнительную информацию по леналидомиду и дексаметазону смотрите в их инструкциях по медицинскому применению.

Перед началом нового цикла лечения:

абсолютное число нейтрофилов должно составлять ≥ 1 000/мм3;

число тромбоцитов должно составлять ≥ 75 000/мм3;

негематологическая токсичность (по оценке врача) должна восстановиться до исходного состояния пациента или до 1 степени тяжести или ниже.

Лечение следует продолжать до начала прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Лечение Нинларо® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном продолжительностью более 24 циклов должно быть основано на индивидуальной оценке риска и пользы, так как данные о переносимости и токсичности при применении лекарственного средства продолжительностью более 24 циклов ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Указания при пропуске дозы

Если прием дозы Нинларо® задержан или пропущен, дозу следует принимать только в том случае, если следующая запланированная доза будет принята более чем через 72 часа. Пропущенную дозу не следует принимать в течение 72 часов перед следующей запланированной дозой. Не следует принимать двойную дозу для восполнения пропущенной дозы.

Если после приема лекарственного средства возникла рвота, пациенту не следует повторять дозу. Пациент должен продолжить прием лекарственного средства во время следующего запланированного приема.

Указания по изменению дозы

Этапы снижения дозы представлены в Таблице 1, указания по изменению дозы представлены в Таблице 2.

Таблица 1. Этапы снижения дозы Нинларо®

* У пациентов со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности с тяжелой степенью почечной недостаточности или при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа, рекомендована сниженная доза 3 мг.

Рекомендуется альтернативный подход к изменению дозы для Нинларо® и леналидомида в случае перекрывающихся профилей токсичности при тромбоцитопении, нейтропении и сыпи. В случае перекрывающихся профилей токсичности первым этапом по изменению дозы является отмена/снижение дозы леналидомида. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению леналидомида, если требуется снижение его дозы.

Таблица 2. Указания по изменению дозы Нинларо® при применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

*При последующих реакциях чередуют изменение дозы леналидомида и лекарственного средства Нинларо®.

†Оценка степени основана на версии 4.03 Общих терминологических критериев оценки нежелательных реакций (СТСАЕ) Национального института рака США.

Сопутствующее лечение

Следует предусмотреть антивирусную профилактику у пациентов, получающих лечение лекарственным средством Нинларо®, для уменьшения риска повторного развития опоясывающего лишая. Пациенты, участвовавшие в исследованиях с Нинларо®, которые получали антивирусную профилактику, имели более низкий уровень заболевания опоясывающим лишаем, чем те, кто ее не получал.

Профилактика тромбоза рекомендована пациентам, получающим лечение лекарственным средством Нинларо® совместно с леналидомидом и дексаметазоном, и она должна быть основана на оценке основных рисков и клинического состояния пациента.

В отношении иного сопутствующего лечения, которое может потребоваться, необходимо обратиться к инструкциям по медицинскому применению леналидомида и дексаметазона.

Особые группы пациентов

Пожилые люди

Необходимость в коррекции дозы Нинларо® у пациентов старше 65 лет отсутствует.

Были получены сообщения об отмене лечения у пациентов > 75 лет: у 13 пациентов (28%), получавших Нинларо®, и у 10 пациентов (16%), получавших плацебо. У пациентов > 75 лет наблюдалась сердечная аритмия: 10 пациентов (21%), получавших Нинларо®, и 9 пациентов (15%), получавших плацебо.

Печеночная недостаточность

Отсутствует необходимость в коррекции дозы Нинларо® у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН) и аспартатаминотрансфераза (ACT) > ВГН или общий билирубин > 1-1,5 × ВГН и любой уровень ACT). Сниженная доза 3 мг рекомендуется пациентам со средней (общий билирубин > 1,5-3 × ВГН) или тяжелой (общий билирубин > 3 × ВГН) степенью печеночной недостаточности (см. раздел 5.2).

Почечная недостаточность

Отсутствует необходимость в коррекции дозы Нинларо® у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин). Сниженная доза 3 мг рекомендуется пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа. Нинларо® не подвергается диализу и поэтому может применяться независимо от времени его проведения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Относительно рекомендаций по применению у пациентов с почечной недостаточностью необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению леналидомида.

Дети

Безопасность и эффективность применения Нинларо® у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Способ применения

Нинларо® предназначено для перорального применения.

Нинларо® необходимо принимать приблизительно в одно и то же время в 1, 8 и 15 дни лечебного цикла за 1 час до или через 2 часа после еды (см. раздел 5.2). Капсулу необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Капсулу нельзя ломать, жевать или открывать (см. раздел «Особые указания по применению и меры предосторожности при утилизации»).

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в пункте «Перечень вспомогательных веществ».

