Имиквимод мазь инструкция по применению цена аналоги дешевые

Повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам.

Меры предосторожности

Особенности применения для всех показаний

Следует избегать контакта со слизистой глаз, губ и носа.

Имиквимод может обострять воспалительные процессы на коже.

Крем следует применять с осторожностью пациентам с аутоиммунными состояниями. Следует рассмотреть соотношение пользы лечения имиквимодом у данных пациентов в виду связанного риска с возможным ухудшением аутоиммунного состояния.

Крем следует применять с осторожностью пациентам, перенесшим трансплантацию органов. Следует рассмотреть соотношение пользы лечения имиквимодом у данных пациентов в виду связанного риска отторжения органа или реакции трансплантат против хозяина.

Лечение кремом не рекомендуется в случае, если кожа не зажила после предыдущего медикаментозного или хирургического лечения. Нанесение крема на поврежденную кожу может повысить системное всасывание имиквимода, что приведет к повышению риска возникновения побочных реакций.

Не рекомендуется использование окклюзионной повязки.

Входящие в состав препарата метилпарагидроксибензоат (Е218) и пропилпарагидроксибензоант (Е216) могут вызывать аллергические реакции (возможны отсроченные). Цетиловый и стеариловый спирт могут вызывать местные кожные реакций (например, контактный дерматит).

В редких случаях может наблюдаться острая воспалительная реакция, в том числе мокнутие или эрозия после нескольких нанесений крема. Местные острые воспалительные реакции могут сопровождать или даже предшествовать системным признакам и симптомам, напоминающим грипп, в том числе недомоганию, лихорадке, тошноте, боли в мышцах ознобу. В данных случаях следует прекратить лечение.

Имиквимод необходимо применять с осторожностью пациентам с анемией.

Внешние генитальные кондиломы

Существуют ограниченные данные об опыте применения имиквимода для лечения мужчин с генитальными кондиломами. В базе данных по безопасности не подвергавшиеся обряду обрезания мужчины, которые получают лечение имиквимодом три раза в неделю и выполняют ежедневные гигиенические процедуры, составляют менее ста пациентов. В других исследованиях, в которых ежедневные гигиенические процедуры не выполняются, наблюдалось два случая острого фимоза и один случай стриктуры, который привел к операции удаления крайней плоти. Таким образом, лечение мужчин с кондиломами в области крайней плоти рекомендовано только тем пациентам, которые способны проводить ежедневные гигиенические процедуры. Ранние симптомы стриктуры могут включать местные кожные реакции (например, эрозию, язву, отек, уплотнение) или трудности при сдвигании крайней плоти. Если возникают данные симптомы, то следует немедленно прекратить лечение. Основываясь на текущих сведениях, не рекомендуется лечение уретральных, интравагинальных, цервикальных, ректальных или интраанальных бородавок. Лечение тканей с открытыми язвами или ранами до их полного заживления не назначается.

При лечении кремом распространены кожные реакции, такие как эритема, эрозии, экскориация, шелушение и отек. Также сообщалось о других кожных реакциях, таких как уплотнение, язвы, покрытие корками и образование пузырьков. В связи с этим, если кожная реакция становится невыносимой, участок нанесения крема необходимо промыть теплой водой с мылом. Лечение кремом можно возобновить после ослабления кожных реакций.

Риск острых кожных реакций может увеличиваться при использовании доз препарата выше рекомендованных. Однако в редких случаях острые кожные реакции, которые требовали лечения и/или были причиной временной потери трудоспособности, наблюдались у пациентов, которые использовали имиквимод в соответствии с инструкцией. Когда такие реакции возникали в зоне наружного отверстия уретры, то у некоторых женщин наблюдались сложности при мочеиспускании, иногда требующие экстренной катетеризации и лечения поврежденной области.

Клинические данные об использовании крема непосредственно после лечения генитальных и перианальных бородавок другими лекарственными средствами отсутствуют. Крем с имиквимодом следует смыть перед половым актом. Он может ослабить эффект презервативов и вагинальных диафрагм. Необходимо использовать другие средства контрацепции.

Пациентам с ослабленным иммунитетом повторное лечение кремом не рекомендуется.

При лечении кондилом у ВИЧ-положительных пациентов использование крема оказалось не всегда эффективным.

Поверхностные базалиомы

При лечении базалиом крем следует наносить не ближе чем на 1 см от границы роста волос, края глаз, рта или носа.

Во время лечения и до полного выздоровления пораженная кожа заметно отличается от здоровой. Местные кожные реакции являются нормальными, но острота этих реакции обычно снижается во время лечения, и они исчезают после прекращения лечения. Существует зависимость между скоростью выздоровления и выраженностью местных кожных реакций (например, эритема). Эти местные кожные реакции могут быть связаны со стимуляцией местной иммунной реакции. Можно сделать перерыв в лечении на несколько дней из-за дискомфортных ощущений у пациента или тяжелых местных кожных реакций. Лечение можно возобновить после ослабления кожных реакций.

Клинический результат лечения можно оценить после восстановления кожи примерно через 12 недель после окончания лечения.

Отсутствуют клинические данные об использовании крема пациентами с ослабленным иммунитетом.

Отсутствуют клинические данные об использовании у пациентов с рецидивирующими и уже подвергавшимися лечению базалиомами, поэтому использование у данной категорий пациентов не рекомендуется.

Данные открытых клинических исследований позволяют предположить, что большие опухоли (>7,25 см2) менее восприимчивы к лечению имиквимодом.

Участок поверхности кожи, подвергающийся лечению, необходимо защищать от воздействий ультрафиолетового облучения.

Актинический кератоз

Если повреждения являются клинически атипичными для актинического кератоза или в случае подозрения на злокачественное новообразование, необходимо провести биопсию.

При лечении актинического кератоза крем не следует наносить на веки, на внутреннюю поверхность носа или ушей или на красную кайму губ.

Существуют очень ограниченные данные, касающиеся использования крема для лечения в других анатомических локализациях, нежели кожа лица или головы. Данные по лечению кератоза в подмышечных локализациях и на кистях рук не подтверждают эффективность, поэтому данное использование не рекомендуется.

