Интерлейкин 2 инструкция по применению

Содержание

Русское название

Интерлейкин-2

Английское название

Interleukin-2

Латинское название

Interleukinum-2 (род. Interleukini-2)

Нозологическая классификация

Фармакологическое действие

Характеристика

Фармакология

Применение вещества Интерлейкин-2

Септические состояния, сопровождающиеся иммуносупрессией (сепсис посттравматический, хирургический, акушерско-гинекологический, ожоговый, раневой и др.) — в составе комплексной терапии; злокачественные новообразования, в т.ч. рак почки.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к дрожжам, аутоиммунные и тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Побочные действия вещества Интерлейкин-2

Гриппоподобный синдром (кратковременный озноб, повышение температуры тела).

Взаимодействие

Совместим с другими лекарственными средствами.

Способ применения и дозы

В/в капельно, со скоростью 1–2 мл/мин (в течение 4–6 ч), п/к, внутриполостно, местно. При сепсисе, инфекционных и гнойно-воспалительных заболеваниях: 1–3 введения по 0,5–1 мг с перерывами 1–3 дня. При раке почки и других злокачественных новообразованиях: 0,5 мг за 24 ч до операции, после нефрэктомии при III стадии рака — со 2 дня 5 введений по 1 мг через день, при IV стадии — 10 введений по 3 мг через день. Повторные курсы проводятся через 1–2 мес.

Меры предосторожности

Быстрое в/в введение может сопровождаться развитием сердечно-сосудистой недостаточности.

Торговые названия с действующим веществом Интерлейкин-2

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Ронколейкин®	от 4001.00 до 6187.00

Торговое название Ронколейкин^®

Группировочное название Интерлейкин-2

Лекарственная форма раствор для инфузий и подкожного введения

Состав 1 мл раствора:

активные вещества : интерлейкин-2 человека рекомбинантный 0,25 мг, 0,5 мг или 1 мг (=250 000 МЕ / 500 000 МЕ / 1 000 000 МЕ);

вспомогательные вещества : натрия лаурилсульфат — 2,5 мг / 5 мг / 10 мг; маннитол — 12,5 мг / 25 мг / 50 мг; дитиотреитол — 0,08 мг; аммония гидрокарбонат — 0,79 мг; вода для инъекций — до 1 мл.

Описание

Препарат представляет собой прозрачную бесцветную или светло-желтого цвета жидкость. При хранении при температуре от 2°С до 8°С возможно выпадение кристаллов натрия лаурилсульфата, которые должны растворяться при комнатной температуре в течение 30 мин. Для ускорения растворения можно наклонять ампулу, избегая резкого перемешивания жидкости и пенообразования.

Характеристика препарата

Активный компонент препарата — рекомбинантный интерлейкин-2 человека (рИЛ-2), является полным структурным и функциональным аналогом эндогенного интерлейкина-2, выделен из клеток рекомбинантного штамма дрожжей Saccharomyces cerevisiae; представлен восстановленной формой молекулы.

Фармакотерапевтическая группа Цитокин

Код АТХ L 03 AC

Фармакологические (иммунобиологические) свойства

Интерлейкин-2 продуцируется субпопуляцией Т-лимфоцитов (Т-хелперы I ) в ответ на антигенную стимуляцию. Синтезированный ИЛ-2 воздействует на Т-лимфоциты, усиливая их пролиферацию и последующий синтез ИЛ-2.

Биологические эффекты ИЛ-2 опосредуются его связыванием со специфическими рецепторами, представленными на различных клеточных мишенях.

ИЛ-2 направленно влияет на рост, дифференцировку и активацию Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, олигодендроглиальных клеток, клеток Лангерганса. От его присутствия зависит развитие цитолитической активности натуральных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. ИЛ-2 вызывает образование лимфокинактивированных киллеров и активирует опухоль-инфильтрирующие клетки.

Расширение спектра лизирующего действия эффекторных клеток обусловливает элиминацию разнообразных патогенных микроорганизмов, инфицированных и малигнизированных клеток, что обеспечивает иммунную защиту, направленную против опухолевых клеток, а также возбудителей вирусной, бактериальной и грибковой инфекции.

Показания к применению

В составе комплексной терапии у взрослых:

• обычный вариабельный иммунодефицит;
• комбинированный иммунодефицит;
• острый перитонит;
• острый панкреатит;
• остеомиелит;
• эндометрит;
• тяжелая пневмония;
• сепсис;
• послеродовый сепсис;
• туберкулез легких;
• другие генерализованные и тяжелые локализованные инфекции;
• инфицированные термические и химические ожоги;
• диссеминированные и местнораспространенные формы почечноклеточного рака.

у детей с 0 лет:

• обычный вариабельный иммунодефицит;
• комбинированный иммунодефицит;
• острый перитонит;
• острый панкреатит;
• остеомиелит;
• тяжелая пневмония;
• бактериальный сепсис новорожденных;
• сепсис;
• другие генерализованные и тяжелые локализованные инфекции.