Так как Нинларо® применяется совместно с леналидомидом и дексаметазоном, для получения дополнительной информации о противопоказаниях необходимо обратиться к их инструкциям по медицинскому применению.

Так как Нинларо® назначается совместно с леналидомидом и дексаметазоном, для получения дополнительной информации о мерах предосторожности необходимо обратиться к их инструкциям по медицинскому применению.

Тромбоцитопения

Имеются сообщения о развитии тромбоцитопении при применении Нинларо®, с минимальным числом тромбоцитов, как правило, между 14-21 днями каждого 28-дневного цикла, и восстановлением до исходного уровня к началу следующего цикла терапии (см. раздел «Побочное действие»).

Во время лечения Нинларо® количество тромбоцитов следует контролировать не реже одного раза в месяц. Рекомендуется рассмотреть более частый контроль в течение первых трех циклов терапии в соответствии с инструкцией по медицинскому применению леналидомида.

Тромбоцитопения корригируется путем модификации дозы (см. раздел «Способ применения и дозировка») и переливанием тромбоцитарной массы согласно стандартным клиническим рекомендациям.

Желудочно-кишечная токсичность

При применении Нинларо® сообщалось о развитии диареи, запора, тошноты и рвоты, которые в редких случаях требовали применения противодиарейных и противорвотных средств, а также поддерживающей терапии (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо корректировать дозу лекарственного средства при развитии симптомов 3 или 4 степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозировка»). В случае развития тяжелых желудочно-кишечных реакций рекомендуется контролировать уровень сывороточного калия.

Периферическая нейропатия

Имеются сообщения о развитии периферической нейропатии при применении Нинларо® (см. раздел «Побочное действие»). Следует проверять пациентов на наличие симптомов периферической нейропатии. Пациентам, у которых появились симптомы периферической нейропатии или ухудшилось течение уже имеющейся периферической нейропатии, может потребоваться модификация дозы (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Периферический отек

Сообщалось о развитии периферических отеков при применении Нинларо® (см. раздел «Побочное действие»). Следует оценить первопричины и назначить, при необходимости, поддерживающее лечение. При развитии симптомов 3 или 4 степени тяжести корректируют дозу дексаметазона согласно его инструкции по медицинскому применению или дозу Нинларо® (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Кожные реакции

Сообщалось о развитии сыпи при применении Нинларо® (см. раздел «Побочное действие»). В случае развития сыпи 2 степени тяжести или выше данная реакция купируется путем назначения поддерживающей терапии или модификации дозы (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Гепатотоксичность

Сообщалось о редких случаях развития лекарственного поражения печени, гепатоцеллюлярного повреждения, жировой дистрофии печени, холестатического гепатита и гепатотоксичности у пациентов, получавших Нинларо® (см. раздел «Побочное действие»). Следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и корригировать дозу при развитии симптомов 3 или 4 степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Беременность

Женщинам детородного возраста следует избегать наступления беременности в период применения Нинларо®. Если лекарственное средство Нинларо® применяется в период беременности или беременность наступает во время его применения, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать методы эффективной контрацепции в период лечения Нинларо® и в течение 90 дней после приема последней дозы (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Период беременности и грудного вскармливания»). Женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

Имеются сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ) при применении Нинларо®. Синдром ЗОЭ является редким обратимым неврологическим нарушением, при котором могут наблюдаться судороги, гипертензия, головная боль, нарушение сознания и нарушение зрения. Для подтверждения диагноза проводится томография головного мозга, предпочтительно МРТ. Необходимо отменить схему лечения с Нинларо® при развитии синдрома ЗОЭ.

Мощные индукторы CYP3A

Мощные индукторы могут снизить эффективность Нинларо®, по этой причине следует избегать совместного применения таких сильных индукторов CYP3A, как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой (Hypericum perforatum) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакокинетика»). При отсутствии альтернативы комбинированного применения с мощными индукторами CYP3A, следует осуществлять тщательный мониторинг эффективности контроля заболевания.

Фармакокинетическое взаимодействие

Ингибиторы CYP

Комплексное применение иксазомиба с кларитромицином, сильным ингибитором цитохрома CYP3A, не приводит к клинически значимому изменению в системном воздействии иксазомиба. Показатель Сmах иксазомиба снизился на 4% и AUC (площадь под фармакокинетической кривой зависимости концентрации от времени) увеличилась на 11%. Таким образом, коррекция дозы не требуется при комплексной терапии иксазомибом с сильными ингибиторами CYP3A.

На основе результатов анализа фармакокинетики в популяции комплексное применение иксазомиба с сильными ингибиторами CYP1A2 не привело к клинически значимому изменению в системном воздействии иксазомиба. Таким образом, коррекция дозы иксазомиба не требуется при совместном назначении с сильными ингибиторами CYP1А2.

