Имбрувика (Imbruvica) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Имбрувика
💊 Состав препарата Имбрувика
✅ Применение препарата Имбрувика
📅 Условия хранения Имбрувика
⏳ Срок годности Имбрувика
Описание лекарственного препарата
Имбрувика
(Imbruvica)
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2023 года.
Дата обновления: 2023.04.06
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
| Имбрувика |
Капс. 140 мг: 90 или 120 шт. рег. №: ЛП-002811 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Имбрувика
Капсулы твердые желатиновые, №0, корпус и крышечка белого цвета с надписью черными чернилами «ibr 140 mg» на крышечке; содержимое капсул — порошок от белого до почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 151.4 мг, кроскармеллоза натрия — 23 мг, натрия лаурилсульфат — 14 мг, магния стеарат — 1.6 мг; капсула: титана диоксид, желатин, чернила Opacode® S-1-17822 и Opacode® S-1-17823; состав чернил: глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле), краситель железа оксид черный, n-бутанол, 2-пропанол, аммония гидроксид 28%, пропиленгликоль.
90 шт. — флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
120 шт. — флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.
Ингибирование ТКБ ибрутинибом увеличивает зависимость клеток ХЛЛ от BCL-2, сигнального пути выживания клеток, в то время как венетоклакс ингибирует BCL-2, что приводит к апоптозу. В доклинических моделях опухолей комбинация ибрутиниба и венетоклакса приводила к усилению клеточного апоптоза и противоопухолевой активности по сравнению с любым препаратом, применяемым в качестве монотерапии.
Лимфоцитоз
В начале терапии у большинства пациентов (66%) с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов, получавших монотерапию препаратом Имбрувика, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е. на 50% и более от исходного уровня с абсолютными значениями 5000/мкл и более), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35%) с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших препарат Имбрувика. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых месяцев лечения препаратом Имбрувика и обычно разрешается с медианой 8 и 14 недель у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов соответственно (значения времени разрешения лимфоцитоза составляли от 0.1 до 104 недель).
При применении препарата Имбрувика у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов в составе комбинированной терапии с бендамустином и ритуксимабом или с обинутузумабом лимфоцитоз отмечался редко (у 7% пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + бендамустин + ритуксимаб по сравнению с 6% пациентов в группе, принимавшей плацебо + бендамустин + ритуксимаб; и у 7% пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + обинутузумаб по сравнению с 1% пациентов в группе, принимавшей хлорамбуцил и обинутузумаб). При применении препарата Имбрувика в комбинации с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой лимфоцитоз отмечался у 5% пациентов в группе препарата Имбрувика + бендамустин + ритуксимаб по сравнению с 4% в группе плацебо + бендамустин + ритуксимаб.
Лимфоцитоз не наблюдался у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, получавших препарат Имбрувика.
Агрегация тромбоцитов in vitro
В исследовании in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов в образцах из группы субъектов с наличием нарушения функции почек или получающих варфарин и из группы здоровых субъектов. Величина ингибирования индуцированной коллагеном агрегации тромбоцитов в группе субъектов, получающих аспирин, была ниже, т.к. в этой группе индуцированная коллагеном агрегация тромбоцитов была понижена без участия ибрутиниба. Ибрутиниб не продемонстрировал значимого ингибирования агрегации тромбоцитов, связанной с 4 агонистами аденозиндифосфатом (АДФ), арахидоновой кислотой, ристоцетином и тромбиновым рецептором-активатором пептида 6 (TRAP-6) в данных группах субъектов и у здоровых субъектов.
Эффекты в отношении интервала QT/QTс и сердечной электрофизиологии
Эффекты ибрутиниба в отношении интервала QTс оценивались у 20 здоровых добровольцев. В супратерапевтических дозах (1680 мг) ибрутиниб не увеличивал интервал QTс до клинически значимой величины. Наибольшее значение верхней границы двухстороннего 90% доверительного интервала для средней разницы между ибрутинибом и плацебо составило менее 10 мс. Также наблюдалось зависимое от концентрации уменьшение интервала QTс (-5.3 мс; 90% ДИ от -9.4 мс до -1.1 мс при Cmax 719 нг/мл после приема супратерапевтической дозы 1680 мг), которое не являлось клинически значимым.
Фармакокинетика
Всасывание
Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой времени достижения максимальной концентрации (Tmax) 1-2 ч. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2.9% (90% ДИ для значений от 2.1% до 3.9%) и это значение удваивалось при приеме с пищей. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Экспозиция ибрутиниба в плазме крови увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC у пациентов при дозе 560 мг составляет 953±705 нг×ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение); при дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов – 732±521 нг×ч/мл (680±517 нг×ч/мл в подгруппе с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов) и у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» — 1159±583 нг×ч/мл. Прием ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его экспозиции (AUClast) до уровня 60% от концентрации при приеме за 30 мин до еды, через 30 мин после еды или через 2 ч после завтрака с высоким содержанием жиров.
Распределение
Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97.3%, при этом в диапазоне от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. Vd составлял 683 л, а кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss/F) составляет около 10000 л.
Метаболизм
Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная Css дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного препарата.
По результатам исследований in vitro участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.
Выведение
Клиренс при в/в введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч, натощак и после еды соответственно.
T1/2 ибрутиниба равен 4-6 ч.
После однократного перорального приема [14С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 ч, большая часть (80%) выводилась через кишечник, и менее 10% — почками. Неизмененный ибрутиниб составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше). По результатам популяционного анализа фармакокинетики у пожилых пациентов (от 67 лет до 81 года) ожидается увеличение экспозиции ибрутиниба на 14%. Необходимость коррекции дозы в зависимости от возраста не подтверждена.
Дети и подростки (от 18 лет и младше). Исследований фармакокинетики препарата Имбрувика у пациентов в возрасте до 18 лет не проводилось.
Пол. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.
Пациенты с нарушением функции почек. Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени (КК более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся на диализе.
Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование у пациентов с нарушением функции печени без злокачественных новообразований, принимавших препарат Имбрувика натощак в дозе 140 мг. AUClast ибрутиниба увеличивалась в 2.7, 8.2 и 9.8 раза у пациентов с нарушением функции печени легкой (n=6, класс А по шкале Чайлд-Пью), средней (n=10, класс B по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (n=8, класс C по шкале Чайлд-Пью) степени соответственно. Экспозиция свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени составляет 3.0%, 3.8% и 4.8% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3.3%. Экспозиция несвязанного ибрутиниба (AUCunbound,last) увеличивается примерно в 4.1, 9.8 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
Показания препарата
Имбрувика
- для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой;
- для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов;
- для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема;
- для лечения пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получили, по крайней мере, один курс анти-CD20-направленной терапии;
- для лечения пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина», которые получили, по крайней мере, 1 курс системной терапии.
Режим дозирования
Внутрь.
Препарат Имбрувика следует принимать 1 раз/сут, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой. Запрещается открывать, разламывать или разжевывать капсулы. Препарат Имбрувика не допускается запивать грейпфрутовым соком.
Препарат Имбрувика следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.
Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациенты с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для терапии пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия, составляет 560 мг (4 капсулы по 140 мг) 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию. При мантийноклеточной лимфоме препарат Имбрувика можно назначать в комбинации с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой, или в режиме монотерапии у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой. Дополнительная информация о бендамустине и ритуксимабе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.
Пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов или пациенты с макроглобулинемией Вальденстрема
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов составляет 420 мг (3 капсулы по 140 мг) 1 раз/сут. При хроническом лимфоцитарном лейкозе/лимфоме из малых лимфоцитов (в качестве монотерапии или в комбинации с анти-СD20-направленной терапией (с ритуксимабом или с обинутузумабом) или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом) у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным лимфоцитарным лейкозом/лимфоме из малых лимфоцитов и макроглобулинемии Вальденстрема (в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом) препарат Имбрувика можно назначать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию. В комбинации с венетоклаксом препарат Имбрувика следует назначать в качестве монотерапии в течение 3 циклов (1 цикл составляет 28 дней), с последующими 12 циклами терапии препаратом Имбрувика совместно с венетоклаксом.
Дополнительная информация о бендамустине, ритуксимабе, обинутузумабе и венетоклаксе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.
При применении в комбинации с анти-CD20-направленной терапией рекомендуется принимать препарат Имбрувика до анти-CD20-направленной терапии в случае их применения в один и тот же день.
Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронической реакции «трансплантат против хозяина» составляет 420 мг (3 капсулы по 140 мг) 1 раз/сут до прогрессирования заболевания, рецидива основной злокачественной опухоли или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.
Когда пациенту более не требуется терапия хронической реакции «трансплантат против хозяина», прием препарата Имбрувика должен быть прекращен с учетом клинической оценки состояния пациента.
Коррекция дозы
В случае совместного применения с умеренными или мощными ингибиторами изофермента CYP3A требуется коррекция дозы, поскольку может увеличиваться экспозиция ибрутиниба (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
В случае развития или усиления явлений токсичности, связанных с сердечной недостаточностью 2 степени или сердечной аритмии 3 степени, негематологической токсичности 3 степени и выше, нейтропении 3 степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4 степени терапию препаратом Имбрувика следует приостановить.
После того, как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или до исходного значения (т.е. будет достигнуто разрешение), следует возобновить терапию препаратом Имбрувика в рекомендованной дозе как указано в таблицах ниже. Рекомендуемые коррекции дозы для проявлений токсичности, не связанных с сердечной недостаточностью, описаны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Имбрувика (явления токсичности, не связанные сердечной недостаточностью)
* При возобновлении терапии следует начать с первоначальной или более низкой дозы, основываясь на оценке соотношения риска и пользы. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на 1 капсулу (140 мг/сут).
Рекомендуемые коррекции дозы для проявлений токсичности, связанных с сердечной недостаточностью, описаны в таблице 2.
Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы препарата Имбрувика (явления токсичности, связанные с сердечной недостаточностью)
* Перед возобновлением терапии следует оценить соотношение риска и пользы.
Пропуск дозы
Если очередная доза препарата Имбрувика не будет принята в запланированное время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз.
Особые группы пациентов
Дети и подростки (от 18 лет и младше). Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у детей не оценивалась.
Пациенты с нарушением функции почек. Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях препарата Имбрувика участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (КК >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо обеспечивать адекватный уровень гидратации, а также на регулярной основе измерять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. По данным клинического исследования, у пациентов с нарушением функции печени показано повышение концентрации ибрутиниба в крови. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 280 мг/сут (2 капсулы). Для пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 140 мг/сут (1 капсула). Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности, и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Побочное действие
Данные о побочных эффектах основаны на данных, полученных в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период.
Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами (≥20%) являются: диарея, нейтропения, сыпь, скелетно-мышечная боль, кровотечения (например, кровоподтеки), тошнота, тромбоцитопения, артралгия, инфекции верхних дыхательных путей и пирексия. Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами степени 3 и 4 (≥5%) являются: нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения, пневмония, артериальная гипертензия и сыпь.
Побочные действия, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями и побочные действия, отмеченные в пострегистрационный период, приведены в таблице ниже в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 3. Побочные действия, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями, и побочные реакции, отмеченные в пострегистрационный период
1— включает несколько терминов нежелательных реакций
2 — включает смертельные исходы
3 — выбран термин низкого уровня
4 — спонтанные сообщения во время пострегистрационного периода
5 — частота рассчитана с использованием данных клинических исследований монотерапии
Таблица 4. Побочные действия, отмеченные с частотой ≥10% в ходе клинических исследований у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»
* — включает несколько терминов нежелательных реакций
Прекращение терапии и снижение дозы вследствие возникновения побочных эффектов
Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика в связи с В-клеточными злокачественными опухолями, около 8% прекращали терапию вследствие возникновения побочных эффектов. Такие побочные эффекты включали пневмонию, сыпь, фибрилляцию предсердий, нейтропению, тромбоцитопению, нейтропению, кровотечения и диарею.
Побочные эффекты, приводившие к снижению дозы, отмечались примерно у 10% пациентов.
Пожилые пациенты
Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, 55% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечалась пневмония степени 3 и выше (14% пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с 4% более молодых пациентов) и тромбоцитопения (12% пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с 5% более молодых пациентов).
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к ибрутинибу или вспомогательным компонентам препарата;
- тяжелые нарушения функции почек;
- тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью);
- пациенты, находящиеся на диализе;
- совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum));
- совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены).
С осторожностью
Препарат Имбрувика следует применять с осторожностью у пациентов, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный прием с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.
Препарат Имбрувика следует применять с осторожностью в случае совместного применения с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
К настоящему моменту нет контролируемых исследований препарата Имбрувика у беременных женщин. По результатам исследований у животных препарат Имбрувика способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин.
Препарат Имбрувика противопоказан к применению при беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата Имбрувика. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии препаратом Имбрувика, а также в течение 1 месяца после окончания терапии. Если у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии препаратом Имбрувика, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого-либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.
Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка и донорства спермы во время терапии препаратом Имбрувика и в течение 3 месяцев после ее завершения.
Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших данный препарат перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9.5 раз выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих препарат в дозе 560 мг/сут) сопровождалось увеличением числа постимплантационных потерь плода и увеличением количества патологий развития внутренних органов (сердца и крупных сосудов). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/сут и выше (примерно в ≥5.6 раз выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг/сут) вызывал снижение массы плода.
Ибрутиниб также применялся перорально у беременных кроликов в течение периода органогенеза в дозах 5, 15 и 45 мг/кг/сут. При применении в дозах 15 мг/кг/сут и выше ибрутиниб вызывал пороки развития скелета (сращение сегментов грудины), а при применении в дозе 45 мг/кг/сут ибрутиниб увеличивал частоту возникновения постимплантационной гибели плода. Ибрутиниб вызывал пороки развития плода у кроликов при применении в дозе 15 мг/кг/сут (при этом концентрация ибрутиниба в крови примерно в 2 раза выше таковой у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или лимфомой маргинальной зоны, принимающих ибрутиниб в дозе 560 мг/сут, и примерно в 2.8 раз выше концентрации ибрутиниба в крови у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов или с макроглобулинемией Вальденстрема, принимающих ибрутиниб в дозе 420 мг/сут).