Противопоказания для применения

Повышенная чувствительность к интерлейкину-2 или любому компоненту препарата в анамнезе; аллергия к дрожжам; беременность; аутоиммунные заболевания, сердечная недостаточность III ст., легочно-сердечная недостаточность III ст., метастатическое поражение головного мозга, терминальная стадия почечноклеточного рака.

С осторожностью при хронической почечной недостаточности, декомпенсированной печеночной недостаточности.

Способ применения и режим дозирования

Ронколейкин^® вводят 1 раз в сутки подкожно или внутривенно капельно по 0,5 — 1,0 мг с интервалами 1 — 3 дня, на курс — 1-3 введения. Для внутривенного введения препарат из ампулы переносят в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида для инъекций. Инфузия всего объема раствора осуществляется капельно в течение 4-6 часов. Раствор препарата должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать посторонних включений.

Иммунотерапию Ронколейкином^® проводят после завершения неотложных и срочных оперативных вмешательств, направленных на устранение жизнеугрожающих последствий основного заболевания/травмы, санации и адекватного дренирования инфекционного очага.

При лечении тяжелого сепсиса проводят от одного до трех курсов Ронколейкина^® . Курс включает 2 в/в инфузии в дозе 0,5 мг через день. Критерием для назначения второго и третьего курсов Ронколейкина^® является сохраняющаяся в ходе лечения лимфопения (абсолютная и/или относительная).

При впервые выявленном инфильтративном деструктивном туберкулезе легких — 3 в/в инфузии Ронколейкина^® в дозе 0,5 мг с интервалом 48 часов на фоне специфической полихимиотерапии.

Для предоперационной подготовки при прогрессирующем фиброзно-кавернозном туберкулезе (ФКТ) легких на фоне специфической полихимиотерапии: при одностороннем ФКТ – 3 в/в введения Ронколейкина^® по 1 мг с интервалом 48 часов; при распространенном ФКТ легких с двусторонней очаговой диссеминацией – 7 в/в введений Ронколейкина ^®: 3 введения в течение первой недели по 1 мг с интервалом 48 часов, далее по 1 мг два раза в неделю в течение двух недель. Рекомендуемый курс иммунотерапии должен быть завершен за 7 – 10 дней до оперативного вмешательства.

Назначение Ронколейкина^® при туберкулезе легких нецелесообразно при дефиците массы тела более 30%.

Курс лечения Ронколейкином^® диссеминированных и местнораспространенных форм почечноклеточного рака включает:

— однократное п/к или в/в введение препарата в дозе 0,5 мг за 24 часа до операции;

— в составе 8-недельного курса иммунохимиотерапии по 2,0 мг в/в через день в течение первых четырех недель лечения. Повторные курсы проводят через 1 — 2 мес.

У детей Ронколейкин^® применяют внутривенно капельно. Схемы применения соответствуют таковым у взрослых. Препарат разводят в натрия хлорида растворе изотоническом 0,9% для инъекций. Разовая доза препарата и объем изотонического раствора у детей зависит от возраста:

— от 0 до 1 мес. – 0,1 мг в 30-50 мл раствора;

— от 1 мес. до 1 года – 0,125 мг в 100 мл раствора;

— от 1 года до 7 лет – 0,25 мг в 200 мл раствора;

— старше 7 лет – 0,5 мг в 200 мл раствора;

— старше 14 лет – 0,5 мг в 400 мл раствора.

Симптомы передозировки, меры по оказанию помощи при передозировке

Проявления передозировки наблюдались при разовой дозе Ронколейкина^® выше 7 мг в виде лихорадки, нарушения ритма сердца, гипотонии, дерматологических аллергических реакций. Данные побочные явления купируются после отмены введения препарата, при необходимости проводится симптоматическая терапия.

Возможные побочные действия

В отдельных случаях в процессе введения Ронколейкина^® возможно появление кратковременного озноба и повышение температуры тела, что купируется обычными терапевтическими средствами и не является основанием для прерывания введения препарата, а также курса лечения. При подкожном введении препарата отмечались местные реакции — болезненность, уплотнение, покраснение в месте инъекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лечение препаратом Ронколейкин^® можно сочетать с лечением всеми другими лекарственными средствами. При применении Ронколейкина^® на фоне длительной терапии препаратами глюкокортикостероидов активность действия препарата может снижаться. Ронколейкин^® нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном шприце или флаконе.

Форма выпуска

Раствор для инфузий и подкожного введения в ампулах по 1 мл в дозах по 1 мг рИЛ-2 (1 000 000 ME ), 0,5 мг рИЛ-2 (500 000 ME ) или 0,25 мг рИЛ-2 (250 000 ME ) по 3 или 5 ампул в пачке, в которую вложена Инструкция по применению.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Специальных исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и использовать сложное оборудование не проводилось. В случае развития нежелательных реакций со стороны органа зрения и/или снижения способности к концентрации внимания и быстроты реакции пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложным оборудованием до разрешения указанных нежелательных реакций.

Срок годности

Срок годности — 2 года.

По истечении срока годности препарат не использовать.