Индукторы CYP

Комплексная терапия иксазомиба с рифампицином снизила Сmах иксазомиба на 54% и AUC на 74%. Таким образом, комплексная терапия с применением сильных индукторов CYP3A с иксазомибом не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»).

Влияние иксазомиба на другие лекарственные средства

Иксазомиб не является обратимым или зависящим от времени ингибитором CYP: 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4/5. Иксазомиб не индуцировал активность CYP1А2, CYP2В6 и CYP3A4/5 или соответствующие иммунореактивные белковые уровни. Не ожидается, что иксазомиб будет вызывать лекарственные взаимодействия через ингибирование или индуцирование CYP.

Взаимодействия на основе транспортера

Иксазомиб является низкоаффинным субстратом гликопротеина-Р. Иксазомиб не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP), белка, ассоциированного с множественной лекарственной резистентностью 2 (MRP2), или печеночных транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР). Иксазомиб не является ингибитором гликопротеина-Р, BCRP, MRP2, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3, МАТЕ1 или МАТЕ2-К. Не ожидается, что иксазомиб будет вызывать лекарственные взаимодействия, опосредованные транспортером.

Оральные контрацептивы

При применении Нинларо® совместно с дексаметазоном, который известен как слабый или средний индуктор CYP3A4, также как и других ферментов и транспортеров, необходимо учитывать риск снижения эффективности оральных контрацептивов. Женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Период беременности и грудного вскармливания

Так как Нинларо® применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, для получения дополнительной информации по фертильности, беременности и грудному вскармливанию необходимо обратиться к их инструкциям по медицинскому применению.

Женщины детородного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин

Пациенты мужского и женского пола, которые могут иметь детей, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции в период применения Нинларо® и в течение 90 дней после завершения лечения. Нинларо® не рекомендован женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.

При применении Нинларо® совместно с дексаметазоном, который известен как слабый или средний индуктор CYP3A4, также как и других ферментов и транспортеров, необходимо учитывать риск снижения эффективности оральных контрацептивов. Женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Беременность

Лекарственное средство Нинларо® не рекомендовано во время беременности, так как оно может оказать вредное воздействие на плод при применении у беременных женщин. По этой причине женщины должны избегать наступления беременности в период лечения Нинларо®.

Данные о применении Нинларо® у беременных женщин отсутствуют. Испытания на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Нинларо® применяют совместно с леналидомидом, леналидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид является известным тератогенным активным веществом, которое вызывает тяжелые угрожающие жизни врожденные дефекты у человека. Если леналидомид принимается во время беременности, он оказывает ожидаемое тератогенное действие на организм человека. Условия программы по предупреждению беременности для леналидомида должны выполняться всеми пациентами, за исключением случаев, когда есть надежное доказательство того, что у пациента отсутствует репродуктивный потенциал. Пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению леналидомида.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли Нинларо® и его метаболиты в грудное молоко. Данные об испытаниях на животных отсутствуют. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание, так как риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен.

Так как Нинларо® принимается совместно с леналидомидом, грудное вскармливание должно быть прекращено из-за применения леналидомида.

Фертильность

Испытания фертильности с Нинларо® не проводились (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Нинларо® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. В клинических исследованиях наблюдалась усталость и головокружение. Если пациенты испытывают какие-либо из этих симптомов, управлять транспортными средствами или другими механизмами не рекомендуется.

Так как Нинларо® применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, для получения дополнительной информации о нежелательных реакциях необходимо обратиться к их инструкциям по медицинскому применению.

Обзор профиля безопасности

Ниже представлены сводные данные по безопасности, полученные в рамках базового исследования 3 фазы С16010 (N = 720) и двойного слепого плацебо-контролируемого Китайского продолженного исследования С16010 (N = 115). Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями (≥ 20%) среди 417 пациентов, которые получали схему лечения, включающую лекарственное средство Нинларо®, и среди 418 пациентов, которые получали схему лечения с плацебо, были диарея (39% против 32%), запор (30% против 22%), тромбоцитопения (33% против 21%), нейтропения (33% против 30%), периферическая нейропатия (25% против 20%), тошнота (23% против 18%), периферический отек (23% против 17%), рвота (20% против 10%) и инфекции верхних дыхательных путей (21% против 16%). Сообщалось о развитии серьезных нежелательных реакций у ≥ 2% пациентов, включающих тромбоцитопению (2%) и диарею (2%).

Табулированный перечень нежелательных реакций

Классификация частоты нежелательных реакций (HP) определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании полученных данных). В каждом системно-органном классе нежелательные реакции сгруппированы по частоте возникновения, самые частые реакции указываются первыми. Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции приведены в порядке убывания серьезности.

Таблица 3. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, принимающих Нинларо® совместно с леналидомидом и дексаметазоном (все степени тяжести, 3 и 4 степени тяжести)

Примечание: нежелательные реакции, включенные в виде терминов предпочтительного употребления, основаны на версии 16.0 MedDRA (Медицинский словарь терминов регламентирующей деятельности).

