Ингибиторы апф инструкция по применению при каком давлении

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) применяются в кардиологии в течение почти 30 лет. За это время благодаря большому количеству крупных исследований была доказана эффективность этой группы препаратов при лечении артериальной гипертонии (АГ), сердечной недостаточности (СН), дисфункции левого желудочка (ЛЖ), гипертонической и диабетической нефропатии.

В настоящее время к ингибиторам АПФ относятся большое количество лекарственных средств, различающихся по физико-химическим и фармакокинетическим свойствам. В зависимости от характера группы, которая непосредственно связывается с активным центром АПФ, все ингибиторы АПФ делятся на три категории: сульфгидрильную (беназеприл, каптоприл), карбоксильную (цилазаприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл) и фосфонильную (фозиноприл). Большинство ингибиторов АПФ, кроме каптоприла и лизиноприла, являются пролекарствами и превращаются в активные метаболиты в печени или желудочно-кишечном тракте. Пролекарства более липофильны и после превращения в активные метаболиты лучше проникают в органы-мишени, однако у пациентов с заболеваниями и нарушениями функции печени наблюдается торможение активации ингибиторов АПФ при первом прохождении через нее, что необходимо учитывать при выборе препарата.

В основном ингибиторы АПФ и их метаболиты выводятся почками, а такие из них, как фозиноприл, трандолаприл и спираприл, — как с мочой, так и с желчью.

Капотен обладает небольшой продолжительностью действия, в связи с чем его необходимо назначать 3–4 раза в сутки, остальные ингибиторы АПФ характеризуются пролонгированным действием и их можно назначать 2 или 1 раз в сутки.

Все ингибиторы АПФ обладают одинаковым механизмом действия — ингибированием АПФ что приводит к уменьшению образования ангиотензина II из ангиотензина I благодаря снижению его уровня в крови и тканях. При этом снижаются как секреция альдостерона и вазопрессина, так и активность симпатической нервной системы. Ингибиторы АПФ подавляют кининазу II, вследствие чего происходит торможение распада брадикини-

на — мощного стимулятора высвобождения эндотелийзависимых факторов релаксации: оксида азота, эндотелийзависимого фактора гиперполяризации и простациклина.

Основные терапевтические эффекты ингибиторов АПФ следующие:

• снижение общего периферического сосудистого сопротивления;
• уменьшение пред- и постнагрузки ЛЖ;
• усиление натрийуреза;
• уменьшение гипертрофии стенки сосудов и миокарда;
• улучшение функции эндотелия;
• уменьшение агрегации тромбоцитов. <

Побочные эффекты при применении ингибиторов АПФ возникают сравнительно редко. К таким воздействиям относятся:

• артериальная гипотония;
• аллергические реакции, включая ангионевротический отек;
• гиперкалиемия, связанная со снижением секреции альдостерона (может наблюдаться у пациентов с застойной СН, у пожилых людей, у больных почечной недостаточностью и сахарным диабетом);
• острая почечная недостаточность, чаще развивающаяся на фоне лечения диуретиками в высоких дозах, у пожилых больных СН, при наличии гипонатриемии, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки. При этих состояниях ингибиторы АПФ снижают клубочковую фильтрацию, что приводит к увеличению уровня креатинина;
• протеинурия.

Наиболее часто встречающимся побочным действием ингибиторов АПФ является сухой кашель, который развивается у 5–10% больных. Причина этого эффекта не установлена, однако существует предположение, что он может быть вызван увеличением уровня брадикинина в легочной ткани. По способности вызывать кашель ингибиторы АПФ не различаются.

Аллергия и двусторонний стеноз почечных артерий являются абсолютными противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ. Их не следует назначать также больным с гипертрофической кардиомиопатией. Терапию ингибиторами АПФ необходимо прекратить при уровне калия более 6,0 ммоль/л, повышении уровня креатинина более чем на 50%, или более 3 мг/дл (256 ммоль/л).

Ингибиторы АПФ при АГ

Согласно российским рекомендациям по АГ, разработанным на основании последних Европейских рекомендаций по контролю АГ, основной целью лечения больных АГ является снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них [1]. При этом одним из важнейших условий является достижение целевого уровня артериального давления (АД), за который принимают АД < 140/90 мм рт. ст. При сочетании АГ с сахарным диабетом или поражением почек рекомендуется снижение АД до уровня < 130/80 мм рт. ст. На сегодняшний день ни один из классов антигипертензивных препаратов не имеет значимого преимущества в плане снижения АД и предупреждения развития ССО. В том, что касается их применения, то тут каждый класс препаратов занимает свою нишу, определяемую с учетом показаний и противопоказаний (табл. 1).

Как видно из таблицы 1, ингибиторы АПФ, прочно занимают место в списке антигипертензивных препаратов первого ряда и имеют множество ниш для применения. Основываясь на результатах многоцентровых рандомизированных исследований, можно сделать вывод, что ингибиторы АПФ являются препаратами первого выбора у больных с СН, систолической дисфункцией ЛЖ или сахарным диабетом, у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда или инсультом, а также у больных с высоким риском коронарной болезни сердца [2, 3].

Первым рандомизированным крупномасштабным исследованием, продемонстрировавшим эффективность ингибиторов АПФ в плане снижения ССО вслед за диуретиками и b-адреноблокаторами было исследование CAPPP (The Captopril Prevention Project), в ходе которого сравнивались влияние ингибиторов АПФ (каптоприл 50 мг) и стандартной терапии (диуретики, β-блокаторы) на показатели заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с АГ. Результаты 6-летнего наблюдения позволили продемонстрировать, что риск развития ССО был одинаковым в обеих группах. В то же время частота диабета снизилась при лечении каптоприлом. Также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом на фоне ингибиторов АПФ имело место снижение частоты ССО [6].

В исследовании PROGRESS пациенты, перенесшие инсульт или транзиторную ишемическую атаку как на фоне АГ, так и без нее получали активное лечение периндоприлом, 4 мг, при необходимости в схему терапии включали индапамид, 2,5 мг. В результате 4-летнего наблюдения было установлено, что комбинированная терапия привела к более выраженному снижению риска повторного инсульта и риска любых сосудистых осложнений, однако и монотерапия периндоприлом позволяла добиться клинически значимого снижения риска инсульта [4].

В ходе исследования ABCD (Appropriate Blood pressure Control Diabetes) сравнивалась эффективность длительного лечения эналаприлом и нисолдипином у пациентов с АГ и сопутствующим сахарным диабетом. Через 5 лет наблюдения было установлено, что при одинаковом снижении АД в обеих группах частота фатального и нефатального инфаркта миокарда была в 5 раз меньше среди пациентов, принимавших эналаприл [5].

Ингибиторы АПФ при сердечной недостаточности

Ингибиторы АПФ показаны всем больным с систолической дисфункцией (фракция выброса 40–45%), независимо от того, сочетается ли она с клиническими признаками СН — при отсутствии противопоказаний.

Отметим, что не всегда прием ингибиторов АПФ приводит к улучшению функционального класса и толерантности к физической нагрузке. У пациентов с недостаточностью кровообращения основной целью терапии ингибиторами АПФ является снижение смертности, частоты повторных госпитализаций и прогрессирования СН. Не все препараты этого класса изучались в ходе различных исследований, и адекватные дозировки установлены не во всех случаях, поэтому следует начинать с минимальных дозировок, постепенно доводя их до целевых значений, эффективность которых была доказана в крупных контролируемых исследованиях (табл. 2), или до максимально переносимой дозы. Подобная тактика лечения оправдана тем, что низкие дозы ингибиторов АПФ не позволяют достичь основной цели терапии — увеличения выживаемости. Терапию ингибиторами АПФ нужно проводить под контролем АД, уровня креатинина и калия.

Рекомендуемые дозы ингибиторов АПФ при СН

Исследования CONSENSUS и SOLVD продемонстрировали, что назначение эналаприла приводит к достоверному уменьшению смертности у пациентов с хронической СН, независимо от функционального класса. В исследовании CONSENSUS принимали участие пациенты с IV функциональным классом. Включение в стандартную схему терапии дигоксином и диуретиками эналаприла через 6 мес привело к значительному уменьшению смертности [7]. Результаты исследования SOLVD подтвердили благоприятное влияние эналаприла на выживаемость при хронической недостаточности кровообращения у больных II–III функционального класса [8]. В рамках исследования SOLVD также было доказано снижение смертности и прогрессирования СН у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с дисфункцией ЛЖ без клинических признаков СН. Улучшение выживаемости в ранние сроки после инфаркта миокарда (на 3–15-й день заболевания) было продемонстрировано в ходе исследования AIRE (терапия рамиприлом), в которое были включены пациенты с клиническими признаками СН, а также исследований SAVE (терапия капотеном) и TRACE (терапия трандолаприлом), проводившихся у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ.

Применение ингибиторов АПФ в группе больных высокого риска

Долгое время обсуждалась проблема целесообразности назначения ингибиторов АПФ пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями без СН. Окончательный ответ на этот вопрос дали исследования HOPE (терапия рамиприлом) и EUROPA (терапия периндоприлом), которые убедительно доказали пользу применения ингибиторов АПФ у пациентов с коронарной болезнью сердца и другими формами атеросклероза.

