Кабозантиниб инструкция по применению цена отзывы

Кабометикс — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005558

Торговое наименование:

Кабометикс^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

кабозантиниб

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Состав на 1 таблетку:
20 мг

Действующее вещество: кабозантиниба (S)-малат в пересчете на кабозантиниб 20 мг-25,34 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH-102 31,08 мг, лактоза безводная 15,54 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 2,400 мг, кроскармеллоза натрия 4,800 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) 0,2400 мг, магния стеарат 0,6000 мг, Опадрай^® 03К92254 Желтый 3,200 мг.
40 мг

Действующее вещество: кабозантиниба (S)-малат в пересчете на кабозантиниб 40 мг-50,69 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH-102 62,16 мг, лактоза безводная 31,07 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 4,800 мг, кроскармеллоза натрия 9,600 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) 0,4800 мг, магния стеарат 1,200 мг, Опадрай^® 03К92254 Желтый 6,400 мг.
60 мг

Действующее вещество: кабозантиниба (S)-малат в пересчете на кабозантиниб 60 мг-76,03 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH-102 93,24 мг, лактоза безводная 46,61 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 7,200 мг, кроскармеллоза натрия 14,40 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) 0,7200 мг, магния стеарат 1,800 мг, Опадрай^® 03К92254 Желтый¹ 9,600 мг.
¹ Оболочка Опадрай^® 03К92254 Желтый состоит из гипромеллозы (Е464), титана диоксида (Е171), триацетина и красителя железа оксида желтого (Е172).

Описание

20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с гравировкой «XL» на одной стороне и «20» на другой стороне таблетки.
40 мг: треугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с гравировкой «XL» на одной стороне и «40» на другой стороне таблетки.
60 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с гравировкой «XL» на одной стороне и «60» на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство – ингибитор протеинтирозинкиназы.

Код ATX:

L01XE26.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика:

Кабозантиниб это небольшая молекула, ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, участвующих в процессе роста опухоли, ангиогенеза, ремоделировании костной ткани, формирования лекарственной устойчивости и образования метастазов. Ингибирующая активность кабозантиниба оценивалась против целого ряда киназ, и кабозантиниб идентифицировали как ингибитор МЕТ (рецептора фактора роста гепатоцитов) и VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2.
В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое снижение роста опухоли, регрессию опухоли и/или подавление метастазирования на значительном количестве различных опухолевых моделей.

Фармакокинетика:

Всасывание

После перорального приема кабозантиниба максимальные концентрации (С_max) в плазме достигаются через 3-4 часа. Второй пик максимальных концентраций препарата в плазме крови отмечается через 24 часа после приема кабозантиниба, что может указывать на кишечно-печеночную рециркуляцию препарата.
При повторном ежедневном приеме кабозантиниба в дозе 140 мг в течение 19 дней отмечено приблизительно 4-5-кратное увеличение экспозиции кабозантиниба (AUC, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») по сравнению с однократным приемом дозы. Равновесные концентрации кабозантиниба достигаются примерно на 15-й день.
У здоровых добровольцев однократный прием кабозантиниба в дозе 140 мг вместе с пищей с высоким содержанием жира приводит к увеличению значения С_max и AUC на 41% и 57%, соответственно, по сравнению с приемом натощак. Употребление пищи через 1 час после приема препарата не оказывает влияния на всасывание кабозантиниба.
Распределение

Кабозантиниб in vitro значительно связывается с белками плазмы крови человека (≥99,7%). Рассчитанный на основании популяционной фармакокинетической модели, объем распределения (V_Z) составляет около 319 л (SE: ± 2,7%). Связывание с белками не изменялось у пациентов с нарушением функции почек или печени легкой или средней степени тяжести.
Метаболизм

Метаболизм кабозантиниба оценивался in vivo. В плазме крови определялось четыре метаболита препарата с экспозицией (AUC) на 10% превышающей уровень исходного вещества: ХL184-N-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и продукт расщепления 6-дезметиламид сульфат. Экспозиция неконъюгированных метаболитов (XL184-N-оксида и продукта расщепления амида XL184), обладающих активностью менее 1% от активности исходного кабозантиниба, составляет менее 10% каждый от общей экспозиции препарата в плазме крови.
Кабозантиниб является субстратом изофермента CYP3A4 in vitro; нейтрализующие антитела к CYP3A4 ингибируют образование метаболита ХL184-N-оксида более, чем на 80% в НАДФН-зависимых микросомах печени человека. Напротив, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующие антитела к CYP2C9 оказывали минимальное влияние на метаболизм кабозантиниба (содержание метаболитов снижалось менее, чем на 20%).
Выведение

В популяционном фармакокинетическом анализе кабозантиниба с использованием данных, собранных у 318 пациентов с почечно-клеточной карциномой и 63 здоровых добровольцев после перорального приема доз 60 мг, 40 мг и 20 мг, период полувыведения кабозантиниба из плазмы составляет около 99 часов. Средний клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 2,2 л/час. После однократного приема радиоактивно меченного [¹⁴С]-кабозантиниба здоровыми добровольцами, уровень выделенной радиоактивности в течение 48 часов составил около 81% от общей введенной радиоактивности, из них 54% выделилось с калом и 27% с мочой.
Пациенты с нарушением функции почек

Результаты исследования у пациентов с почечной недостаточностью свидетельствуют о том, что С_max и AUC_0-inf кабозантиниба были на 19% и 30% выше у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (90% ДИ для С_max от 91,60% до 155,51%, AUC_0-inf от 98,79% до 171,26%) и на 2% и 6-7% выше (90% ДИ для С_max от 78,64% до 133,52%, AUC_0-inf от 79,61% до 140,11%) для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Применение кабозантиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени

Результаты исследования у пациентов с печеночной недостаточностью показывают, что экспозиция (AUC_0-inf) увеличилась на 81% и 63% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и печеночной недостаточностью средней степени тяжести соответственно (90% ДИ для AUC_0-inf: от 121,44% до 270,34% для легкой степени и от 107,37% до 246,67% для средней степени). Применение кабозантиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.
Раса

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике кабозантиниба в зависимости от расы.