* Представляет собой объединение терминов предпочтительного употребления.

Описание отдельных нежелательных реакций

Прекращение лечения

У ≤ 1% пациентов, получавших схему лечения с Нинларо®, в связи с развитием нежелательных реакций отменяли одно или более из трех применяемых лекарственных средств.

Тромбоцитопения

У 3% пациентов, получавших схему лечения с Нинларо®, и у 1% пациентов, получавших схему лечения с плацебо, во время лечения отмечалось количество тромбоцитов ≤ 10 000/мм3. Менее чем у 1% пациентов на фоне использования обеих схем лечения отмечалось количество тромбоцитов ≤ 5 000/мм3. У < 1% пациентов, получавших схему лечения с Нинларо®, и у 2% пациентов, получавших схему лечения с плацебо, отменяли одно или более из трех применяемых лекарственных средств вследствие развития тромбоцитопении. Развитие тромбоцитопении не привело к увеличению случаев геморрагических событий или увеличению частоты переливания тромбоцитарной массы.

Желудочно-кишечная токсичность

Диарея привела к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у 1% пациентов при применении схемы лечения с Нинларо®, и у < 1% пациентов при применении схемы лечения с плацебо.

Сыпь

Сыпь развилась у 18% пациентов, получавших схему лечения с Нинларо®, по сравнению с 10% пациентов, получавших схему лечения с плацебо. Наиболее частым видом сыпи при применении обеих схем являлась макулопапулезная и макулезная сыпь. Сыпь 3 степени тяжести отмечена у 2% пациентов при применении схемы лечения с Нинларо® по сравнению с 1% пациентов при применении схемы лечения с плацебо. Сыпь приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у < 1% пациентов при обеих схемах.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия развилась у 25% пациентов при применении схемы лечения с Нинларо®, по сравнению с 20% пациентов при схеме лечения с плацебо. Нежелательные реакции в виде периферической нейропатии 3 степени тяжести развились у 2% пациентов в обеих схемах лечения. Наиболее частой нежелательной реакцией была периферическая сенсорная нейропатия (16% и 12% при применении схем с Нинларо® и плацебо, соответственно). Развитие периферической моторной нейропатии наблюдалось в обеих схемах нечасто (< 1%). Периферическая нейропатия привела к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у 1% пациентов при применении схемы лечения с лекарственным средством Нинларо® и у < 1% пациентов при применении схемы лечения с плацебо.

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения со стороны органа зрения описывали различными терминами предпочтительного употребления, в общей сложности их частота составляла 24% у пациентов, получавших схему лечения с Нинларо®, и 15% у пациентов, получавших схему лечения с плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями была нечеткость зрения (5% при схеме лечения с Нинларо®, и 4% при схеме лечения с плацебо), сухость глаз (4% при схеме лечения с Нинларо® и 1% при схеме лечения с плацебо), конъюнктивит (5% при схеме лечения с Нинларо®, и 1% при схеме лечения с плацебо) и катаракта (4% при схеме лечения с Нинларо®, и 5% при схеме лечения с плацебо). Нежелательные реакции 3 степени тяжести наблюдались у 2% пациентов при обеих схемах.

Другие нежелательные реакции

Вне 3 фазы исследования были получены сообщения о следующих серьезных редко встречающихся нежелательных реакциях: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), синдром Стивенса-Джонсона, поперечный миелит, синдром задней обратимой энцефалопатии, синдром лизиса опухоли и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Согласно сводным данным по безопасности, полученным в рамках базового исследования 3 фазы С16010 (N = 720) и двойного слепого плацебо-контролируемого Китайского

продолженного исследования С16010 (N = 115) следующие нежелательные реакции были зарегистрированы со схожей частотой встречаемости при схеме лечения с Нинларо® и при схеме лечения с плацебо: усталость (26% против 24%), снижение аппетита (12% против 9%), гипотензия (4% в обеих группах), сердечная недостаточность* (3% в обеих группах), аритмия* (12% в против 11%) и печеночная недостаточность, включая изменение активности ферментов* (8% против 6%).

Частота встречаемости гипокалиемии тяжелой степени (3-4 степени) была выше у пациентов при схеме лечения с Нинларо® (5%), чем при схеме лечения с плацебо (≤ 1%).

У пациентов, получавших Нинларо® совместно с леналидомидом и дексаметазоном, были зарегистрированы редкие случаи развития грибковой и вирусной пневмонии, которые привели к летальному исходу.

Стандартные MedDRA-запросы

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения пользы и риска лекарственного средства.

При появлении нежелательной реакции, указанной в данной инструкции по медицинскому применению или не упомянутой в ней, пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» (см. раздел «Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу»).