В исследовании HOPE [9] принимали участие пациенты старше 55 лет с различными формами атеросклероза (коронарная болезнь сердца, поражение периферических артерий, инсульт) или сахарным диабетом, имевшие, по крайней мере, еще один фактор риска. При этом клинические признаки СН или снижения фракции выброса ЛЖ отсутствовали. В течение 5 лет больным назначались рамиприл или плацебо. Лечение рамиприлом достоверно уменьшило риск развития смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта. Снижение АД в группе рамиприла было сравнительно небольшим, поэтому улучшение отдаленного исхода у пациентов с высоким риском развития ССО, по результатам этого исследования, нельзя объяснить только гипотензивным действием препарата.

Доказательства эффективности ингибиторов АПФ у больных стабильной ишемической болезнью сердца удалось получить в ходе исследования EUROPA, в которое были включены пациенты, страдавшие стабильной коронарной болезнью сердца без СН. В течение 4 лет им проводилось лечение периндоприлом или плацебо, которые добавлялись к стандартной схеме терапии. На фоне приема периндоприла снизились показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и число внезапных смертей [10].

Полученные результаты, возможно, связаны с наличием каких-то дополнительных эффектов, например с улучшением эндотелиальной функции, так как в настоящее время дисфункция эндотелия рассматривается в качестве раннего фактора риска развития атеросклероза и атеротромбоза [10].

Таким образом, суммируя все вышесказанное, можно отметить, что ингибиторы АПФ представляют собой класс препаратов, которые хорошо переносятся пациентами, вызывают наименьшее количество побочных эффектов, метаболически нейтральны. Кроме того, их эффективность убедительно доказана благодаря огромному количеству крупных исследований, проводившихся среди больных с сердечно-сосудистой патологией.

Литература

1. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. Второй пересмотр//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 6.
2. Wood D., De Backer G., Faergeman O., Graham I., Mancia G. and Pyorala K. et al. For the Second Joint Task Force of European and other Societies-ton Coronary Prevention: European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society, European Society of Hypertension, International Society of Behavioral Medicine, European Society of General Practice/ Family Medicine, European Network. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Eur Hear J. 1998; 19: 1434–1503.
3. Chobanian A.V., Bakris G. L., Black H. R. et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. JAMA. 2003; 289: 2560–2572.
4. PROGRESS Collaborative group. Effects of a perindopril-based blood pressure lowering regimen on cardiac outcomes among patients with cerebrovascular disease. Eur Heart J. 2003; 24: 475–484.
5. Estasio R. O., Jeffers B. W., Hiatt W. et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. ABCD Study //N Eng J Med. 1998; 338: 645–652.
6. CAPPP Hansson L., Lindholm L. H., Niskanen L. et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the captopril prevention project (CAPPP) randomized trial // Lancet. 1999; 353: 611.
7. Consensus Trial Study group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med. 1987; 316: 1429–1435.
8. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Ensi J Med. 1991; 325: 293–302.
9. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. N Engl J Med. 2000; 342: 145–153.
10. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L., Salvetti A. The pivotal role of endothelium in hypertension / Medicographia. Issue 59. 1999; 21:1: 22–29.

---

Д. В. Небиеридзе, доктор медицинских наук, профессор
Ф. С. Папова, кандидат медицинских наук
ГНИЦПМ, Москва

Ингибиторы АПФ: особенности клинического применения

Статьи

Опубликовано в журнале:

В мире лекарств »» №1 1999 ПРОФЕССОР Ю.Н. ЧЕРНОВ, ЗАВЕДУЮЩИЙ КАФЕДРОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ С КУРСОМ ФУВ ВОРОНЕЖСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ ИМЕНИ Н.Н. БУРДЕНКО

Г.А. БАТИЩЕВА, ЗАВЕДУЮЩАЯ КУРСОМ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ, КАНДИДАТ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ПРОФЕССОР В.М. ПРОВОТОРОВ, ЗАВЕДУЮЩИЙ КАФЕДРОЙ ФАКУЛЬТЕТСКОЙ ТЕРАПИИ, ЛАУРЕАТ ПРЕМИИ СОВЕТА МИНИСТРОВ СССР

С.Ю. ЧЕРНОВ, АСПИРАНТ КАФЕДРЫ ФАКУЛЬТЕТСКОЙ ТЕРАПИИ

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) — группа лекарственных средств, применение которых с начала 70-х годов позволило достигнуть определенных успехов в лечении больных с сердечно-сосудистой патологией.

В настоящее время применяется уже около 50 препаратов группы ингибиторов АПФ [32]. Опыт их использования при артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, диабетической нефрологии одновременно ставит вопросы, связанные с оптимизацией фармакотерапии. В первую очередь это определение особенностей индивидуальной реакции на прием ингибиторов АПФ, прогноз проводимого лечения, четкие противопоказания, разработка системы мониторирования фармакодинамических эффектов, определение критериев отмены.

Фармакологическое действие ингибиторов АПФ обусловлено их влиянием на функциональное состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. При этом ингибиторы АПФ обладают необходимой структурой, позволяющей им взаимодействовать с атомом цинка в молекуле ангиотензин-превращающего фермента. Это сопровождается его инактивацией [14] и подавлением активности циркулирующей (плазменной) и тканевой (локальной) ангиотензиновых систем.

Препараты группы отличаются по выраженности и продолжительности ингибирующего влияния на ангиотензин I-превращающий фермент: в частности, рамиприл в организме превращается в активный метаболит — рамиприлат, сродство которого к ангиотензин I-превращающему ферменту в 42 раза выше, а комплекс рамиприл-фермент в 72 раза стабильнее, чем каптоприл-фермент [23].

Сродство активного метаболита квинаприла — квинаприлата к ангиотензин I-превращающему ферменту в 30-300 раз сильнее, чем лизиноприла, рамиприлата или фозиноприлата [69].

Ингибирование ангиотензин I-превращающего фермента имеет дозозависимый характер. В частности, периндоприл в дозе 2 мг ингибирует на 80% ангиотензин I-превращающий фермент на пике действия и на 60% — через 24 часа. При увеличении дозы периндоприла до 8 мг его ингибирующая способность возрастает соответственно до 95% и 75% [53].

Блокада выработки локального ангиотензина II может зависеть от степени проникновения препаратов в ткани — ингибиторы АПФ, обладающие высокой липофильностью, легче проникают в ткани и подавляют активность ангиотензин I-превращающего фермента.

При изучении способности ингибиторов АПФ ингибировать ангиотензин I-превращающий фермент в тканях легких, сердца, почек, надпочечников и в аорте было установлено, что трандалоприл, рамиприл и периндоприл превосходят эналаприл по способности снижать образование ангиотензина II в тканях этих органов.

По данным М. Ondetti (1988) самый высокий индекс липофильности у активного метаболита квинаприла — квинаприлата по сравнению с эналаприлатом, рамиприлатом, периндоприлатом. При этом квинаприлат подавляет активность ангиотензин I-превращающего фермента в плазме, легких, почках, сердце, не изменяя активности ангиотензин I-превращающего фермента в головном мозге и яичках [63, 75].

Другой ингибитор АПФ — периндоприл (или его активная форма) проникает через гематоэнцефалический барьер, снижая активность АПФ в головном мозге [68].

Фармакологическое действие ингибиторов АПФ, вызывая торможение превращения ангиотензина I в активный вазоконстрикторный ангиотензин II, ведет к уменьшению уровня ангиотензина II в плазме [73] с уменьшением высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний симпатических нервных волокон [78].

Блокада эффектов ангиотензина II ограничивает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума [74], что уменьшает вазоконстрикторную реакцию гладкомышечных клеток [70, 71].

При лечении ингибиторами АПФ происходит изменение баланса вазоактивных соединений в пользу сосудорасширяющих биологически активных веществ, что достигается за счет ограничения активности кининазы, идентичной АПФ, и повышения уровня брадикинина.

Воздействие брадикинина на брадикининовые рецепторы сосудистого эндотелия способствует высвобождению эндотелийзависимого релаксирующего фактора — окиси азота [77, 82] и вазодилатирующих простагландинов (простагландин Е2, простациклин) [80].

В механизме гипотензивного действия ингибиторов АПФ важное значение имеет уменьшение продукции и высвобождение альдостерона из надпочечников, что влияет на регуляцию калий-натриевого обмена и содержание в организме жидкости. Данный эффект ингибиторов АПФ ведет к уменьшению накопления натрия в сосудистых гладкомышечных клетках и ограничению избыточной вазоконстрикции, что особенно выражено при солезависимой артериальной гипертонии [61].

Учитывая, что содержание АПФ в эндотелии сосудов намного превышает его количество в циркулирующей крови, предполагается, что эндотелий сосудов является основной точкой приложения ингибиторов АПФ [53]. Курсовая терапия препаратами группы вызывает структурные изменения артериальной стенки: уменьшение гипертрофии гладкомышечных клеток с ограничением количества избыточного коллагена. Достоверно увеличивается просвет периферических артерий [25], обратному развитию подвергается гипертрофия мышечной оболочки артерий и артериол [41], что связано с торможением миграции и пролиферации гладкомышечных клеток [68, 72], со снижением образования в эндотелии сосудов эндотелина, оказывающего влияние на продукцию фактора роста эндотелия [76].

Тканевые эффекты ингибиторов АПФ проявляются уменьшением гипертрофии миокарда с изменением соотношения миоцитов и коллагена в пользу миоцитов [78, 81].

Клиническими наблюдениями установлено, что сосудорасширяющее действие ингибиторов АПФ может проявляться в различных сосудистых бассейнах на уровне артериол, венул, сосудов микроциркуляции.

Установлена возможность снижения сосудистого сопротивления в малом круге кровообращения [37, 44], в системе портального кровотока [18], регионального кровообращения в почках [1, 13, 28].