Период грудного вскармливания
В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком у человека, и вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Имбрувика.
Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) показан тщательный контроль на предмет появления признаков токсичности и в случае необходимости — коррекция дозы.
Противопоказано применение препарата при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (КК более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
Противопоказано применение препарата при тяжелых нарушениях функции почек и у пациентов, находящихся на диализе.
Применение у детей
Применение препарата противопоказано в детском и подростковом возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Необходимость коррекции дозы в зависимости от возраста не подтверждена.
Особые указания
Геморрагические осложнения
Имеются сообщения о геморрагических осложнениях у пациентов, получавших препарат Имбрувика, с тромбоцитопенией и без нее. Они включали как незначительные кровотечения, например, кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые кровотечения (некоторые из них являлись фатальными), включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.
В исследовании функции тромбоцитов in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов. Применение антикоагулянтов или антиагрегантов совместно с препаратом Имбрувика увеличивает риск значимых кровотечений. При совместном применении с антикоагулянтами риск выше, чем при совместном применении с антиагрегантами. Необходимо оценивать риск и пользу применения антикоагулянтов или антиагрегантов при совместном применении с препаратом Имбрувика. Необходимо отслеживать признаки и симптомы кровотечений.
Применение добавок к пище, таких как рыбий жир и витамин Е, противопоказано.
Терапию препаратом Имбрувика следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.
В исследования не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.
Лейкостаз
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии препаратом Имбрувика. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.
Инфекции
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо рассмотреть проведение профилактики инфекций в соответствии со стандартами терапии у пациентов с повышенным риском возникновения оппортунистических инфекций. У пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, отмечались случаи возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и реактивации гепатита B неизвестного происхождения.
Также наблюдались случаи гепатита Е, который может быть хроническим.
Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков и симптомов инфекций (таких как лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота, желтуха и отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени), а также проводить надлежащую терапию по показаниям.
Цитопении
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)
Случаи ИЗЛ отмечались у пациентов, принимавших препарат Имбрувика. Необходимо проводить наблюдение на предмет появления у пациентов легочных симптомов, характерных для ИЗЛ. При развитии таких симптомов необходимо приостановить терапию препаратом Имбрувика и провести соответствующую терапию ИЗЛ. В случае персистирования симптомов ИЗЛ необходимо оценить пользу и риски терапии препаратом Имбрувика и следовать указаниями по коррекции его дозы.
Сердечные аритмии и сердечная недостаточность
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, наблюдались смертельные и серьезные аритмии или сердечная недостаточность. Пациенты со значительными сопутствующими заболеваниями сердца могут подвергаться большему риску развития нежелательных явлений, включая внезапные кардиологические явления со смертельным исходом. Фибрилляция, трепетание предсердий, желудочковые тахиаритмии и сердечная недостаточность отмечались в особенности у пациентов с острыми инфекциями или с наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений, включая гипертензию, сахарный диабет, и с сердечными аритмиями в анамнезе. Перед началом приема препарата Имбрувика следует провести соответствующую клиническую оценку анамнеза и функции сердца. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения на предмет выявления признаков клинического ухудшения сердечной функции и находиться под клиническим контролем. Следует рассмотреть возможность дальнейшего обследования (например, ЭКГ, эхокардиограмма), как показано пациентам с сердечно-сосудистыми проблемами. Для признаков и симптомов, которые сохраняются, необходимо оценить соотношение польза/риск терапии препаратом Имбрувика, и при необходимости провести коррекцию дозы.
Эффекты в отношении интервала QT
В ходе клинических исследований препарат Имбрувика вызывал незначительное укорочение интервала QTcF (в среднем на 7.5 мсек). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для безопасности препарата неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QTc (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.
Синдром лизиса опухоли
Синдром лизиса опухоли отмечался во время терапии препаратом Имбрувика. Риск возникновения синдрома лизиса опухоли присутствует у пациентов, имевших большую опухолевую нагрузку до начала терапии. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и предпринимать соответствующие меры предосторожности.
Немеланомные злокачественные новообразования кожи
У пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, отмечались немеланомные злокачественные новообразования кожи. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения немеланомных злокачественных новообразований кожи.
Артериальная гипертензия
У пациентов, получающих терапию препаратом Имбрувика, отмечалась артериальная гипертензия. Во время терапии препаратом Имбрувика необходимо регулярно измерять АД у пациентов, а также при необходимости инициировать или корректировать антигипертензивную терапию.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
У пациентов, принимающих препарат Имбрувика, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.
Передозировка
Данные о передозировке препаратом Имбрувика ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали данный препарат в дозе до 12.5 мг/кг/сут (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута.
Специфичный антидот для препарата Имбрувика отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.
Лекарственное взаимодействие
В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A4.
Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме
Следует избегать совместного применения препарата Имбрувика и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, поскольку умеренные и мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 способны повышать концентрацию ибрутиниба.
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4
В результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение экспозиции ибрутиниба (Cmax и AUC0-last) в 29 и 24 раза соответственно. В исследовании взаимодействия между лекарственными препаратами у пациентов с B-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с вориконазолом увеличивало Cmax и AUC ибрутиниба в 6.7 и 5.7 раза соответственно. В клинических исследованиях максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших легкие и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A4. По результатам рассмотрения данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или мощные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3A4 не было выявлено значимого увеличения токсичности. Вориконазол и позаконазол могут применяться совместно с препаратом Имбрувика при соблюдении рекомендаций по дозированию, указанных в таблице 5. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба со всеми остальными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон и кобицистат), а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 5.
Умеренные и слабые ингибиторы изофермента CYP3A4
У пациентов с B-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с ингибитором изофермента CYP3A4 эритромицином увеличивало Cmax и AUC ибрутиниба в 3.4 и 3.0 раза соответственно. Если показан прием умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) следует уменьшить дозу препарата Имбрувика, согласно рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 5.
Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Имбрувика следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4.
Таблица 5. Рекомендации по коррекции дозы
* Следует наблюдать за нежелательными явлениями препарата Имбрувика и при необходимости приостанавливать терапию или проводить коррекцию дозы.
** Позаконазол в дозе 200 мг внутрь в виде суспензии 3 раза/сут или 400 мг внутрь в виде суспензии 2 раза/сут; 300 мг в виде в/в инъекций 1 раз/сут; 300 мг внутрь в виде таблеток пролонгированного действия 1 раз/сут.
После отмены ингибитора изофермента CYP3A4 терапию препаратом Имбрувика продолжают в первоначальной дозе.
Препараты, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме
В результате совместного применения препарата Имбрувика с мощными индукторами изофермента CYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90%.
Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.
Препараты, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба
По результатам исследований in vitro ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, и не показывает зависимого от времени ингибирования CYP450. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Однако в исследовании лекарственного взаимодействия у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями ибрутиниб при однократном приеме в дозе 560 мг не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама. В ходе того же исследования терапия ибрутинибом в дозе 560 мг в сутки в течение 2 недель не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама и субстрата CYP2B6 бупропиона.
По результатам исследований in vitro ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина или других основных транспортеров, за исключением OCT2. Дигидродиольный метаболит и другие метаболиты являются субстратами P-гликопротеина. Ибрутиниб является слабым ингибитором P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы P-гликопротеина и BCRP после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в ЖКТ, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) следует принимать с интервалом не менее 6 ч до или после приема препарата Имбрувика. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).
Условия хранения препарата Имбрувика
Препарат не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Имбрувика
Срок годности — 3 года. Не применять по истечении срока годности.
Условия реализации
Препарат отпускают по рецепту.
Контакты для обращений
ЯНССЕН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПОДРАЗДЕЛЕНИЕ ООО «ДЖОНСОН & ДЖОНСОН»
|
|
ЯНССЕН, 121614 Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 2 |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Регистрационный номер:
ЛП-002811
Торговое название:
Имбрувика
Международное непатентованное название:
ибрутиниб
Лекарственная форма:
капсулы.
Состав:
1 капсула содержит:
Действующее вещество: ибрутиниб – 140,0 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 151,4 мг, кроскармеллоза натрия – 23,0 мг, натрия лаурилсульфат – 14,0 мг, магния стеарат – 1,6 мг; капсула: титана диоксид, желатин, чернила Opacode® S-1-17822 и Opacode® S-1-17823; состав чернил: глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле), железа оксид черный, n-бутанол, 2-пропанол, аммония гидроксид 28%, пропиленгликоль.
Описание:
Твердые желатиновые капсулы № 0, корпус и крышечка белого цвета с надписью черными чернилами «ibr 140 mg» на крышечке. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
противоопухолевые препараты, ингибиторы протеинкиназы.
Код АТХ: L01XE27
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика
Механизм действия
Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Tec, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов B-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда B-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности B-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции B-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных B-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.
Лимфоцитоз
В начале терапии у большинства пациентов (75%) с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получавших препарат Имбрувика, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е. на 50% и более от исходного уровня и с абсолютными значениями 5000/мкл и более), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35%) с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших препарат Имбрувика. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых нескольких недель лечения препаратом Имбрувика (медиана – 1,1 недели), и обычно разрешается с медианой 8,0 и 18,7 недель у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом соответственно.
У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов (т.е. свыше 400 000/мкл).
Лимфоцитоз не наблюдался у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, получавших препарат Имбрувика.
Фармакокинетика
Всасывание
Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой времени достижения максимальной концентрации (Tmax) 1–2 часа. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2,9% (90% доверительный интервал для значений от 2,1% до 3,9%) и это значение удваивалось при приеме с пищей. У пациентов с различными B-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) у пациентов при дозе 560 мг составляет 953±705 нг*ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Прием ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его концентрации (AUClast) до уровня 60% от концентрации при приеме за 30 минут до еды, через 30 минут после еды или через 2 часа после завтрака с высоким содержанием жиров.
Распределение
Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97,3 %, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. Объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss) составлял 683 л, а кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss/F) составляет около 10000 л.
Метаболизм
Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома P450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная равновесная концентрация дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного препарата.
По результатам исследований in vitro участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.
Выведение
Клиренс при внутривенном введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч, натощак и после еды соответственно.
Период полувыведения ибрутиниба равен 4-6 часам.
После однократного перорального приема [14C]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 часов, большая часть (80%) выводилась через кишечник, и менее 10% – почками. Неизмененный ибрутиниб составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты (от 65 лет и старше)
По результатам популяционного анализа фармакокинетики возраст не оказывает значимого влияния на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.
Дети (от 18 лет и младше)
Исследований фармакокинетики препарата Имбрувика у пациентов младше 18 лет не проводилось.
Пол
Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.
Пациенты с нарушением функции почек
Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% от дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У больных с нарушением функции почек легкой или средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) никакой коррекции дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся на диализе.
Пациенты с нарушением функции печени
Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование у пациентов с нарушением функции печени без злокачественных новообразований, принимавших препарат Имбрувика натощак в дозе 140 мг. AUClast ибрутиниба увеличивалась в 2,7, 8,2 и 9,8 раза у пациентов с нарушением функции печени легкой (n=6, класс А по Чайлд-Пью), средней (n=10, класс B по Чайлд-Пью) и тяжелой (n=8, класс C по Чайлд-Пью) степени соответственно.
Концентрация свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени и составляет 3,0%, 3,8% и 4,8% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3,3%. Концентрация несвязанного ибрутиниба (AUCunbound,last) увеличивается примерно в 4,1, 9,8 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
Показания к применению
Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой.
Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом.
Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема (МВ), которые получили, по крайней мере, один курс терапии или в качестве первой линии терапии у пациентов, непригодных для химиотерапии.
Противопоказания
- известная гиперчувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) на ибрутиниб или вспомогательные компоненты, содержащиеся в лекарственной форме;
- беременность и период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены);
- тяжелые нарушения функции почек;
- тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью);
- пациенты на диализе;
- совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum));
- совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е.
С осторожностью
Препарат Имбрувика должен применяться с осторожностью у пациентов, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина K, совместный приём с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.
Препарат Имбрувика должен применяться с осторожностью в случае совместного применения с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
К настоящему моменту нет контролируемых исследований препарата Имбрувика у беременных женщин. По результатам исследований у животных, препарат Имбрувика способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин.
Препарат Имбрувика не следует использовать во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата Имбрувика. Женщинам, использующим гормональный метод контрацепции, необходимо начать дополнительно применять барьерный метод контрацепции. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии препаратом Имбрувика, а также в течение 1 месяца после окончания терапии. Если данный препарат применяется во время беременности, или у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии препаратом Имбрувика, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого-либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.
Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка во время терапии препаратом Имбрувика и в течение 3 месяцев после ее завершения.
Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших данный препарат перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9,5 раз выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих препарат в дозе 560 мг в сутки) сопровождалось увеличением числа пост-имплантационных потерь плода и увеличением количества патологий развития внутренних органов (сердца и крупных сосудов). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/сут и выше (примерно в >5,6 раз выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг в сутки) вызывал снижение массы плода.
Ибрутиниб также применялся перорально у беременных кроликов в течение периода органогенеза в дозах 5, 15 и 45 мг/кг/сутки. При применении в дозах 15 мг/кг/сутки и выше ибрутиниб вызывал пороки развития скелета (сращение сегментов грудины), а при применении в дозе 45 мг/кг/сутки ибрутиниб увеличивал частоту возникновения пост-имплантационной гибели плода. Ибрутиниб вызывал пороки развития плода у кроликов при применении в дозе 15 мг/кг/сутки (при этом концентрация ибрутиниба в крови примерно в 2 раза выше таковой у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, принимающих ибрутиниб в дозе 560 мг в сутки, и примерно в 2,8 раз выше концентрации ибрутиниба в крови у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или с макроглобулинемией Вальденстрема, принимающих ибрутиниб в дозе 420 мг в сутки).