Показания к применению

Препарат Кабометикс^® предназначен для лечения распространённого почечно-клеточного рака:

• у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не получавших ранее терапию;
• у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными препаратами (VEGF-таргетная терапия).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата, почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

При воспалительных заболеваниях кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит); инфильтрации опухоли в желудочно-кишечный тракт; осложнении от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны); артериальной тромбоэмболии в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); венозной тромбоэмболии (включая легочную эмболию) в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); артериальной гипертензии; при приеме препаратов, являющихся мощными ингибиторами CYP3A4; при приеме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина; при одновременном применении ингибиторов MRP2; у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у пациентов, принимающих антиаритмические препараты; у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; непереносимости галактозы, дефиците лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Не следует назначать пациентам, которые находятся в группе риска или имеют тяжелое кровотечение в анамнезе.
Следует избегать постоянного применения сопутствующих лекарственных препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения кабозантинибом. Женщины-партнеры мужчин, получающих кабозантиниб, также должны избегать беременности. Эффективные методы контрацепции должны использоваться пациентами мужского и женского пола и их партнерами во время терапии и в течение как минимум 4 месяцев после завершения терапии. Поскольку пероральные контрацептивы не могут считаться «эффективными методами контрацепции», их следует использовать вместе с другим методом, таким как барьерный метод.
Беременность

Исследования кабозантиниба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных показали эмбриофетальный и тератогенный эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Грудное вскармливание

Неизвестно, происходит ли экскреция кабозантиниба и/или его метаболитов с грудным молоком. Из-за потенциального вреда для ребенка следует прекратить грудное вскармливание во время лечения кабозантинибом и в течение как минимум 4 месяцев после завершения терапии.
Фертильность

Данные о влиянии на фертильность отсутствуют. Основываясь на доклинических данных по безопасности, фертильность мужчин и женщин может быть нарушена на фоне лечения кабозантинибом. И мужчинам, и женщинам следует проконсультироваться у специалиста и обсудить вопрос о сохранении репродуктивной функции до начала лечения кабозантинибом.

Способ применения и дозы

Терапия препаратом Кабометикс^® должна проводиться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Режим дозирования

Внутрь.
Таблетки следует проглатывать целиком, не разламывать. Следует воздержаться от приема пищи как минимум за 2 часа до приема и 1 час после приема препарата Кабометикс^®.
Рекомендуемая доза препарата Кабометикс^® составляет 60 мг один раз в день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности.
При развитии нежелательных реакций может потребоваться временное прекращение терапии и/или снижение дозы препарата Кабометикс^® (см. Таблицу 1). Когда требуется снижение дозы, рекомендуется уменьшить сначала до 40 мг ежедневно, а затем до 20 мг в день. Временное прекращение терапии рекомендуется при развитии нежелательных реакций 3 или большей степени тяжести или при непереносимой токсичности 2 степени. Снижение дозы рекомендуется в том случае, когда нежелательные реакции будут постоянными, могут стать серьезными или непереносимыми.
Если пациент пропустил прием препарата, пропущенная доза не должна приниматься, если до приема следующей дозы осталось меньше 12 часов.

Таблица 1 Рекомендуемая коррекция дозы препарата Кабометикс^® в случае развития нежелательных реакциях

Нежелательная реакция и степень тяжести	Коррекция лечения
Нежелательные реакции 1 и 2 степени тяжести, которые являются переносимыми и легко купируются	Корректировка дозы обычно не требуется. Рассматривается возможность проведения симптоматического лечения в соответствии с показаниями.
Нежелательные реакции 2 степени тяжести, которые являются непереносимыми и не могут быть купированы уменьшением дозы или симптоматическим лечением.	Временно прекращают лечение до тех пор, пока нежелательная реакция не будет устранена до ≤1 степени тяжести. Проводят симптоматическое лечение в соответствии с показаниями. Рассматривают повторное начало лечения при сниженной дозе.
Нежелательные реакции 3 степени тяжести (кроме клинически несущественных отклонений лабораторных показателей от нормы)	Временно прекращают лечение до тех пор, пока нежелательная реакция не будет устранена до ≤1 степени тяжести. Проводят симптоматическое лечение в соответствии с показаниями. Рассматривают повторное начало лечения при сниженной дозе.
Нежелательные реакции 4 степени тяжести (кроме клинически несущественных отклонений лабораторных показателей от нормы)	Временно прекращают лечение. Проводят соответствующее лечение. Если нежелательная реакция разрешается до ≤1 степени тяжести, повторно начинают лечение препаратом Кабометикс® при уменьшенной дозе. Если неблагоприятная реакция не устраняется, навсегда прекращают терапию препаратом Кабометикс®.

Примечание: Степени токсичности приведены в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института онкологии, версия 4.

Сопутствующая терапия

Следует с осторожностью принимать сопутствующие лекарственные препараты, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4, а также следует избегать постоянного применения сопутствующих лекарственных препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4.
Следует рассмотреть вопрос о выборе альтернативного сопутствующего лекарственного препарата без или с минимальной способностью индукции или ингибирования CYP3A4.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекция дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, так как безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.
Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести рекомендуемая доза составляет 40 мг один раз в день. Необходим тщательный контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций. При необходимости возможна коррекция дозы или прерывание лечения. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, так как безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.
Пациенты с сердечной недостаточностью

Имеются ограниченные данные у пациентов с сердечной недостаточностью. Какие-либо конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют.
Детская популяция

Безопасность и эффективность кабозантиниба у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Побочное действие

Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями в популяции с распространённым почечно-клеточным раком (≥1% частоты возникновения) являются диарея, повышение артериального давления, дегидрадация, гипонатриемия, тошнота, снижение аппетита, эмболия, слабость, гипомагниемия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Наиболее частыми побочными реакциями любой категории (отмечены не менее чем, у 25% пациентов) в популяции с распространённым почечно-клеточным раком были диарея, повышение артериального давления, слабость, увеличение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), тошнота, снижение аппетита, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, дисгевзия, снижение количества тромбоцитов, стоматит, анемия, рвота, снижение массы тела, диспепсия и запор. Повышение артериального давления чаще наблюдалось среди пациентов без предшествующего лечения (67%) по сравнению с пациентами после предшествующей таргетной анти-VEGF терапии (37%).
Побочные реакции перечислены в Таблице 2 согласно Системно-органным классам медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и категориями частоты проявления реакций.
Частота побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Неизвестно
Инфекционные и паразитарные заболевания		абсцесс
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	анемия	тромбоцитопения, нейтропения	лимфопения
Нарушения со стороны эндокринной системы	гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	снижение аппетита, гипомагниемия, гипокалиемия	дегидратация, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипербилирубинемия гипергликемия, гипогликемия
Нарушения со стороны нервной системы	дисгевзия, головная боль, головокружение	периферическая сенсорная нейропатия	судороги	Геморрагический инсульт
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия		шум в ушах
Нарушения со стороны сердца				инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудов	повышение артериального давления, кровотечение	венозный тромбоз, артериальный тромбоз
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	дисфония, диспноэ, кашель	легочная эмболия
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животе, диспепсия, боль верхней части живота	перфорация желудочно-кишечного тракта, свищ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, боль в ротовой полости, сухость во рту	панкреатит, глоссодиния
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей		печёночная энцефалопатия	холестатический гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь	зуд, алопеция, сухость кожи, акнеформный дерматит, изменение цвета волос
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	боль в конечности	мышечный спазм, боль в суставах	остеонекроз челюсти
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		протеинурия
Общие расстройства и нарушения в месте введения	слабость, воспаление слизистой, астения, периферический отёк
Лабораторные и инструментальные данные	снижение массы тела, повышение активности АЛТ и ACT в плазме крови	повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности амилазы, повышение концентрации липазы, повышение концентрации холестерина в крови, снижение количества лейкоцитов	повышение концентрации триглицеридов в крови
Травмы, отравления и осложнения процедур			осложнение заживления раны

Описание отдельных побочных реакций

Данные для следующих побочных реакций получены в результате опорных исследований среди пациентов с почечно-клеточным раком, получавших препарат Кабометикс^® 60 мг ежедневно перорально после предшествующей VEGF-таргетной терапии и не получавших предварительного лечения.
Перфорация желудочно-кишечного тракта

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии (METEOR), перфорация желудочно-кишечного тракта 2 или 3 степени тяжести была зарегистрирована у 0,9% (3/331) пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой побочной реакции составила 10,0 недель.
В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечения (CABOSUN), перфорация желудочно-кишечного тракта 4 и 5 степени тяжести была зарегистрирована у 2,6% (2/78) пациентов, получавших кабозантиниб.
В ходе клинических исследований отмечались случаи перфорации с летальным исходом.
Диарея

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии (METEOR), диарея была зарегистрирована у 74% (245/331) пациентов, получавших кабозантиниб; диарея 3 и 4 степени тяжести встречалась у 11% пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой побочной реакции составила 4,9 недель.
В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечения (CABOSUN), диарея была зарегистрирована у 73% (57/78) пациентов, получавших кабозантиниб; диарея 3 и 4 степени тяжести встречалась у 10% пациентов, получавших кабозантиниб.
Свищи

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии (METEOR), свищи были зарегистрированы у 1,2% (4/331) пациентов, получавших кабозантиниб, включая свищи заднего прохода у 0,6% (2/331) пациентов. Одна побочная реакция была 3 степени тяжести, остальные – 2 степени тяжести. Медиана времени до развития этой побочной реакции составила 30,3 недель.
В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших предварительного лечения (CABOSUN), о случаях возникновения свищей не сообщалось.
Кровотечения

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии (METEOR), частота возникновения тяжелых кровотечений (≥3 степени тяжести) составляла 2,1% (7/331 пациентов) среди получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой побочной реакции составила 20,9 недель.
В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших предварительного лечения таргетными препаратами (CABOSUN), частота возникновения тяжелых кровотечений (≥3 степени тяжести) составляла 5,1% (4/78 пациентов) среди получавших кабозантиниб.
В ходе клинических исследований отмечались случаи кровотечения с летальным исходом.
Задний обратимый лейкоэнцефалопатический синдром

В клинических исследованиях препарата Кабометикс^® (METEOR, CABOSUN) не сообщалось о случаях развития заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, однако случаи возникновения этого синдрома отмечались в других клинических исследованиях кабозантиниба (2/4872 пациентов, 0,04%).

Передозировка

Не существует специфического антидота к кабозантинибу, возможные симптомы передозировки не установлены.
В случае подозрения на передозировку, следует прекратить применение кабозантиниба. Показана симптоматическая терапия. Клинико-лабораторные параметры метаболизма должны контролироваться не реже одного раза в неделю для выявления и оценки любых возможных изменений.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других лекарственных препаратов на кабозантиниб.

Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола (400 мг в день в течение 27 дней) здоровыми добровольцами с однократным введением кабозантиниба уменьшало клиренс кабозантиниба (на 29%) и повышало экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC увеличивалась на 38%). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом.
Одновременное применение мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг ежедневно в течение 31 дня) здоровыми добровольцами с однократным введением кабозантиниба увеличивало клиренс кабозантиниба (в 4,3 раза) и уменьшало экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC уменьшалась на 77%). Следует избегать постоянного совместного применения мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом.
Препараты, изменяющие pH желудочного сока

Совместное применение ингибитора протонной помпы эзомепразола (40 мг в день в течение 6 дней) с разовой дозой кабозантиниба 100 мг у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимому влиянию на экспозицию (AUC) кабозантиниба в плазме крови. Коррекция дозы не требуется при совместном применении кабозантиниба с препаратами, изменяющими рн желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов и антациды).
Ингибиторы MRP2

Данные in vitro демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому совместное применение кабозантиниба с ингибиторами MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови.
Секвестранты желчных кислот

Препараты, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.

Влияние кабозантиниба на другие лекарственные препараты.