Имиквимод не рекомендуется для лечения актинических повреждений с выраженным гиперкератозом или гипертрофией, которые наблюдаются при роговой кератоме.

Во время лечения и до полного выздоровления пораженная кожа заметно отличается от здоровой. Местные кожные реакции являются нормальным явлением, но острота этих реакций обычно снижается во время лечения или они исчезают после прекращения лечения кремом. Существует зависимость между скоростью выздоровления и выраженностью местных кожных реакций (например, эритема). Эти местные реакции могут быть связаны со стимуляцией местной иммунной реакции. Можно сделать перерыв в лечении на несколько дней из-за дискомфортных ощущений у пациента или тяжелых местных кожных реакций. Лечение можно возобновить после ослабления кожных реакций.

Каждый период лечения не должен превышать 4 недель из-за пропущенных доз или периодов отдыха.

Клинический результат лечения можно оценить после восстановления кожи примерно через 4-8 недель после окончания лечения.

Отсутствуют клинические данные об использовании крема пациентам с ослабленным иммунитетом.

Участок кожи, подвергающийся лечению, необходимо защищать от ультрафиолетового облучения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не проводилось исследований изучения взаимодействия. Это включает и исследования с иммуносупрессорными лекарственными средствами. Взаимодействие с препаратами, действующими на организм в целом, может быть ограничено минимальной абсорбцией через кожу крема.

Поскольку Алдара стимулирует иммунитет, следует использовать крем с осторожностью пациентам, получающим иммуносупрессоры.

Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Клинические данные об использовании препарата беременными женщинами отсутствуют. Исследования на животных не показали непосредственного или опосредованного риска в течение беременности, эмбриональное развитие, рождение или постнатальное развитие. С осторожностью применять при назначении беременным женщинам.

Лактация

Поскольку не определен количественный уровень имиквимода (>5 нг/мл) в сыворотке после единичного и множественного местного применения, то нет определенной рекомендации в отношении использования или не использования женщинам в период лактации.

Влияние на способность вождения и пользования техникой

Крем Алдара не влияет или влияет незначительно на способность вождения и пользования техникой.

Побочные эффекты

а) Общее описание:

Внешние генитальные кондиломы

В опорном исследовании с применением крема 3 раза в неделю наиболее частыми нежелательными реакциями, которые вероятно или возможно относились к имиквимоду, были реакции в месте нанесения крема (33,7% пациентов, получавших лечение имиквимодом). Также наблюдались некоторые системные нежелательные реакции, а именно головная боль (3,7%), гриппоподобные симптомы (1,1%) и боль в мышцах (1,5%).

Побочные реакции от 2292 пациентов, которые получали лечение данным препаратом в плацебо-контролируемых открытых клинических исследованиях, представлены ниже. Данные нежелательные явления считаются, по меньшей мере, возможно связанными с лечением имиквимодом.

Поверхностные базалиомы

В испытаниях с 5-кратным применением в неделю у 58% пациентов наблюдалось, по крайней мере, одно нежелательное явление. Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами являются нарушения в месте введения, частота которых составляет 28,1%. Некоторые системные нежелательные реакции, в том числе боль в спине (1,1%) и симптомы, подобные гриппу (0,5%), были зарегистрированы у пациентов, которые получали лечение препаратом. Сообщаемые нежелательные реакции у 185 пациентов, получавших лечение имиквимодом в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы с поверхностными базалиомами, представлены ниже. Данные нежелательные явления считаются, по крайней мере, возможно причинно связанными с лечением имиквимодом.

Актинический кератоз

В опорных исследованиях с применением 3 раза в неделю до 2 курсов каждые 4 недели у 56% пациентов в группе лечения имиквимодом отмечалось, как минимум, одно нежелательное явление. Наиболее часто сообщаемым нежелательным явлением в данных исследованиях, которое вероятно было связано с имиквимодом, были реакции в месте введения (22% пациентов, получавших имиквимод). Некоторые системные нежелательные реакции, включая миалгию (2%), были зарегистрированы у пациентов, получавших имиквимод.

Сообщаемые нежелательные реакции у 252 пациентов, получавших крем имиквимод в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы при актиническом кератозе, приведены ниже. Данные нежелательные явления считаются, по крайней мере, возможно причинно связанными с лечением имиквимодом.

b) Табличный перечень нежелательных явлений:

Частота нежелательных реакций определяется как очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1,000 до <1/100). Более низкая частота нежелательных явлений из клинических испытаний здесь не приведена.