Период грудного вскармливания
В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком у человека, и вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Имбрувика.
Способ применения и дозы
Внутрь.
Препарат Имбрувика следует принимать 1 раз в сутки, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой; открывать, разламывать или разжевывать капсулы запрещается. Препарат Имбрувика не допускается запивать грейпфрутовым соком.
Препарат Имбрувика следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.
Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для терапии рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны составляет 560 мг (четыре капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки.
Хронический лимфоцитарный лейкоз и макроглобулинемия Вальденстрема
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и макроглобулинемии Вальденстрема составляет 420 мг (три капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки.
Коррекция дозы
В случае совместного применения с умеренными или мощными ингибиторами изофермента CYP3А требуется коррекция дозы, поскольку концентрация ибрутиниба может увеличиваться.
Если у пациента необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3А (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол), и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3А (например, вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил) следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3А.
В случае развития или усиления негематологической токсичности 3 степени и выше, нейтропении 3 степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4 степени терапию препаратом Имбрувика следует приостановить.
После того, как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или до исходного значения (то есть будет достигнуто восстановление исходного значения), допускается возобновление приема препарата Имбрувика в первоначальной дозе. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на одну капсулу (на 140 мг в сутки). При необходимости может быть рассмотрено второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить препарат Имбрувика. Рекомендуемые коррекции дозы для данных проявлений токсичности описаны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Имбрувика.
| Эпизод токсичности | Модификация дозы после восстановления исходного значения у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны | Модификация дозы после восстановления исходного значения у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или с макроглобулинемией Вальденстрема |
| Первый | Возобновить терапию в дозе 560 мг в сутки | Возобновить терапию в дозе 420 мг в сутки |
| Второй | Возобновить терапию в дозе 420 мг в сутки | Возобновить терапию в дозе 280 мг в сутки |
| Третий | Возобновить терапию в дозе 280 мг в сутки | Возобновить терапию в дозе 140 мг в сутки |
| Четвертый | Отменить препарат Имбрувика |
Пропуск дозы
Если очередная доза препарата Имбрувика не будет принята в запланированное время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз.
Особые группы пациентов
Дети (от 18 лет и младше)
Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у детей не оценивалась.
Пациенты с нарушением функции почек
Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях препарата Имбрувика участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо обеспечивать адекватный уровень гидратации, а также на регулярной основе измерять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции печени
Ибрутиниб метаболизируется в печени. По данным клинического исследования, у пациентов с нарушением функции печени показано повышение концентрации ибрутиниба в крови. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 280 мг в сутки (две капсулы). Для пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 140 мг в сутки (одна капсула). Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности, и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).
Побочное действие
Данные о побочных эффектах основаны на данных, полученных в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период.
Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами (>20%) являются: нейтропения, анемия, диарея, скелетно-мышечная боль, инфекции верхних дыхательных путей, кровоподтеки, сыпь, рвота и лихорадка. Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами степени 3 и 4 (>5%) являются: анемия, нейтропения, пневмония и тромбоцитопения.
Побочные действия, связанные с терапией, проводимой по показанию лимфома из клеток мантийной зоны, хронический лимфоцитарный лейкоз или макроглобулинемия Вальденстрема и побочные действия, отмеченные в пострегистрационный период, приведены в таблице ниже в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (>1/10 случаев), часто (>1/100 и <1/10 случаев), нечасто (>1/1000 и <1/100 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 2. Побочные действия, связанные с терапией, у пациентов, получавших терапию ибрутинибом по показанию лимфома из клеток мантийной зоны, хронический лимфоцитарный лейкоз или макроглобулинемия Вальденстрема и побочные действия, отмеченные в пострегистрационный период
| Системно-органный класс | Частота | Побочное действие |
| Инфекции и инвазии | Очень часто | Пневмония* Инфекции верхних дыхательных путей Инфекции мочевыводящих путей Синусит* Инфекции кожи* |
| Часто | Сепсис* | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Нейтропения Тромбоцитопения Анемия |
| Часто | Фебрильная нейтропения Лейкоцитоз Лимфоцитоз |
|
| Нечасто | Лейкостаз | |
| Нарушения со стороны метаболизма и питания | Часто | Дегидратация Гиперурикемия |
| Нечасто | Синдром лизиса опухоли | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто | Головокружение Головная боль |
| Нарушения со стороны органа зрения | Часто | Нечеткость изображения |
| Нарушения со стороны сердца | Часто | Фибрилляция предсердий |
| Нарушения со стороны сосудов | Очень часто | Кровотечения* Носовое кровотечение Кровоподтеки* Петехии |
| Часто | Субдуральная гематома | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Диарея Рвота Стоматит* Тошнота Запор |
| Часто | Сухость во рту | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Очень часто | Сыпь* |
| Нечасто | Ангионевротический отёк Крапивница |
|
| Частота неизвестна | Эритема | |
| Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Очень часто | Артралгия Скелетно-мышечная боль* |
| Общие нарушения и реакции в месте введения препарата | Очень часто | Лихорадка Периферические отеки |
* — включает несколько терминов нежелательных реакций
Прекращение терапии и снижение дозы вследствие возникновения побочных действий
Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика по показанию лимфома из клеток мантийной зоны, хронический лимфоцитарный лейкоз или макроглобулинемия Вальденстрема, около 4% прекращали терапию вследствие возникновения побочных действий. Такие побочные действия включали инфекции и субдуральная гематому.
Побочные действия, приводившие к снижению дозы, отмечались примерно у 7% пациентов.
Пожилые пациенты
Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, 59% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечались побочные действия степени 3 и выше (53% пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с 42% более молодых пациентов). Побочными действиями степени 3 и выше, более часто наблюдавшимися у пожилых пациентов, являются: пневмония, фибрилляция предсердий и инфекции мочевыводящих путей.
Передозировка
Данные о передозировке препаратом Имбрувика ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали данный препарат в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута. Специфичный антидот для препарата Имбрувика отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A.
Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме
Следует избегать совместного применения препарата Имбрувика и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A, поскольку данные лекарственные препараты способны повышать концентрацию ибрутиниба.
В результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3А) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (Cmax и AUC0-last) в 29 и 24 раза соответственно. Максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших легкие и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3А, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3А. По результатам рассмотрения данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или мощные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3А не было выявлено значимого увеличения токсичности. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3А (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон и кобицистат) и с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (например, вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон). Если у пациента необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3А, и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3А следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3А. Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Имбрувика следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3А.
Препараты, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме
В результате совместного применения препарата Имбрувика с мощными индукторами изофермента CYP3А снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90%.
Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3А (например, карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3А.
Препараты, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба
По результатам исследований in vitro ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, и не показывает зависимого от времени ингибирования CYP450. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro обладали не более, чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие препарата Имбрувика с другими лекарственными препаратами, в метаболизме которых могут участвовать изоферменты CYP450, маловероятно.
По результатам исследований in vitro ибрутиниб не является субстратом P-гликопротеина или других основных транспортеров, за исключением OCT2. Дигидродиольный метаболит и другие метаболиты являются субстратами P-гликопротеина. Ибрутиниб является слабым ингибитором P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы P-гликопротеина и BCRP после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) должны приниматься с интервалом не менее 6 часов до или после приема препарата Имбрувика. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).
Особые указания
Геморрагические осложнения
Имеются сообщения о геморрагических осложнениях у пациентов, получавших препарат Имбрувика, с тромбоцитопенией и без нее. Они включали как незначительные геморрагические эпизоды, например, кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые геморрагические осложнения (некоторые из них являлись фатальными), включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.
Из исследований II и III фазы препарата Имбрувика исключались пациенты, которым требовалась терапия варфарином или другими антагонистами витамина K. Варфарин и другие антагонисты витамина K не следует применять в сочетании с препаратом Имбрувика. Необходимо избегать употребления таких пищевых добавок, как рыбий жир и препараты витамина E. При применении препарата Имбрувика у пациентов, которым требуется назначение других антикоагулянтов или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов, может увеличиваться риск возникновения кровотечений. В исследования не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.
Терапию препаратом Имбрувика следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.
Лейкостаз
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии препаратом Имбрувика. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.
Инфекции
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. У пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, отмечались случаи возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии неизвестного происхождения. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления симптомов (лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания), а также проводить надлежащую терапию по показаниям.
Цитопении
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.
Фибрилляция предсердий
Фибрилляция и трепетание предсердий отмечались у пациентов, принимавших препарат Имбрувика, в особенности у пациентов с острыми инфекциями, с наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений и с фибрилляцией предсердий в анамнезе. Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия фибрилляции предсердий. Необходимо проводить оценку состояния здоровья пациентов (в том числе ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например, ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение) или впервые выявляется одышка. В случае продолжающейся фибрилляции предсердий необходимо оценить соотношение польза/риск терапии препаратом Имбрувика, и при необходимости провести коррекцию дозы.
Эффекты в отношении интервала QT
В ходе клинических исследований препарат Имбрувика вызывал незначительное укорочение интервала QTcF (в среднем на 7,5 мсек). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для безопасности препарата неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QTc (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.
Вторые первичные злокачественные новообразования
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались отдельные случаи возникновения вторых первичных злокачественных новообразований, преимущественно – рак кожи.
Синдром лизиса опухоли
Синдром лизиса опухоли отмечался во время терапии препаратом Имбрувика. Риск возникновения синдрома лизиса опухоли присутствует у пациентов, имевших большую опухолевую нагрузку до начала терапии. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и предпринимать соответствующие меры предосторожности.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
У пациентов, принимающих препарат Имбрувика, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска
Капсулы, 140 мг; по 90 или 120 капсул во флакон из полиэтилена высокой плотности, закрытый алюминиевой пленкой, полипропиленовой крышкой, защищенной от случайного открывания детьми. По 1 флакону в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
Инструкция по утилизации
Неиспользованный препарат необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями по уничтожению такого рода отходов.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Каталент СТС ЛЛС
10245 Хикман Миллс Др., Канзас Сити, Миссури (МО) 64137, США
или
Силаг АГ
Хохштрассе 201, 8200 Шаффхаузен, Швейцария
Первичная упаковка
Силаг АГ
Хохштрассе 201, 8200 Шаффхаузен, Швейцария
Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества
Силаг АГ
Хохштрассе 201, 8200 Шаффхаузен, Швейцария
или
ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»
450077, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28
Держатель регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп.2
Данная версия инструкции по медицинскому применению действительна с 13 декабря 2018 г.
Одна
капсула содержит
активное
вещество —
ибрутиниб (в пересчете на 100% вещество) 140 мг
вспомогательные вещества: целлюлоза
микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния
стеарат;
корпус капсулы: титана диоксид (Е171), желатин;
состав краски для надписи Colorcon Opacode®
S-l-17822 и Opacode® S-l-17823: лак шеллак (20% этирифицированный) в
этаноле, железа оксид черный (Е172), n-бутиловый спирт, 2-пропанол, аммиака
раствор 28%, пропиленгликоль (Е1520).
Твердые желатиновые непрозрачные капсулы №0,
белого цвета с надписью черными чернилами “ibr 140 mg” на крышечке. Содержимое
капсулы: порошок от белого до почти белого цвета.
Прочие противоопухолевые средства. Ингибиторы
протеинкиназы.
Код ATX — L01XE27
Фармакодинамика
Ибрутиниб является сильным низкомолекулярным
ингибитором тирозинкиназы Брутона (ВТК). Ибрутиниб образует стабильную
ковалентную связь с остатком цистеина (Cys-481) в активном центре ВТК. ВТК
является членом семейства Tec-киназ и основной молекулой сигнальных путей
антигенных В-клеточных рецепторов (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный
путь BCR участвует в патогенезе некоторых В-клеточных злокачественных
новообразований, в том числе, МКЛ, диффузной В-крупноклеточной лимфомы,
фолликулярной лимфомы и В-клеточного ХЛЛ. Важнейшей функцией ВТК является
передача сигнала через рецепторы на поверхности В-клеток и активация сигнальных
путей, ответственных за транспорт, хемотаксис и адгезию В-клеток. В доклинических
исследованиях было показано, что ибрутиниб влияет на пролиферацию и выживание
злокачественных В-лимфоцитов in vivo, а также эффективно ингибирует их
миграцию и адгезию in vitro.
Влияние
на интервал QT/QTc и электрофизиологию
сердца
Влияние ибрутиниба на интервал QTc по сравнению с
плацебо и положительным контролем исследовалось в двойном слепом
рандомизированном исследовании, представлявшем собой тщательное исследование
интервала QT у 20 здоровых мужчин и женщин. В супратерапевтической дозе (1680
мг) ибрутиниб не вызывал клинически значимого удлинения интервала QTc. Верхняя
граница двустороннего 90% доверительного интервала для разности средних изменений от исходного уровня (после
коррекции по исходному значению) между ибрутинибом и плацебо составляла менее
10 мс. Кроме того, в этом исследовании наблюдалось зависимое от концентрации
уменьшение интервала QTc (-5,3 мс [90% ДИ: -9,4, -1,1] при Сmах 719 нг/мл после приема
супратерапевтической дозы 1680 мг). Клиническая значимость такого уменьшения
неизвестна.