Условия хранения

Препарат хранят при температуре от 2°С до 8°С. Допускается транспортировка при температуре от 9°С до 25°С в течение 10 суток.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек Отпускается по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения ООО «СТРАТЕГИЯ», Россия, г. Санкт-Петербург.

Производитель ООО «НПК «БИОТЕХ».

Адрес фирмы ООО «НПК «БИОТЕХ» и принятия претензий: 198516, г. Санкт-Петербург, г. Петергоф, Санкт-Петербургский пр., д. 60, литер А. Тел./факс: +7 (812) 331-43-91.

(Интерлейкин-2 человека рекомбинантный),
Раствор для внутривенного и подкожного введения

Регистрационный номер

ЛС-001810 от 27.07.2011

Торговое название

Ронколейкин^®

Группировочное название

Интерлейкин-2

Лекарственная форма

раствор для инфузий и подкожного введения

Состав 1 мл раствора:

активные вещества: интерлейкин-2 человека рекомбинантный 0,25 мг, 0,5 мг или 1 мг (=250 000 МЕ / 500 000 МЕ / 1 000 000 МЕ);

вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат — 2,5 мг / 5 мг / 10 мг; маннитол — 12,5 мг / 25 мг / 50 мг; дитиотреитол — 0,08 мг; аммония гидрокарбонат — 0,79 мг; вода для инъекций — до 1 мл.

Описание

Препарат представляет собой прозрачную бесцветную или светло-желтого цвета жидкость. При хранении при температуре 2°С до 8°С возможно выпадение кристаллов натрия лаурилсульфата, которые должны растворяться при комнатной температуре в течение 30 мин. Для ускорения растворения можно наклонять ампулу, избегая резкого перемешивания жидкости и пенообразования.

Характеристика препарата

Активный компонент препарата — рекомбинантный интерлейкин-2 человека (рИЛ-2), является полным структурным и функциональным аналогом эндогенного интерлейкина-2, выделен из клеток рекомбинантного штамма дрожжей Saccharomyces cerevisiae; представлен восстановленной формой молекулы.

Фармакотерапевтическая группа

Цитокин

Код АТХ

L03AC

Фармакологические (иммунобиологические) свойства

Интерлейкин-2 продуцируется субпопуляцией Т-лимфоцитов (Т-хелперы I) в ответ на антигенную стимуляцию. Синтезированный ИЛ-2 воздействует на Т-лимфоциты, усиливая их пролиферацию и последующий синтез ИЛ-2.

Биологические эффекты ИЛ-2 опосредуются его связыванием со специфическими рецепторами, представленными на различных клеточных мишенях.

ИЛ-2 направленно влияет на рост, дифференцировку и активацию Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, олигодендроглиальных клеток, клеток Лангерганса. От его присутствия зависит развитие цитолитической активности натуральных киллеров и цитотоксических
Т-лимфоцитов. ИЛ-2 вызывает образование лимфокин-активированных киллеров и активирует опухоль-инфильтрирующие клетки.

Расширение спектра лизирующего действия эффекторных клеток обусловливает элиминацию разнообразных патогенных микроорганизмов, инфицированных и малигнизированных клеток, что обеспечивает иммунную защиту, направленную против опухолевых клеток, а также возбудителей вирусной, бактериальной и грибковой инфекции.

Показания к применению

В составе комплексной терапии у взрослых:

• обычный вариабельный иммунодефицит;
• комбинированный иммунодефицит;
• острый перитонит;
• острый панкреатит;
• остеомиелит;
• эндометрит;
• тяжелая пневмония;
• сепсис;
• послеродовый сепсис;
• туберкулез легких;
• другие генерализованные и тяжелые локализованные инфекции;
• инфицированные термические и химические ожоги;
• диссеминированные и местнораспространенные формы почечноклеточного рака.

у детей с 0 лет:

• обычный вариабельный иммунодефицит;
• комбинированный иммунодефицит;
• острый перитонит;
• острый панкреатит;
• остеомиелит;
• тяжелая пневмония;
• бактериальный сепсис новорожденных;
• сепсис;
• другие генерализованные и тяжелые локализованные инфекции.

Противопоказания для применения

Повышенная чувствительность к интерлейкину-2 или любому компоненту препарата в анамнезе; аллергия к дрожжам; беременность; аутоиммунные заболевания, сердечная недостаточность III ст., легочно-сердечная недостаточность III ст., метастатическое поражение головного мозга, терминальная стадия почечноклеточного рака.

С осторожностью при хронической почечной недостаточности, декомпенсированной печеночной недостаточности.

Способ применения и режим дозирования

Ронколейкин^® вводят 1 раз в сутки подкожно или внутривенно капельно по 0,5 — 1,0 мг с интервалами 1 — 3 дня, на курс — 1-3 введения. Для внутривенного введения препарат из ампулы переносят в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида для инъекций. Инфузия всего объема раствора осуществляется капельно в течение 4-6 часов. Раствор препарата должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать посторонних включений.