	Внешние генитальные кондиломы (3 раза/неделя, 16 недель)Общее число пациентов = 2292	Поверхностные базалиомы (5 раз/неделя, 6 недель) Общее числопациентов = 185	Актинический кератоз(3 раза/неделя, 4 или 8 недель)Общее число пациентов = 252
Инфекции и инвазии:
Инфекция	Часто	Часто	Нечасто
Пустулы		Часто	Нечасто
Простой герпес	Нечасто
Генитальный кандидоз	Нечасто
Вагинит	Нечасто
Бактериальная инфекция	Нечасто
Грибковая инфекция	Нечасто
Инфекция верхних дыхательных путей	Нечасто
Вульвит	Нечасто
Ринит			Нечасто
Грипп			Нечасто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Лимфаденопатия	Нечасто	Часто	Нечасто
Нарушения метаболизма и питания:
Анорексия	Нечасто		Часто
Психические нарушения:
Бессонница	Нечасто
Депрессия	Нечасто		Нечасто
Раздражительность		Нечасто
Нарушения со стороны нервной системы:
Головная боль	Часто		Часто
Парестезия	Нечасто
Головокружение	Нечасто
Мигрень	Нечасто
Сонливость	Нечасто
Нарушения со стороны органа зрения:
Воспаление конъюктивы			Нечасто
Отек века			Нечасто
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:
Тиннит (звон в ушах)	Нечасто
Нарушения со стороны сосудов:
Гиперемия	Нечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Фарингит	Нечасто
Ринит	Нечасто
Заложенность носа			Нечасто
Глоточно-гортанная боль			Нечасто
Желудочно-кишечные нарушения:
Тошнота	Часто	Нечасто	Часто
Боль в животе	Нечасто
Диарея	Нечасто
Рвота	Нечасто
Ректальные нарушения	Нечасто
Болезненный позыв на стул	Нечасто
Сухость во рту		Нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Зуд	Нечасто
Дерматит	Нечасто	Нечасто
Фолликулит	Нечасто
Эритематозная сыпь	Нечасто
Экзема	Нечасто
Сыпь	Нечасто
Повышенное потоотделение	Нечасто
Крапивница	Нечасто
Актинический кератоз			Нечасто
Эритема			Нечасто
Отек лица			Нечасто
Язвы кожи			Нечасто
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:
Миалгия	Часто		Часто
Артралгия	Нечасто		Часто
Боль в пояснице	Нечасто	Часто
Боль в конечности			Нечасто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Дизурия	Нечасто
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
Генитальная боль у мужчин	Нечасто
Пениальные нарушения	Нечасто
Диспареуния	Нечасто
Эректильная дисфункция	Нечасто
Маточно-влагалищный пролапс	Нечасто
Вагинальная боль	Нечасто
Атрофический вагинит	Нечасто
Нарушения вульвы	Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения:
Зуд в месте введения	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Боль в месте введения	Очень часто	Часто	Часто
Жжение в месте введения	Часто	Часто	Часто
Раздражение в месте введения	Часто	Часто	Часто
Эритема в месте введения		Часто	Часто
Реакции в месте введения			Часто
Кровотечение в месте введения		Часто	Нечасто
Папулы в месте введения		Часто	Нечасто
Парестезия в месте введения		Часто	Нечасто
Сыпь в месте введения		Часто
Общая слабость	Часто		Часто
Гипертермия	Нечасто		Нечасто
Гриппоподобное заболевание	Нечасто	Нечасто
Боль	Нечасто
Астения	Нечасто		Нечасто
Чувство общего недомогания	Нечасто
Озноб	Нечасто		Нечасто
Дерматит в месте введения			Нечасто
Выделения в месте введения		Нечасто	Нечасто
Гиперестезия в месте введения			Нечасто
Воспаление в месте введения		Нечасто
Отек в месте введения		Нечасто	Нечасто
Корки в месте введения		Нечасто	Нечасто
Шрам в месте введения			Нечасто
Разрушение кожных покровов в месте введения		Нечасто
Опухание в месте введения		Нечасто	Нечасто
Язва в месте введения			Нечасто
Пузырьки в месте введения		Нечасто	Нечасто
Покраснение кожи в месте введения			Нечасто
Заторможенность		Нечасто
Дискомфорт			Нечасто
Воспаление			Нечасто

с) частота возникновения нежелательных явлений:

Внешние генитальные кондиломы:

Исследователям плацебо-контролируемых исследований необходимо было оценить запротоколированные обязательные клинические признаки (кожные реакции). Данные оценки клинических признаков указывают на то, что локальные кожные реакции, включая эритемы (61%), эрозию (30%), экскориацию/шелушение/образование псориатических чешуек (23%) и отек (14%) появлялись часто в данных плацебо-контролируемых клинических исследованиях при лечении имиквимодом при применении три раза в неделю. Локальные кожные реакции, такие как эритема, вероятно, являются продолжением фармакологического действия крема имиквимода. Сообщалось также о реакциях на удаленных участках кожи, в основном эритеме (44%), в плацебо-контролируемых исследованиях. Данные реакции были на участках без кондилом, которые могли находиться в контакте с кремом. Большинство кожных реакций были от легкой до умеренной степени тяжести и проходили в течение 2 недель после прекращения лечений. Однако в некоторых случаях данные реакции были серьезными, требующими лечения и/или причиной потери трудоспособности. В очень редких случаях тяжелые реакции наружного отверстия мочеиспускательного канала приводили к дизурии у женщин.

Поверхностные базалиомы:

Исследователям плацебо-контролируемых клинических исследований необходимо было оценить запротоколированные обязательные клинические признаки (кожные реакции). Данные оценки клинических признаков указывают на то, что тяжелая эритема (31%), тяжелая эрозия (13%) и тяжелая форма образования стягивания и корок (19%) были очень частыми нежелательными явлениями в данных исследованиях при применении крема имиквимода, применяемого 5 раз в неделю. Локальные кожные реакции, такие как эритема, вероятно, являются продолжением фармакологического действия крема имиквимода.

Наблюдались инфекции кожи при лечении имиквимодом. Несмотря на то, что серьезных осложнений не было выявлено, всегда следует учитывать возможность заражений поврежденной кожи.

Актинический кератоз:

В клинических исследованиях с кремом имиквимодом, применяемым 3 раза в неделю в течение 4 или 8 недель, наиболее часто встречающимися реакциями в месте введения были зуд (14%) и жжение на участке нанесения крема (5%). Тяжелая эритема (24%), а также тяжелая форма образования стягивания и корок (20%) наблюдались очень часто. Локальные кожные реакции, такие как эритема, вероятно, являются продолжением фармакологического действий крема имиквимода.

Наблюдались инфекции кожи при лечении имиквимодом. Несмотря на то, что серьезных осложнений не было выявлено, то всегда следует учитывать возможность заражения поврежденной кожи.

d) нежелательные явления, характерные для всех показаний:

Получены сообщения о локализованной гипопигментации и гиперпигментации после использования крема имиквимода. Последующая информация позволяет предполагать, что данные изменения цвета кожи могут быть постоянными у некоторых пациентов. После наблюдения за 162 пациентами через 5 лет после лечения поверхностных базалиом умеренная гипопигментация наблюдалась у 37% пациентов, а умеренная гипопигментация наблюдалась у 6% пациентов. У 56% пациентов не наблюдалось гипопигментации; о случаях гиперпигментации не сообщалось.

Клинические исследования, связанные с использованием имиквимода при лечении актинического кератоза, выявили частоту алопеции 0,4% (5/1214) на участке лечения или рядом. В постмаркетинговый период были получены отчеты о случаях нежелательных явлений с подозрением на облысение, возникающие во время лечения поверхностных базалиом и внешних генитальных кондилом.