Клиническая эффективность
Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)
Безопасность и эффективность препарата Имбрувика
при рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфоме были изучены в
открытом многоцентровом исследовании II фазы (PCYC-1104-СА0, в котором приняли
участие 111 пациентов, ранее не получавших бортезомиб (n=63) либо после
предшествующей терапии бортезомибом (n=48, получившие не менее
двух циклов терапии бортезомибом). Медиана возраста составила 68 лет (от 40 до
84 лет), медиана времени с момента установления диагноза составила 42 месяца,
медиана количества предшествующих линий терапии составляла 3 (от 1 до 5 линий),
при этом 35% пациентов получили высокодозную химиотерапию, 43% получали терапию
бортезомибом, 24% получали леналидомид, и 11% была проведена трансплантация
стволовых клеток. На момент скрининга у 39% пациентов размер опухоли был ≥5 см
(массивная опухоль), а 49% относились к группе высокого риска в соответствии с
упрощенной международной прогностической шкалой для МКЛ (MIP1=международный
прогностический индекс МКЛ), у 72% отмечалось распространенное заболевание
(экстранодальное поражение и/или вовлечение костного мозга). Пациенты получали
препарат Имбрувика один раз в день в дозе 560 мг до прогрессирования
заболевания либо неприемлемой токсичности. Ответ опухоли оценивали в
соответствии с критериями международной рабочей группы (МРг) для неходжкинских
лимфом (НХЛ). Первичной конечной точкой являлась частота объективных ответов
(ЧОО). ЧОО по данным независимой экспертной оценки (IRC) составила 69% (частота
полных ответов — 21%, а частичных ответов — 48%). Медиана продолжительности
ответа на терапию составила 19,6 месяца. Результаты приведены в таблице ниже.
Общий ответ на терапию препаратом Имбрувика не
зависел от предыдущего лечения бортезомибом и леналидомидом, а также факторов
риска, таких как большой объем опухоли, пол и возраст.
Кроме того, безопасность и эффективность
препарата Имбрувика при рецидивирующей или рефрактерной МКЛ были
продемонстрированы в открытом многоцентровом исследовании II фазы (MCL2001), в
котором приняли участие 120 пациентов, получивших в прошлом минимум одну линию
терапии ритуксимабом и как минимум два курса терапии бортезомибом, у которых
была подтверждено прогрессирование заболевания. Медиана возраста составила 68
лет (от 35 до 85 лет), а среднее количество предыдущих линий терапии составляло
2 (от 1 до 8 линий), все пациенты ранее получали терапию ритуксимабом и бортезомибом,
у 78% была IV стадия заболевания.
Пациенты получали 560 мг препарата Имбрувика в
сутки до прогрессирования либо неприемлемой токсичности. Ответ опухоли
оценивали в соответствии с критериями международной рабочей группы (МРг) для
неходжкинских лимфом (НХЛ). Первичной конечной точкой являлась частота
объективных ответов (ЧОО). ЧОО по данным независимой экспертной оценки (IRC)
составила 63% (частота полных ответов — 21%, а частичных ответов — 42%).
Медиана продолжительности ответа на терапию по данным IRC составила 14,9 месяца.
Безопасность и эффективность препарата Имбрувика
при МКЛ изучались в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании
II фазы (MCL30001) у 280 пациентов, получивших
по крайней мере одну линию терапии. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1
для терапии препаратом Имбрувика в дозе 560 мг перорально 1 раз в сутки циклами
по 21 день либо темсиролимусом внутривенно. В обеих группах лечение проводилось
до прогрессирования заболевания либо неприемлемой токсичности. Медиана возраста
пациентов составила 68 лет (от 34 до 88 лет), 74% пациентов были мужчинами, 84%
— представителями европеоидной расы. Среднее время от постановки диагноза
составляло 43 месяца, а среднее число полученных линий терапии в прошлом — 2
(от 1 до 9 линий терапии), в том числе 51% получили в прошлом высокодозную
химиотерапию, 18% — терапию бортезомибом, 5% — терапию леналидомидом, и 24% —
трансплантацию стволовых клеток. При скрининге у 53% пациентов опухоль была ≥5 см (массивная опухоль), у 21% пациентов был высокий риск
в соответствии с MIPI, у 60% имелись экстранодальные поражения, и у 54% был
затронут костный мозг.
По результатам оценки IRC в соответствии с
пересмотренными критериями международной рабочей группы для неходжкинских
лимфом (НХЛ) было показано, что Имбрувика влияет на выживаемость без
прогрессирования и статистически значимо снижает риск смерти и прогрессирования
на 57% по сравнению с темсиролимусом. Результаты оценки эффективности из
исследования MCL3001 показаны в таблице 1.
Таблица 1. Результаты
исследований MCL3001, MCL2001 и PCYC-1104-СА
| MCL3001 | MCL2001 | PCYC-1104-СА | |
| Ибрутиниб | Ибрутиниб | Ибрутиниб | |
| Выживаемость без прогрессирования по оценкам IRCа | |||
|
Анализируемая группа: ITТ/все участники |
139 | 120 | 111 |
| — события | 73 (52,5%) | 68 (56,7%) | 57(51,4%) |
| — медиана (95% ДИ), в месяцах |
14,59 (от 10,41; верхняя граница не достигнута) |
10,48 (4,37, 14,98) |
13,90 (от 7,00; верхняя граница не достигнута) |
| Частота объективных ответов по оценкам IRC | |||
|
Анализируемая группа: ITT/все пациенты, участвовавшие в исследовании и доступные анализу |
139 | 110 | 111 |
| — ЧОО по оценке ITT (ПО и ЧО) | 100 (71,9%) | 69 (62,7%) | 76 (68,5%) |
| Общая выживаемость | |||
|
Анализируемая группа: ITT/все участники |
139 | 120 | 111 |
| — Смертность | 59 (42,4%) | 44 (36,7%) | 41 (36,9%) |
| — медиана (95% ДИ), в месяцах |
Не рассчитана (от 18,63, верхняя граница не достигнута) |
Не рассчитана (от 18,53, верхняя границa не достигнута) |
Не рассчитана (от 13,24, верхняя граница не достигнута) |
|
ДИ- доверительный интервал, ПО — полный ответ, IRC — независимая экспертная оценка, ITT — популяция «согласно назначенному лечению», ЧО — частичный ответ а — результаты исследования 1104 основаны на обзорах исследователей |
Хронический лимфолейкоз (XЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ)
Монотерапия
Пациенты, ранее не
получавшие терапии по поводу ХЛЛ/ЛМЛ
Проведено рандомизированное многоцентровое
открытое исследование III фазы (PCYC-1115-СА) препарата Имбрувика по сравнению
с хлорамбуцилом у пациентов старше 65 лет, ранее не получавших терапию по
поводу ХЛЛ/ЛМЛ. Пациенты (n=269) были рандомизированы в соотношении 1:1 в
группу терапии препаратом Имбрувика в дозе 420 мг ежедневно до прогрессирования
или неприемлемой токсичности либо в группу хлорамбуцила со стартовой дозой 0,5
мг/кг в дни 1 и 15 каждого 28-дневного цикла в течении максимум 12 циклов с
возможностью увеличения дозы до 0,8 мг/кг в зависимости от переносимости. После
подтверждения прогрессирования заболевания на фоне терапии хлорамбуцилом
пациенты могли быть переведены в группу ибрутиниба.
Медиана возраста составила 73 года (от 65 до 90
лет), 63% были мужчинами, 91% — представителями европеоидной расы. У 91%
пациентов статус ECOG на момент начала исследования составлял 0-1, у 9% статус
ECOG составлял 2. В исследование были включены 269 пациентов с ХЛЛ (n=249) и ЛМЛ (n=20). На момент начала
исследования у 45% пациентов была диагностирована распространенная клиническая
стадия заболевания (III или IV стадия по классификации RAI), у 35% размер
опухоли был ≥5 см, у 39% отмечалась исходная анемия, у 23% — исходная
тромбоцитопения, у 65% уровень бета2-микроглобулина был больше 3500 мкг/л, у
47% — клиренс креатинина менее 60 мл/мин, у 20% была выявлена делеция 11q.
Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в
соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на
84% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика.
После наблюдения с медианой продолжительности 18 месяцев в группе препарата
Имбрувика не удалось достичь медианы выживаемости без прогрессирования, в
группе хлорамбуцила она составила 19 месяцев. В группе ибрутиниба наблюдалось
значительное улучшение частоты объективных ответов, она составила 82% в
сравнении с 35% в группе хлорамбуцила. При анализе общей выживаемости было
выявлено статистически значимое снижение на 84% риска смерти в группе препарата
Имбрувика. Результаты оценки эффективности в исследовании PCYC-1115-СА
приведены в таблице 2.
В группе ибрутиниба в популяции ITT наблюдалось
статистически значимое устойчивое увеличение количества тромбоцитов и уровня
гемоглобина по сравнению с хлорамбуцилом. У пациентов с исходными цитопениями,
получавшими ибрутиниб, наблюдалось улучшение гематологических показателей в
сравнении с получавшими хлорамбуцил: тромбоциты 77% по сравнению с 43%,
гемоглобин 84% по сравнению с 45%.
Таблица 2. Результаты исследования
PCYC-1115-СА
| Конечная точка |
Имбрувика N=136 |
Хлорамбуцил N=133 |
| Выживаемость без прогрессирования | ||
| — количество событий (%) | 15(11,0) | 64 (48,1) |
| — медиана (95% ДИ), месяцы | Не рассчитана | 18,9 (14,1; 22,0) |
| — HRb (95% ДИ) | 0,161 (0,091; 0,283) | |
| — Частота объективных ответова (ПО+ ЧО) | 82,4% | 35,3% |
| — Значение р | <0,0001 | |
| Общая выживаемость с | ||
| — смертность (%) | 3 (2,2) | 17(12,8) |
| — HR (95% ДИ) | 0,163 (0,48; 0,558) | |
| — Значение р | <0,005 | |
|
а — по данным IRC, b — отношение рисков, с — медиана общей выживаемости не была достигнута в обеих группах |
Пациенты с ХЛЛ/ЛМЛ, получившие минимум одну линию терапии
Было проведено рандомизированное
многоцентровое открытое исследование III фазы с целью сравнения препарата
Имбрувика с офатумумабом (PCYC-1112-CA) у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ. Пациенты (n=391)
были рандомизированы в соотношении 1:1 для терапии препаратом Имбрувика в дозе
420 мг ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности, либо
офатумумабом до 12 доз (по 300/2000 мг). Медиана возраста составила 67 лет (от
30 до 88 лет), 68% пациентов были мужчинами, 90% -представителями европеоидной
расы. Исходный статус ECOG у всех пациентов составлял 0 или 1. Среднее время с
момента постановки диагноза составило 91 месяц, а среднее количество предшествующих
линий терапии — 2 (от 1 до 13). В начале исследования у 58% пациентов был хотя
бы один очаг размерами ≥5 см. У 32% пациентов
присутствовала делеция 17р, а у 31% — делеция 11q.
Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в
соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на
78% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика.
При анализе общей выживаемости было выявлено статистически значимое снижение на
84% риска смерти в группе, получавшей препарат Имбрувика. Данные исследования
PCYC-1112-СА представлены в таблице ниже.
Безопасность и эффективность препарата Имбрувика
у пациентов после предшествующей терапии по поводу ХЛЛ/ЛМЛ изучалась также в
двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы,
проведенном для сравнения комбинации бендамустина+ритуксимаба (БР) и препарата
Имбрувика с комбинацией БР с плацебо (исследование CLL3001). Пациенты (n=578) были
рандомизированы для терапии препаратом Имбрувика 420 мг либо плацебо ежедневно
в сочетании с БР до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Все пациенты
получили максимум шесть 28-дневных циклов БР. Бендамустин вводился в дозе 70
мг/м2 в виде 30-минутной внутривенной инфузии в дни 2 и 3 первого
цикла, и дни 1 и 2 циклов 2-6. Ритуксимаб вводился в дозе 375 мг/м2
в день 1 первого цикла, и в дозе 500 мг/м2 в день 1 циклов 2-6.
Девяносто пациентов, рандомизированных в группу плацебо+БР, были переведены в
группу ибрутиниба после прогрессирования заболевания по оценке IRC. Медиана
возраста составила 64 года (31-86 лет), 66% были мужчинами, 91% —
представителями европеоидной расы. Среднее время с момента постановки диагноза
составило 5,9 года, среднее число предыдущих линий терапии равнялось 2 (от 1 до
11). Перед началом исследования у 56% пациентов был минимум один очаг ≥5 см, и у
26% была выявлена делеция 11q.
Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в
соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на
80% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика.
Результаты исследования CLL 3001 приведены в таблице 3.
Таблица 3. Оценка
эффективности — исследования CLL3001 и PCYC-1112-СА
|
Исследование CLL 3001 |
Исследование PCYC-1112-CA | |||
| Ибрутиниб+БР | Плацебо+БР | Ибрутиниб | Офатумумаб | |
|
Выживаемость без прогрессирования согласно оценке IRC |
||||
|
Анализируемая группа: ITT |
289 | 289 | 195 | 196 |
| — события | 56 (19,4%) | 183 (63,3%) | 35 (17,9%) | 111 (56,6%) |
|
— медиана (95% ДИ), месяцы |
не рассчитана (от 24,90, верхняя граница не достигнута) |
13,34 (11,30, 13,90) | не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута) |
8,08 (7,23, 8,28) |
| — значение р | <0,0001 | <0,0001 | ||
|
— отношение рисков (95% ДИ) |
0,203 (0,150, 0,276) | 0,215 (0,146, 0,317) | ||
|
Частота объективных ответов согласно IRC |
||||
|
Анализируемая группа: ITT |
289 | 289 | 195 | 196 |
|
— Общее количество ответов (ПО+ ПОбпк+нЧО+ ЧО) |
239 (82,7%) | 196 (67,8%) | 83 (42.6%) | 8 (4.1%) |
|
— относительный риск (ДИ) |
1,22 (1,11, 1,34) | 10,44 (5,19, 20,98) | ||
| — значение р | <0,0001 | <0,0001 | ||
|
Общая выживаемость |
||||
|
Анализируемая группа: ITT |
289 | 289 | 195 | 196 |
| — смертность | 27 (9,3%) | 40 (13,8%) | 16 (8.2%) | 33 (16.8%) |
|
— медиана (95% ДИ), месяцы |
не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута) |
не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута) |
не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута) |
не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута) |
| — значение р | 0,0598 | 0,0049 | ||
|
— отношение рисков (95% ДИ) |
0,628 (0,385, 1,024) | 0,434 (0,238, 0,789) | ||
|
БР — бендамустин+ритуксимаб, ПО — полный ответ, ПОбпк — полный ответ без восстановления показателей крови, нЧО – нодулярный ответ, ЧО — частичный ответ |
В исследовании PCYC-1112-CA приняли участие 127
пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ с делецией 17р, средний возраст составил 67 лет (от 30 до
84 лет), 62% были мужчинами, 88% принадлежали к европеоидной расе. Статус ECOG
на начало исследования составлял 0-1 у всех участников. Общая и бессобытийная выживаемость
оценивались IRC. Эффективность была сопоставима во всех исследуемых группах
независимо от наличия делеции 17р (заданный фактор стратификации). В
исследовании PCYC-1117-СА приняли участие 144 пациента с ХЛЛ/ЛМЛ с делецией
17р. Медиана возраста составляла 64 года (от 36 до 89 лет), 67% были мужчинами,
91% — представителями европеоидной расы. Статус ECOG у всех участников, кроме
одного, составлял 0-1. Общая и бессобытийная выживаемость оценивались IRC. В
таблице 4 приведены результаты лечения пациентов ХЛЛ/ЛМЛ с делецией 17р.