Увеличение диаметра крупных периферических артерий (с 13% до 21%) отмечено на фоне приема каптоприла и рамиприла. При этом рамиприл приводил к выраженному увеличению объемной скорости кровотока [54]. Улучшение функции эндотелия коронарных сосудов показано при длительном, 6-месячном назначении квинаприла [72].

Системный гапотензивный эффект препаратов группы проявляется в снижении систолического и диастолического артериального давления при воссстановлении хроноструктуры суточного АД.

Как показали клинические исследования, однократный суточный прием эналаприла (эднит) приводит к улучшению показателей суточного мониторирования АД [49]. При фармакотерапии рамиприлом систолическое АД снижается преимущественно в дневное, а диастолическое — как в дневное, так и в ночное время [23]. Курсовое применение моэксиприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией снижает среднесуточное АД без изменения характера кривой АД и вариабельности частоты сердечных сокращений. При этом действие препарата более выражено в дневное время [31].

Важно, что чем выше сродство препарата к АПФ, тем меньше его терапевтическая доза, продолжительнее гипотензивный эффект и меньше колебания АД в течение суток [14].

Ингибитор АПФ короткого действия каптоприл оказывает антигипертензивный эффект в течение первого часа после приема, а общая продолжительность действия препарата составляет 6 часов [15]. Максимальная хроночувствительность к каптоприлу (капотен) выявлена утром, в полдень и ранние вечерние часы [3].

В связи с быстротой развития гипотензивного эффекта каптоприл можно использовать в качестве средства для купирования гипертонических кризов. При этом действие препарата проявляется через 5-7 минут, а снижение АД через 15 минут [59].

В отличие от каптоприла ингибиторы АПФ второго поколения оказывают антигипертензивное действие в период до 24 часов. Максимальный эффект эналаприла отмечается через 4-6 часов, лизиноприла через 4-10 часов, квинаприла через 2-4 часа после приема [41].

Отмечена индивидуальная особенность реакции АД при назначении ингибиторов АПФ у больных сердечной недостаточностью: при трехмесячной курсовой терапии положительная динамика суточного АД отмечалась у больных сердечной недостаточностью с артериальной гипертензией, тогда как при фармакотерапии больных без артериальной гипертензии достоверных изменений суточного профиля АД не происходило [47].

Индивидуальная реакция АД на введение ингибиторов АПФ у больных артериальной гипертонией может зависеть от уровня суточной секреции альдостерона, адреналина, норадреналина.

Гипотензивный эффект на прием эналаприла (ренитек) больше выражен у больных с высокими показателями экскреции альдостерона, адреналина, норадреналина при уменьшении концентрации альдостерона и натрия в плазме крови. Напротив, у больных без гипотензивного эффекта уровень гормонов в крови и моче к концу двухнедельного лечения существенно не отличался от исходного, а экскреция натрия с мочой даже уменьшалась [29]. Недостаточный гипотензивный эффект ингибиторов АПФ также отмечен у пациентов с увеличением индекса массы тела, в этих случаях требуется применения более высоких доз препаратов [35].

Предполагается, что при низкой реабсорбции натрия и высоком уровне циркулирующего ренина степень гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ должна быть более высокой, поскольку в этом случае уменьшение периферической вазоконстрикции связано со снижением образования циркулирующего ангиотензина II [5].

Сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов АПФ наряду со снижением тонуса артериол включают венодилатирующее действие с перераспределением крови в сосуды нижних конечностей. При этом у больных может возрастать реакция на ортостатическую пробу с появлением постуральной гипотонии [56].

Снижение системного АД с уменьшением посленагрузки одновременно с уменьшением венозного возврата крови к сердцу вызывает уменьшение давления наполнения желудочков. Кардиопротекторнос действие ингибиторов АПФ также обусловлено их влиянием на локальную ренин-ангиотензиновую систему с воздействием на гипертрофию, дилатацию, ремоделирование миокарда, а также на структуру сосудистой стенки коронарных артерий [67].

Ингибиторы АПФ увеличивают коронарный резерв за счет уменьшения гипертрофии медиального слоя интрамуральных коронарных артерий [10], а курсовая терапия каптоприлом улучшает релаксационные свойства миокарда, уменьшая гипоперфузию миокарда при пробе на введение дипиридамола (по результатам нагрузочной сцинтиграфии миокарда) [16].

Назначение ингибиторов АПФ у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) увеличивает скорость и силу сокращения субэндо- и субэпикардиальных слоев, повышая скорость раннего диастолического наполнения левого желудочка, что способствует увеличению толерантности к физической нагрузке [50].

Трандалоприл (гоптен) в лечении больных ХСН не только улучшает гемодинамические показатели, но и снижает асинхронию и повышает чувствительность к нитроглицерину [17].

Имеются данные о более благополучном течении ремоделирования у больных, у которых в первые 24 часа после инфаркта миокарда проводили терапию ингибиторами АПФ [65].

Как показали клинические исследования, эналаприл (эднит) после 16-недельной терапии наряду со снижением среднесуточных показателей систолического и диастолического АД способствует уменьшению массы миокарда левого желудочка [30].

Ингибиторы АПФ — единственная группа препаратов, о которых известно, что они способны улучшать прогноз жизни больных хронической сердечной недостаточностью: по данным 32 рандомизированных исследований применение ингибиторов АПФ позволило снизить смертность в среднем на 23% и уменьшить общее число случаев госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН на 35% [14, 41]. В сравнительных исследованиях показано преимущество терапии ингибиторами АПФ (эналаприл) по сравнению с фармакотерапией дигоксином [33]. Более того, применение ингибиторов АПФ при лечении ХСН позволяет достигнуть положительной динамики состояния при предшествующей малоэффективной терапии [52].

Использование рамиприла [21], эналаприла [10] на ранних стадиях сердечной недостаточности устраняет диастолическую дисфункцию миокарда за счет периода раннего наполнения, способствуя при длительном приеме сохранению функции левого желудочка [17, 55].

Длительная курсовая терапия ингибиторами АПФ улучшает сократительную функцию миокарда, достоверно снижая конечный диастолический объем и конечный систолический объем с увеличением сердечного выброса и фракции выброса [10, 27]. При этом отмечена коррекция патологической асинхронии миокарда правого и левого желудочков [46, 47].

Ингибиторы АПФ используются у больных акромегалией при устранении гиперсоматотропинемии до и после радикального лечения, поскольку показана возможность регресса гипертрофии левого желудочка [58].

Применение каптоприла позволяет повысить эффективность электростимуляционной кардиомиопластики у больных тяжелой сердечной недостаточностью в отдаленные сроки наблюдения — через 6-12 месяцев, приводя к уменьшению преходящих и стабильных дефектов перфузии миокарда [34]. Оценка индивидуальной реакции больных на применение ингибиторов АПФ позволила установить, что влияние на регресс гипертрофии левого желудочка тем больше, чем выше исходная масса миокарда [35], а эффективность применения ингибиторов АПФ при ХСН II-III класса наиболее выражена у пациентов с исходно низкой фракцией выброса.

Представляет клинический интерес тот факт, что при лечении хронического легочного сердца применение ингибиторов АПФ (престариум в суточной дозе 2-4 мг) также более эффективно у больных с исходно увеличенными размерами правого предсердия и правого желудочка [44] при гипокинетическом типе гемодинамики [20].

Улучшение показателей сократительной функции миокарда правых отделов сердца наряду со снижением давления в легочной артерии показано при приеме каптоприла [37], престариума [44], рамиприла [12], лизиноприла [39]. Достоверное улучшение сократительной способности миокарда правых отделов сердца сопровождается улучшением функции внешнего дыхания с увеличением показателей пробы Тиффно [11, 37].

Шестимесячный прием периндоприла у больных ХСН улучшает бронхиальную проходимость крупных, средних и мелких бронхов. При этом увеличение проходимости в мелких бронхах более выражено у курящих пациентов [11].

Положительную динамику функции внешнего дыхания при лечении ХСН у больных с ревматическими пороками сердца авторы связывают с уменьшением венозного застоя в малом круге кровообращения в результате снижения пред- и постнагрузки [51].

Существуют данные о том, что ингибиторы АПФ могут снижать гипоксическую вазоконстрикцию [60], однако появление ирритативного кашля, как одного из побочных эффектов, может ограничивать их применение.

Кроме того, при приеме ингибиторов АПФ в ряде случаев у пациентов с бронхолегочной патологией возможно ухудшение течения заболевания.

Лечение эналаприлом артериальной гипертензии у больных с сопутствующим обострением хронического бронхита может увеличивать обструкцию средних и мелких бронхов, что отчасти связано с холинергическим дисбалансом [38], а использование престариума у пациентов с гиперкинетическим типом гемодинамики может повышать давление в легочной артерии [20].

При клиническом применении ингибиторов АПФ также необходимо учитывать состояние функции почек, поскольку в почках присутствуют все составляющие тканевой ренин-ангиотензиновой системы, а снижение образования циркулирующего и локального ангиотензина II с уменьшением тонуса выносящих артериол влияет на скорость клубочковой фильтрации [28, 36].

Показано нефропротекторное действие ингибиторов АПФ при лечении больных диабетической нефропатией [13], артериальной пшертензией [28], гломерулонефритом [1], волчаночным нефритом [24], склеродермией [7].

При назначении ингибиторов АПФ важное значение имеет корригирующее действие препаратов на уровень системной и клубочковой гипертензии, а также длительность сохранения антипротеинурического действия после их отмены. Данный эффект может сохраняться до 6 месяцев, что определяет необходимость повторного курса фармакотерапии ингибиторами АПФ не менее двух раз в год [57].