Влияние кабозантиниба на фармакокинетику гормональных контрацептивов не изучалось. Поскольку контрацептивный эффект не может быть полностью гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, такой как барьерный метод.
Из-за значительного связывания кабозантиниба с белками плазмы крови возможно взаимодействие с варфарином, основанного на механизме вытеснения из связи с белками. В случае их одновременного применения следует контролировать значения международного нормализованного отношения (МНО).
Субстраты Р-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором транспортной активности Р-гликопротеина (IC₅₀ = 7,0 мкМ), но не является субстратом Р-гликопротеина. В связи с этим при совместном применении кабозантиниба и субстратов Р-гликопротеина, кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Особые указания

Так как большинство побочных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменения дозы препарата. Побочные реакции, которые обычно проявляются в начале лечения, включают гипокальциемии), гипокалиемию, тромбоцитопению, повышение артериального давления, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурию и отклонения со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота).
В опорном клиническом исследовании (METEOR) у пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии, снижение дозы и временное прекращение терапии по причине развития нежелательных явлений произошли соответственно у 59,8% и 70% пациентов, получавших кабозантиниб. Снижение дозы дважды потребовалось у 19,3% пациентов. Среднее время до первого снижения дозы составляло 55 дней, а до временного прекращения терапии – 38 дней.
В клиническом исследовании (CABOSUN) у пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших предварительного лечения, снижение дозы и временное прекращение терапии произошли у 46% и 73% пациентов, получавших кабозантиниб, соответственно.
Перфорации и свищи

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в желудочно-кишечный тракт или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а в последствии таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска для развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией желудочно-кишечного тракта или свищом, которые невозможно контролировать должным образом.
Тромбоэмболия

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной тромбоэмболии. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения.
Кровотечение

При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого кровотечения. Пациенты с тяжелым кровотечением в анамнезе должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом. Кабозантиниб не следует назначать пациентам, которые находятся в группе риска или имеют тяжелое кровотечение в анамнезе.
Осложнения заживления раны

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую операцию, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства.
Артериальная гипертензия

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение по стандартной схеме. В случае стойкого повышения артериального давления, несмотря на использование антигипертензивных средств, дозу кабозантиниба следует уменьшить. Кабозантиниб следует отменить, если артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае развития гипертонического криза, терапию кабозантинибом следует прекратить.
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии. При развитии тяжелого синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии достигнет 1 степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозы.
Протеинурия

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития протеинурии. Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать белок в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома кабозантиниб следует отменить.
Задний обратимый лейкоэнцефалопатический синдром

При приеме кабозантиниба наблюдалось развитие заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, так же известного как синдром задней обратимой энцефалопатии. У каждого пациента с множественными симптомами, включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или изменение психического статуса необходимо рассматривать возможность развития данного синдрома. Лечение кабозантинибом следует отменять при развитии заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.
Удлинение QT интервала

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний).
Индукторы и ингибиторы CYP3A4

Кабозантиниб является субстратом для CYP3A4. Одновременное введение кабозантиниба с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении кабозантиниба с препаратами, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4.
Одновременное применение кабозантиниба с мощным индуктором CYP3A4 рифампицином приводило к снижению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Следует избегать длительного приема препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4, на фоне лечения кабозантинибом.
Субстраты Р-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором транспортной активности гликопротеина Р (IC₅₀ = 7,0 мкМ), но не является субстратом гликопротеина Р. В связи с этим при совместном введении кабозантиниба и субстратов гликопротеина Р, кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами гликопротеина Р (например, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).
Ингибиторы MRP2

Прием ингибиторов MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови, в связи с чем следует соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами MRP2 (например, циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин).
Вспомогательные вещества

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция не следует принимать кабозантиниб.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Кабозантиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Побочные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 40 мг, 60 мг.
По 30 таблеток вместе с силикагелем (3 контейнера с силикагелем по 1 г каждый) и полиэфирным волокном во флакон из полиэтилена высокой плотности. 1 флакон с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Производитель/Фасовщик (первичная упаковка)/Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка:

Патеон Инк.
2100 Синтекс Корт, Миссиссога, Онтарио, Канада L5N 7К9

Производитель, осуществляющий выпускающий контроль качества:

Патеон Франс
40 Бульвар Шампаре, 38300 Бургуин Жалльё, Франция

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей.

Владелец регистрационного удостоверения:
Ипсен Фарма, Франция.

В случае необходимости, претензии потребителей направлять по адресу представителя компании в РФ:
109147, Москва, ул. Таганская, 17-23

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Кабометикс (Кабозантиниб)

МНН: Кабозантиниб

Производитель: Патеон Инк.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Кабозантиниб

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№025810

Информация о регистрации в РК:
20.05.2022 — 20.05.2027

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое наименование

Кабометикс

Международное непатентованное название

Кабозантиниб

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 40 мг, 60 мг

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические
и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты.
Протеинкиназы ингибиторы. Кабозантиниб.

Код АТX
L01ХЕ26

Показания к применению

Почечно-клеточный
рак

Препарат
Кабометикс предназначен в качестве монотерапии для лечения
распространённого почечно-клеточного рака:

—
у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не
получавших ранее терапию;

—
у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными
препаратами (VEGF-таргетная терапия).

Препарат
Кабометикс в комбинации с ниволумабом предназначен в качестве первой
линии лечения распространённого почечно-клеточного рака у взрослых
пациентов.

Печеночно-клеточный
рак

Препарат
Кабометикс предназначен в качестве монотерапии для лечения
печеночно-клеточного рака у взрослых пациентов, после предшествующей
терапии сорафенибом.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу
(веществам) или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Необходимые меры предосторожности при применении

Так
как большинство побочных реакций развивается на ранней стадии
лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение
первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость
изменение дозы препарата. Побочные реакции, которые обычно
проявляются в начале лечения, включают гипокальциемию, гипокалиемию,
тромбоцитопению, повышение артериального давления,
ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная
эритродизестезия), протеинурию и отклонения со стороны
желудочно-кишечного тракта (боль в животе, воспаление слизистой
оболочки, запор, диарея, рвота).

Устранение
нежелательных реакций может потребовать временного прекращения
терапии или снижения дозы. Пациентам с печеночной недостаточностью
легкой или средней степени тяжести рекомендуется более тщательное
наблюдение за состоянием.

Гепатотоксичность

У
пациентов, принимающих кабозантиниб, часто наблюдаются отклонения от
нормы биохимических показателей функции печени (увеличение
аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминострансферазы (АСТ) и
билирубина). Рекомендуется провести анализы для оценки состояния
печени (АЛТ, АСТ и билирубин) до начала лечения кабозантинибом и
тщательно контролировать во время лечения. Для пациентов с ухудшением
биохимических показателей функции печени, которые считаются
связанными с лечением кабозантинибом (то есть, когда альтернативная
причина не очевидна), следует соблюдать рекомендации по изменению
дозы в Таблице 1.