В клинических исследованиях наблюдались снижение уровня гемоглобина, количеству лейкоцитов, абсолютных нейтрофилов и тромбоцитов. Данное снижение не считается клинически значимым у пациентов с нормальным гематологическим резервом. Пациенты с уменьшенным гематологическим резервом не изучались в клинических испытаниях. Из постмаркетингового опыта сообщается о снижении гематологических параметров, требующих клинического вмешательства. Имеются постмаркетинговые сообщения о повышении ферментов печени.

Получены сообщения об обострении аутоиммунных состояний с частотой – редко. Из клинических исследований сообщалось о редких дерматологических лекарственных реакциях на отдаленных участках, включая полиморфную эритему. Серьезные кожные реакции из постмаркетингового опыта включают полиморфную эритема, синдром Стивенса-Джонсона и кожную красную волчанку.

e) дети

Имиквимод изучали в контролируемых клинических исследованиях у детей. Не было отмечено никаких признаков системных реакций. Реакции в месте введения случались чаще после применения имиквимода, чем после нанесения плацебо, однако частота и интенсивности данных реакций не отличались от случаев, отмеченных по утвержденным показаниям у взрослых. Не было отмечено признаков серьезной нежелательной реакции, вызванной имиквимодом у детей.

Содержание

Структурная формула

Русское название

Имихимод

Английское название

Imiquimod

Латинское название

Imiquimodum (род. Imiquimodi)

Химическое название

Брутто формула

C₁₄H₁₆N₄

Фармакологическая группа вещества Имихимод

Нозологическая классификация

Код CAS

99011-02-6

Фармакологическое действие

Фармакология

Применение вещества Имихимод

Лечение наружных остроконечных кондилом с локализацией на наружных половых органах и/или в перианальной области у взрослых.

Противопоказания

Гиперчувствительность к имихимоду; беременность; период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Имихимод не назначают беременным и женщинам в период грудного вскармливания.

Побочные действия вещества Имихимод

Взаимодействие

Изучение взаимодействия имихимода с другими ЛС, включая иммунодепрессанты, не проводилось. Минимальное всасывание имихимода через кожу ограничивает взаимодействие с ЛС системного действия.

Передозировка

Способ применения и дозы

Местно, применяют предпочтительно на ночь перед сном и оставляют на коже в течение 6–10 ч. Применяют 1 раз в сутки, 3 раза в неделю не более 16 нед.

Меры предосторожности

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015-2016.

Торговые названия с действующим веществом Имихимод

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Вартоцид®	от 2351.60 до 2367.00
Кераворт	от 2902.00 до 3130.00

КРЕМ «ИМИКВИМОД» – Рекомендации Британской ассоциации дерматологов (перевод и адаптация проф. Святенко)

Какова цель этой статьи?

Эта статья была написана, чтобы помочь Вам лучше разобраться в креме «Имиквимод». Она рассказывает Вам, что это такое, как он работает, как используется и где Вы можете узнать об этом больше.

Что такое имиквимод и как он работает?

Имиквимод – это крем, который при нанесении на кожу активирует иммунную систему, чтобы распознавать аномальные клетки, и вызывает реакцию, которая их удаляет.

Две формы Имиквимода: “Алдара” и “Зиклара”

В Великобритании доступны две формы крема «Имиквимод» – 5% крем (торговое название “Алдара”) и 3,75% крем (“Зиклара”).

Какие кожные заболевания обрабатываются имиквимодом?

5%-имиквимод применяется для лечения солнечного воздействия при поверхностных предраковых (актинических кератозах) и «легких» раковых состояний кожи (поверхностная базально-клеточная карцинома). Он также может применяться для лечения поверхностных генитальных вирусных бородавок. Крем 3,75% применяется только для актинических кератозов.

Недавние данные свидетельствуют о том, что 5% имиквимод может быть более эффективным, чем другие варианты нехирургического лечения поверхностной базально-клеточной карциномы.

Имиквимод можно также использовать для других состояний, таких как негенитальные вирусные бородавки, контагиозный моллюск, келоидные рубцы, метастазы меланомы, другие предраковые и раковые поражения, такие как болезнь Боуэна, актинический порокератоз, лентиго малигна, кожная Т-клеточная лимфома, вульварная внутриэпителиальная неоплазия и болезнь Педжета.

Хотя имиквимод иногда используется для этих состояний, в настоящее время он не лицензирован для них.

Будет ли имиквимод улучшать состояние кожи?

Имиквимод может улучшить многие перечисленные выше проблемы с кожей и в некоторых случаях вылечить состояние, но эффекты от лечения могут быть не постоянными. Если имиквимод подходит для Вашего состояния, Ваша кожа обычно после нанесения крема краснеет и болит, прежде чем наступит улучшение. Покраснение и болезненность должны уменьшиться и исчезнуть примерно через 2 недели после прекращения лечения.

Если имиквимод используется для солнечного кератоза, то кожа в конечном итоге, после лечения станет более гладкой. Если у Вас есть более выраженная медицинская проблема, Вам могут понадобиться повторные курсы лечения в будущем для поддержания положительного эффекта.

Как часто следует использовать имиквимод?

Ваш врач назначит Вам количество применений имиквимода в неделю и длительность курса лечения, в зависимости от состояния кожи, которую Вы лечите, и от дозировки крема, которую Вы используете. Ваш врач обсудит с Вами график лечения.

Если у Вас очень обширное поражение, рекомендуется применять его на небольших участках пораженной зоны, а не в целом, обычно не используя более одного или двух саше на одно применение, в зависимости от того, какая дозировка крема используется: например, сначала лечение кожи головы, затем лицо. Чем больше крема используется при одном применении, тем более серьезными могут быть побочные эффекты.

Как следует использовать имиквимод?

Обычно Вы должны наносить крем на ночь и смывать утром. Перед нанесением крема убедитесь, что Вы всегда очищаете кожу. Отрежьте уголок саше и выдавите немного крема на палец, чтобы применить его к пораженному участку. Можно нанести крем и по краю пораженного участка, захватив окружающую здоровую кожу (около 1 см).

Вы не должны маскировать или покрывать обработанную область повязкой, если врач не назначил иначе.

Не наносите ничего на кожу в течение как минимум восьми часов после применения имиквимода. Мягкий увлажняющий крем можно использовать через 8 часов, если необходимо успокоить кожу, но следует смыть перед повторным применением имиквимода.