Клиническими наблюдениями обоснована необходимость предварительного контроля состояния функционального почечного резерва (ФПР) и определения наличия микроальбуминурии при назначении ингибиторов АПФ. Фармакотерапия прогностически неблагоприятна, если у больного снижен ФПР и в моче обнаруживаются почечные изоферменты карбоновых эстераз, что свидетельствует об ишемии проксимальных канальцев почек [48].

Осторожно следует назначать ингибиторы АПФ больным со сниженным ФПР и нормоальбуминурией, что указывает на работу почек в условиях высокого градиента внутриклубочкового гидростатического давления, а уменьшение системного и клубочкового давления при использовании ингибиторов АПФ у таких больных может вызвать ухудшение перфузии почек [57].

Существует точка зрения, что назначение ингибиторов АПФ не показано для профилактики развития диабетической нефропатии, поскольку у больных с сохраненным ФПР и нормоальбуминурией введение препаратов этой группы может приводить к гиперфильтрации и ухудшению функционального состояния почек [57].

Применение ингибиторов АПФ при реноваскулярном стенозе может быть альтернативой хирургическому вмешательству в случае монолатерального стеноза, который сопровождается ренинзависимой гипертонией [62].

При билатеральном стенозе введение ингибиторов АПФ исключено из-за опасности пре- и постгломерулярной вазодилатации и риска критического снижения локального почечного кровотока [5].

Влияние ингибиторов АПФ на состояние регионального кровообращения отмечено и в отношении портального кровотока. В частности, курсовая терапия каптоприлом, эналаприлом, периндоприлом у больных портальной гастропатией приводит к уменьшению ранимости и кровоточивости слизистой с исчезновением эрозий и язв [18].

Ингибиторы АПФ могут влиять на состояние микроциркуляторного русла: курсовая терапия каптоприлом ограничивает проявления венозного застоя с уменьшением диаметра венул и увеличением артерио-венулярного соотношения до 1:3 [4]. При этом наряду с ускорением кровотока выявлен положительный гемореологический эффект каптоприла (тензиомина): уменьшение внутрисосудистой агрегации [52] с достоверным снижением АДФ-индуцированной агрегации [43], уменьшение уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров, продуктов деградации фибриноген-фибрина.

Увеличение фибринолитической активности крови также установлено на фоне 6-месячного приема периндоприла [46]. Курсовая терапия престариумом в суточной дозе 4 мг, оказывает влияние на плазменное [45] и сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза, снижая активность фактора Виллебранта [26], а кратковременное применение эналаприла у здоровых людей ограничивает изменения гемостаза на физическую нагрузку [79].

Наряду с положительным влиянием на показатели гемостаза ингибиторы АПФ способствуют нормализации водного обмена, включая содержание свободной и связанной воды, ионов калия, натрия во фракциях крови.

Среди фармакологических эффектов ингибиторов АПФ можно отметить возможность влияния на липидный, углеводный и пуриновый обмены.

Лечение ингибиторами АПФ приводит к снижению инсулинорезистентности и улучшению метаболизма глюкозы, что связывают с увеличением образования брадикинина и улучшением микроциркуляции.

Оптимизация транспорта инсулина и глюкозы к тканям с повышением чувствительности клеток к инсулину и увеличением утилизации глюкозы под влиянием фармакотерапии ингибиторами АПФ может быть настолько выраженной, что требует гликемического контроля [13].

Положительное влияние ингибиторов АПФ на липидный обмен у больных артериальной гипертонией с сахарным диабетом [13], при лечении больных с постменопаузальной гипертонией [19] проявляется умеренной тенденцией к уменьшению уровня холестерина, триглицеридов при снижении индекса атерогенности. Ингибиторы АПФ могут способствовать метаболическому обеспечению (ЛДГ, Г-6-ФДГ) транспорта кислорода, активизируя процессы синтеза макроэргических соединений в эритроцитах.

Ингибиторы АПФ увеличивают экскрецию почками уратов, поэтому являются препаратами первого выбора у больных артериальной гипертонией в сочетании с подагрой. Однако особенности индивидуальной реакции на их прием у отдельных пациентов могут приводить к образованию подагрических камней [5].

Реакции лекарственного взаимодействия ингибиторов АПФ изучены еще недостаточно. Отмечено усиление антигипертензивного действия при сочетании ингибиторов АПФ с гипотиазидом [14, 30], при трехкомпонентной схеме: коринфар-ретард + корданум + каптоприл [22], при проведении комбинированной терапии: эналаприл + бета-блокаторы или в сочетании с антагонистами кальция 2-го поколения (исрадипином, амлодипином) [3].

Одновременное назначение эналаприла и лозартана сопровождается снижением активности натрийуретического пептида (на 17,8%) и эндотелеина (на 24,4%).

В постгоспитальном периоде инфаркта миокардадля ограничения прогрессирования сердечной недостаточности наиболее эффективна комбинированная терапия эналаприлом в сочетании с бета-блокаторами [2].

Сочетание капотена с амиодароном позволяет повысить антиаритмический эффект до 93,8 %, при этом исчезают «пробежки» желудочковой тахикардии и достоверно урежается частота желудочковых экстрасистол [6].

Говоря о неблагоприятных реакциях лекарственного взаимодействия ингибиторов АПФ следует отметить, что наряду с препаратами лития и калия [5] побочное действие ингибиторов АПФ могут усиливать цитостатики и интерферон, при сочетании с которыми увеличивается частота возникновения нейтропении и агранулоцитоза [8].

Терапия НПВС, приводящая вследствие ингибирования синтеза простагландинов к сужению в почках приносящей артериолы, в сочетании с ингибиторами АПФ, устраняющими сужение выносящей артериолы, ухудшает клубочковую фильтрацию и ведет к нарушению функции почек [8].

Среди побочных эффектов ингибиторов АПФ возможны появление кашля (0,7-25%), ангионевротического отека (0,1-0,2%), кожной сыпи (1-5%), нарушение вкуса и синдрома «обожженного языка» (0,1-0,3%).

К нарушениям вкусовых ощущений при фармакотерапии ингибиторами АПФ предрасполагает дефицит цинка, связанный с патологией печени [8].

Среди побочных эффектов нередко отмечают слабость, тошноту, головокружение, запоры, но они не служат причиной отмены препарата, коррекция дозы и уровня АД позволяет устранить эти явления [5].

Артериальная гипотония на прием первой дозы отмечается у 10% больных, особенно при наличии ХСН, однако при фармакотерапии периндоприлом гипотензивный эффект первой дозы отсутствует [46].

Возникновение протеинурии на введение ингибиторов АПФ отмечается у 3,5% больных, принимавших каптоприл, у 0,72% — получавших моэксиприл, и у 1,4% — на прием эналаприла, что, как правило, связано с уменьшением внутриклубочкового давления. Препаратом выбора считается спираприл, при назначении которого уровень креатинина не меняется, даже если клиренс менее 30 мл/мин. К редким побочным эффектам ингибиторов АПФ относятся нейтропения, агранулоцитоз. Описаны случаи возникновения апластической анемии на прием лизиноприла.

Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности, поскольку ведут к недостатку амниотической жидкости, неонатальной анемии и гипоплазии легких у плода. В первые три месяца беременности возможно фетотоксическое действие [8].

Экспериментально доказана возможность развития аномалии почек при введении эналаприла в неонатальном периоде [66].

При клиническом применении ингибиторов АПФ важно учитывать особенности фармакокинетики. Так, при назначении препаратов второго поколения (пролекарства) у больных с сопутствующей патологией печени удлиняется время, в течение которого концентрация препарата в плазме достигает максимума [41].

Установлена связь окислительного метаболизма с выраженностью гипертензивного эффекта ИАПФ. При этом месячная курсовая фармакотерапия эналаприлом не дает эффекта у 45% больных, которые являются «медленными окислителями» [42].

Среди многочисленных вопросов, касающихся применения ингибиторов АПФ, до конца не ясна тактика отмены препаратов, что связано с увеличением активности ренина плазмы на фоне фармакотерапии ингибиторами АПФ [29] и возможностью развития синдрома отмены.

Требует дальнейшего исследования аспект профилактического назначения ингибиторов АПФ у лиц, имеющих генетически детерминированную повышенную активность АПФ, поскольку эти люди рассматриваются как группа риска развития ИБС [9].

Сложную задачу представляет определение критериев прогноза эффективности терапии ингибиторами АПФ, что особенно актуально для препаратов второго поколения, клиническое применение которых позволяет оценивать эффект не ранее 4 недель курсовой терапии. Учитывая высокую стоимость препаратов второго поколения, это имеет и социально-экономическую значение.

Перспективным является дальнейшее изучение фармакологического действия ингибиторов АПФ во взаимосвязи с определением показателей перекисного окисления липвдов, состоянием антиоксидантной системы и уровнем эйкозаноидов в организме.

В заключение можно отметить, что проблема эффективного применения ингибиторов АПФ до конца не решена. Уточнение индивидуальных особенностей реакции на введение ингибиторов АПФ необходимо для выбора тактики назначения препаратов с целью оптимизации фармакотерапии.