Иммунотерапию Ронколейкином^Ò проводят после завершения неотложных и срочных оперативных вмешательств, направленных на устранение жизнеугрожающих последствий основного заболевания/травмы, санации и адекватного дренирования инфекционного очага.

При лечении тяжелого сепсиса проводят от одного до трех курсов Ронколейкина^Ò. Курс включает 2 в/в инфузии в дозе 0,5 мг через день. Критерием для назначения второго и третьего курсов Ронколейкина^Òявляется сохраняющаяся в ходе лечения лимфопения (абсолютная и/или относительная).

При впервые выявленном инфильтративном деструктивном туберкулезе легких — 3 в/в инфузии Ронколейкина^® в дозе 0,5 мг с интервалом 48 часов на фоне специфической полихимиотерапии.

Для предоперационной подготовки при прогрессирующем фиброзно-кавернозном туберкулезе (ФКТ) легких на фоне специфической полихимиотерапии:

при одностороннем ФКТ – 3 в/в введения Ронколейкина^® по 1 мг с интервалом 48 часов;
при распространенном ФКТ легких с двусторонней очаговой диссеминацией – 7 в/в введений Ронколейкина^®: 3 введения в течение первой недели по 1 мг с интервалом 48 часов, далее по 1 мг два раза в неделю в течение двух недель. Рекомендуемый курс иммунотерапии должен быть завершен за 7 – 10 дней до оперативного вмешательства.

Назначение Ронколейкина^® при туберкулезе легких нецелесообразно при дефиците массы тела более 30 %.

Курс лечения Ронколейкином^®диссеминированных и местнораспространенных форм почечноклеточного рака включает:

— однократное п/к или в/в введение препарата в дозе 0,5 мг за 24 часа до операции;

— в составе 8-недельного курса иммунохимиотерапии по 2,0 мг в/в через день в течение первых четырех недель лечения. Повторные курсы проводят через 1 — 2 мес.

У детей Ронколейкин^Ò применяют внутривенно капельно. Схемы применения соответствуют таковым у взрослых. Препарат разводят в натрия хлорида растворе изотоническом 0,9% для инъекций. Разовая доза препарата и объем изотонического раствора у детей зависит от возраста:

— от 0 до 1 мес. – 0,1 мг в 30-50 мл раствора;

— от 1 мес. до 1 года – 0,125 мг в 100 мл раствора;

— от 1 года до 7 лет – 0,25 мг в 200 мл раствора;

— старше 7 лет – 0,5 мг в 200 мл раствора;

— старше 14 лет – 0,5 мг в 400 мл раствора.

Симптомы передозировки, меры по оказанию помощи при передозировке

Проявления передозировки наблюдались при разовой дозе Ронколейкина^® выше 7 мг в виде лихорадки, нарушения ритма сердца, гипотонии, дерматологическиих аллергических реакций. Данные побочные явления купируются после отмены введения препарата, при необходимости проводится симптоматическая терапия.

Возможные побочные действия

В отдельных случаях в процессе введения Ронколейкина^® возможно появление кратковременного озноба и повышение температуры тела, что купируется обычными терапевтическими средствами и не является основанием для прерывания введения препарата, а также курса лечения. При подкожном введении препарата отмечались местные реакции — болезненность, уплотнение, покраснение в месте инъекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лечение препаратом Ронколейкин^® можно сочетать с лечением всеми другими лекарственными средствами. При применении Ронколейкина^Ò на фоне длительной терапии препаратами глюкокортикостероидов активность действия препарата может снижаться. Ронколейкин^® нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном шприце или флаконе.

Форма выпуска

Раствор для инфузий и подкожного введения в ампулах по 1 мл в дозах по 1 мг рИЛ-2 (1 000 000 ME), 0,5 мг рИЛ-2 (500 000 ME) или 0,25 мг рИЛ-2 (250 000 ME) по 3 или 5 ампул в пачке, в которую вложена Инструкция по применению.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Специальных исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и использовать сложное оборудование не проводилось. В случае развития нежелательных реакций со стороны органа зрения и/или снижения способности к концентрации внимания и быстроты реакции пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложным оборудованием до разрешения указанных нежелательных реакций.

Срок годности

Срок годности — 2 года.

По истечении срока годности препарат не использовать.

Условия хранения

Препарат хранят при температуре от 2°С до 8°С. Допускается транспортировка при температуре от 9°С до 25°С в течение 10 суток.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения:

ООО «СТРАТЕГИЯ», Россия, г. Санкт-Петербург

Производитель:

ООО «НПК «БИОТЕХ»Адрес фирмы ООО «НПК «БИОТЕХ» и принятия претензий:

198516, Россия, г. Санкт-Петербург, г. Петергоф, Санкт-Петербургский пр., д. 60, литер А. Тел./факс +7 (812) 331-43-91