При
применении кабозантиниба в комбинации с ниволумабом, у пациентов с
почечно-клеточным раком отмечалась более высокая частота повышения
активности АЛТ и АСТ 3 и 4 степени тяжести в сравнении с монотерапией
кабозантинибом. Перед началом лечения и периодически в течение всего
периода лечения следует контролировать ферменты печени. Необходимо
следовать руководствам по лечению для обоих препаратов.

Кабозантиниб
выводится преимущественно через печень. Рекомендуется тщательный
мониторинг общей безопасности у пациентов с печеночной
недостаточностью легкой или средней степени тяжести. У более высокой
относительной доли пациентов с печеночной недостаточностью средней
степени тяжести (Чайлд-Пью B) развилась печеночная энцефалопатия во
время терапии кабозантинибом.

Кабометикс
не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной
недостаточностью.

Печеночная
энцефалопатия

В
клиническом исследовании у пациентов с печеночно-клеточным раком
печеночная энцефалопатия чаще отмечалась в группе пациентов,
принимавших кабозантиниб, чем в группе плацебо. Диарея, рвота,
снижение аппетита и нарушение баланса электролитов были связаны с
приемом кабозантиниба. У пациентов с печеночно-клеточным раком с
нарушением функции печени такие не печеночные реакции могут быть
провоцирующими факторами для развития печеночной энцефалопатии.
Пациентов следует контролировать на предмет признаков и симптомов
печеночной энцефалопатии.

Перфорации
и свищи

При
приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных
перфораций и свищей желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным
исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника
(например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или
аппендицит), инфильтрацией опухоли в желудочно-кишечный тракт или
осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда
это связано с медленным или неполным заживлением раны) должны
тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а в
последствии таких пациентов следует тщательно контролировать на
предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и
сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска
для развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом
у пациентов с перфорацией желудочно-кишечного тракта или свищом,
которые невозможно контролировать должным образом.

Нарушения
со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея,
тошнота/рвота, снижение аппетита и стоматит/боль в ротовой полости
были одними из наиболее часто встречающихся побочных реакций со
стороны желудочно-кишечного тракта. Для предотвращения обезвоживания,
электролитного дисбаланса и потери веса следует начать
незамедлительное медицинское лечение, включая симптоматическое
лечение противорвотными средствами, противодиарейными препаратами или
антацидами. Временное прекращение терапии или уменьшение дозы, или
постоянное прекращение приема кабозантиниба следует рассматривать в
случае устойчивых или повторяющихся существенных побочных реакций со
стороны желудочно-кишечного тракта (см. Таблицу 1).

Тромбоэмболия

При
приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной
тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной
тромбоэмболии, иногда с летальным исходом. Кабозантиниб должен
применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе
риска или имеют в анамнезе такие случаи. В клиническом исследовании у
пациентов с печеночно-клеточным раком, принимавших кабозантиниб,
наблюдался тромбоз воротной вены, включая одно событие с летальным
исходом. Пациенты с инвазией воротной вены в анамнезе, по-видимому,
имели более высокий риск развития тромбоза воротной вены. Следует
отменить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается
острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые
тромбоэмболические осложнения.

Кровотечение

При
приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого
кровотечения, иногда с летальным исходом. Пациенты с тяжелым
кровотечением в анамнезе должны тщательно оцениваться до начала
лечения кабозантинибом. Кабозантиниб не следует назначать пациентам,
которые находятся в группе риска или имеют тяжелое кровотечение.

Аневризмы
и расслоения артерии

Применение
ингибиторов VEGF у пациентов с гипертонией или без нее может
способствовать образованию аневризм и/или расслоениям артерии.
Пациенты с факторами риска, такими как гипертензия или аневризма в
анамнезе, должны тщательно оцениваться до начала лечения
кабозантинибом.

Тромбоцитопения

В
клиническом исследовании у пациентов с печеночно-клеточным раком
отмечались тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов. Во
время лечения кабозантинибом следует контролировать уровень
тромбоцитов и изменять дозу в зависимости от тяжести тромбоцитопении
(см. Таблицу 1).

Осложнения
заживления раны

При
приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений
заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по
крайней мере, за 28 дней до запланированной операции, включая
стоматологическую операцию, если это возможно. Решение возобновить
терапию кабозантинибом после операции должно основываться на
клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить
терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны,
требующими медицинского вмешательства.

Артериальная
гипертензия

При
приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной
гипертензии. Артериальное давление должно надлежащим образом
контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения
кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие
артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение по
стандартной схеме. В случае стойкого повышения артериального
давления, несмотря на использование антигипертензивных средств, дозу
кабозантиниба следует уменьшить. Кабозантиниб следует отменить, если
артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на
антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае
гипертонического криза, терапию кабозантинибом следует прекратить.

Остеонекроз

При
приеме кабозантиниба наблюдались случаи остеонекроза челюсти. Перед
началом приема кабозантиниба и периодически во время терапии
кабозантинибом следует проводить осмотр полости рта. Следует
проинформировать пациентов о правилах гигиены полости рта. Лечение
кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до
запланированной стоматологической операции или инвазивных
стоматологических процедур, если это возможно. Следует соблюдать
осторожность у пациентов, получающих препараты, вызывающие
остеонекроз челюсти, такие как бисфосфонаты. Кабозантиниб следует
отменить у пациентов с остеонекрозом челюсти.

Ладонно-подошвенный
синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия)

При
приеме кабозантиниба повышен риск возникновения ладонно-подошвенного
синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии). При развитии
тяжелого ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной
эритродизестезии) следует рассмотреть возможность временного
прекращения терапии кабозантинибом. Когда ладонно-подошвенный
синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) достигнет 1
степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более
низкой дозой.

Протеинурия

При
приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития протеинурии.
Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать
белок в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома
кабозантиниб следует отменить.

Задний
обратимый лейкоэнцефалопатический синдром

При
приеме кабозантиниба наблюдалось развитие заднего обратимого
лейкоэнцефалопатического синдрома, так же известного как синдром
задней обратимой энцефалопатии. Возможность развития этого синдрома
следует рассматривать у любого пациента с множественными симптомами,
включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения,
спутанность сознания или изменение психического статуса. Лечение
кабозантинибом следует отменить у пациентов при развитии заднего
обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.