Лиетратура

1. Александров A.A. АПФ — ингибиторы: возраст клинического совершеннолетия. В мире лекарств. 1998, 1, с. 21.
2. Арутюнов Г.П., Вершинин A.A., Степанова Л.В. и др. Влияние длительной терапии ингибитором АПФ эналаприлом (ренитеком) на течение постгоспитального периода острого инфаркта миокарда. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1998, 2, с. 36-40.
3. Ахмедова Д. А., Казанбиев Н.К., Атаева 3.Н. и др. Влияние комбинированной терапии на ремоделирование левого желудочка гипертонического сердца. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1998, с. 15.
4. Балахонова Н.П., Авдеев В.Г., Кузнецов Н.Е. и др. Применение каптоприла (ацетен фирмы «Вокхардт») при гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточности. Клиническая медицина. 1997, 75, 1, с. 42-43.
5. Белоусов Ю.Б., Тхостова Э.Б. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента Берлиприл®5. М. «Универсум Паблишинг». 1997, с. 28.
6. Борисенко А.П., Гвоздев Ю.Н., Аксенова Т.Н. и др. Амиодарон и капотен в лечении прогностически опасных аритмий у больных с хронической недостаточностью кровообращения. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1998, с. 28.
7. Бугрова О.В., Багирова В.В., Рыбина О.И. Влияние ренитека на состояние почечного функционального резерва у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1998, с. 34.
8. Гиляровский С.P., Орлов В.А. Терапевтическая тактика при возникновении побочных эффектов ингибиторов АПФ. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 4, с. 74-83.
9. Гукова С.П., Фомичева Е.В., Ковалев Ю.Р. Роль структурного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента в развитии инфаркта миокарда. Клиническая медицина. 1997, 75,9, с. 36-38.
10. Гургенян С.В., Адальян К.Г., Ватинян С.Х. и др. Регрессия гипертрофии левого желудочка под влиянием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 1998, 38, 7, с. 7-11.
11. Демидова И.В., Терещенко С.Н., Моисеев B.C. и др. Влияние ингибитора АПФ периндоприла на функцию внешнего дыхания у больных хронической сердечной недостаточностью. Тезисы докладов Пятого Российского нацинального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1998, с. 58.
12. Дитятков А.Е., Тихонов В.А., Евстафьев Ю.А. и др. Применение рамиприла в лечении легочной гипертензии при туберкулезе. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1998, с. 61.
13. Зонис Б.Я. Антигипертензивная терапия у больных сахарным диабетом. Русский медицинский журнал. 1997, 6, 9, с. 548-553.
14. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина II. М., 1998, из-во «Миклош», с. 158.
15. Какалия Э., Белоусов Ю.Б., Быков А.В. и др. Эффективность каптоприла (тензиомина) при длительном лечении артериальной гипертонии. Советская медицина. 1991, 10, с. 45-48.
16. Карпов Р.С., Павлюкова Е.Н., Таранов С.В. и др. Опыт длительной терапии больных с синдромом X. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1998, с. 90.
17. Кахновский И.М., Фомина М.Г., Остроумов Е.Н. и др. Гоптен (трандолаприл) при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив. 1998, 70, 8, с. 29-33.
18. Кислый Н.Д., Пономарев В.Г., Малик М.А. и др. Ингибиторы АПФ у больных с портальной гастропатией. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 2, с. 42-43.
19. Кобалава Ж.Д., Морылева О.Н., Котовская Ю.В. и др. Артериальная гипертония после менопаузы: лечение ингибитором АПФ моэксиприлом. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997,4, с. 63-74.
20. Коротков Н.И., Ефимова Е.Г., Шутемова Е.А. и др. Влияние престариума на состояние гемодинамики больных хроническим обструктивным бронхитом. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1998, с. 103.
21. Коц Я.И., Вдовенко Л.Г., Бадамшина Н.Б. и др. Диастолическая функция левого желудочка у больных с сердечной недостаточностью в процессе лечения ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента рамиприлом и антагонистом рецепторов ангиотензина II козааром. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1998, с. 105.
22. Кукес В.Г., Игнатьев В.Г., Павлова Л.И. и др. Клиническая эффективность коринфар-ретарда в сочетании с корданумом, триампуром, капотеном у больных артериальной гипертонией. Клиническая медицина. 1996, 74, 2, с. 20-22.
23. Кукушкин С.К., Лебедев А.В., Маношкина Е.Н. и др. Сравнительная оценка антигипертензивного эффекта рамиприла и каптоприла методом 24-часового амбулаторного мониторирования АД. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997,3, с. 27-28.
24. Кутырина И.М., Тареева И.Е., Швецов М.Ю. и др. Опыт применения рамиприла у больных волчаночным нефритом. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 2, с. 25-26.
25. Мазур Н.А. Органные поражения, нарушения метаболизма при артериальной гипертонии и влияние на них гипотензивной терапии. Терапевтический архив. 1995, 67, 6, с. 3-5.
26. Маланьина К.С., Некрутенко Л.А., Хлынова О.В. Влияние престариума на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у больных гипертонической болезнью. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1998, с. 130.
27. Марков В.А., Гавина А.В., Колодин М.И. и др. Влияние периндоприла в сочетании с тромболизисом на размеры левого желудочка и клиническое течение инфаркта миокарда. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 1, с. 30-31.
28. Моисеев B.C. Ингибиторы АПФ и нефропатия. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 4, с. 67-69.
29. Ольбинская Л.И., Пинская Э.В., Большакова Т.Д. и др. Активность некоторых систем нейрогуморальной регуляции, состояние электролитного баланса и клиническая эффективность ренитека у больных гипертонической болезнью. Терапевтический архив. 1996, 68, 4, с. 54-57.
30. Ольбинская Л.И., Андрушишина Т.Б., Захарова В.Л. Антигипертензивная эффективность по данным суточного мониторирования АД, безопасность и влияние на морфофункциональные показатели сердца ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эднита у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 1997, 37, 9, с. 26-29.
31. Ольбинская Л.И., Андрушишина Т.Б. Влияние нового ингибитора ангиотензинпревращающего фермента моэксиприла на суточные ритмы артериального давления у больных гипертонической болезнью. Терапевтический архив. 1997, 69, 3, с. 58-61.
32. Ольбинская Л.И., Сизова Ж., Царьков И. Лечение хронической сердечной недостаточности ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Врач. 1998, 8, с. 11-15.
33. Орлова Л.А., Мареев В.Ю., Синицын В.Г. и др. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и сердечного гликозида дигоксина на ремоделирование левого желудочка. Кардиология. 1997, 37, 2, с. 4-9.
34. Пекарская М.В., Ахмедов Ш.Д., Кривощеков Е.В. и др. Применение капотена при лечении больных, перенесших операцию электростимуляционной кардиомиопластики. Кардиология. 1998, 38, 7, с. 21-23.
35. Пекарский С.Е., Воротцова И.Н., Мордовян В.Ф. Уменьшение гипертрофии левого желудочка и динамика параметров суточного мониторирования АД под влиянием рамиприла у больных эссенциальной артериальной гипертонией. Терапевтический архив. 1997, 69, 4, с. 18-20.
36. Пекарский С.Е., Кривоногов Н.Г., Грисс С.В. и др. Особенности ренопротективного действия рамиприла у больных гипертонической болезнью. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 1, с. 26-29.
37. Рязанова С.Э. Лечение сердечной недостаточности у больных хроническим легочным сердцем. Российский медицинский журнал. 1997, 3, с. 57-62.
38. Савенков М.П., Иванов С.Н. Изменение функции внешнего дыхания у больных хроническим бронхитом при применении эналаприла и лозартана. Тезисы докладов Третьего Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1996, с. 197.
39. Свиридов A.A., Погонченкова И.В., Задионченко В.А. Гемодинамические эффекты синоприла при лечении больных хроническим легочным сердцем. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1998, с. 188.
40. Силоренко Б.А., Сополева Ю. В. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента моэксиприл в лечении артериальной гипертензии у женщин в период после менопаузы. Кардиология. 1997, 37, 6, с. 87-92.
41. Сидоренко В.А., Преображенский Д.В. Диапазон клинического применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квинаприла. Кардиология. 1998, 3, с. 85-90.
42. Смирнова И.Ю., Дементьева Н.Г., Малыхин А.Ю. и др. Фармакокинетический подход к оптимизации антигипертензивной терапии эналаприлом. Всерос. науч. конф. «От materia medica к современным медицинским технологиям». 1998, с. 163.
43. Сотникова Т.И., Федорова Т.А., Рыбакова М.К. и др. Эффективность тензиомина в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1998, с. 201.
44. Стипаков Е.Г., Стипакова А.В., Шутемова Е.А. и др. Престариум в терапии системной и легочной гипертонии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1998, с. 205.
45. Терещенко С.Н., Дроздов В.Н., Левчук Н.Н. и др. Изменение плазменного звена гемостаза при лечении периндоприлом у больных с застойной сердечной недостаточностью. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 4, с. 83-87.
46. Терещенко С.Н., Дроздов В.Н., Демидова И.В. и др. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента периндоприл при лечении застойной сердечной недостаточности. Терапевтический архив. 1997, 69, 7, с. 53-56.
47. Терещенко С.Н., Кобалава Ж.Д., Демидова И.В. и др. Изменение суточного профиля артериального давления у больных с застойной сердечной недостаточностью при терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом. Терапевтический архив. 1997, 69, 12, с. 40-43.
48. Тихонов В.П., Туренко Е.В. Эффективность лечения капотеном больных артериальной гипертонией в зависимости от состояния почек. Тезисы докладов Третьего Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1996, с. 220.
49. Тхостова Э.Б., Пронин А.Ю., Белоусов Ю.Б. Применение эналаприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией по данным суточного мониторирования АД. Кардиология. 1997, 37, 10, с. 30-33.
50. Фатенков В.Н., Фатенков О.В., Щукин Ю.В. и др. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечной недостаточности у больных ИБС. Тезисы Докладов Пятого Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 1998, с. 223.
51. Фазулзянов А.А., Андреев В.М., Фазулзянова Г.Н. Механика дыхания, альвеолярная вентиляция, вентиляционно-перфузионные отношения при коррекции сердечной недостаточности строфантином и капотеном. Казанский медицинский журнал. 1995, LXXVI, 6, С.417-419.
52. Федорова Т.А., Сотникова Т.И., Рыбакова М.К. и др. Клинико-гемодинамические и гемореологические эффекты каптоприла при сердечной недостаточности. Кардиология. 1998, 38,5, с. 49-53.
53. Филатова Н.П. Применение периндоприла (престариума) при артериальной гипертонии. Терапевтический архив. 1995, 67, 9, с. 81-83.
54. Филатова Е.В., Вихерт О.А., Рогоза Н.М. и др. Сравнение влияния капотена (каптоприла) и рамиприла на суточный профиль артериального давления и периферическую гемодинамику больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом. Терапевтический архив. 1996, 68, 5, с. 67-70.
55. Фукс А.Р. Влияние ломира и энапа на диастолическую функцию левого желудочка у больных артериальной гипертензией. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 1, с. 27-28.
56. Хлынова О. В., Гуев А.В., Щекотов В. В. Динамика показателей венозного и центрального кровообращения у больных артериальной гипертонией при лечении эналаприлом. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1998, 1, с. 59-61.
57. Шестакова М.В., Шереметьева С.В., Дедов И.И. Тактика применения ренитека (ингибитора ангиотензинпревращающего фермента) для лечения и профилактики диабетической нефропатии. Клиническая медицина. 1995, 73, 3, с. 96-99.
58. Шустов С.Б., Баранов В.Л., Кадин Д.В. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла на состояние миокарда левого желудочка у больных акромегалией после радикального лечения. Кардиология. 1998, 38, 6, с. 51-54.
59. Щербань Н.Н., Пахомова С.П., Каленский В.X. и др. Сравнение эффективности сублингвального применения капотена и празозина в лечении гипертонических кризов. Клиническая медицина. 1995, 73, 2, с. 60.
60. Bertoli L., Lo Cicero S., Busnardo I. et al. Effects of captopril on hemodynamics and blood gases in chronic obstructive lung disease with pulmonary hypertension. Respiration 49, 251-256, 1986.
61. Campese V. M. Salt sensitivity in hypertension. Renae and cardiovascular implications. Hypertension 23, 531-550, 1994.
62. Derkx F H M., Tan-Thong L., Wenting G. J. et al. Assynchronous changes in prorenin and renin secretion after captopril in patients with renal artery stenosis. Hypertension 5, 244-256, 1983.
63. Fabris В., Chen В., Pupie V. et al. Inhibition of angiotensin-converting enzyme (ACE) in plasma and tissue. J. Cardiovasc Pharmacol, 1990, 15, Suppl., 6-13.
64. Gibbons G.H. Endotelial function as a determinant of vascular function and structure: A new therapeutic target. Am J. Cardiol, 1997, 79, 5a, 3-8.
65. Glasser Stephen P. The time course of left ventricular remodeling after acute myocardial infarction. Am. J. Cardial, 1997, 80, 4, 506-507.
66. Guron Gregor, Adams Michael A., Sundelin Brigitta, Friberg Peter. Neonatal angiotensin-converting enzyme inhibition in the rat induces persistent abnormalities in renal function and hystology. Hypertension, 1997, 29, 1 ,Pt 1, 91-97.
67. Ikeda Uichi, Shimada Kazujuki. NO and cardiac failure. Clin. Cardiol, 1997, 20, 10, 837-841.
68. Johnston C.I. Tissue angiotensin converting enzyme in cardie and vascular hypertrophy, repair and remodeling. Hypertension, 1994, 23, 258-268.
69. Johnston C.I., Fabris В., Yamada A. et al. Comparative studies off tissue inhibition by angiotensin-converting enzyme inhibitors. J. Hypertens, 1989, 7, Suppl. 5, 11-16.
70. Lindpaintner К., Jin M., Wilhelm M. J. et al. Intracardiac generation of angiotensin and its physiologic role. Circulacion, 77, (Suppl.1), 1988, 1-18.
71. Luseher Т., Wensel R., Morean P., Tacase H. Vascular protective effects of SCE inhibitors and calcium antagonists: Theoretical basis for a combination therapy in hypertension and ofther cardiovascular diseases. Cardiovasc Drugs Ther, 1995, 9, 509-523.
72. Mancini G. В. J.; Henry G. P., Macay C. et al Angiotensin converting enzyme inhibition with quinapril improves endothclial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND study. Circulation, 1996, 94, 258-265.
73. Me Areavey D., Robertson J.I.S. Angiotensin converting enzyme inhibitors and moderate hypertension. Drugs, 1990, 40, 326-345.
74. Morgan К.G. The role of calcium in the control of vascular tone as assessed by the Ca++ indicator aequorin. Cardiovasc Drugs Ther 4, 1990, 1355-1362.
75. Ondetti M.A. Structural relationships of angiotensin-converting enzyme inhibitors to pharmacological activity. Circulation, 1988, — 77, Suppl. 1, 74-78.
76. Pedram Ali, Razandi Mahnaz, An Ren — Ming. Vasoactive peptides modulate vascular endothelial cell growth factor production and endothelial cell proliferation and invasion. J. Biol. Chem., 1997, 272, 27, 17097-17103.
77. Perella M. A., Hildebrand G.F.L. Margulis K.B. Endotelium — derived relaxing factor in regulation of basal cardio — pulmonary and renal function. Am J. Physiology, 261, 1991, 323-328.
78. Pratt R.E. ltoh H., Gibbons G.H., Dzan V. J. Role ofangiotensine in the control of vascular smooth muscle cell growth. J. Of Vsc. Med. And Biol., 1991, 3, 25-29.
79. Prisco D., Paniccia R., Bandinelli B. Short-term ACE inhibition may influence exercise-induced changes in haemostasis in healthy subjects. Fibrinolysis, 1997, 11, 4, 187-192.
80. Schror К. Role of prostaglandins in the cardiovascular effects of bradykinine and the angiotensin-converting enzyme inhibitors. J. Cardiovasc Pharmacol, 1992, 20 (Suppl. 9), 68, 73.
81. Simpson P. С. Kariya К., Kams L. R. et. al. Adrenergic hormones and control of cardiac myocyte growth. Mollecular and Cellular Biochem, 1991, 104, 35-43.
82. Van Belle Eric, Vallet Beno Jt, Anffray Jean-Luc, Bauters Christophe et al. NO syntehesis is involved in structural and functional effects of ACE inhibitors in injured arteries. Am J. Physiology, 1997, 270, 1,2, 298-305.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 9 августа 2019 года; проверки требуют 5 правок.