From Wikipedia, the free encyclopedia

IL2
Available structures PDB Ortholog search: PDBe RCSB List of PDB id codes 1IRL, 1M47, 1M48, 1M49, 1M4A, 1M4B, 1M4C, 1NBP, 1PW6, 1PY2, 1QVN, 1Z92, 2B5I, 2ERJ, 3QAZ, 3QB1, 3INK, 4NEJ, 4NEM
Identifiers
Aliases	IL2, IL-2, TCGF, lymphokine, interleukin 2
External IDs	OMIM: 147680 MGI: 96548 HomoloGene: 488 GeneCards: IL2
Gene location (Human) Chr. Chromosome 4 (human)[1] Band 4q27 Start 122,451,470 bp[1] End 122,456,725 bp[1]
Gene location (Mouse) Chr. Chromosome 3 (mouse)[2] Band 3 B|3 18.3 cM Start 37,174,672 bp[2] End 37,180,108 bp[2]
RNA expression pattern Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in lymph node appendix rectum duodenum gallbladder spleen right lung cervix bone marrow fallopian tube Top expressed in pharynx spermatocyte blastocyst spermatid ganglionic eminence duodenum esophagus foregut stomach ileum More reference expression data BioGPS More reference expression data
Gene ontology Molecular function cytokine activity interleukin-2 receptor binding glycosphingolipid binding kinase activator activity growth factor activity kappa-type opioid receptor binding carbohydrate binding protein binding Cellular component extracellular region intracellular anatomical structure extracellular space Biological process positive regulation of T cell differentiation negative regulation of protein phosphorylation G protein-coupled receptor signaling pathway positive regulation of protein phosphorylation positive regulation of inflammatory response adaptive immune response negative regulation of heart contraction immune system process positive regulation of cytosolic calcium ion concentration positive regulation of regulatory T cell differentiation cell-cell signaling positive regulation of interferon-gamma production natural killer cell activation negative regulation of apoptotic process positive regulation of dendritic spine development negative regulation of lymphocyte proliferation MAPK cascade regulation of T cell homeostatic proliferation T cell differentiation positive regulation of cell growth protein kinase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway cell adhesion positive regulation of B cell proliferation positive regulation of tissue remodeling positive regulation of T cell proliferation immune response positive regulation of cell population proliferation extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand negative regulation of B cell apoptotic process positive regulation of isotype switching to IgG isotypes positive regulation of interleukin-17 production response to ethanol negative regulation of inflammatory response positive regulation of transcription by RNA polymerase II positive regulation of activated T cell proliferation negative regulation of T-helper 17 cell differentiation leukocyte activation involved in immune response positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein regulation of regulatory T cell differentiation regulation of signaling receptor activity cytokine-mediated signaling pathway interleukin-2-mediated signaling pathway positive regulation of kinase activity Sources:Amigo / QuickGO
Orthologs Species Human Mouse Entrez 3558 16183 Ensembl ENSG00000109471 ENSMUSG00000027720 UniProt P60568 P04351 RefSeq (mRNA) NM_000586 NM_008366 RefSeq (protein) NP_000577 NP_032392 Location (UCSC) Chr 4: 122.45 – 122.46 Mb Chr 3: 37.17 – 37.18 Mb PubMed search [3] [4]
Wikidata
View/Edit Human View/Edit Mouse

Interleukin-2 (IL-2) is an interleukin, a type of cytokine signaling molecule in the immune system. It is a 15.5–16 kDa protein^[5] that regulates the activities of white blood cells (leukocytes, often lymphocytes) that are responsible for immunity. IL-2 is part of the body’s natural response to microbial infection, and in discriminating between foreign («non-self») and «self». IL-2 mediates its effects by binding to IL-2 receptors, which are expressed by lymphocytes. The major sources of IL-2 are activated CD4⁺ T cells and activated CD8⁺ T cells.^[6] Put shortly the function of IL-2 is to stimulate the growth of helper, cytotoxic and regulatory T cells.

IL-2 receptor[edit]

IL-2 is a member of a cytokine family, each member of which has a four alpha helix bundle; the family also includes IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 and IL-21. IL-2 signals through the IL-2 receptor, a complex consisting of three chains, termed alpha (CD25), beta (CD122) and gamma (CD132). The gamma chain is shared by all family members.^[6]

The IL-2 receptor (IL-2R) α subunit binds IL-2 with low affinity (K_d~ 10⁻⁸ M). Interaction of IL-2 and CD25 alone does not lead to signal transduction due to its short intracellular chain but has the ability (when bound to the β and γ subunit) to increase the IL-2R affinity 100-fold.^[7][5] Heterodimerization of the β and γ subunits of IL-2R is essential for signalling in T cells.^[8] IL-2 can signalize either via intermediate-affinity dimeric CD122/CD132 IL-2R (K_d~ 10⁻⁹ M) or high-affinity trimeric CD25/CD122/CD132 IL-2R (K_d~ 10⁻¹¹ M).^[7] Dimeric IL-2R is expressed by memory CD8⁺ T cells and NK cells, whereas regulatory T cells and activated T cells express high levels of trimeric IL-2R.^[5]

IL-2 signaling pathways and regulation[edit]

Instructions to express proteins in response to an IL-2 signal (called IL-2 transduction) can take place via 3 different signaling pathways; they are: (1) the JAK-STAT pathway, (2) the PI3K/Akt/mTOR pathway and (3) the MAPK/ERK pathway.^[5] The signalling is commenced by IL-2 binding to its receptor, following which cytoplasmatic domains of CD122 and CD132 heterodimerize. This leads to the activation of Janus kinases JAK1 and JAK3 which subsequently phosphorylate T338 on CD122. This phosphorylation recruits STAT transcription factors, predominantly STAT5, which dimerize and migrate to the cell nucleus where they bind to DNA.^[9] with an «express other proteins» signal. The proteins expressed by means of the three pathways include bcl-6 (the PI3K/Akt/mTOR pathway), CD25 & prdm-1 (the JAK-STAT pathway) and certain cyclins (the MAPK/ERK pathway).