Удлинение
QT интервала

Кабозантиниб
следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала
QT в анамнезе, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или
у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или
нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения
кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и
концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний).

Дисфункция
щитовидной железы

Всем
пациентам рекомендуется базовая лабораторная оценка функции
щитовидной железы. Пациентов с гипотиреозом в анамнезе или
гипертиреозом следует лечить в соответствии со стандартной
медицинской практикой до начала терапии кабозантинибом. Во время
лечения кабозантинибом следует тщательно наблюдать за всеми
пациентами на предмет признаков и симптомов дисфункции щитовидной
железы. На протяжении всего лечения кабозантинибом следует
периодически контролировать функцию щитовидной железы. Пациентов, у
которых развивается дисфункция щитовидной железы, следует лечить в
соответствии со стандартной медицинской практикой.

Отклонения
от нормы биохимических лабораторных показателей

Увеличенная
частота нарушений электролитного баланса (включая гипо- и
гиперкалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию, гипонатриемию) была
связана с приемом кабозантиниба. Рекомендуется контролировать
биохимические параметры во время лечения кабозантинибом и назначать
соответствующую заместительную терапию в соответствии со стандартной
клинической практикой, если это необходимо. Случаи печеночной
энцефалопатии у пациентов с печеночно-клеточным раком могут быть
обусловлены развитием нарушений водно-электролитного баланса.
Временное прекращение терапии или уменьшение дозы, или постоянное
прекращение приема кабозантиниба следует рассматривать в случае
устойчивых или повторяющихся существенных отклонений от нормы (см.
Таблицу 1).

Индукторы
и ингибиторы CYP3A4

Кабозантиниб
является субстратом для CYP3A4. Одновременное введение кабозантиниба
с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению
экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Необходимо соблюдать
осторожность при применении кабозантиниба с препаратами, которые
являются мощными ингибиторами CYP3A4. Одновременное применение
кабозантиниба с мощным индуктором CYP3A4 рифампицином приводило к
снижению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Следует избегать
длительного приема препаратов, которые являются мощными индукторами
CYP3A4, на фоне лечения кабозантинибом

Субстраты
Р-гликопротеина

Кабозантиниб
является ингибитором (IC50
= 7,0 мкМ), но не субстратом, транспортной активности P-гликопротеина
в системе двунаправленного анализа с использованием MDCK-MDR1-клеток.
Таким образом, кабозантиниб может иметь способность увеличивать
концентрации совместно вводимых субстратов P-гликопротеина в плазме
крови. Пациенты должны быть предупреждены о возможном воздействии при
одновременном применении кабозантиниба и субстратов P-гликопротеина
(например, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана
этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин,
саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Ингибиторы
MRP2

Прием
ингибиторов MRP2 может привезти к повышению концентрации
кабозантиниба в плазме крови, в связи с чем следует соблюдать
осторожность при одновременном применении с ингибиторами MRP2
(например, циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин) (см. раздел 4.5).

Вспомогательные
вещества

Противопоказано
лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента
Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Взаимодействия
с другими лекарственными препаратами

Ингибиторы
и индукторы CYP3A4

Одновременное
применение мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола (400 мг в день в
течение 27 дней) здоровыми добровольцами с однократным введением
кабозантиниба уменьшало клиренс кабозантиниба (на 29 %) и повышало
экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC увеличивалась на 38 %).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных
ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин,
кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом.

Одновременное
применение мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг ежедневно в
течение 31 дня) здоровыми добровольцами с однократным введением
кабозантиниба увеличивало клиренс кабозантиниба (в 4,3 раза) и
уменьшало экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC уменьшалась на
77 %). Следует избегать постоянного совместного применения мощных
индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин,
фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой
продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом.

Препараты,
изменяющие рН желудочного сока

Совместное
применение ингибитора протонной помпы эзомепразола (40 мг в день в
течение 6 дней) с разовой дозой кабозантиниба 100 мг у здоровых
добровольцев не приводило к клинически значимому влиянию на
экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC). Коррекция дозы не
требуется при совместном применении препаратов, изменяющих рН
желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты
Н2-гистаминовых рецепторов и антациды), с кабозантинибом.

Ингибиторы
MRP2

Данные
in vitro
демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому
введение ингибиторов MRP2 может привезти к повышению концентрации
кабозантиниба в плазме крови.

Секвестранты
желчных кислот

Препараты,
связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и
колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его
абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению
экспозиции в плазме крови. Клиническое значение этого потенциального
взаимодействия неизвестно.

Влияние
кабозантиниба на другие лекарственные препараты.

Влияние
кабозантиниба на фармакокинетику гормональных конрацептивов не
изучалось. Поскольку контрацептивный эффект не может быть полностью
гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод
контрацепции, такой как барьерный метод.

Из-за
значительного связывания кабозантиниба с белками плазмы крови
возможно взаимодействие с варфарином, основанного на механизме
вытеснения из связи с белками. В случае их одновременного применения
следует контролировать значения международного нормализованного
отношения (МНО).

Субстраты
Р-гликопротеина

Кабозантиниб
является ингибитором транспортной активности Р-гликопротеина (IC50
= 7,0 мкМ), но не является субстратом Р-гликопротеина. В связи с
этим, при совместном применении кабозантиниба и субстратов
Р-гликопротеина, кабозантиниб может увеличивать концентрации
последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны
быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном
применении с субстратами Р-гликопротеина (например, фексофенадин,
алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин,
маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин,
талинолол, толваптан).

Специальные предупреждения

Почечная
недостаточность

Кабозантиниб
следует применять с осторожностью у пациентов с почечной
недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Кабозантиниб не
рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной
недостаточностью, так как безопасность и эффективность в этой
популяции не установлены.

Поченочная
недостаточность

У
пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести
коррекция дозы не требуется. Имеются ограниченные данные у пациентов
с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью B).
Какие-либо конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют.
Рекомендуется тщательный мониторинг общей безопасности у таких
пациентов. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с
тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью С), так как
клинический опыт применения у таких пациентов отсутствует.