Ингиби́торы АПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, иАПФ) — группа природных и синтетических химических соединений, применяющихся для лечения и профилактики сердечной (обычно в дозах, не снижающих артериальное давление) и почечной недостаточности, для снижения артериального давления, в пластической хирургии, для защиты от ионизирующих излучений^[1] Ингибиторы АПФ широко применяются в лечении коронарных синдромов (таких как стенокардия и инфаркт миокарда)^[2] Открыты при изучении пептидов, содержащихся в яде обыкновенной жарараки (Bothrops jararaca).
Препараты на основе ингибиторов АПФ наиболее широко используются для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Принцип действия[править | править код]

Ингибиторы АПФ угнетают действие ангиотензинпревращающего фермента, который превращает биологически неактивный ангиотензин I в гормон ангиотензин II, обладающий сосудосуживающим действием. В результате воздействия на ренин-ангиотензиновую систему, а также усиления эффектов калликреин-кининовой системы ингибиторы АПФ обладают гипотензивным эффектом.

Ингибиторы АПФ замедляют распад брадикинина, сильного вазодилататора, стимулирующего расширение кровеносных сосудов с помощью выброса оксида азота (NO) и простациклина (простагландина I2).

Классификация ингибиторов АПФ[править | править код]

• Препараты, содержащие сульфгидрильные группы: каптоприл, зофеноприл.
• Дикарбоксилат-содержащие препараты: эналаприл, рамиприл, хинаприл, периндоприл, лизиноприл, беназеприл.
• Фосфонат-содержащие препараты: фозиноприл.
• Природные ингибиторы АПФ.

Казокинины и лактокинины являются продуктами распада казеина и сыворотки, которые естественным образом появляются после употребления молочных продуктов. Роль в снижении артериального давления неясна^[3]. Лактотрипептиды Вал-Про-Про и Иле-Про-Про вырабатываются пробиотиками Lactobacillus helveticus или являются продуктами распада казеина и обладают антигипертензивным эффектом^[4][5].
Ингибиторы АПФ снижают давление за счет снижения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс и частота сердечных сокращений изменяются не сильно. Эти препараты не вызывают рефлекторной тахикардии, характерной для прямых вазодилататоров. Отсутствие рефлекторной тахикардии достигается благодаря установлению уровня активации барорецепторов на более низкий уровень или благодаря активизации парасимпатической нервной системы.