Специфического антидота при передозировке лекарственным средством Нинларо® не существует. Клинические данные о передозировке ограничены, однако в рамках рандомизированного контролируемого исследования были получены сообщения о максимальных однократных дозах до 12 мг. В случае передозировки необходимо следить за появлением нежелательных реакций (раздел «Побочное действие») и осуществлять соответствующую поддерживающую терапию.

Противоопухолевые средства, прочие противоопухолевые средства. Код АТХ: L01XX50.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Иксазомиба цитрат, неактивная форма лекарственного средства, является веществом, которое быстро гидролизуется в физиологических условиях в свою биологически активную форму, иксазомиб.

Иксазомиб является пероральным, высокоселективным и обратимым ингибитором протеасом. Иксазомиб преимущественно связывается и ингибирует химотрипсинподобную активность бета-5 субъединицы протеасомы 20S.

Иксазомиб вызывал апоптоз культивируемых in vitro клеточных линий множественной миеломы. Иксазомиб демонстрировал in vitro цитотоксичность в отношении клеток миеломы, взятых у пациентов с рецидивом после нескольких предшествующих терапий, включавших бортезомиб, леналидомид и дексаметазон. Комбинация иксазомиба и леналидомида показала синергетическое цитотоксическое действие на клеточные линии множественной миеломы. В условиях in vivo иксазомиб проявлял противоопухолевое действие на мышиной модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы. В условиях in vitro иксазомиб

воздействовал на типы клеток, обнаруженных в микросреде костного мозга, в т.ч. эндотелиальные клетки сосудов, остеокласты и остеобласты.

Кардиоэлектрофизиология

Иксазомиб не удлинял интервал QT в рамках клинически значимого воздействия на основе результатов фармакокинетического и фармакодинамического анализа данных о 245 пациентах. При дозе 4 мг среднее изменение, по сравнению с исходным состоянием интервала QT с корректировкой Фридериция, составило 0,07 мсек (90% ДИ; -0,22, 0,36) согласно анализу, основанному на модели. Не наблюдалось видимой зависимости между концентрацией иксазомиба и интервалом RR, что предполагает отсутствие клинически значимого действия иксазомиба на ритм сердца.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность Нинларо® совместно с леналидомидом и дексаметазоном была проанализирована в ходе международного, рандомизированного, двойного слепого, плацебо контролируемого, мультицентрового исследования по доказательству более высокой эффективности 3 фазы (С16010) у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, которые уже получили не менее одного курса химиотерапии. Всего 722 пациента (популяция больных, включённых в испытание, ITT-популяция) были распределены по группам случайным образом в соотношении 1:1 для проведения курса лечения в виде комбинации Нинларо®, леналидомида и дексаметазона (N = 360; схема лечения с Нинларо®) или плацебо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (N = 362; схема лечения с плацебо) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. У пациентов, включенных в исследование, наблюдалась рефрактерная множественная миелома, в т.ч. первичная рефрактерная; миелома, которая рецидивировала после предшествующей терапии; или рецидивировала и была рефрактерной к любой предшествовавшей терапии. В исследовании могли принять участие пациенты, у которых изменились схемы лечения до прогрессирования заболевания, а также те, у кого наблюдались контролируемые сердечнососудистые заболевания. Из исследования 3 фазы исключались пациенты, которые были невосприимчивыми к леналидомиду или ингибиторам протеасом, и пациенты, которые получили более трех предшествующих курсов терапии. Согласно целям данного испытания рефрактерное заболевание было определено как прогрессирование заболевания при лечении или прогрессирование заболевания в течение 60 дней после приема последней дозы леналидомида или ингибитора протеасом. Так как данные по этим пациентам ограничены, рекомендуется внимательная оценка соотношения пользы и риска перед началом применения схемы лечения с Нинларо®.

Всем пациентам обеих групп лечения была рекомендована тромбопрофилактика согласно инструкции по медицинскому применению леналидомида. Комплексная терапия такими лекарственными средствами как противорвотные, противовирусные и антигистаминные средства назначалась пациентам на усмотрение врача в качестве профилактики и/или лечения симптомов.