Gene expression regulation for IL-2 can be on multiple levels or by different ways. One of the checkpoints (in other words one of the things which needs to be done before IL-2 is expressed) is that there must be signaling through a conjunction of a T Cell Receptor (a TCR) and an HLA-peptide complex. As a result of that conjunction a signalling pathway (signalling a cell’s protein making machinery to express or ‘make’ IL-2), a PhosphoLipase-C (PLC) dependent pathway, is set up. PLC activates 3 major transcription factors and their pathways: NFAT, NFkB and AP-1. In addition and after costimulation from CD28 the optimal activation of expression of IL-2 and these pathways is induced. In summary therefore before a cell will make IL-2 in accordance with this pathway there have to be two reactions: TCR+HLA and protein complex on the one hand and CD28 costimulation on the other indeed mere IL-2 ligation to its receptor is too low affinity to enable pathway.

At the same time Oct-1 is expressed. It helps the activation. Oct1 is expressed in T-lymphocytes and Oct2 is induced after cell activation.

NFAT has multiple family members, all of them are located in cytoplasm and signaling goes through calcineurin, NFAT is dephosphorylated and therefore translocated to the nucleus.

AP-1 is a dimer and is composed of c-Jun and c-Fos proteins. It cooperates with other transcription factors including NFkB and Oct.

NFkB is translocated to the nucleus after costimulation through CD28. NFkB is a heterodimer and there are two binding sites on the IL-2 promoter.

Function[edit]

IL-2 has essential roles in key functions of the immune system, tolerance and immunity, primarily via its direct effects on T cells. In the thymus, where T cells mature, it prevents autoimmune diseases by promoting the differentiation of certain immature T cells into regulatory T cells, which suppress other T cells that are otherwise primed to attack normal healthy cells in the body. IL-2 enhances activation-induced cell death (AICD).^[5] IL-2 also promotes the differentiation of T cells into effector T cells and into memory T cells when the initial T cell is also stimulated by an antigen, thus helping the body fight off infections.^[6] Together with other polarizing cytokines, IL-2 stimulates naive CD4⁺ T cell differentiation into T_h1 and T_h2 lymphocytes while it impedes differentiation into T_h17 and folicular T_h lymphocytes.^[10][11]

IL-2 increases the cell killing activity of both natural killer cells and cytotoxic T cells.^[11]

Its expression and secretion is tightly regulated and functions as part of both transient positive and negative feedback loops in mounting and dampening immune responses. Through its role in the development of T cell immunologic memory, which depends upon the expansion of the number and function of antigen-selected T cell clones, it plays a key role in enduring cell-mediated immunity.^[6][12]

Evolution[edit]

IL-2 has been discovered in all classes of jawed vertebrates, including sharks, at a similar genomic location.^[13][14] In fish, IL-2 shares a single receptor alpha chain with its related cytokines IL-15 and IL-15-like (IL-15L).^[15] This «IL-15Rα» receptor chain is similar to mammalian IL-15Rα,^[16] and in tetrapod evolution a duplication of its coding gene plus further diversification created mammalian IL-2Rα.^[17][18] Sequences, and structural analysis of grass carp IL-2, suggest that fish IL-2 binds IL-15Rα in a manner reminiscent of how mammalian IL-15 binds to IL-15Rα.^[18][19]

Despite fish IL-2 and IL-15 sharing the same IL-15Rα chain, the stability of fish IL-2 is independent of it whereas IL-15 and especially IL-15L depend on binding to (co-presentation with) IL-15Rα for their stability and function.^[15] This suggests that, like in mammals, fish IL-2, in contrast to fish IL-15 and IL-15L, is not relying on «in trans» presentation by its receptor alpha chain. As a free cytokine, mammalian IL-2 that is secreted by activated T cells is important for a negative feedback loop by the stimulation of regulatory T cells, the latter being the cells with the highest constitutive IL-2Rα (aka CD25) expression.^[20][21] Besides this negative feedback loop, mammalian IL-2 also participates in a positive feedback loop because activated T cells enhance their own IL-2Rα expression.^[20][21] As in mammals, fish IL-2 also stimulates T cell proliferation^[22] and appears to preferentially stimulate regulatory T cells.^[23] Fish IL-2 induces the expression of cytokines of both type 1 (Th1) and type 2 (Th2) immunity.^[15][24]

As has been found in some studies on mammalian IL-2,^[25] data suggest that fish IL-2 can form homodimers and that this is an ancient property of the IL-2/15/15L-family cytokines.^[15]

Homologues of IL-2 have not been reported for jawless fish (hagfish and lamprey) or invertebrates.