Пациенты
с сердечной недостаточностью

Имеются
ограниченные данные у пациентов с сердечной недостаточностью.
Какие-либо конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют.

Применение
в педиатрии

Безопасность
и эффективность кабозантиниба у детей и подростков в возрасте до 18
лет не установлены. Данные отсутствуют.

Во
время беременности или лактации

Беременность

Исследования
кабозантиниба у беременных женщин не проводились. Исследования на
животных показали эмбриофетальный и тератогенный эффекты.
Потенциальный риск для человека неизвестен. Кабозантиниб не следует
использовать во время беременности, только если клиническое состояние
женщины не требует лечения кабозантинибом.

Лактация

Неизвестно,
происходит ли экскреция кабозантиниба и/или его метаболитов с грудным
молоком. Из-за потенциального вреда для ребенка следует прекратить
грудное вскармливание во время лечения кабозантинибом и в течение как
минимум 4 месяцев после завершения терапии.

Фертильность

Данные
о влиянии на фертильность отсутствуют. Основываясь на доклинических
данных по безопасности, фертильность мужчин и женщин может быть
нарушена на фоне лечения кабозантинибом. И мужчинам, и женщинам
следует посоветовать обратиться за консультацией специалиста и
рассмотреть вопрос о сохранении репродуктивной функции до начала
лечения.

Особенности
влияния препарата на способность управлять транспортным средством или
потенциально опасными механизмами

Кабозантиниб
оказывает незначительное влияние на способность управлять
транспортными средствами и механизмами. Побочные реакции, такие как
усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует
соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.

Рекомендации по применению

Режим
дозирования

Кабометикс
в качестве монотерапии

Для
пациентов с почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком
рекомендуемая доза препарата Кабометикс составляет 60 мг один раз в
день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется
клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой
токсичности.

Кабометикс
в комбинации с ниволумабом в качестве первой линии лечения
распространённого почечно-клеточного рака

Рекомендуемая доза препарата Кабометикс составляет 40
мг один раз в день в комбинации с ниволумабом, вводимым внутривенно в
дозе 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Лечение
препаратом Кабометикс следует продолжать до прогрессирования
заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Лечение
ниволумабом должно продолжаться до прогрессирования заболевания, до
развития неприемлемой токсичности или до 24 месяцев у пациентов без
прогрессирования заболевания

Коррекция
лечения

При
развитии нежелательных реакций может потребоваться временное
прекращение терапии и/или снижение дозы препарата Кабометикс (см.
Таблицу 1). Когда требуется снижение дозы, рекомендуется уменьшить
сначала до 40 мг ежедневно, а затем до 20 мг в день. При приеме
препарата Кабометикс в комбинации с ниволумабом, рекомендуется
уменьшить дозу препарата Кабометикс сначала до 20 мг в день, а затем
до 20 мг через день (см. рекомендуемую коррекцию лечения в Инструкции
по медицинскому применению лекарственного препарата ниволумаб).

Временное
прекращение терапии рекомендуется при развитии нежелательных реакций
3 или большей степени тяжести или при непереносимой токсичности 2
степени. Снижение дозы рекомендуется в том случае, когда
нежелательные реакции будут постоянными, могут стать серьезными или
непереносимыми.

Если
пациент пропустил прием препарата, пропущенная доза не должна
приниматься, если до приема следующей дозы осталось меньше 12 часов.

Таблица
1 Рекомендуемая коррекция дозы препарата Кабометикс в случае
развития нежелательных реакций

Нежелательная реакция и степень тяжести	Коррекция лечения
Нежелательные реакции 1 и 2 степени тяжести, которые являются переносимыми и легко купируются	Корректировка дозы обычно не требуется. Рассматривается возможность проведения симптоматического лечения в соответствии с показаниями.
Нежелательные реакции 2 степени, которые являются непереносимыми и не могут быть купированы уменьшением дозы или симптоматическим лечением.	Временно прекращают лечение до тех пор, пока нежелательная реакция не будет устранена до ≤ 1 степени тяжести. Проводят симптоматическое лечение в соответствии с показаниями. Рассматривают повторное начало лечения при сниженной дозе.
Нежелательные реакции 3 степени (кроме клинически несущественных отклонений лабораторных показателей от нормы)	Временно прекращают лечение до тех пор, пока нежелательная реакция не будет устранена до ≤ 1 степени тяжести. Проводят симптоматическое лечение в соответствии с показаниями. Рассматривают повторное начало лечения при сниженной дозе.
Нежелательные реакции 4 степени (кроме клинически несущественных отклонений лабораторных показателей от нормы)	Временно прекращают лечение. Проводят соответствующее лечение. Если нежелательная реакция разрешается до ≤ 1 степени тяжести, повторно начинают лечение препаратом Кабометикс при уменьшенной дозе. Если неблагоприятная реакция не устраняется, навсегда прекращают терапию препаратом Кабометикс .
Повышение активности ферментов печени у пациентов с почечно-клеточным раком, получавших препарат Кабометикс ® в сочетании с ниволумабом
Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) >3 раза, но ≤10 раз от верхней границы нормы (ВГН) без сопутствующего увеличения общего билирубина ≥2 раза от ВГН	Временно прекращают лечение препаратом Кабометикс ® и ниволумабом до тех пор, пока нежелательная реакция не будет устранена до ≤1 степени тяжести. Может быть рассмотрена терапия глюкокортикостероидами. Рассматривают повторное начало лечения одним лекарственным препаратом или последовательное возобновление приема обоих лекарственных препаратов после разрешения нежелательной реакции.
АЛТ или АСТ >10 раз или >3 раз от ВГН с сопутствующим увеличением общего билирубина ≥2 раза от ВГН	Прекращают терапию препаратом Кабометикс и ниволумабом. Может быть рассмотрена терапия глюкокортикостероидами при подозрении на иммуно-опосредованную реакцию.

Примечание:
Степени токсичности приведены в соответствии с Общими
терминологическими критериями нежелательных явлений Национального
института онкологии, версия 4.

Меры,
которые необходимо принять в случае передозировки

Специального
антидота для лечения передозировки кабозантинибом нет, возможные
симптомы передозировки не установлены.