Пациенты принимали Нинларо® 4 мг или плацебо в 1, 8 и 15 дни совместно с леналидомидом (25 мг) в дни с 1 по 21 и с дексаметазоном (40 мг) в 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла. Пациенты с почечной недостаточностью получили начальную дозу леналидомида согласно его инструкции по медицинскому применению. Курс лечения продолжался до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

В двух исследовательских схемах лечения исходные демографические данные и характеристики заболевания были сбалансированы и сравнимы. Средний возраст составил 66 лет, возрастной диапазон 38-91 год; 58% пациентов были старше 65 лет. Пятьдесят семь процентов пациентов были мужского пола. Восемьдесят пять процентов популяции были представителями белой расы, 9% — азиатской расы и 2% — чернокожими. Общее состояние онкологического больного по шкале ECOG у девяноста трех процентов пациентов составляло 0-1, и согласно Международной системе стадирования (ISS) 12% пациентов в начале исследования имели заболевание 3 степени (N = 90). У двадцати пяти процентов пациентов клиренс креатинина составлял < 60 мл/мин. У двадцати трех процентов пациентов наблюдалась болезнь легких цепей, и у 12% пациентов наблюдалась измеряемая болезнь только при определении свободных легких цепей. У девятнадцати процентов наблюдались цитогенетические аномалии высокого риска (del[17], t[4;14], t[14;16]) (N = 137), 10% имели del(17) (N = 69) и 34% имели амплификацию lq (lq21) (N = 247). Пациенты получили от одного до трех предшествующих курсов терапии (в среднем 1), в т.ч. предшествующий курс лечения бортезомибом (69%), карфилзомибом (< 1%), талидомидом (45%), леналидомидом (12%), мелфаланом (81%). Пятидесяти семи процентам пациентов ранее была проведена трансплантация стволовых клеток. Семьдесят семь процентов пациентов имели рецидив после предшествующего лечения и 11% были рефрактерны к предшествующему лечению. У 6% пациентов наблюдалась первичная резистентность, определяемая как стабилизация заболевания (как лучшая ответная реакция) или прогрессирование заболевания при всех предшествующих курсах терапии.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) согласно единым критериям ответа Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG) 2011 года согласно оценке независимого наблюдательного комитета (IRC) на основе результатов центральной лаборатории. Эффективность лечения оценивалась каждые 4 недели до прогрессирования заболевания. При первичном анализе (медиана наблюдения 14,7 месяцев и медиана циклов 13), ВБПЗ статистически значимо отличалась между группами лечения. Обобщенные результаты ВБПЗ приведены в Таблице 4 и на Рис. 1. Улучшения в ВБПЗ при схеме лечения с Нинларо® были подтверждены улучшениями в суммарной эффективности терапии.

Таблица 4. Результаты ВБПЗ и эффективности лечения пациентов с множественной миеломой, получивших курс лечения Нинларо® или плацебо совместно с леналидомидом и дексаметазоном (ITT-популяция)

* Значение р основано на стратифицированном лог-ранговом критерии.

† Соотношение рисков основано на стратифицированной модели регрессии пропорциональных рисков Кокса. Соотношение рисков меньше чем 1 указывает на превосходство схемы с лекарственным средством Нинларо®.

‡ Общая частота ответа = Полный ответ + Очень хороший частичный ответ + Частичный ответ

§ На основе ответивших на терапию в популяции, подлежащей оценке по восприимчивости к лечению.

Рис. 1. График Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования заболевания у ITT— популяции

Запланированный промежуточный анализ общей выживаемости (ОВ) в середине периода наблюдения (23 месяца) был проведен с 35% от необходимого количества летальных исходов для окончательного анализа общей выживаемости у 1ТТ-популяции; 81 летальный исход произошел при схеме лечения с Нинларо® и 90 летальных исходов при схеме лечения с плацебо. При обеих схемах лечения медиана общей выживаемости достигнута не была. Согласно проведенному анализу, расчетная медиана ВБПЗ у ITT-популяции составила 20 месяцев при схеме лечения с Нинларо® и 15,9 месяцев при схеме лечения с плацебо (HR=0,82(95% ДИ(0,67; 1,0)]).

Рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3 фазы было проведено в Китае (N = 115) с аналогичным дизайном исследования и критериями отбора. Многие из пациентов, включенных в исследование, имели при первоначальном диагнозе распространённое заболевание со стадией Durie-Salmon III (69%), получали, по меньшей мере, 2 предшествующие терапии (60%) и были рефрактерными к талидомиду (63%). При первичном анализе (медиана наблюдения 8 месяцев и медиана 6 циклов) медиана ВБПЗ составляла 6,7 месяца при схеме лечения с Нинларо® и 4 месяца при схеме лечения с плацебо (р = 0,035, HR = 0,60). При окончательном анализе ОВ при медиане наблюдения 19,8 месяцев ОВ была лучше у пациентов, получавших лечение с использованием Нинларо®, по сравнению со схемой лечения с использованием плацебо [р = 0,0014, HR=0,42, 95% ДИ: (0,242; 0,726)].

Так как множественная миелома является гетерогенным заболеванием, благоприятный эффект может быть разным в подгруппах данного исследования 3 фазы (С 16010) (см. Рис. 2).