Таблица 4. Оценка эффективности — исследования
PCYC-1112-СА (с del17p) и исследования PCYC-1117-СА
| PCYC-1112-CA | PCYC-1117-CA | ||
| Ибрутиниб | Офатумумаб | Ибрутиниб | |
|
Выживаемость без прогрессирования согласно оценке IRC |
|||
|
Анализируемая группа: ITT |
63 | 64 | 144 |
| — события | 16 (25.4%) | 38 (59.4%) | 52 (36.1%) |
|
— медиана (95% ДИ), месяцы |
не рассчитана (от 10,84, верхняя граница не достигнута) |
5.85 (5.26, 7.85) | 14.98 (13.77, n.a) |
| — значение Р | <0,0001 | ||
|
— отношение рисков (95% ДИ) |
0,241 (0,132, 0,440) | ||
|
Частота объективных ответов согласно IRC |
|||
|
Анализируемая группа: ITT/все участники |
63 | 64 | 144 |
|
— Общее количество ответов (ПО+ ПОбпк+нЧО+ ЧО) |
30 (47,6%) | 3 (4,7%) | 92 (63,9%) |
|
— относительный риск (ДИ) |
10,16 (3,27, 31,61) | ||
| — значение р | <0,0001 | ||
|
Общая выживаемость |
|||
|
Анализируемая группа: ITT/все участники |
63 | 64 | 144 |
| — смертность | 8 (12,7%) | 16 (25.0%) | 23 (16.0%) |
|
— медиана (95% ДИ), месяцы |
не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута) |
не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута) |
не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута) |
| — значение р | 0,0584 | ||
|
— отношение рисков (95% ДИ) |
0,449 (0,191, 1,052) | ||
|
ДИ — доверительный интервал, ПО — полный ответ, ПОбпк — полный ответ без восстановления показателей крови, нЧО — номулярный частичный ответ, ЧО — частичный ответ |
Болезнь Вальденстрёма
Безопасность и эффективность препарата Имбрувика
при болезни Вальденстрема (IgM секретирующая лимфоцитарная лимфома)
исследовалась у 63 получавших предшествующую терапию пациентов в
рандомизированном многоцентровом исследовании, проведенном в одной группе.
Медиана возраста составила 63 года (диапазон 44-86 лет), 76% — мужчины, 95% —
представителями европеоидной расы. Исходный статус по шкале ECOG у всех
пациентов составлял 0-1. Среднее время с момента постановки диагноза составило
74 месяца, среднее число предыдущих линий терапий — 2 (от 1 до 11). На
начало исследование средний уровень IgM сыворотки равнялся 3,5 г/л, у 60%
пациентов отмечалась анемия (уровень гемоглобина — ≤11 г/дл).
Препарат Имбрувика применялся в дозе 420 мг один
раз в день до прогрессирования либо неприемлемой токсичности. Первичной
конечной точкой исследования была частота объективных ответов. Частота
объективных ответов и длительность ответа измерялись по критериям Третьей
Международной рабочей группы по болезни Вальденстрема. Данные исследования
представлены в таблице 5.
Таблица 5. Частота объективных ответов и
время до прогрессирования у пациентов с болезнью Вальденстрема по результатам
IRC
| Всего (N=63) | |
| ЧОО (%) | 82,5 |
| 95% ДИ | (70,9; 90,9) |
| ОХЧО | 11,1 |
| ЧО | 50,8 |
| СО | 20,6 |
|
Медиана времени до прогрессирования, месяцы (диапазон) |
НД (2,43+,18,8+) |
|
ДИ — доверительный интервал, НД — не достигнута, СО — слабый ответ, ОХЧО — очень хороший частичный ответ, ЧО — частичный ответ, ЧОО = частичный ответ+ очень хороший частичный ответ+ слабый ответ |
Фармакокинетика
Всасывание
Препарат
быстро всасывается после перорального приема, при этом среднее Тmах варьирует от 1 до 2 часов.
Абсолютная биодоступность натощак (n=8)
составила 2,9% (90% ДИ=2,1-3,9), при приеме с пищей эта цифра удваивается.
Фармакокинетика ибрутиниба существенно не различается у пациентов с различными
В-клеточными злокачественными новообразованиями. Системная экспозиция
ибрутиниба увеличивается пропорционально дозе до 840 мг перорально. Значение
AUC, измеренное в условиях равновесного состояния (среднее ± стандартное
отклонение), составило 953±705 нг*ч/мл для дозы 560 мг, и 680±517 нг*ч/мл для
дозы 420 мг. При приеме ибрутиниба натощак отмечается увеличение системной
экспозиции на 60% (AUClast) по
сравнению с приемом через 30 минут после еды, за 30 минут до еды или через 2
часа после завтрака с высоким содержанием жиров.
Распределение
Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы
человека in vitro составило 97,3%. Связывание в диапазоне 50-1000 нг/мл не
зависело от концентрации. Объем распределения (Vd, ss) в равновесном состоянии
составил 683 л, кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss/F)
составил приблизительно 10000 л.
Метаболизм
Ибрутиниб метаболизируется преимущественно
ферментом цитохрома Р450 CYP3A до дигидродиольного метаболита, чья способность
ингибировать ВТК в 15 раз меньше, чем у ибрутиниба. Системная экспозиция
дигидродиольного метаболита в равновесном состоянии сопоставима с системной
экспозицией исходного вещества.
По результатам исследований in vitro было
показано, что участие CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет
менее 2%. В исследовании у людей, среди которых были участники с генотипически
низкой метаболической активностью CYP2D6, фармакокинетический профиль был
сопоставим с таковым у участников с высокой метаболической активностью CYP2D6.
Из этого следует, что разные генотипы CYP2D6 не требует дополнительных мер
предосторожности.
Элиминация
Венозный клиренс при приеме натощак составил 62
л/ч, а в сочетании с пищей — 72 л/ч. В связи с выраженным эффектом «первого
прохождения» кажущийся клиренс после перорального приема составил 2000 л/ч при
применении натощак и 1000 л/ч при применении с пищей. Период полувыведения
ибрутиниба составляет 4-6 часов.
После однократного
перорального приема радиоактивного меченого [14С]-ибрутиниба
здоровыми добровольцами, приблизительно 90% радиоактивности было выведено в
течении 168 часов. Большая часть (80%) выводилась с фекалиями, менее 10%
выводилось с мочой. Неизменённый ибрутиниб составлял около 1% радиоактивного
меченого продукта в фекалиях, и не обнаруживался в моче. Остальные продукты
экскреции представляли собой метаболиты.
Отдельные группы
пациентов
Пожилые пациенты
По результатам
популяционных фармакокинетических исследований было
показано, что возраст не оказывает значимого влияния на клиренс
ибрутиниба из крови.
Пациенты с почечной недостаточностью
Экскреция ибрутиниба почками минимальна.
Экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10%. Однако отдельных
клинических исследований препарата у пациентов с нарушением функции почек не
проводилось. У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной
недостаточностью (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не
требуется. Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью либо
находящихся на диализе, отсутствуют.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Ибрутиниб метаболизируется печенью. Было
проведено исследование у неонкологических пациентов с дисфункцией печени, в
котором они однократно получали 140 мг препарата Имбрувика натощак. Отмечалось
увеличение площади под фармакокинетической кривой (AUClast) в 2,7 раза у пациентов
с легкой (n=6, класс А по Чайлд-Пью), в 8,2 раза с умеренной (n=10, класс В по
Чайлд-Пью) и в 9,8 раза у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (n=8, класс С по
Чайлд-Пью). Кроме того, пропорционально ухудшению печеночной функции отмечалось
уменьшение свободной фракции ибрутиниба, которая составила 3,0%, 3,8% и 4,8% у
пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Для
сравнения у здоровых людей в этом исследовании это значение в плазме составляло
3,3%. При легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточности отмечалось
увеличение системной экспозиции (АUCнесвязанн.,
last) в 4,1, 9,8 и 13 раз по сравнению с контрольной группой здоровых
участников.
Доклинические данные
Следующие нежелательные явления регистрировались
в проведенных на крысах и собаках доклинических исследованиях
продолжительностью до 13 недель. Ибрутиниб в человеческих эквивалентных дозах
(ЭД) у крыс ≥16 мг/кг/день и у собак ≥32
мг/кг/день вызывал нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (жидкий
стул/диарею и/или воспалительные процессы). Кроме того, у крыс, получавших ЭД ≥28 мг/кг/день, и у собак, получавших ЭД ≥32 мг/кг/день, отмечалась дисфункция лимфатической системы
(лимфоидное истощение). При увеличении ЭД у крыс до ≥6 мг/кг/день наблюдалась атрофия ацинарных клеток
поджелудочной железы. Кроме того, у крыс, получавших ЭД ≥16 мг/кг/день в течении 13 недель, наблюдалось уменьшение
трабекулярной и кортикальной костной массы. Значение выявленного в двух
исследованиях у собак повреждения роговицы (дистрофия с пороговым коэффициентом
безопасности ≥12 на основании системной
экспозиции AUC при дозе 560 мг/сут) для человека неизвестно. Все эти явления
полностью либо частично исчезали после 6-13 недель восстановления.
Влияние на иммунную систему, отмеченное в
исследовании токсичности при многократном введении, вероятно, обусловлено
фармакологическим действием препарата. Отмечалось дозозависимое снижение
иммуноглобулинового ответа (реакция антител на иммунную стимуляцию) (уровень с
низким наблюдавшимся эффектом, LOEL, 10 мг/кг/день=ЭД 1,6 мг/кг/день). На
системно-токсичных дозах более 100 мг/кг/день (ЭД 16 мг/кг/день) у крыс отмечалось
снижение массы тела и клинические признаки стрессовой реакции и лимфоидного
истощения. AUC для LOEL была такой же, как у пациентов, получавших 560 мг
ибрутиниба в сутки.
Мутагенность/канцерогенность
Канцерогенность ибрутиниба не исследовалась. В
тестах на бактериях, в
клетках млекопитающих и мышах генотоксичных свойств
выявлено не было.
Репродуктивная
токсичность
Влияние ибрутиниба на развитие эмбриона и плода
было исследовано при пероральном введении в дозе 10, 40 и 80 мг/кг/день
беременным крысам. При применении ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/день
(приблизительно 14-кратное превышение AUC для ибрутиниба и 9,5-кратное
превышение AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с человеческой дозой
560 мг в сутки) отмечалось увеличение количества выкидышей после имплантации и
количества висцеральных пороков (сердца и крупных сосудов). Применение
ибрутиниба в дозе 40 мг/кг/день (приблизительно 5,6-кратное превышение AUC
ибрутиниба и 4,0-кратное превышение AUC
дигидродиольного метаболита по сравнению с человеческой дозой 560 мг в сутки)
вызывало уменьшение массы плодов. Кроме того, ибрутиниб в дозе 5, 15 и 45
мг/кг/день применялся у беременных крольчих в фазу органогенеза. Применение в
дозе 15 мг/кг/день и выше сопровождалось развитием скелетных аномалий (аномалии
грудины). При применении ибрутиниба в дозе 45 мг/кг/день наблюдалось увеличение
количества выкидышей после имплантации. При применении ибрутиниба в дозе 15 мг/кг/день
(что примерно эквивалентно AUC у пациентов с МКЛ, принимающих по 560 мг/день,
или в 2,8 раза выше, чем у пациентов с ХЛЛ и БВ, принимающих 420 мг/день) у
кроликов отмечались пороки развития.
Фертильность
До достижения максимальной дозы 100 мг/кг/день у
самцов и самок крыс не наблюдалось каких-либо нарушений фертильности и
репродуктивной функции.
У самцов и самок крыс пороговый коэффициент
экспозиции на этой дозировке в 6-22 раза превышал таковой у пациентов с МКЛ и в
8-30 раз — у пациентов с ХЛЛ и БВ (значения порогового коэффициента экспозиции
получены на основании результатов 13-недельного исследования токсичности у
крыс).
Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)
Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или
рефрактерной мантийноклеточной лимфомой.
Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)
Лечение взрослых пациентов с хроническим
лимфолейкозом,
• которые ранее не получали терапию и которым противопоказана
химиоиммунотерапия флударабином в полных дозах, или
• у которых не удалось добиться ответа по крайней мере на одну линию
терапию, или
• у которых выявлена делеция 17р или мутация в гене ТР53.
Болезнь Вальденстрема (БВ)
Лечение взрослых пациентов с болезнью
Вальденстрема, уже получивших одну линию терапии либо в качестве первой линии у
пациентов, которым не показана химиоиммунотерапия
Препарат Имбрувика следует принимать один раз
день перорально, запивая стаканом воды. Принимать следует примерно в одно и то
же время, желательно не на пустой желудок. Капсулу следует проглатывать
целиком, не разжевывать, не ломать, не вскрывать. При применении данного
препарата не допускается употребление грейпфрутового сока (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Лечение препаратом Имбрувика должно назначаться и
контролироваться врачом, имеющим опыт в терапии онкологических заболеваний.