Увлажняющий крем можно также использовать для успокоения кожи в течение нескольких недель после завершения лечения.

Вы должны тщательно вымыть руки до и сразу после применения крема.

Какие меры предосторожности применяются для применения имиквимода?

• Крем можно использовать с осторожностью на веках и губах, и Ваш врач сообщит об использовании в этой области.
• Не используйте имиквимод, если у Вас аллергия на какие-либо ингредиенты.
• Не используйте крем, если Вы беременны или кормите грудью.
• Не используйте имиквимод, если Вы проводите много времени на солнце или в солярии.

Каковы общие побочные эффекты имиквимода?

• В течение 3-5 дней кожа, обработанная имиквимодом, может стать красной и болезненной. Даже нормальная кожа вокруг обрабатываемой области может быть затронута, поскольку она может содержать невидимые аномальные клетки. Кожа может мокнуть, шелушиться, трескаться или даже образовывать пузыри, а затем струпья. Область может быть зудящей и нездоровой, болезненной и пылающей. Это вызвано отмиранием аномальных клеток и признаком того, что лечение работает. Кожная реакция имеет тенденцию к ухудшению на 2-3 неделе применения. Для большинства случаев, чем больше болит и краснеет кожа, тем лучше работает лечение. Покраснение – это нормально, а некоторые корки сохраняются примерно через 2 недели после окончания курса лечения.
• Может показаться, что количество участков актинических кератозов увеличивается в начале периода лечения. Это связано с тем, что крем вызвал воспаление и проявились актинические кератозы, которые уже были там, но не были видны. Они также улучшатся при лечении.
• У некоторых пациентов развиваются симптомы гриппа, такие как опухшие и болезненные лимфатические узлы, боли, легкая лихорадка и, как правило, плохое самочувствие. Возможно применение парацетамола.
• Если кожная или общая реакция становятся слишком серьезными, чтобы выдержать, нужно приостановить использование крема в течение недели или около того.
• По мере того как аномальные клетки отмирают, кожный покров становится поврежденным и поэтому восприимчив к инфекции.
• Если Вы заметили необычные симптомы во время лечения, Вы должны обратиться к врачу.

Каковы редкие побочные эффекты Имиквимода?

• Если у Вас появилась выраженная реакция на крем, обработанная область может стать изъязвленной. Этот риск высок на ногах.
• Цвет кожи может стать темнее или светлее после сильного воспаления. Изредка это изменение цвета может сохраняться постоянно.
• После серьезной реакции с появлением язв существует небольшой риск рубцевания и выпадения волос в обрабатываемой области.
• Крем активирует иммунную систему, и очень редко появлялись сообщения о вспышке ранее существовавших аутоиммунных заболеваний.
• Очень редко пациент может иметь аллергию на крем, которая проявляется в сильной аллергической сыпи.

Эта статья была переведена из рекомендаций Британской ассоциации дерматологов «Обзорная информация для пациента», адаптирована на русский язык профессором Святенко Т.В., г. Днепр, Украина.

Будьте здоровы и привлекательны!
Обращайтесь только к профессионалам.
Используйте при изучении информации о вашей проблеме только данные доказательной медицины, такие, как приведены в этой статье.

Введение

Имиквимод представляет собой синтетическое соединение, которое относится к новому классу препаратов, называемых имидазохинолонами. В организме он действует в качестве модификатора иммунного ответа, обладающего сильной противовирусной и противоопухолевой активностью.   В 1999 году Агентство по контролю за  пищевыми продуктами и медикаментами (FDA) одобрило Имиквимод для лечения остроконечных кондилом наружных половых органов и перианальной области, а в 2004 году — для лечения актинического кератоза и поверхностной базально — клеточной карциномы. В последнее время было установлено, что Имиквимод может быть полезным при  различных дерматологических состояниях. В данной статье будет рассмотрено клиническое применение 5% крема Имиквимод при предраковых дерматозах и злокачественных новообразованиях кожи .

 Противоопухолевый механизм действия при злокачественных новообразованиях кожи

Имиквимод действует на врожденный и адаптивный иммунный ответ как непосредственно, так и косвенно. Прямое действие осуществляется путем связывания его с Toll-подобными рецепторами (TLR) макрофагов, моноцитов и дендритных клет и через индукцию апоптоза. Косвенное действие происходит путем индуцирования Имиквимодом иммунных модуляторных цитокинов. Эффективность Имиквимода также объясняется его действием на клетки Лангерганса,  стимулирующим их способность представлять антигены  и их миграцию в дренирующие лимфатические узлы, где антигены представляются Т — клеткам, тем самым активируя адаптивный иммунный ответ организма. Недавние исследования указали на возможность прямого воздействия Имиквимода на злокачественные новообразования кожи с основным механизмом в опухолевых клеточных линиях — индукцией апоптоза. Имиквимод активирует апоптоз, а именно протеазы семейства каспаз.  Существует два пути, индуцирующих апоптоз — внешний и внутренний. Было показано, что Имиквимод приводит к апоптозу, работая на внутреннем пути в митохондриях. При активации внутреннего пути апоптоза высвобождаются проапоптотические молекулы, такие как апоптоз-индуцирующий фактор, СМАК, HtrA2, цитохром С и эндонуклеаза G. Эти молекулы затем стимулируют активность каспазы-9 в мультимерном комплексе называемом апоптосомой или вызывают разрушение злокачественных клеток в независимом порядке. Независимым образом, с помощью которого Имиквимод вызывает апоптоз опухолевых клеточных линий является повышающая регуляция проапоптотических белков семейства Bcl-2, а именно Bax и Bak, а из семейства BH3-только таких белков,  как BIM, Bid, БМФ, NOXA и Puma. Таким образом существует повышенная экспрессия и понижающая регуляция антиапоптотических белков.  Непрямое действие  Имиквимода происходит путем индукции высвобождения различных цитокинов. Эти цитокины стимулируют клеточный иммунный ответ, что может иметь значение для противоопухолевой активности препарата. Основными индуцируемыми цитокинами являются IL-12, фактор некроза опухоли альфа (TNF-альфа), интерферон (INF) -гамма. Они, в свою очередь, увеличивают уровни цитотоксических Т — клеток и естественных клеток- киллеров в местной среде путем индукции 2’5’олигоаденилатсинтетазы и блокируют ангиогенез. Дальнейшее увеличение ИЛ-12 снижает регуляцию IL-10 и,  таким образом, стимулирует антиопухолевые Т- клетки. 