Рис. 2. Форест-диаграмма выживаемости без прогрессирования заболевания в подгруппах

В исследовании 3 фазы (С 16010) у 10 пациентов (по 5 в каждой группе схемы лечения) в начале испытания наблюдалась тяжелая степень почечной недостаточности. Из 5 пациентов при схеме лечения с Нинларо® у одного пациента наблюдался подтвержденный частичный ответ и у 3 пациентов наблюдалась подтвержденная стабилизация заболевания (однако, у 2 из них наблюдался неподтвержденный частичный ответ и у 1 неподтвержденной очень хороший частичный ответ). Из 5 пациентов при схеме лечения с плацебо у 2 наблюдался очень хороший частичный ответ.

Качество жизни, определяемое при помощи методов оценки общего здоровья (опросник QLQ-СЗО и MY-20 Европейской организации по исследованию и лечению онкологических заболеваний (EORTC)), поддерживалось в течение лечения и было сходным в данном исследовании 3 фазы при обеих схемах лечения (С16010).

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило от обязательства предоставлять результаты испытаний Нинларо® во всех подгруппах детской популяции с множественной миеломой (для получения информации о применении в педиатрии см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального применения максимальные концентрации иксазомиба в плазме крови достигались приблизительно через час после дозирования. Среднее значение абсолютной биодоступности после перорального приема составляло 58%. AUC иксазомиба увеличивается дозозависимым образом в диапазоне доз от 0,2 до 10,6 мг.

Применение с пищей с высоким содержанием жиров снижало AUC иксазомиба на 28% по сравнению с применением утром натощак (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Распределение

Иксазомиб на 99% связывается с белками плазмы крови и распределяется в эритроцитах в соотношении AUC кровь-плазма, равном 10. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 543 л.

Метаболизм

После перорального приема дозы с радиоизотопной меткой иксазомиб представлял 70% всего связанного с лекарственным средством радиоактивного материала в плазме. Основным механизмом выведения иксазомиба считают метаболизм под действием множественных ферментов CYP и не-CYP белков. При клинически значимых уровнях концентрации иксазомиба исследования in vitro с использованием изоферментов цитохрома Р450, полученных на основе человеческой комплементарной ДНК, показали, что не существует специфического изофермента CYP, преимущественно участвующего в метаболизме иксазомиба. При концентрациях, более высоких, чем клинические, иксазомиб подвергался метаболизму под действием многих изоформ CYP со следующими оценочными долями участия: 3А4 (42%), 1А2 (26%), 2В6 (16%), 2С8 (6%), 2D6 (5%), 2С19 (5%) и 2С9 (< 1%).

Выведение

Иксазомиб демонстрирует мультиэкспоненциальный фармакокинетический профиль. По результатам популяционного фармакокинетического анализа системный клиренс составлял приблизительно 1,86 л/ч с индивидуальной вариабельностью, составлявшей 44%. Конечный период полувыведения (t1/2) иксазомиба составил 9,5 дней. Приблизительно 2-кратное аккумулирование по AUC наблюдалось при еженедельном пероральном дозировании на 15 день.

Экскреция

После перорального приема однократной дозы 14С-иксазомиба у 5 пациентов с распространённой злокачественной опухолью 62% поступившей радиоактивности было выведено с мочой и 22% с калом. Неизмененный иксазомиб, выведенный с мочой составлял < 3,5% от введенной дозы.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

По результатам популяционного фармакокинетического анализа фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин ≤ ВГН и ACT > ВГН или общий билирубин > 1- 1,5 × ВГН и любое значение ACT).

Фармакокинетика иксазомиба была охарактеризована у пациентов с нормальной функцией печени при дозе 4 мг (N = 12), печеночной недостаточностью средней степени тяжести при дозе

мг (общий билирубин 1,5-3 × ВГН, N = 13) или тяжелой степенью печеночной недостаточностью при дозе 1,5 мг (общий билирубин > 3 × ВГН, N = 18). Значения несвязанной нормализованной по дозе AUC были на 20% выше у пациентов со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Почечная недостаточность

По результатам популяционного фармакокинетического анализа фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин).

Фармакокинетика иксазомиба была охарактеризована у пациентов с нормальной функцией почек при дозе 3 мг (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин, N = 18), тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин, N = 14) и при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа. Несвязанная AUC была на 38% выше у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности и при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Концентрации иксазомиба до и после диализа, измеренные во время сеанса гемодиализа, были схожими, что указывает на то, что иксазомиб не может быть выведен посредством диализа (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Возраст, пол, раса

По результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось клинически значимого влияния возраста (в диапазоне 23-91 года), пола, площади поверхности тела (диапазон 1,2-2,7 м2) или расовой принадлежности на клиренс иксазомиба. Среднее значение AUC было на 35% выше у пациентов азиатского происхождения; однако, наблюдалось частичное совпадение значений AUC иксазомиба у пациентов белой и азиатской расы.