Role in disease[edit]

While the causes of itchiness are poorly understood, some evidence indicates that IL-2 is involved in itchy psoriasis.^[26]

Medical use[edit]

Pharmaceutical analogues[edit]

Aldesleukin is a form of recombinant interleukin-2. It is manufactured using recombinant DNA technology and is marketed as a protein therapeutic and branded as Proleukin. It has been approved by the Food and Drug Administration (FDA) and in several European countries for the treatment of cancers (malignant melanoma, renal cell cancer) in large intermittent doses and has been extensively used in continuous doses.^[27][28][29]

Interking is a recombinant IL-2 with a serine at residue 125, sold by Shenzhen Neptunus.^[30]

Neoleukin 2/15 is a computationally designed mimic of IL-2 that was designed to avoid common side effects.^[31] However, clinical trials into this candidate were discontinued.^[32]

Dosage[edit]

Various dosages of IL-2 across the United States and across the world are used. The efficacy and side effects of different dosages is often a point of disagreement.

The commercial interest in local IL-2 therapy has been very low. Because only a very low dose IL-2 is used, treatment of a patient would cost about $ 500 commercial value of the patented IL-2. The commercial return on investment is too low to stimulate additional clinical studies for the registration of intratumoral IL-2 therapy.

United States[edit]

Usually, in the U.S., the higher dosage option is used, affected by cancer type, response to treatment and general patient health. Patients are typically treated for five consecutive days, three times a day, for fifteen minutes. The following approximately 10 days help the patient to recover between treatments. IL-2 is delivered intravenously on an inpatient basis to enable proper monitoring of side effects.^[33]

A lower dose regimen involves injection of IL-2 under the skin typically on an outpatient basis. It may alternatively be given on an inpatient basis over 1–3 days, similar to and often including the delivery of chemotherapy.^[33]

Intralesional IL-2 is commonly used to treat in-transit melanoma metastases and has a high complete response rate.^[34]

Local application[edit]

In preclinical and early clinical studies, local application of IL-2 in the tumor has been shown to be clinically more effective in anticancer therapy than systemic IL-2 therapy, over a broad range of doses, without serious side effects.^[35]

Tumour blood vessels are more vulnerable than normal blood vessels to the actions of IL-2. When injected inside a tumor, i.e. local application, a process mechanistically similar to the vascular leakage syndrome, occurs in tumor tissue only. Disruption of the blood flow inside of the tumor effectively destroys tumor tissue.^[36]

In local application, the systemic dose of IL-2 is too low to cause side effects, since the total dose is about 100 to 1000 fold lower. Clinical studies showed painful injections at the site of radiation as the most important side effect, reported by patients. In the case of irradiation of nasopharyngeal carcinoma the five-year disease-free survival increased from 8% to 63% by local IL-2 therapy ^[37]

Toxicity[edit]

Systemic IL-2 has a narrow therapeutic window, and the level of dosing usually determines the severity of the side effects.^[38] In the case of local IL-2 application, the therapeutic window spans several orders of magnitude.^[35]

Some common side effects:^[33]

• flu-like symptoms (fever, headache, muscle and joint pain, fatigue)
• nausea/vomiting
• dry, itchy skin or rash
• weakness or shortness of breath
• diarrhea
• low blood pressure
• drowsiness or confusion
• loss of appetite

More serious and dangerous side effects sometimes are seen, such as breathing problems, serious infections, seizures, allergic reactions, heart problems, kidney failure or a variety of other possible complications.^[33] The most common adverse effect of high-dose IL-2 therapy is vascular leak syndrome (VLS; also termed capillary leak syndrome). It is caused by lung endothelial cells expressing high-affinity IL-2R. These cells, as a result of IL-2 binding, causes increased vascular permeability. Thus, intravascular fluid extravasate into organs, predominantly lungs, which leads to life-threatening pulmonary or brain oedema.^[39]

Other drawbacks of IL-2 cancer immunotherapy are its short half-life in circulation and its ability to predominantly expand regulatory T cells at high doses.^[5][6]

Intralesional IL-2 used to treat in-transit melanoma metastases is generally well tolerated.^[34] This is also the case for intralesional IL-2 in other forms of cancer, like nasopharyngeal carcinoma.^[37]

Pharmaceutical derivative[edit]

Eisai markets a drug called denileukin diftitox (trade name Ontak), which is a recombinant fusion protein of the human IL-2 ligand and the diphtheria toxin.^[40] This drug binds to IL-2 receptors and introduces the diphtheria toxin into cells that express those receptors, killing the cells. In some leukemias and lymphomas, malignant cells express the IL-2 receptor, so denileukin diftitox can kill them. In 1999 Ontak was approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for treatment of cutaneous T cell lymphoma (CTCL).^[41]

Preclinical research[edit]