В рамках клинических
исследований пациенты получали препарат Имбрувика до прогрессирования
заболевания либо до развития неприемлемой токсичности.
Дозировка
Мантийноклеточная лимфома
(МКЛ)
Рекомендуемая доза
препарата Имбрувика составляет 560 мг один раз в сутки (четыре капсулы
по 140 мг).
Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и болезнь
Вальденстрема (БВ)
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика
составляет 420 мг один раз в сутки (три капсулы по 140 мг).
Коррекция дозировки
При одновременном применении с умеренными и
сильными ингибиторами CYP3A требуется увеличение дозы, так как эти вещества
способствуют снижению системной экспозиции ибрутиниба (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
При появлении или обострении негематологической
токсичности ≥3 степени, нейтропении ≥3
степени, сопровождаемой инфекцией или лихорадкой, любой гематологической
токсичности 4 степени терапию препаратом Имбрувика следует отменить. После
уменьшения симптоматики до 1 степени либо полного разрешения, терапия может
быть продолжена в полных дозах. При повторном эпизоде токсичности рекомендовано
снижение суточной дозы на 1 капсулу (140 мг). При необходимости можно уменьшить
дозу еще на 140 мг. При сохранении либо рецидиве токсичности после двух
снижений дозы данный препарат следует отменить.
Таблица
6. Рекомендованная коррекция доз
|
№ эпизода токсичности |
Модификация дозы после уменьшения токсичности для МКЛ |
Модификация дозы после уменьшения токсичности для ХЛЛ/БВ |
| 1-й | Возобновить в дозе 560 мг в день | Возобновить в дозе 420 мг в день |
| 2-й | Возобновить в дозе 420 мг в день | Возобновить в дозе 280 мг в день |
| 3-й | Возобновить в дозе 280 мг в день | Возобновить в дозе 140 мг в день |
| 4-й | Прекратить прием препарата Имбрувика |
Пропуск дозы
Если пациент пропустил прием препарата,
необходимо принять ее как можно скорее в тот же день. На следующий день можно
продолжить прием в прежнем режиме. Пациент не должен принимать дополнительную
капсулу для компенсации пропущенной дозы.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность препарата Имбрувика
у детей и подростков не исследовались.
Пациенты с нарушением функции почек
В экскреции ибрутиниба почки принимают
минимальное участие. Формально специального исследования ибрутиниба у пациентов
с почечной недостаточностью не проводилось. В клинических исследованиях
препарата Имбрувика участвовали пациенты с легкой и среднетяжелой почечной
недостаточностью. Для пациентов с легкой и среднетяжелой почечной недостаточностью
(клиренс креатинина >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо
следить за адекватной гидратацией и периодически контролировать уровень
креатинина сыворотки.
Данных о применении ибрутиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью,
либо находящихся на диализе, нет.
Пациенты с нарушением функции печени
Ибрутиниб метаболизируется
в печени. По результатам
исследований у пациентов с нарушением функции печени
было показано увеличение системной экспозиции ибрутиниба (см. раздел
«Фармакокинетика»). У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А
по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 280 мг в день (две капсулы). У
пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью)
рекомендуемая доза составляет 140 мг в день (одна капсула). При этом пациент
должен следить за возможными признаками токсичности препарата Имбрувика, в
зависимости от которых следует проводить коррекцию дозы. Пациентам с тяжелой печеночной
недостаточностью прием препарата Имбрувика не рекомендуется.
Краткое
описание профиля безопасности
Профиль безопасности основан на объединённых
данных, полученных у 981 пациента, получавшего препарат Имбрувика в трех
клинических исследованиях II фазы и четырех клинических исследованиях III фазы,
а также данных, полученных в рамках постмаркетингового наблюдения. Пациенты с
МКЛ получали препарат Имбрувика по 560 мг один раз в сутки, пациенты с ХЛЛ и БВ
получали по 420 мг препарата Имбрувика один раз в сутки. Все пациенты получали
препарат Имбрувика до прогрессирования либо неприемлемой токсичности.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥20%) были
диарея, нейтропения, кровоизлияния, кровоподтеки, болезненность скелетных мышц,
сыпь, тошнота и лихорадка. Наиболее распространенными нежелательными реакциями
степени 3-4 (наблюдавшимися у 5% и более пациентов) были нейтропения,
пневмония, тромбоцитопения и фебрильная нейтропения.
Список
нежелательных реакций
Ниже представлены нежелательные реакции,
наблюдавшиеся у получавших ибрутиниб пациентов с В-клеточными злокачественными
новообразованиями в ходе клинических исследований и в рамках постмаркетингового
наблюдения. Они перечислены по классам систем органов и следующим частотным
категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до
<1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100),
редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко
(<1/10’000). В каждой категории частот побочные эффекты представлены по
убыванию тяжести.
Нежелательные реакции, которые были
зарегистрированы у пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями
в ходе клинических исследований или в рамках постмаркетингового наблюдения.
Инфекции и паразитарные инвазии
Очень часто: пневмония (16%)*†, инфекции
верхних дыхательных путей (19%), синусит (11%)*, инфекция кожи (10%)*.
Часто: сепсис *†, инфекции мочевыводящих
путей.
Доброкачественные, злокачественные и
неопределённые новообразования, в том числе полипы и кисты
Часто:
рак кожи, отличный от меланомы*, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак.
Нарушения
со стороны крови и лимфатической системы
Очень
часто: нейтропения (30%), тромбоцитопения (20%).
Часто:
фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз.
Нечасто:
лейкостаз.
Нарушения
со стороны иммунной системы
Часто:
интерстициальная болезнь легких *b†.
Нарушения
метаболизма и питания
Часто:
синдром лизиса опухолиb, гиперурикемия.
Нарушения
со стороны глаз
Часто:
нечеткость зрения.
Нарушения
со стороны сердца
Часто:
фибрилляция предсердий, желудочковая тахиаритмия*†
Нарушения
со стороны сосудов
Очень
часто: кровотечения (30%)*†, кровоизлияния (22%)*.
Часто:
субдуральная гематома†, носовые кровотечения, петехии, гипертония.
Нарушения
со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень
часто: диарея (41%), рвота (14%), стоматит (13%)*, тошнота (27%), запор (16%).
Нарушения
со стороны печени и желчевыводящих путей
Частота
неизвестна: печеночная недостаточность*а.
Нарушения
со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень
часто: сыпь (22%)*.
Часто:
крапивницаb, эритемab, ломкость ногтейb.
Нечасто:
ангионевротический отекb, панникулит*.
Редко:
синдром Стивенса-Джонсонаа.
Нарушения
со стороны нервной системы
Очень
часто: головная боль (13%).
Часто:
головокружение, периферическая нейропатия*b.
Нечасто:
нарушение мозгового кровообращения†b, транзиторная ишемическая атакаb, ишемический инсульт†b.
Нарушения
со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Очень
часто: артралгия (12%), мышечные спазмы (14%), болезненность скелетных мышц
(28%)*.
Общие
нарушения и состояния в области введения препарата
Очень
часто: лихорадка (20%), периферические отеки (14%).
* —
включает несколько терминов для обозначения нежелательных явлений.
а —
случаи, сообщенные самостоятельно в рамках постмаркетингового наблюдения.
b — нежелательные реакции впервые были выявлены в
рамках постмаркетингового наблюдения, однако расчет частоты проведен на
основании данных клинических исследований.
† — включает явления, закончившиеся летальным исходом.
Прекращение
терапии и снижение дозы в результате нежелательных явлений
Из 981 пациента, получавшего терапию препаратом
Имбрувика по поводу В-клеточных новообразовании, терапию в связи с
нежелательными явлениями прервали 5% пациентов. Причинами прерывания терапии
были следующие нежелательные явления: пневмония, фибрилляция предсердий и
кровотечения. Нежелательные явления, в связи с которыми потребовалось снижение
дозы, были зарегистрированы также у 5% пациентов.
Пожилые пациенты
Из 981 пациента, получавшего препарат Имбрувика,
62% составляли пациенты в возрасте 65 лет и старше.
У пожилых пациентов чаще наблюдалась пневмония 3 и более степени тяжести (13% пациентов ≥65 лет по
сравнению с 7% у пациентов <65)
Лимфоцитоз
После начала терапии у
большинства пациентов с ЛМЛ/ХЛЛ (66%), получавших монотерапию препаратом Имбрувика,
отмечалось обратимое увеличение (на ≥50% от исходного уровня при абсолютном
количестве более 5000/мкл), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии.
На фоне терапии препаратом Имбрувика этот эффект также наблюдался у некоторых
(35%) пациентов с МКЛ. Наблюдаемый лимфоцитоз является фармакодинамическим
эффектом, и при отсутствии других клинических данных его не следует расценивать
как прогрессирование. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно возникает в
первый месяц терапии препаратом Имбрувика и затем исчезает на фоне лечения.
Медиана продолжительности эффекта составляет 8 недель у пациентов с МКЛ и через
14 недель у пациентов с ЛМЛ/ХЛЛ (диапазон от 0,1 до 104 недель).
У некоторых пациентов отмечается
значительное увеличение циркулирующих злокачественных клеток (например, более
400000/мкл).
У пациентов с болезнью Вальденстрема на
фоне терапии препаратом Имбрувика лимфоцитоз не наблюдался.
При применении препарата
Имбрувика совместно с химиоиммунотерапией лимфоцитоз встречался редко (у 7%
участников, получавших препарат Имбрувика+БР и у 6% участников, получавших
плацебо+БР).
Лекарственное средство
Имбрувика противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью
(например, анафилактические или анафилактоидные реакции) к ибрутинибу или
любому из вспомогательных веществ, включенному в состав.
Ибрутиниб в основном метаболизируется с участием
изоформы 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4).
Вещества, увеличивающие концентрацию ибрутиниба в
плазме (ингибиторы CYP3A)
Одновременное применение препарата Имбрувика и
сильных либо умеренных ингибиторов CYP3A может увеличивать системную экспозицию
ибрутиниба. Следует избегать применения сильных ингибиторов CYP3A.
Сильные ингибиторы CYP3A.
При одновременном
применении препарата Имбрувика и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A, у 18
здоровых участников исследования наблюдалось увеличение системной экспозиции (Сmах и AUC0-ast) ибрутиниба в 29 и 24
раза, соответственно. В исследовании взаимодействия между лекарственными
препаратами у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное
применение с вориконазолом увеличивало Сmах и AUC ибрутиниба в 6,7 и
5,7 раза соответственно. Вориконазол и позаконазол могут применяться совместно
с препаратом Имбрувика при соблюдении рекомендаций по дозированию, указанных в
таблице 3. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба со всеми
остальными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол,
индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин,
итраконазол, нефазодон и кобицистат), а также рассмотреть возможность
применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования
изофермента CYP3A4. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный
риск и необходим прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то следует
воздержаться от терапии препаратом Имбрувика (на срок до 7 дней) или на время
применения ингибитора CYP3A необходимо снизить дозу препарата Имбрувика до 140
мг (см. таблицу 7).
Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A
Пациенты со злокачественными В-клеточными
новообразованиями часто нуждаются в сопутствующем лечении ингибиторами CYP3A.
На фоне применения эритромицина и вориконазола
отмечалось увеличение Сmах и AUC ибрутиниба в 3,4 и
3,0 раза соответственно. Если показан прием умеренных ингибиторов CYP3A
(например, флуконазола, эритромицина, ампренавира, апрепитанта, атазанавира,
ципрофлоксацина, кризотиниба, дилтиазема, фосампренавира, иматиниба, верапамила,
амиодарона, дронедарона), дозу препарата Имбрувика следует уменьшить
согласно рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 7. При комбинации
со слабыми ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Кроме того, в период
терапии препаратом Имбрувика необходимо избегать употребления грейпфрутового
сока и горьких апельсинов, так как они содержат умеренные ингибиторы CYP3A (см.
раздел «Способ применения и дозировка»).
Таблица
7. Рекомендации по коррекции дозы
| Группа пациентов |
Препарат, применяемый совместно с препаратом Имбрувика |
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика на всем протяжении приема ингибитора изофермента CYP3A4* |
| Пациенты с В-клеточными злокачественными опухолями | Слабые ингибиторы изофермента CYP3A4 |
420 мг или 560 мг 1 раз в сутки, согласно показанию к применению. Коррекция дозы не требуется. |
| Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 | 280 мг 1 раз в сутки. | |
|
Вориконазол Позаконазол в дозе не более 200 мг суспензии 2 раза в сутки |
140 мг 1 раз в сутки. | |
|
Другие мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 Позаконазол в более высоких дозах** |
Необходимо избегать совместного применения, а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4. При необходимости краткосрочного приема (например, в качестве терапии инфекции в течение не более 7-ми дней) следует приостановить прием препарата Имбрувика. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим длительный (более 7-ми дней) прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то необходимо уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг 1 раз в сутки на всем протяжении приема ингибитора изофермента CYP3A4. |
|
|
* — следует наблюдать за нежелательными явлениями препарата Имбрувика и при необходимости приостанавливать терапию или проводить коррекцию дозы. ** — позаконазол в дозе 200 мг внутрь в виде суспензии 3 раза в сутки или 400 мг внутрь в виде суспензии 2 раза в сутки; 300 мг в виде внутривенных инъекций 1 раз в сутки; 300 мг внутрь в виде таблеток пролонгированного действия 1 раз в сутки. |
Вещества, снижающие
концентрацию ибрутиниба в
плазме (индукторы CYP2A)
При
одновременном применении рифампицина, мощного индуктора CYP3A, у 18 здоровых
добровольцев наблюдалось уменьшение системной экспозиции ибрутиниба (Сmах и AUC)
на 92% и 90% соответственно. В связи с этим следует избегать совместного
применение с мощными индукторами CYP3A (такими как карбамазепин, рифампицин,
фенитоин и препараты зверобоя). Следует использовать альтернативные препараты с
менее выраженной индукцией
Влияние
ибрутиниба на метаболизм других веществ
В исследованиях in vitro было показано, что
ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, однако зависимого от времени ингибирования
CYP540 отмечено не было. Исходя из результатов моделирования, не ожидается
какого-либо клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как и ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит
являются слабыми индукторами CYP1A, CYP2B6 и/или CYP3A4 in vitro, но клинически
значимое взаимодействия препарата Имбрувика с лекарственными средствами,
метаболизирующимися ферментами CYP450, маловероятно.