Доклинические данные по безопасности

Мутагенность

У иксазомиба не выявлено мутагенного действия при испытании на обратные мутации у бактерий (тест Эймса) или кластогенного действия при микроядерном испытании на клетках костного мозга у мышей. Иксазомиб показал положительный результат in vitro при испытании кластогенности лимфоцитов периферической крови человека. В то же время иксазомиб показал отрицательный результат при кометном анализе in vivo у мышей, в котором процент ДНК в хвосте был проанализирован в желудке и печени. Таким образом, весомые доказательства указывают на то, что лекарственное средство Нинларо® не рассматривается как несущее риск генотоксичности.

Репродуктивное развитие и развитие эмбриона и плода

Иксазомиб стал причиной токсичности эмбриона и плода у беременных крыс и крольчих только при дозах, токсичных для материнского организма, и при уровне воздействия, которое было немного выше, чем наблюдаемое у пациентов, получающих рекомендованную дозу. Испытания фертильности и раннего развития эмбриона, пре- и постнатальной токсикологии с иксазомибом не проводились, но был проведен анализ репродуктивных тканей в испытаниях общей токсичности. В результате лечения иксазомибом не наблюдалось влияния на репродуктивные органы особей мужского и женского пола в испытаниях, продолжавшихся до 6 месяцев у крыс и до 9 месяцев у собак.

Токсикология и/или фармакология у животных

В многоцикловых испытаниях токсического действия при многократном введении у крыс и собак главными таргетными органами являлись желудочно-кишечный тракт, лимфоидные ткани и нервная система. В испытании продолжительностью 9 месяцев (10 циклов) у собак, которым вводилось лекарственное средство перорально в режиме дозирования, повторяющем клиническую схему лечения (28-дневный цикл), микроскопическое нейрональное действие в основном было минимальным по сути и наблюдались только при 0,2 мг/кг (4 мг/м2). Большинство полученных данных о таргетных органах продемонстрировало частичное или полное выздоровления после отмены лечения, за исключением нейрональных данных в люмбальном узле заднего корешка и заднего столба.

После перорального введения исследование распределения в тканях у крыс выявило, что головной и спинной мозг были среди тканей с самыми низкими уровнями, из чего можно сделать вывод, что проникновение иксазомиба через гематоэнцефалический барьер является ограниченным. Однако релевантность этих данных для людей неизвестна.

Доклинические фармакологические испытания по безопасности как in vitro (ток калиевых каналов hERG), так и in vivo (телеметрические данные у собак после одного перорального введения) не продемонстрировали какого-либо действия иксазомиба на сердечно-сосудистую или респираторную функции при AUC более чем в 8 раз выше, чем клиническое значение.

Фармацевтические свойства

Перечень вспомогательных веществ

Целлюлоза микрокристаллическая

Магния стеарат

Тальк

Оболочка капсулы

Желатин

Титана диоксид (Е171)

мг: железа оксид красный (Е172)

мг: железа оксид черный (Е172)

мг: железа оксид желтый (Е172) и железа оксид красный (Е172)

Чернила

Шеллак

Пропиленгликоль

Калия гидроксид

Железа оксид черный (Е172)

Несовместимость

Не применимо.

3 года.

Не использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30°С. Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке непосредственно до приема каждой капсулы.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 капсуле в ПВХ Алюминий/Алюминий блистер, вклеенный в складывающуюся картонную обложку (блистер герметично запаян в картонную обложку и является ее неотделимой частью). По 1 картонной обложке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную (промежуточную упаковку). 3 картонные пачки (промежуточные упаковки) помещают в общую картонную пачку. На защитной наклейке голографическим способом указывают логотип «Takeda».

и/или

По 1 капсуле в ПВХ Алюминий/Алюминий блистер, вклеенный в складывающуюся картонную обложку (блистер герметично запаян в картонную обложку и является ее неотделимой частью). По 1 картонной обложке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Особые указания по применению и меры предосторожности при утилизации

Лекарственное средство Нинларо® является цитотоксическим. Капсулу необходимо вынимать из упаковки непосредственно перед приемом. Не следует открывать или разрушать капсулы. Необходимо избегать непосредственного контакта с содержимым капсулы. В случае вскрытия капсулы необходимо избегать образования пыли в воздухе во время уборки. При контакте тщательно смыть водой с мылом.

Любое неиспользованное количество лекарственного средства или его отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Производитель

Такеда Фарма А/С, Дания

Дюбендаль Алле 10,2630 Тоструп.

Takeda Pharma A/S, Denmark

Dubendal Alle 10, 2630 Taastrup.

Претензии потребителей на территории Республики Беларусь направлять по адресу

Представительство ООО «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрийская Республика) в Республике Беларусь

пр-т Победителей, 84, офис 27, 220020, Минск, Республика Беларусь.

тел. +375 17 240 41 20, факс +375 17 240 41 30.

Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Товарищеский пер., 2а, 220037, Минск, Республика Беларусь e-mail: .