Фармакокинетика

Резорбция нанесенного на кожу 5% крема Имиквимод минимальна. Из организма с мочой и калом выводится     менее 0,9%   препарата.

Использование Имиквимода при предраковых и злокачественных новообразованиях кожи

Актинический кератоз

Актинический кератоз является предраковым поражением кожи, чаще встречающимся у светлокожих людей с риском трансформации в инвазивный плоскоклеточный рак. Впервые Имиквимод в форме 5% крема в качестве терапевтического средства для актинического кератоза был одобрен FDA в 2004 году и показал при этой патологии чрезвычайно обнадеживающие результаты. Недавно выпущен крем Имиквимод в меньшей концентрации 3,75%, не уступающий по своей эффективности 5% крему Имиквимод, но вызывающий меньше кожных побочных эффектов. Помимо этого, дополнительным преимуществом стала меньшая  продолжительность лечения 3,75%  кремом Имиквимод и возможность его нанесения на большую площадь по сравнению с 5% кремом (т.е. на площадь до 200 см ² по сравнению с 25см ² для      5%-ного препарата Имиквимод). 

Новые механизмы действия Имиквимода при актиническом кератозе

1. Помимо обычного иммуномодулирующего эффекта при актиническом кератозе Имиквимод стимулирует экспрессию Е-селектина кровеносных сосудов опухоли, тем самым способствуя активации CD8 + цитотоксических Т-клеток, приводящей к  регрессии опухоли. 
2. После использования Имиквимода наблюдается снижение риска рецидива актинического кератоза  за счет сохраняющихся в организме Т-клеток памяти.

Схемы лечения Имиквимодом  актинического кератоза [Таблица 1]

Метод	Режим дозирования и способ применения	Продолжительность лечения	Комментарии
Обычный	5% крем Имиквимод применяется 3раза в неделю через день в пределах очагов поражения	8-16 недель	У большинства больных  достигается полный регресс поражений с гистологическим подтверждением излечения. Могут наблюдаться неблагоприятные эффекты со стороны кожи
Циклический	5% крем Имиквимод применяется 3 раза в неделю через день в течение 4 недель с 4-недельным перерывом. Это составляет один цикл лечения	до 3 циклов лечения	Достижение клинической ремиссии с более частыми побочными кожными эффектами по сравнению с обычным методом лечения
Комбинированный с криотерапией	Один сеанс криотерапии с использованием двух обработок по 5 секунд с  5 секундным перерывом между обработками. После этого следует применение 3,75% крема Имиквимод ежедневно в течение 2 недель, с последующим 2-х недельным перерывом, после которого лекарственное средство применяется ежедневно в течение еще 2-х недель	6 недель	Значительное улучшение поражений вследствие синергетического эффекта от комбинации этих двух методов лечения. Криотерапия оказывает непосредственный цитодеструктивный эффект, который потенцирует медленно развивающееся иммуномодулирующее действие Имиквимода. Комбинированная терапия эффективней при гипертрофических поражениях актинического кератоза
Комбинированный с фотодинамической терапией (PTD)	PTD с использованием 20% аминолевулиновой кислоты. 1 процедура  в месяц, после которой пациенты применяют 5% крем Имиквимод 2 раза в неделю с  3-дневными интервалами	16 недель	Эта комбинированная терапия хорошо переносится пациентами. Сочетание обоих методов лечения дает более выраженный эффект при   актиническом кератозе

Новым, мощным и родственным Имиквимоду  препаратом является Резиквимод (Resiquimod), по силе своего действия превосходящий Имиквимод в 10-100 раз.  II фаза Европейского исследования продемонстрировала разрешение 40-74,2% высыпаний актинического кератоза  при нанесении крема 3 раза в неделю в течение 4 -х недель.  Поверхностный     базально- клеточный рак является распространенным, редко метастазирующим кожным новообразованием. Однако, если пренебречь лечением, он может протекать агрессивно с разрушением подлежащих тканей.  Помимо упомянутых выше механизмомов действия при базалиоме Имиквимод имеет дополнительный механизм, заключающийся в  блокировании активации сигнального пути глиома-ассоциированного онкогена (GLI). Было высказано предположение о том, что аномальная активация этого пути играет важную роль в патогенезе базальноклеточной карциномы.  Имиквимод связывается с рецепторами аденозина и активирует протеинкиназы, которые в свою очередь фосфорилируют глиома-ассоциированный онкоген, понижающий GLI 1 мРНК и уровни белка в клетках базально-клеточной карциномы. Это оказывает отрицательный эффект на  GLI сигнальный путь HH , тем самым препятствуя его онкогенному потенциалу Первое исследование с использованием 5% крема Имиквимод для лечения поверхностной базалиомы было опубликовано в 1999 г. В исследовании 35 пациентов были рандомизированы на несколько групп с разными режимами дозирования 5% крема Имиквимод и контрольную группу, использовавшую основу крема. Лечение проводили в течение 16 недель. При возникновении местных реакций на крем, его отменяли на 7 дней. У всех пациентов, использовавших крем от 1 до 3 раз в день, наблюдалось полное разрешение высыпаний на коже, подтвержденное гистологически.  При использовании крема 2 раза в неделю полное очищение кожи наблюдалось у 60% пациентов. Среди пациентов, наносивших Имиквимод только 1 раз в неделю, полной ремиссии достигли 50% пациентов. Курс лечения в группе с нанесением крема 2 раза в день продолжался 10 недель, у наносивших крем 1 раз в день -13 недель и у наносивших крем трижды в неделю-14,5 недели. 