По данным исследований in vitro ибрутиниб не
является субстратом Р-гликопротеина или других важных белков-переносчиков, за
исключением ОСТ2. Однако дигидродиольный и другие метаболиты могут быть
субстратами Р-гликопротеина. Ибрутиниб в свою очередь является слабым
ингибитором Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Не ожидается системных лекарственных взаимодействий ибрутиниба с Р-гликопротеином,
однако учитывая отсутствие клинических данных, нельзя исключить возможность
ингибирования ибрутинибом в терапевтической дозе кишечного Р-гликопротеина и
BCRP. Для минимизации потенциального взаимодействия в желудочно-кишечном тракте
субстраты Р-гликопротеина и BCRP с узким терапевтическим спектром (например,
дигоксин или метотрексат) необходимо принимать не менее чем за 6 часов до или
через 6 часов после препарата Имбрувика. Кроме того, ибрутиниб способен
ингибировать BCRP системно и таким образом усиливать действие препаратов,
метаболизирующихся в печени с участием BCRP (например, розувастатина).
Кровотечения
У пациентов с тромбоцитопенией и без таковой были
зарегистрированы случаи кровотечений. Среди этих явлений были и легкие, такие
как появление синяков, петехий и носовых кровотечений, так и более тяжелые,
включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и
гематурию, в некоторых случаях с летальным исходом.
В исследовании функции тромбоцитов in vitro
наблюдалось ингибирующее действие ибрутиниба на коллаген-индуцированную
агрегацию тромбоцитов.
Варфарин или другие
антагонисты витамина К не следует применять совместно с препаратом Имбрувика. Использование
антикоагулянтов или антиагрегантов одновременно с препаратом Имбрувика
увеличивает риск сильного кровотечения. При совместном использовании препарата
Имбрувика и антикоагулянтов наблюдался более высокий риск сильного
кровотечения, чем при совместном использовании
с антиагрегантами. Необходимо оценивать риски
и пользу антикоагулянтной или антиагрегантной терапии при их совместном
назначении с препаратом Имбрувика. Необходимо внимательно следить за возможными
признаками и симптомами кровотечения.
Следует
избегать таких добавок, как препараты с рыбьим жиром и витамином Е.
Применение препарата Имбрувика следует приостановить
на 3-7 дней до и после хирургического
вмешательства в зависимости от характера вмешательства и риска
кровотечений.
В
исследование не включали пациентов с врожденным геморрагическим диатезом.
Лейкостаз
На фоне
терапии препаратом Имбрувика наблюдались единичные случаи лейкостаза. Большое
количество циркулирующих злокачественных клеток (более 400000/мкл) может
увеличивать риск лейкостаза. Следует тщательно контролировать состояние
пациента и делать перерыв в терапии по показаниям, при необходимости подключать
поддерживающую терапию, включая гидратацию и/или циторедукцию.
Синдром лизиса опухоли
На фоне терапии препаратом Имбрувика
наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли. Риск этого осложнения повышен у
пациентов с большой массой опухоли перед началом терапии. Необходимо тщательно
контролировать состояние таких пациентов и принимать соответствующие меры
предосторожности.
Инфекции
На фоне терапии препаратом Имбрувика наблюдались
инфекционные осложнения (включая сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые
инфекции). В некоторых случаях требовалась госпитализация, а некоторые инфекции
заканчивались летальным исходом. Пациентам с высоким риском оппортунистических
инфекций следует проводить профилактические мероприятия согласно стандартам
медицинской помощи. Кроме того, на фоне терапии препаратом Имбрувика у
пациентов отмечались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии
и реактивации гепатита В, хотя причинно-следственная связь не была установлена.
Пациента следует проинформировать о необходимости обращения внимания на такие
симптомы как лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота и желтуха.
При необходимости следует немедленно начать соответствующую терапию.
Цитопении
На фоне терапии препаратом Имбрувика у пациентов
отмечалась случаи цитопении третьей и четвертой степени тяжести (нейтропении,
тромбоцитопении и анемии). Следует раз в месяц проводить общий клинический
анализ крови.
Интерстициальная болезнь легких
На фоне терапии препаратом Имбрувика описаны
случаи развития интерстициального поражения легких (ИБЛ). Пациентам следует
контролировать появление легочных симптомов, характерных для интерстициального
поражения легких. При развитии клинических проявлений терапию препаратом
Имбрувика необходимо приостановить и обеспечить надлежащее лечение
интерстициальной болезни легких. При персистировании симптоматики следует
оценить риски и пользу применения препарата Имбрувика и руководствоваться
рекомендациями по коррекции дозы.
Сердечные аритмии
На фоне терапии препаратом Имбрувика наблюдались
случаи фибрилляции и трепетания предсердий, а также случаи желудочковых
тахиаритмий (некоторые из них являлись фатальными), особенно у пациентов с
кардиологическими факторами риска, артериальной гипертензией, острым
инфекционным процессом и сердечными аритмиями в анамнезе. Всем пациентам
необходимо периодически проводить клинический мониторинг на предмет сердечных
аритмий. Пациентам, у которых появились симптомы аритмии (например, сильное
сердцебиение, предобморочное головокружение, обмороки, дискомфорт в области
груди или впервые появившаяся одышка), следует провести клиническое
обследование и при наличии показаний выполнить ЭКГ. При сохраняющихся эпизодах
сердечной аритмии следует оценить риски и пользу продолжения терапии препаратом
Имбрувика и решить вопрос о коррекции дозировки.
Острое нарушение мозгового кровообращения
Были получены сообщения об остром нарушении
мозгового кровообращения, преходящей ишемической атаке и ишемическом инсульте,
включая случаи с летальным исходом, при применении ибрутиниба у пациентов с сопутствующей
фибрилляцией предсердий и/или артериальной гипертензии, либо при отсутствии
данных сопутствующих заболеваний. В большинстве случаев ишемическое поражение
центральной нервной системы проявлялось после нескольких месяцев применения
ибрутиниба (более одного месяца в 78% случаях, более 6 месяцев в 44% случаях),
что подчеркивает необходимость регулярного мониторинга пациентов.
Рак кожи, отличный от меланомы
На фоне лечения препаратом Имбрувика описаны
случаи развития злокачественных новообразований кожи, отличных от меланомы.
Следует периодически осматривать пациентов на предмет наличия этих заболеваний.
Артериальная
гипертензия
На фоне терапии препаратом Имбрувика наблюдались
случаи артериальной гипертензии. Необходимо регулярно проводить мониторинг
кровяного давления у пациентов, находящихся на терапии препаратом Имбрувика, и
назначать или корректировать прием антигипертензивных препаратов на протяжении
всего лечения препаратом Имбрувика в зависимости от конкретного случая.
Беременность и лактация
Пациенткам, способным к деторождению, или
пациентам с половыми партнершами, способными к деторождению, следует
использовать надежные методы контрацепции на всем протяжении терапии препаратом
Имбрувика (см. раздел «Беременность и лактация»).
Значимых и контролируемых клинических
исследований препарата Имбрувика у беременных не проводилось. В исследованиях
на животных было показано, что прием препарата Имбрувика беременными женщинами
может нанести вред плоду.
Препарат Имбрувика не следует применять во время
беременности. Пациенткам, способным к деторождению, или пациентам с половыми
партнершами, способными к деторождению, следует использовать надежные методы
контрацепции на всем протяжении терапии препаратом Имбрувика. При использовании
гормональных контрацептивов следует применять барьерные средства. В период и в
течении 1 месяца после окончания приема препарата Имбрувика беременности
следует избегать (см. раздел «Меры предосторожности»). Длительность периода
после окончания терапии препаратом Имбрувика, после которого наступление
беременности безопасно, неизвестно.
Если пациентка забеременела, принимая препарат
Имбрувика, ее следует информировать о потенциальной опасности для плода.
Мужчинам рекомендуется воздержаться от зачатия либо сдачи
семенной жидкости во время терапии и в течение трех месяцев после ее окончания.
Лактация
Неизвестно, может ли ибрутиниб и его метаболиты выделяться с
человеческим молоком. Поскольку многие лекарственные
средства обладают таким свойством, и в связи с
возможным риском серьезных побочных эффектом ибрутиниба у грудных детей, в
период терапии препаратом Имбрувика грудное вскармливание следует прекратить.
У некоторых пациентов во время приема препарата Имбрувика
отмечались усталость, головокружение и астения, что необходимо учитывать при
принятии решения о возможности управлять транспортными средствами и различными
механизмами.
Имеются ограниченные данные о последствиях
передозировки препарата Имбрувика. В исследованиях I фазы, в рамках
которой пациенты получали препарат в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг/сут),
максимальная допустимая доза не была достигнута. В отдельном исследовании у
здоровых добровольцев, получивших 1680 мг, отмечалось обратимое увеличение
активности ферментов печени (аспартатаминотрансферазы (ACT) и
аланинаминотрансферазы (АЛТ)) до 4 степени тяжести. Специфического антидота для
препарата Имбрувика нет. Пациентов, превысивших дозу, необходимо внимательно
наблюдать и при необходимости применять симптоматическую терапию.
По 90
или 120 капсул помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности,
запечатанный фольгой, с закручивающейся полипропиленовой крышкой с
предохранением от открывания детьми.
По 1
флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из
картона.
Хранить при температуре не выше 25°C в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года
Не применять по истечении срока годности.
По рецепту
Информация
о производителе
Силаг АГ, Швейцария
Хохштрассе 201, 8200 Шаффхаузен
Держатель
регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии:
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул.
Крылатская, 17/2
Контактные телефоны:
Тел.: (495) 755-83-57
Факс:
(495) 755-83-58
Товары из категории — Препараты для лечения онкологических заболеваний
Инструкция по применению
Цена в интернет-аптеке WER.RU: от 72 000
Описание и состав
Имбрувика – это лекарственное средство, которое обладает противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами. Лекарство используется для терапии заболеваний кровеносной и лимфатической системы, которые вызваны повышенным накоплением опухолевых лимфоцитов.
Лекарство выпускается в капсулированном виде. В одной капсуле содержится один действующий компонент — Ибрутиниб. Его доза составляет сто сорок миллиграммов. Остальные компоненты являются вспомогательными элементами: целлюлоза в виде микроскопических кристаллов, натрий, магний в виде стеарата. Диоксид титана и желатин — являются составляющими веществами оболочки.
Инструкция по применению Имбрувики
Инструкция по применению Имбрувики: лекарство принимается внутрь. Капсулу нужно принимать один раз в день в одну это же время. Лекарство принимается вместе с водой, в объеме двести миллилитров. Медикамент нельзя разжевывать и крошить в порошок. Требуется принимать целую капсулу, так как она покрыта специальной оболочкой, которая защищает лекарственное вещество от воздействия слюны и желудочного сока. Действующий компонент попадает в организм в неизмененном виде и правильно распределяется в органах и тканях. Лекарство нельзя запивать кислыми напитками или соком. Сокосодержащие напитки снижают фармакологические свойства. Согласно инструкции по применению Имбрувики лекарство нужно употреблять длительно. Длительность терапии определяет лечащий врач. У каждого пациента своя длительность. У пациентов с заболеваниями лимфатической системы доза может доходить до пятисот шестидесяти миллиграммов в день. У пациентов с заболеваниями кровеносной системы доза может доходить до четырехсот двадцати миллиграммов в день. Во время лечения врач производит коррекцию дозирования: некоторые лекарственные средства повышают фармакологические свойства лекарства. Если на фоне терапии развивается токсичность, то приём медикаменты приостанавливается. Токсичность – это накопление лекарственного вещества до отравления, лекарство становится не безопасно для организма. После исчезновения рецидивов токсичности лечение возобновляется. Терапия проводится так три раза с перерывами (при появлении отправления). При появлении четвертого эпизода токсичности лекарство отменяется совсем. Если во время лечения была пропущена капсула лекарства, то пациенту нужно принять как можно скорее в тот же день. Остальные лекарства принимаются согласно схеме приемам. Дополнительные медикаменты во время пропуска не принимаются.
Лекарственная форма
Мнн Имбрувики является Ибрутиниб. Он выпускается в капсулированной форме. Лекарство упаковано по девяноста и сто двадцать капсул. Дозировка одной капсулы составляет сто сорок миллиграммов. Медикамент упакован в картонную коробку.
Производитель Имбрувики является Соединенные Штаты Америки и Швейцария.
Информация о действующем веществе
Действующим веществом лекарства является Ибрутиниб. Его молекулярная формула содержит двадцать пять молекул углерода, двадцать четыре молекулы водорода, шесть молекул углерода, две молекулы кислорода. Действующий компонент является противоопухолевым медикаментам. Он создан для терапии злокачественных заболеваний кровеносной и лимфатической системы. Компонент является ингибитором тирозинкиназы Брутона (семейство протеинкиназ). Лекарство купирует жизнеспособность клеток опухоли. Действующий компонент был открыт в 2007 году. Лекарство было одобрено санитарным надзором в Соединенных Штатах Америки. С 2014 года действующий компонент одобрен как эффективное лекарство для терапии данных заболеваний. Основное воздействие на организм действующего компонента заключается в ингибирование тирозинкиназы Брутона. Она является одним из важных компонентов проводящего пути клеточного рецептора, нужна для здорового созревания бета лимфоцитов. Следовательно, действующий компонент противостоит росту и развитию злокачественных опухолей. Действующий компонент нарушает связь между злокачественными опухолями и окружающими его здоровыми клетками. Лекарство поддерживает нормальное функционирование здоровых тканей. Медикамент разрушает патологические клетки различного происхождения.