Клиническая польза ингибиторов АПФ[править | править код]

Ингибиторы АПФ уменьшают протеинурию^[6], поэтому особенно важны для терапии пациентов с хроническими болезнями почек^[7]. Этот эффект также важен у пациентов с диагнозом сахарный диабет^[8], поэтому эти препараты имеют статус препаратов выбора для лечения артериальной гипертензии у пациентов с диабетом. Эти эффекты, по-видимому, связаны с улучшением ренальной гемодинамики, снижением резистентности эфферентных артериол, что снижает давление в капиллярах клубочков. Также эти препараты снижают смертность от инфаркта миокарда^[9] и сердечной недостаточности^[10][11][12]. Польза иАПФ была продемонстрирована для всех степеней тяжести СН, а также у пациентов с асимптомной формой дисфункции левого желудочка; также польза была продемонстрирована у пациентов с перенесённым инфарктом миокарда. В целом было отмечено значительное снижение количества случаев инфаркта миокарда и госпитализаций с СН (отношение шансов 0,72, 95 % ДИ 67 — 78 %). Это означает, что лечение 100 пациентов предотвратит развитие хотя бы одного события у 7 пациентов^[13].

Побочные эффекты[править | править код]

Ингибиторы АПФ хорошо переносятся, так как они вызывают меньше идиосинкразических реакций и не имеют побочных метаболических эффектов по сравнению с бета-блокаторами и диуретиками^[14].

Спектр побочных эффектов: гипотония, сухой кашель, гиперкалиемия, острая почечная недостаточность (у пациентов с билатеральным стенозом почечных артерий), фетопатический потенциал (противопоказаны при беременности), высыпания, дизгезия, ангиоотёк, нейтропения, гепатотоксичность, снижение либидо, синдром Стивенса — Джонсона^[15].

Канадские исследователи сообщают, что употребление ингибиторов АПФ на 53 % повышает у пациентов риск падения и переломов. Предполагается, что данный эффект препаратов может быть связан как с изменением структуры костей, так и с вероятностью значительного снижения давления при изменении положения тела^[16].

Примечания[править | править код]

Ингибиторы АПФ: классификация, применение и побочные эффекты

ИАПФ: разбор группы

Предпосылки для создания ингибиторов АПФ были заложены еще в 1897 году, когда профессор физиологии из шведской части Финляндии Роберт Тигерштедт и его студент, Пер Густав Бергман, изучили эффекты экстракта почек кролика. Оказалось, что при введении этого экстракта у кроликов-реципиентов через 15 минут значительно повышалось АД. Лишь спустя 30 лет канадский ученый Гарри Голдблатт выявил, что действующее вещество почечного экстракта – это протеолитический фермент ренин. В 1935 г. независимо друг от друга Ирвинг Пейдж в США и Эдуардо Мендез в Аргентине открыли, что после пережатия почечной артерии в крови кроликов появляется низкомолекулярное прессорное вещество. Мендез назвал это соединение «ангиотонин», а Пейдж предложил название «гипертензин». В 1958 г. ученые сравнили результаты своих исследований и пришли к выводу, что речь идет об одном и том же прессорном агенте. Ученые нашли компромисс и дали соединению химерное название «ангиотензин» 1. Также в этом году была доказана связь системы ренин-ангиотензин с секрецией альдостерона и регуляцией гомеостаза воды и натрия. В последующие годы были получены сведения о влияние этих факторов на развитие АГ и ХСН2.

В 70-х гг. шло массированное изучение методов воздействия на ангиотензин II для эффекта вазодилатации и снижения АД при распространенных сердечно-сосудистых заболеваниях2. В 1971 г. первым иАПФ в клинической практике стал тепротид – полипептид, выделенный Сергио Ферейро из яда бразильской змеи жарараки. Тепротид проявлял высокую терапевтическую эффективность при АГ, но мог использоваться только для внутривенного введения, действовал кратковременно и вызывал многочисленные побочные эффекты. Однако уже в 1975 г. в лаборатории фирмы Squibb был получен и изучен первый синтетический пероральный иАПФ – каптоприл. Тогда как о препарате II генерации, эналаприле, стало известно в 1980 г. благодаря сотрудникам фирмы Merck Sharp & Dohme, опубликовавшимся в журнале Nature. В настоящее время создано свыше 50 препаратов из группы иАПФ, из них используются более 101,2.

Классификация

Общепринятую классификацию иАПФ так и не разработали, однако наибольшее распространение получила химическая классификация, согласно которой препараты подразделяются на несколько основных классов в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с атомами цинка в активных центрах АПФ3:

1. содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл);
2. содержащие карбоксильную группу или карбоксиалкилпептиды (эналаприл, периндоприл);
3. содержащие карбоксильную и сульфгидрильную группы (зофеноприл);
4. содержание гидроксамовую группу (идраприл);
5. содержащие фосфинильную группу (фозиноприл)1,4.

Эти группы отличаются по строению, физико-химическим свойствам, фармакокинетике и степени ингибирования АПФ в различных органах. Поэтому в практической деятельности целесообразно использовать фармакокинетическую классификацию:

1. липофильные лекарства (каптоприл);
2. липофильные пролекарства с разными путями элиминации: а) преимущественно почечная (эналаприл); б) преимущественно печеночная (темокаприл, трандолаприл); в) с двумя основными путями элиминации (спираприл, моэксиприл);
3. гидрофильные лекарства (лизиноприл)4. 

Лекарства и пролекарства отличаются тем, что последние изначально не проявляют фармакологической активности, но активируются после метаболических превращений в организме. Поэтому принципиально все иАПФ можно разделить на активные ЛС и пролекарства4.

Также в практической деятельности удобно разделить иАПФ по продолжительности действия:

1. короткие – каптоприл (2-3 р/д);
2. средние – эналаприл, зофеноприл (2 р/д);
3. длительные – лизиноприл, фозиноприл, периндоприл, рамиприл (1 р/д).

ИАФП: общее

Механизм полезного действия

Основа работы иАПФ — блокирование синтеза ангиотензина II (АТ II), оказывающего сильное вазоконстрикторное действие и увеличивающего активность симпатоадреналовой системы (САС), а также стимулирующего образование альдостерона с последующей задержкой воды и натрия. Помимо этого, иАПФ активируют калликреин-кининовую систему с замедлением инактивации брадикинина, имеющего мощное сосудорасширяющее действие. Все это приводит к ряду полезных эффектов иАПФ:

• кардиопротективные: восстановление баланса между потребностью и обеспечением миокарда кислородом, уменьшение пред- и постнагрузки левого желудочка, его объема и массы, замедление (реверсия) ремоделирования, снижение симпатической стимуляции, антиаритмическое действие6;
• нейрогуморальные: снижение количества АТ II, уровней альдостерона, адреналина, норадреналина и вазопрессина, компенсаторное повышение концентрации ренина5;
• антипролиферативные: выраженный регресс ГЛЖ5;
• вазопротективные: антиатерогенное, антипролиферативное и антимиграционное действие на гладкомышечные клетки, нейтрофилы, моноциты, профилактика повреждения атеросклеротической бляшки, улучшение и/или восстановление функции эндотелия, антитромбоцитарный эффект, усиление эндогенного фибринолиза, антигипертензивное действие, улучшение податливости артерий и их тонуса6;
• нефропротективные: уменьшение внутриклубочковой гипертензии, повышение скорости клубочковой фильтрации и диуреза, увеличение натрийуреза и снижение калийуреза, уменьшение протеинурии6;
• метаболические: стимуляция распада ЛПНП и ингибирование образования ТГ, рост продукции ЛПВП, повышение потребления глюкозы и увеличение чувствительности рецепторов к инсулину6;
• действие на фибринолитическую систему: уменьшение уровня AT II приводит к снижению образования ингибитора активатора плазминогена 1 и подавлению агрегации тромбоцитов, а нарушение разрушения брадикинина увеличивает действие активатора тканевого плазминогена, что нормализует фибринолитическую активность крови5.

Показания

Общими показаниями для назначения иАПФ являются АГ в комбинации с ХСН, СД и/или ИБС, в том числе с острым инфарктом миокарда, а также высоким сердечно-сосудистым риском7. При этом иАПФ — препараты первого выбора в случае сочетанных патологий: АГ с ХСН, дисфункцией ЛЖ, ИБС, диабетической и недиабетической нефропатией, мерцательной аритмией, СД, метаболическим синдромом, при наличии у пациентов с АГ ГЛЖ, атеросклероза сонных артерий, протеинурии/микроальбуминурии3.

Типичные побочные эффекты

Несмотря на хорошую переносимость прием иАПФ может сопровождаться побочными реакциями, которые можно разделить на специфические и неспецифические3.

Специфические – обычно напрямую связаны с основным механизмом действия: сухой кашель, артериальная гипотония (особенно эффект первой дозы), нарушение функции почек, гиперкалиемия и ангионевротический отек4. 

Неспецифические: нарушение вкусовых ощущений, лейкопения (нейтропения), кожные высыпания, диспепсия и анемия4.

иАПФ: важнейшие представители

Каптоприл1,8,9,10

Активный препарат, биодоступность около 60%, быстро всасывается, но при одновременном приеме пищи его всасывание уменьшается на 30-40%, поэтому необходимо принимать натощак, за 1-1,5 часа до приема пищи. Cmax в крови достигается через 30-90 минут (в среднем через 1 час) после перорального приема. Оказывает выраженное антиоксидантное и эндотелийпротективное действие. Активность каптоприла позволяет использовать его в качестве препарата «скорой помощи», в частности, для купирования гипертонических кризов при сублингвальном приеме. Эффект наступает уже через 15-20 минут. Короткий период полувыведения из плазмы (2-3 часа), выделяется преимущественно с мочой. Имеет достаточно много противопоказаний, одни из важнейших — стеноз почечной артерии и ХПН. Форма выпуска: таблетки. Некоторые торговые наименования: Капотен, Каптоприл Реневал, Каптоприл-Акос, Каптоприл-ФПО®.