IL-2 does not follow the classical dose-response curve of chemotherapeutics. The immunological activity of high and low dose IL-2 show sharp contrast. This might be related to different distribution of IL-2 receptors (CD25, CD122, CD132) on different cell populations, resulting in different cells that are activated by high and low dose IL-2. In general high doses are immune suppressive, while low doses can stimulate type 1 immunity.^[42] Low-dose IL-2 has been reported to reduce hepatitis C and B infection.^[43]

IL-2 has been used in clinical trials for the treatment of chronic viral infections and as a booster (adjuvant) for vaccines. The use of large doses of IL-2 given every 6–8 weeks in HIV therapy, similar to its use in cancer therapy, was found to be ineffective in preventing progression to an AIDS diagnosis in two large clinical trials published in 2009.^[44]

More recently low dose IL-2 has shown early success in modulating the immune system in disease like type 1 diabetes and vasculitis.^[45] There are also promising studies looking to use low dose IL-2 in ischaemic heart disease.^[46]

IL-2/anti-IL-2 mAb immune complexes (IL-2 ic)[edit]

IL-2 cannot accomplish its role as a promising immunotherapeutic agent due to significant drawbacks which are listed above. Some of the issues can be overcome using IL-2 ic. They are composed of IL-2 and some of its monoclonal antibody (mAb) and can potentiate biologic activity of IL-2 in vivo. The main mechanism of this phenomenon in vivo is due to the prolongation of the cytokine half-life in circulation. Depending on the clone of IL-2 mAb, IL-2 ic can selectively stimulate either CD25^high (IL-2/JES6-1 complexes), or CD122^high cells (IL-2/S4B6). IL-2/S4B6 immune complexes have high stimulatory activity for NK cells and memory CD8⁺ T cells and they could thus replace the conventional IL-2 in cancer immunotherapy. On the other hand, IL-2/JES6-1 highly selectively stimulate regulatory T cells and they could be potentially useful for transplantations and in treatment of autoimmune diseases.^[47][5]

History[edit]

According to an immunology textbook: «IL-2 is particularly important historically, as it is the first type I cytokine that was cloned, the first type I cytokine for which a receptor component was cloned, and was the first short-chain type I cytokine whose receptor structure was solved. Many general principles have been derived from studies of this cytokine including its being the first cytokine demonstrated to act in a growth factor–like fashion through specific high-affinity receptors, analogous to the growth factors being studied by endocrinologists and biochemists».^[48]: 712

In the mid-1960s, studies reported «activities» in leukocyte-conditioned media that promoted lymphocyte proliferation.^[49]: 16 In the mid-1970s, it was discovered that T-cells could be selectively proliferated when normal human bone marrow cells were cultured in conditioned medium obtained from phytohemagglutinin-stimulated normal human lymphocytes.^[48]: 712 The key factor was isolated from cultured mouse cells in 1979 and from cultured human cells in 1980.^[50] The gene for human IL-2 was cloned in 1982 after an intense competition.^[51]: 76

Commercial activity to bring an IL-2 drug to market was intense in the 1980s and ’90s. By 1983, Cetus Corporation had created a proprietary recombinant version of IL-2 (Aldesleukin, later branded as Proleukin), with the alanine removed from its N-terminal and residue 125 replaced with serine.^{[51]: 76–77 [52]: 201 [53]} Amgen later entered the field with its own proprietary, mutated, recombinant protein and Cetus and Amgen were soon competing scientifically and in the courts; Cetus won the legal battles and forced Amgen out of the field.^[51]: 151 By 1990 Cetus had gotten aldesleukin approved in nine European countries but in that year, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) refused to approve Cetus’ application to market IL-2.^[29] The failure led to the collapse of Cetus, and in 1991 the company was sold to Chiron Corporation.^[54][55] Chiron continued the development of IL-2, which was finally approved by the FDA as Proleukin for metastatic renal carcinoma in 1992.^[56]

By 1993 aldesleukin was the only approved version of IL-2, but Roche was also developing a proprietary, modified, recombinant IL-2 called teceleukin, with a methionine added at is N-terminal, and Glaxo was developing a version called bioleukin, with a methionine added at is N-terminal and residue 125 replaced with alanine. Dozens of clinical trials had been conducted of recombinant or purified IL-2, alone, in combination with other drugs, or using cell therapies, in which cells were taken from patients, activated with IL-2, then reinfused.^[53][57] Novartis acquired Chiron in 2006^[58] and licensed the US aldesleukin business to Prometheus Laboratories in 2010^[59] before global rights to Proleukin were subsequently acquired by Clinigen in 2018 and 2019.

References[edit]

External links[edit]

• Proleukin website
• IL-2 Signaling Pathway Archived 2020-01-11 at the Wayback Machine
• Rosenberg SA (June 2014). «IL-2: the first effective immunotherapy for human cancer». Journal of Immunology. 192 (12): 5451–8. doi:10.4049/jimmunol.1490019. PMC 6293462. PMID 24907378.
• Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P60568 (Interleukin-2) at the PDBe-KB.