Фармакологическая группа
Имбрувика относится к противоопухолевым средствам. Действующий компонент препятствует развитию и размножению опухолевых клеток путем деления. Также лекарство нарушает двигательную реакцию СXCL12 и СXCL13, понижает их адгезию (связь патологических клеток со здоровыми клетками и тканями) к клеткам костного мозга. В начале терапии появляется временное увеличение числа лимфоцитов в крови. Повышение лимфоцитов происходит из-за выхода злокачественных клеток из лимфатических узлов в кровь. При этом происходит увеличение узлов лимфатической системы.
Фармакокинетика лекарство: действующий компонент быстро всасывается после приема внутрь. Всасывание происходит в определенном отделе пищеварительной системы, чтобы абсорбирование действующего компонента не началось раньше, его защищает желатиновая капсула. Оптимальная концентрация действующего компонента в крови наступает через два часа после приема. Биологическая доступность на голодный желудок составляет до трех процентов. Напитки, содержащие сок, нарушают концентрацию действующего компонента в крови. У пациентов с разными новообразованиями кровеносной и лимфатической системы могут отличаться фармакокинетические свойства медикамента. Концентрация действующего вещества в крови повышается, если повысить дозирования (до восьмидесяти сорока миллиграммов). Распределяются лекарства по организму равномерно. Действующий компонент вступает в связь с белками плазмы до девяноста семи процентов. В равновесном состоянии распределяющий объём может достигать до шестисот восьмидесяти трех литров. Лекарство подвергается процессу метаболизма. Метаболизируется действующий компонент с образованием активного метаболита. Его активность высокая. Процесс выведения зависит от способа введения лекарства. Если действующий компонент был введён внутривенно, то процесс выведения составляет шестьдесят два литра в час. Процесс выведения ускоряется, в сравнении с пероральным приемом. Приём пищи на скорость выведения не влияет. Период выведения составляет до шести часов. В ходе клинических исследований на здоровых пациентов было установлено, что действующий компонент после процесса метаболизма выходит полностью из организма до девяноста процентов в течение ста шестидесяти восьми часов. Основная часть выходит через кишечник (восемьдесят процентов). Остальная часть через почки (десять процентов). В неизмененном виде действующий компонент составляет один процент, которые находятся в продуктах жизнедеятельности пациента.
Показания к применению
Лекарство назначается у пациентов с мантийноклеточным заболеванием лимфатической системы, первично и повторно возникающем заболевании. Лекарственное средство показано для лечения впервые или повторно выявленном лейкозе. Капсулы также могут назначаться больным, которым нельзя проводить химическую терапию. Отзывы Имбрувики показывают, что лекарство подходит для лечения больных после проведения первой линии терапии.
Противопоказания
Препарат Имбрувика имеет широкий ряд противопоказаний: повышенная сенсибилизация к действующему веществу, отёк Квинке, крапивница, зуд и жжение кожных покровов. Не рекомендуется использовать лекарства у пациентов с патологией в работе почечной системы, при наличии заболеваний печени. Нельзя проводить терапию больным, которые находятся на «искусственной почке». Не рекомендуется совмещать прием лекарства с индукторами изоферментов cyp3a, зверобоем. Лекарственное средство не назначается пациентам, чей возраст не достиг восемнадцати лет, женщинам ожидающих рождения малыша, во время грудного кормления. Крайне осторожно используется для лечения капсулы у пациентов, которые принимают лекарство для разжижения крови и ингибиторы тромбоцитов.
Применение и дозы
Лекарство назначается перорально. Доза у каждого пациента индивидуальная, она зависит от тяжести течения болезни. Лекарство назначается однократно в сутки. Если у пациента возникает токсичность, то дозы снижается. Если токсичность случается повторно, то производится коррекция дозы: при первом эпизоде токсичности у пациентов с патологией лимфатической системы доза составляет пятьсот шестьдесят миллиграммов однократно; у пациентов с лейкозом доза составляет до четырехсот двадцати миллиграммов однократно. При повторном эпизоде токсичности у пациента рецидивирующий лимфомой доза составляет четыреста двадцать миллиграммов в сутки; У пациентов с лейкозом доза составляет двести восемьдесят миллиграммов однократно. При третьем эпизоде токсичности У пациентов с лимфомой доза составляет двести восемдесят миллиграммов; У пациентов с лейкозом доза составляет сто сорок миллиграммов в сутки. Paris появление 4 эпизода токсичности лекарственное средство полностью отменяется при данных заболеваниях. У пациентов с нарушенной работой печени лекарства назначается с минимальной дозы.
Побочные действия
Отзывы Имбрувики показывают, что компонент может вызывать нежелательную реакцию. Самым распространенным реакциям относится нарушение пищеварения, тошнота, недомогание, появление отечности в нижних конечностях. Также часто встречается затруднённое дыхание, понижение аппетита, воспалительные процессы в горле, носоглотке. В крови отмечается снижение уровня тромбоцитов, гемоглобина. Реже встречается воспаление пазух носа, снижение иммунитета и появления инфекции, которая вызвана вирусами и грибками. У некоторых пациентов отмечается воспалительные процессы мочевого пузыря, понижение аппетита. В крови отмечается снижение уровня нейтрофилов, которые защищают организм от бактерий и грибков. У десяти процентов пациентов встречается снижение зрения, нарушение работы сердца, повышение кровяного давления. Также можно отмечать кровоподтеки и ссадины на кожном покрове, склонность к подкожным кровоизлияниям. К самым редким нежелательным реакциям относится нарушением со стороны органов дыхания, подкожно-жировой клетчатки. Наиболее серьезным нежелательным реакциям относится патология со стороны сердца, нарушенная работа почек, повышение температуры. Крайне редко был отмечен лимфостаз — патология лимфатической системы, сопровождающиеся нарушением лимфообращения, накопление жидкости, появление явных отеков.
Взаимодействие с другими лекарствами
Имбрувика сочетается не со всеми медикаментами. К повышению концентрации действующего компонента приводит изофермент cyp3a. Также повышает концентрацию лекарства в крови Кетоконазол. Не рекомендуется совмещать прием с лекарствами, которые содержит натуральный экстракт зверобоя. Также исключается совместный прием с Варфарином, иными средствами, которые вызывают разжижение крови. Исключён прием действующего компонента с витамином К, витамином Е. Нельзя комбинировать лекарства вместе с рыбьим жиром. Под врачебным контролем должен проходить прием лекарств с препаратами, которые снижают агрегацию тромбоцитов и антикоагулянтами. Медикамент не сочетается с кислыми соками, особенно грейпфрутовым напитком.
Особые указания
Во время лечения медикаментам есть риск развития подкожных кровотечений. У пациентов отмечается незначительное подкожные кровоподтеки, склонность к образованию гематомы, кровотечение из носа, появление крови в моче. Крайне редко встречается кровотечение в желудке. Если у пациента накануне было проведено оперативное вмешательство, то терапию лекарством следует прекратить на одну неделю.
Результаты клинических испытаний
В ходе многочисленных медицинских исследований было установлено, что действующий компонент является универсальным лекарством первой линии. Данных об исследовании у женщин во время ожидания малыша – нет. По результатам анализов у пациентов (животных) было выявлено повышенное влияние на внутриутробное развитие плода. Женщина во время терапии требуется использовать надёжный метод защиты от нежелательной беременности. Если женщина принимает перорально гормональные контрацептивы, то во время овуляции следует защитить половой акт с помощью барьерного метода контрацепции. После завершения лечения женщине следует воздержаться от планирования беременности в течение одного календарного месяца.
Аналоги Имбрувики
Аналоги Имбрувика: у лекарства нет аналогов.
Как отличить подделку
Перед покупкой лекарства нужно обратить на упаковочную коробочку, она должна быть целой, без следов вскрытия. На каждой баночке с капсулами есть медицинский штрих-код, срок годности и дата изготовления. Капсулы имеют данные о производителе и поставщике. Пациент вправе запросить соответствующую документацию, в которой можно ознакомиться с лекарственным средством. Цена Имбрувики складывается исходя из содержания миллиграммов действующего вещества. Купить Имбрувику можно только по рецепту врача. Цена Имбрувики в Москве не отличается от стоимости по всей России, и зависит от страны производителя.
Передозировка
Симптомов передозирования лекарства не выявлено. Но во время терапии требуется проводить контроль анализов пациента. Специального антидота действующего вещества не создано. Если возникает патологическое состояние, то пациенту назначается симптоматическая терапия.
Прекращение терапии
Если Имбрувика не помогает или возникает четвертый эпизод интоксикации, то лекарство отменяется.
Совместимость с алкоголем
Время терапия данных заболеваний совместный прием лекарств и алкоголя запрещён. Алкогольная продукция в своём составе содержит этиловый спирт. Он вызывает нарушенный метаболизм действующего вещества. Изменяется всасывание и распределение лекарства по всему организму. Изменяется оптимальная концентрация действующего вещества. Под действием этанола развивается токсичность и сенсибилизация к лекарству.
Условия хранения
Лекарственное средство хранится при определенных условиях: температурный режим составляет до двадцати пяти градусов, влажности воздуха до семидесяти процентов. Защищает лекарство от воздействия солнечных лучей. Хранить капсулы в закрытом от детей месте.
Срок годности
Срок годности лекарства составляет двадцать четыре месяца. После завершения двадцати четырех месяцев лекарство подлежит утилизации. Не использовать для терапии капсулы после завершения срока хранения.
Цены на Имбрувика в Москве
Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)
Цена: от 72 000 руб.
Сертификаты и лицензии
Купить Имбрувика в аптеках Волгодонска
СОРТИРОВАТЬ:
Сначала дешевле
Установите мобильное приложение Megapteka.ru
Оставьте номер телефона и мы отправим ссылку на установку по смс
Cегодня в вашем городе установили
Имбрувика инструкция
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы
Показания
Мантийноклеточная лимфома
Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой.
Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов
Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов.
Макроглобулинемия Вальденстрема
Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема.
Лимфома маргинальной зоны
Препарат Имбрувика показан для лечения пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получили, по крайней мере, один курс анти-CD20 направленной терапии.
Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»
Препарат Имбрувика показан для лечения пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина», которые получили, по крайней мере, один курс системной терапии.
Противопоказания
- Известная гиперчувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) на ибрутиниб или вспомогательные компоненты, содержащиеся в лекарственной форме;
- беременность и период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены);
- тяжелые нарушения функции почек;
- тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью);
- пациенты на диализе;
- совместное применение с мощными индукторами изофермента СYР3А (например, с карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum));
- совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е.
С осторожностью
Препарат Имбрувика должен применяться с осторожностью у пациентов, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный приём с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.
Препарат Имбрувика должен применяться с осторожностью в случае совместного применения с мощными и умеренными ингибиторами изофермента СYР3А.
Условия хранения
Не требует специальных условий хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года
Не применять по истечении срока годности.
Проверено провизором
Долгих Наталия, 105924 3510859 рег. номер 31944
Обращаем ваше внимание, что инструкция к товарам может меняться. Для уточнения актуальной информации обратитесь к оригинальной инструкции.
Вас может заинтересовать
Метотрексат, Ингавирин, Вигантол, Детралекс, Роаккутан, Анжелик, Финлепсин, Ярина, Клексан, Карбамазепин, Цераксон, Джес, Артра, Димексид, Гриппферон, Локрен, Эликвис, Гептрал, Лонгидаза, Прадакса, Ксарелто, Триазавирин, Арпефлю, Солгар, Остеогенон, Вобэнзим, Арбидол, Урсосан, Омега-3, Армавискон, Пульмикорт, Арепливир, Акку-Чек, Бронхо-Мунал, Актовегин, Фемостон
Цены на товар Имбрувика в других городах
Мегаптека,
Имбрувика в Рубцовске, Имбрувика в Славгороде, Имбрувика в Новодвинске, Имбрувика в Уфе, Имбрувика в Лакинске, Имбрувика в Волгограде, Имбрувика в Грязовце, Имбрувика в Воронеже, Имбрувика в Краснодаре, Имбрувика в Красноярске, Имбрувика в Москве, Имбрувика в Пущино, Имбрувика в Черноголовке, Имбрувика в Нижнем Новгороде, Имбрувика в Новосибирске, Имбрувика в Омске, Имбрувика в Перми, Имбрувика в Ростове-на-Дону, Имбрувика в Самаре, Имбрувика в Санкт-Петербурге, Имбрувика в Сертолово, Имбрувика в Екатеринбурге, Имбрувика в Казани, Имбрувика в Челябинске, Имбрувика в Знаменске
⚕️Как выбрать аптеку, в которой купить Имбрувика?
👩⚕️Мы отметили для вас на карте Волгодонска
аптеки
с самыми низкими ценами, вы можете выбрать ближайшую к вам аптеку и сделать в ней заказ. Забрать заказ вы сможете уже через 30 минут*.
*время сборки заказа зависит от загруженности аптеки
🌡️Какая дополнительная информация о товаре представлена?
💉 •Аптеки с ценами на карте, в которых представлен товар;
•Показания к применению (инструкция), состав, противопоказания;
•Аналоги по действующему веществу или схожим принципом действия;
•Декларация соответствия, паспорт и свидетельство о гос. регистрации.
💳 Как оплатить заказ?
Вам не нужно оплачивать заказ на сайте. Оплата происходит при получении в удобной для вас аптеке. Вы можете оплатить заказ наличными или банковской картой.
Дополнительная информация о товаре Имбрувика
- Проверить наличие и купить Имбрувика в Волгодонске в удобной для вас аптеке, можно через сервис Мегаптека.ру.
- Цены на Имбрувика в аптеках Волгодонска – от рублей.
- Инструкция по применению, аналоги и отзывы на Имбрувика.