Эналаприл8,10

«Пролекарство», в печени превращается в активное вещество – эналаприлат. Поэтому необходимо с осторожностью применять у лиц с печеночной недостаточностью, а также нельзя использовать как средство «скорой помощи». Как и все карбоксиалкилдипептиды, превосходит каптоприл по длительности действия за счет большего Т1/2 . Биодоступность около 40%, не изменяется при приеме пищи. Cmax через 2-4 ч, Т1/2 – 11 часов. Поражение печени или почек увеличивает время начала и длительность действия. Форма выпуска: таблетки. Некоторые торговые наименования: Рениприл, Эналаприл-ФПО®, Энап, Эналаприл Реневал.

Фозиноприл8,10

Медленно всасывается, биодоступность 36%, прием пищи снижает ее до 20%. «Пролекарство», метаболизируется в печени в фозиноприлат , который экскретируется почти равномерно в мочу и желчь. Но при ХПН фозиноприл почти полностью элиминируется через ЖКТ, что практически снимает ограничения на его применение при нарушении функции почек. Помимо гипотензивного эффекта есть метаболические эффекты, которые обусловливают снижение инсулинорезистентности, уменьшение гликемии и воспаления. Форма выпуска: таблетки. Некоторые торговые наименования: Фозиноприл, Фозиноприл-OBL, Фозикард, Моноприл, Фозинап®.

Вывод

Со времени создания первого иАПФ, каптоприла, прошло вот уже почти 50 лет, но он до сих пор занимает важное место в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (особенно АГ) наряду с эналаприлом, ведь только эти два «классических» иАПФ имеют наибольшую степень доказанности в лечении ХСН всех стадий9. Несмотря на появление иАПФ с большей длительностью действия и новыми свойствами, «классические» бюджетные иАПФ остаются одними из наиболее эффективных препаратов с весьма широким диапазоном клинического применения – от купирования неосложненных гипертонических кризов и до длительного лечения пациентов, у которых АГ сочетается с СД и/или ХСН.

Источники

1. Венгеровский. А. И. Фармакология : учебник / А. И. Венгеровский. — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. — 848 с. — ISBN 978-5-9704-5294-3. 
2. Бова А. А., Трисветова Е. Л. История создания и классификация ингибиторов АПФ, Медицинская панорама № 8, октябрь 2003.
3. Остроумова О. Д., Максимов М. Л. Место ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в лечении артериальной гипертонии у различных групп пациентов // КВТиП. 2010. №7. 
4. Новиков В. Е. Фармакокинетика и фармакодинамика ингибиторов АПФ // Обзоры по клинич. фармакол. и лек. терапии. 2007. №2. 
5. Евдокимова А. Г. и др. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в прерывании сердечно-сосудистого и кардиоренального континуума пациента с артериальной гипертонией //Эффективная фармакотерапия. – 2011. – №. 12. – С. 36-41.
6. Бова А. А., Трисветова Е. Л. Механизм действия и эффекты ингибиторов АПФ, Медицинская панорама № 8, октябрь 2003.
7. Малай Л. Н. и др. К 110-летию открытия ренина. Битва титанов: ингибиторы АПФ и сартаны //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2009. – Т. 5. – №. 4.
8. Постникова С. Л. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в кардиологической практике. РМЖ. 2004;7:496.
9. Валикулова Ф. Ю. и др. Каптоприл в лечении пациентов кардиологического профиля: остается ли место и роль для» первого из могикан»? //Consilium Medicum. – 2019. – Т. 21. – №. 1. – С. 92-96.
10.  Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС): https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx
11.  Новиков В. И., Новиков К. Ю. Ингибиторы АПФ в терапии больных сахарным диабетом //Эффективная фармакотерапия. – 2019. – Т. 15. – №. 5. – С. 10-19.

• • ≈ 60 мин.
  • Кожные заболевания

  Акне – болезнь цивилизации. Теория и практика. Медикаментозные и немедикаментозные методы коррекции. Управлять можно или нельзя?

• • ≈ 60 мин.
  • Разное

  Как не пропустить заболевание молочных желез? Современные рекомендации по диагностике и лечению

• • ≈ 60 мин.
  • ОРВИ, простуда, грипп

  Фармацевтическое консультирование при симптомах ОРВИ

• • ≈ 60 мин.
  • Разное

  Гастропротекция при приеме НПВП. Находки бригады скорой помощи

• • 504 ак. часа

  Управление и экономика фармации

• • 72 ак. часа

  Актуальные требования к организации деятельности, связанной с оборотом наркотических средств и психотропных веществ и их прекурсоров

• • 36 ак. часов

  Основы фитотерапии

• • 72 ак. часа

  Фармацевтическое консультирование и информирование при заболеваниях сердечно-сосудистой системы

• Мифы и факты о лечении насморка

  • Ковригина Елена Семёновна

• Роль ферментов для пищеварения: кому, когда и зачем они нужны?

  • Андреева Елена

• Аллергия: сезонные и внесезонные проблемы

  • Костюкова Лилия

• Фармакотерапия остеоартроза: преимущества препаратов медленного высвобождения

  • Каратун Елена

• Применение растительных лекарств для лечения диабета 2 типа

  Систематический обзор рандомизированных клинических исследований

  

• Работа в ночную смену вредна для здоровья?

  Как влияет время работы на когнитивные фукнции?

  

• Остеоартроз уходит в прошлое?

  Обнаружен белок, который защищает здоровые суставы

  

• Положения Фармакопеи вступили в силу

  Положения 15 издания Фармакопеи начнут действовать с 1 сентября 2023 года

  

• Разбираем с экспертом приказ Минздрава №206н

  Что будет с фармтехнологами? Кто может переподготовиться на УЭФ? Разбираем эти и…

  

• Сложности при подаче документов через ФРМР

  Отвечаем на ваши вопросы

  

• Подать документы на аккредитацию через ФРМР

  Пошаговая инструкция для фармацевтов

  

• Приказ Минздрава №709н: Какой будет аккредитация фармспециалистов?

  Изучаем приказ Минздрава №709н

  

• Санитарный режим в аптеке

  Таблица нормативных документов для фармацевтических работников

  

• Перечень документов по хранению лекарственных средств

  Актуальная таблица нормативных документов

  

• Постановление №468: комментарии Росздравнадзора и Минздрава

  Комментарии Росздравнадзора и Минздрава к постановлению №468 от 24 марта 2023…

  

• Постановление Правительства РФ №468: обзор изменений

  Что день грядущий нам готовит?

  

• Метформин: побочные эффекты и механизм действия

  Метформин как способ похудеть

  

• Как правильно выбрать глюкометр?

  

• Кашель: что нужно знать фармацевту?

  Учимся разбираться в причинах кашля, чтобы помочь облегчить данное состояние

  

• Препараты панкреатина: критерии выбора

  Как помочь посетителю выбрать из десятков ферментных препаратов, содержащих…

  

• С вами точно это происходило: разбираем три до боли знакомых аптечных кейса

  3 случая за первым столом

  

• Работа летом в аптеке: чем себя занять?

  Залечь на дно в аптеке

  

• Продажи в аптеке летом: как увеличить выручку, когда посетителей становится…

  Как твёрдое знание летнего ассортимента и легкая магия математики поможет…

  

• Виды непростых посетителей в аптеке

  Как не нарушить ничьих прав и не навредить себе

  

• Ностальгия по фарме: фотоконкурс подходит к концу

  Фотоконкурс подходит к концу

  

• Как уйти в летний отпуск в аптеке?

  Легко ли уйти в отпуск работнику аптеки?

  

• Ограничение бонусов для аптек

  Что думают фармспециалисты о законопроекте

  

• «Папа злой», «Магний в рот» и лекарство от рвотавирусной инфекции

  Забавные и странные запросы в аптеке: истории наших читателей

  

• Лечение алкоголизма немедикаментозными методами

  Способы с доказанной эффективностью

  

• 8 аптечных средств и их необычные способы применения

  Применение аптечных средств в быту, в саду и огороде

  

• ЛФК для первостольников

  Рекомендации флеболога и рефлексотерапевта

  

• Как побороть страх полета на самолете?

  Ликбез от бывалого авиатора

  

• Штамм коронавируса «Кракен»: признаки и лечение

  Разновидность омикрон-штамма добралась и до России

  

• Пандемия коронавируса в 2023 году: прогнозы экспертов

  Что ожидать россиянам нынешней осенью-зимой

  

• Вакцинация от коронавируса в России: самое важное, что нужно знать о вакцинах

  Об эффективности российских вакцин и стоит ли прививаться.

  

• Противовирусные препараты при коронавирусе: факты и ответственное…

  Рассказываем эффективны ли противовирусные препараты при профилактике…

  

• На спиртосодержащие лекарства могут подняться цены. Список препаратов.

  Лекарства, содержащие этанол, могут подорожать на 80%

  

• Приказ 1094н: рецептурные бланки

  Правила и ошибки заполнения рецептурных бланков

  

• Обзор изменений, которые коснутся аптек с 1 сентября 2023 года

  Изменения законодательства, которые вступят в силу осенью

  

• Вспоминаем симптомы остеоартроза и разбираем особенности разных форм…