Ключевые моменты

• Было установлено, что  5% крем Имиквимод был эффективен при лечении небольших, диаметром до 2см, поверхностных опухолей кожи, о чем свидетельствуют несколько контролируемых исследований и один систематический обзор. Имиквимод также был испытан в серии случаев с большими поверхностными базалиомами размером более 2 см  с хорошими результатами. Благоприятный исход нескольких случаев базалиом после нанесения 5% Имиквимода наблюдался при синдроме Горлина и пигментной ксеродерме. Тем не менее, хотя Имиквимод был использован при базалиомах, он  может быть целесообразен в качестве лечебного воздействия только при отдельных первичных поражениях с  низким уровнем риска. Хирургические методы, такие как микрографическая хирургия Мооса, по-прежнему ??остаются золотым стандартом с превосходным результатом лечения. 

Узловой базальноклеточный рак

5% крем Имиквимод может быть использован в качестве альтернативы у больных с узловой формой базалиомы небольших размеров, при которой оперативное вмешательство не является терапией первой очереди.  II Фаза клинических испытаний, демонстрирующая эффективность Имиквимода при узловой базалиоме, была завершена в 6-недельном исследовании в Австралии и Новой Зеландии и 12-недельном исследовании в США. Через 6 недель лечения полного, гистологически подтвержденного излечения,  достигли 71% пациентов, использовавших крем  ежедневно 1 раз в день и 76% пациентов, использовавших крем  с той же кратностью в течение в 12 недель. 

Склеродермоформная базалиома

В литературе описан случай успешного лечения склеродермоформной базалиомы. Примение 5% крема Имиквимод 3 раза в неделю в течение 16 недель завершилось полным, гистологически подтвержденным, исчезновением опухоли с сохранением на месте опухоли  рубцовой ткани. Рецидива в течение последующих 9 месяцев не наблюдалось. 

Плоскоклеточная карцинома на месте (in situ) или болезнь Боуэна

Плоскоклеточная карцинома на месте (in situ) может возникать на коже и слизистых оболочках. Особое значение имеет вовлечение слизистых оболочек половых органов при болезни Боуэна. Эти повреждения, как правило, связаны с вирусом папилломы человека, в частности, с типом 16, который способен подавлять активность опухолевых супрессоров белков p 53 и Rb. 

Новые свойства Имиквимода при болезни Боуэна с генитальной локализацией

При локализации плоскоклеточного рака в области  вульвы и в анальной области Имиквимод, помимо своих противоопухолевых эффектов, показал противовирусную активность против ВПЧ и, следовательно, это действие может потенцировать противоопухолевое действие Имиквимода при данной опухоли, т.к. устранение ВПЧ является обязательным условием для обеспечения фармакологической терапевтической эффективности.  

Основные особенности применения Имиквимода при плоскоклеточном раке in situ

Клиническая форма плоскоклеточного рака in situ	Способ применения	Длительность лечения	Комментарии
Рак кожи	Ежедневное нанесение 5% крема на участки поражения	До 16 недель	Гистологические признаки патологии отсутствовали даже через 9 месяцев наблюдения  после полного разрешения опухоли
Интраэпителиальный рак вульвы	Местное применение 5% крема Имиквимод на поражения в области вульвы с захватом прилегающей к опухоли нормальной кожи в 1 см от края опухоли 1 раз в неделю	До получения клинического эффекта	Пигментированные опухоли демонстрируют более лучший терапевтический результат по сравнению с непигментированными. Хотя хирургическое вмешательство является основным методом лечения, монотерапия  Имиквимодом может быть эффективной у молодых женщин. Имиквимод может сочетаться с хирургическим вмешательством.
Анальный интраэпителиальный рак	3 раза в неделю	16 недель	Достигаются хорошие клинические результаты. Важно регулярное наблюдение. Терапия Имиквимодом может сочетаться с топическим 5-фторурацилом в свободные от Имиквимода дни.  При отсутствии эффекта от терапии в течение 16 недель дальнейшая терапия не имеет смысла.
Эритроплазия Кейра	Местное применение 5% крема Имиквимод 3-7 раз в неделю	4-24 недели	Достигается хороший клинический результат

Инвазивная плоскоклеточная карцинома

5% крем Имиквимод показал свою эффективность даже при инвазивном плоскоклеточном раке. Дополнительный новый механизм действия Имиквимода при  инвазивном плоскоклеточном раке реализуется через антиапоптозный регулятор A20, тем самым стимулируя сигнальные пути ядерного транскрипционного Каппа фактора  в кератиноцитах, что в конечном итоге приводит к апоптозу и регрессии опухоли.  Двум пациентам   с пересаженной почкой и инвазивным плоскоклеточным раком кожи на фоне иммунодефицита применяли Имиквимод 3 раза в неделю в течение 12 недель (первому больному) и Имиквимод 3 раза в неделю в течение 5 недель и затем в течение еще 7 недель 2 раза в неделю (второму больному). Последующие 6 и 8 месяцев (соответственно) наблюдения не выявили никаких признаков опухоли.

Злокачественное лентиго

Злокачественное лентиго является меланомой in-situ . Прогрессирование злокачественного лентиго в инвазивную меланому происходит медленно из — за вялого периферического роста и наблюдается в 5Первое сообщение описывало успешное лечение злокачественного лентиго на коже головы у пожилого пациента, отказавшегося от хирургического лечения.  Лечение проводилось в течение 7 месяцев и закончилось   полной клинической и гистологической ремиссией, без рецидивов в последующие 9 месяцев наблюденияВ другом исследовании излечения достигли 53-75% пролеченных пациентов. Тем не менее, основным недостатком для большинства из этих исследований был недостаточно продолжительный период наблюдения, не превышавший 1-го года, что недостаточно при крайне медленно протекающей радиальной фазе роста злокачественного лентиго. 

Основные моменты

1. Злокачественное лентиго требует длительного лечения Имиквимодом
2. Оно может сочетаться с деструктивными методами, такими как CO ₂ лазер
3. Даже после исчезновения  поражения гистологически, рекомендуется продолжить применение Имиквимода в течение года.

Метастатическаямеланома

Несколько последних опубликованных исследований показали, что Имиквимод может иметь перспективы в лечении метастатической меланомы. Имиквимод впервые был использован у пациентки с опухолью на груди, которая была слишком обширной для хирургического вмешательства или лучевой терапии. Имиквимод наносили 3 раза в неделю в комбинации с системным дакарбазином. Через 12 недель, поражения, обрабатывавшиеся Имиквимодом, полностью разрешились. Гистологическое исследование через 18 недель выявило апоптотические меланоциты, окруженные плотным лимфоцитарным инфильтратом. 

Последние постулаты о роли Имиквимода в лечении метастатической меланомы

В последнее время роль Имиквимода в подавлении меланомы получила дальнейшее развитие.  Имиквимод активирует TLR7, стимулирующие дендритные клетки, плазмоциты, скапливающиеся в области опухоли и сторожевых лимфатических узлов, где они вырабатывают фактор некроза опухоли, связанный с индуцирующими апоптоз лигандами, гранзимами, лизоцимом, интерфероном — альфа и другими ингибиторами ангиогенеза. Фактор роста эндотелия сосудов считается известным ангиогенным фактором при меланоме, способствующим росту опухоли. При высвобождении этих веществ под воздействием Имиквимода блокируются процессы васкуляризации опухоли, а вместе с ними и рост опухоли. 

Основные положения

1. Для метастатической меланомы требуется длительное лечение Имиквимодом
2. Имиквимод может использоваться вместе с другими видами терапии,  такими как лучевая терапия и СО ₂ лазер
3. Хотя Имиквимод способен ликвидировать кожные метастазы меланомы, но он не способен предотвратить лимфатическое распространение опухоли.

Грибовидный микоз

Имиквимод был эффективен при грибовидном микозе, особенно при лечении его ранних форм, что может быть связано со способностью Имиквимода индуцировать выработку интерферона –  альфа и цитокиов.

Ключевые моменты

1. При грибовидном микозе Имиквимод является альтернативным методом лечения локализованных бляшек, резистентных к обычным методам лечения
2. Длительность лечения составляет от 4-х месяцев до 2-х лет
3. В упорных случаях Имиквимод может сочетаться с системными интерферонами.

Кератоакантома

Кератоакантома была успешно пролечена с помощью Имиквимода, применявшегося ежедневно в течение 4-12 недель. Клинический регресс наблюдался через 4-6 недель. Рецидивов в течение 4-6-месячного периода наблюдения не было. 

Экстрамаммарная болезнь Педжета

Экстрамамиллярная болезнь Педжета представляет собой клиническое состояние, гистологически имитирующее болезнь Педжета молочной железы и клинически характеризующееся мокнущими экзематозными и эритематозными бляшками.  Эффект Имиквимода при этой патологии обусловлен его иммуномодулирующим действием, стимулирующим синтез провоспалительных цитокинов и индукцию апоптоза злокачественных клеток.  В ретроспективном исследовании было показано, что Имиквимод способствовал клинической ремиссии при дебюте  заболевания, а также при рецидивах.  Из 29 случаев болезни Педжета в области вульвы клиническое разрешение было достигнуто у 50% пациентов с первичным процессом и у 73% пациентов с рецидивом заболевания. В некоторых случаях экстрамамиллярной болезни Педжета Имиквимод не способен привести к полному разрешению поражений. Тем не менее, даже частичное уменьшение размера повреждений выгодно как для пациента, так и лечащего врача, потому что как только повреждения уменьшаются в размерах, можно подключать более щадящий хирургический подход, что способствует достижению лучшего косметического и функционального результата.

Инфантильная гемангиома

Эффект Имиквимода здесь обусловлен его антиангиогенными свойствами. Отдельное исследование  продемонстрировало эффективность 5% Имиквимода при поверхностной инфантильной гемангиоме. 

 Карцинома из клеток Меркеля

 Карцинома из клеток Меркеля является редкой нейроэндокринной опухолью с высоким злокачественным потенциалом. Име сообщение о случае достижения  полной ремиссии при клеточной карциноме  Меркеля после применения 5% Имиквимода в сочетании с лучевой терапией. 

Саркома Капоши

Саркома Капоши является сосудистой опухолью, характеризующейся красновато-коричневыми узелками и папулами. Имиквимод действует путем активации цитокинов, блокирующих ангиогенез, подавляющих проангиогенный фактор и индуцирующих  апоптоз в эндотелиальных клетках. Сообщается об успешном результате лечения с использованием 5% крема Имиквимода у 87-летнего мужчины с обширной саркомой Капоши на обеих нижних конечностях. Описан успешный исход у другого пациента после использования 5% крема Имиквимода 3 раза в неделю при локализованной саркоме Капоши под окклюзию в течение 8 ч после 3–х месячного курса. При локализованных формах саркомы Капоши Имиквимод может использоваться в качестве монотерапии. 

Кожные метастазы при карциноме молочной железы

Рак молочной железы является часто диагностируемой у женщин злокачественной опухолью  с повышенным потенциалом кожного метастазирования.  Точный механизм Имиквимода при раке молочной железы неизвестен. Тем не менее, было высказано предположение, что путем связывания с TLR7 Имиквимод стимулирует дендритные клетки и макрофаги, высвобождающие цитокины,  ускоряющие апоптоз опухолевых клето Адамс и дри Деван и д указали на эффективность Имиквимода при лечении кожных метастазов при раке молочной железы. Энрикес и деще более обосновали положительную роль Имиквимода при метастатическом раке молочной железы.  Имиквимод использовался 3 раза в неделю в комбинации с химиотерапией, после чего произошло уменьшение толщины  поражений и болей. 

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами Имиквимода являются зуд, жжение, боль и болезненность в месте применения. Другие местные реакции включают эритему, эрозии, шелушение, корки и везикулы. Менее частые побочные эффекты включают гипопигментацию,  гиперкератоз, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, миалгии и головную боль. Редко сообщалось об утомляемости, диспепсии, алопеции, ознобе, диарее, лихорадке и отеке Квинке. 

Выводы

5% крем Имиквимод демонстрирует эффективность при различных кожных онкологических состояниях. К сожалению, эффективность Имиквимода в основном изучалась в виде тематических докладов или небольших открытых исследований.  Очень мало двойных слепых перекрестных исследований. Существует потребность в более крупных многоцентровых исследованиях, которые оказали бы более существенную помощь клиницистам в успешном использовании активности иммунного модификатора Имиквимода при различных дерматологических состояниях.