В
случае подозрения на передозировку, следует прекратить применение
кабозантиниба и обеспечить поддерживающий уход. Клинико-лабораторные
параметры метаболизма должны контролироваться не реже одного раза в
неделю для выявления и оценки любых возможных изменений. При
проявлениях, связанных с передозировкой, следует проводить
симптоматическую терапию.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются
при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом
случае (при необходимости)

Кабозантиниб
в качестве монотерапии

Очень
часто:

—
анемия, тромбоцитопенияa

—
гипотиреозc

—
снижение аппетита, гипомагниемияb,
гипокалиемияb,
гипоальбуминемияb

—
дисгевзия, головная боль, головокружение

—
повышение артериального давленияe,
кровотечение*

—
дисфония, диспноэ, кашель

—
диарея*, тошнота,
рвота, стоматит, запор, боль в животеd,
диспепсия, боль верхней части живота

—
ладонно-подошвенный
синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), сыпь

—
боль в конечностях

—
слабость, воспаление слизистой, астения, периферический отёк

—
снижение массы тела, повышение активности АЛТ
и АСТ в плазме крови

Часто:

—
абсцесс

—
нейтропенияa,
лимфопенияa

—
дегидратация, гипофосфатемияb,
гипонатриемияb,
гипокальциемияb,
гиперкалиемияc,
гипербилирубинемияc,
гипергликемияc,
гипогликемияb

—
периферическая нейропатия (включая сенсорную)

—
шум в ушах

—
тромбоз глубоких вен, венозный тромбоз, артериальный тромбоз

—
легочная эмболия

—
перфорация желудочно-кишечного тракта*,
свищ*,
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, боль в ротовой
полости, сухость во рту, дисфагия, глоссодиния

—
печеночная энцефалопатия*

—
зуд, алопеция, сухость кожи, акнеформный дерматит, изменение цвета
волос, гиперкератоз

—
мышечный спазм, боль в суставах

—
протеинурия

—
повышение активности щелочной фосфатазы в
крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы,

повышение
концентрации креатинина в крови, повышение активности амилазы,
повышение активности липазы, повышение концентрации холестерина в
кровиc,
повышение концентрации триглицеридов в кровиc

Нечасто:

—
судороги

—
панкреатит

—
холестатический гепатит

—
остеонекроз челюсти

—
осложнение заживления раныf

Неизвестно:

—
нарушение мозгового кровообращения;

—
инфаркт миокарда;

—
аневризмы и расслоения артерии;

Следующие термины были
объединены для получения соответствующей частотной категоризации:

a Пониженные гематологические
параметры: лимфопения и снижение количества лимфоцитов; нейтропения и
снижение количества нейтрофилов; тромбоцитопения и снижение
количества тромбоцитов.

b Пониженные биохимические
параметры: гипоальбуминемия и снижение альбумина в крови;
гипокальциемия и снижение кальция в крови; гипогликемия и снижение
глюкозы в крови; гипокалиемия и снижение калия в крови; гипомагниемия
и снижение магния в крови; гипонатриемия и снижение натрия в крови;
гипофосфатемия и снижение фосфатов в крови.

с Повышенные биохимические параметры: повышение
холестерина в крови и гиперхолестеринемия; гипербилирубинемия и
повышение билирубина в крови; гипергликемия и повышение глюкозы в
крови; гипотиреоз и повышение тиреотропного гормона в крови;
гиперкалиемия и повышение калия в крови; повышение триглицеридов в
крови и гипертриглицеридемия.

d
Боль в животе, дискомфорт в животе, боль в верхней части живота и
боль в нижней части живота

e
Повышение артериального давления и повышение кровяного давления

f
Нарушение заживления тканей и местные постоперационные осложнения

Кабозантиниб
в комбинации с ниволумабом

Очень
часто:

—
инфекция верхних дыхательных путей;

—
гипотиреоз, гипертиреоз;

— снижение
аппетита;

—
дисгевзия, головокружение, головная боль;

—
повышение артериального давления;

—
дисфония, диспноэ, кашель;

— диарея,
рвота, тошнота, запор, стоматит, боль в животе, диспепсия;

—
ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная
эритродизестезия), сыпьс,
зуд;

—
скелетно-мышечная больd,
боль в суставах, мышечный спазм;

—
протеинурия;

—
слабость, лихорадка, отёк;

—
повышение активности АЛТ и АСТ в плазме крови, гипофосфатемия,
гипокальциемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипергликемия,
лимфопения, повышение активности щелочной фосфатазы в крови,
повышение активности липазы, повышение активности амилазы,
тромбоцитопения, повышение концентрации креатинина в крови, анемия,
лейкопения, гиперкалиемия, нейтропения, гиперкальциемия,
гипогликемия, гипокалиемия, повышение общего билирубина,
гипермагниемия, гипернатриемия, снижение массы тела

Часто:

—
пневмония;

—
эозинофилия;

—
гиперчувствительность (включая
анафилактическую реакцию)

—
недостаточность коры надпочечников

—
дегидратация;

—
периферическая нейропатия;

— шум в
ушах;

— сухость
глаза, нечёткость зрения;

—
мерцательная аритмия, тахикардия;

— тромбозa

—
пневмонит, легочная эмболия, кровотечение
из носа, плевральный выпот;

— колит,
гастрит, боль в ротовой полости, сухость во рту, геморрой;

— гепатит;

—
алопеция, сухость кожи, эритема, изменение цвета
волос;

— артрит;

— почечная
недостаточность, острая почечная недостаточность;

— боль,
боль в груди;

—
повышение концентрации холестерина в крови, повышение концентрации
триглицеридов в крови

Нечасто:

—
реакция гиперчувствительности, связанная с
инфузией;

—
гипофизит, тиреоидит;

—
аутоиммунный энцефалит,
синдром Гийена — Барре, миастенический синдром;

— увеит;

—
миокардит;

—
панкреатит, перфорация тонкого кишечникаb,
глоссодиния;

— псориаз,
крапивница;

—
миопатия, остеонекроз челюсти, свищ;

— нефрит

Частота
нежелательных реакций, представленная в таблице 3, не может быть
полностью связана с терапией кабозантинибом, а может также включать
вклад основного заболевания или ниволумаба, используемого в
комбинации.

а Тромбоз — это сложный термин, который включает тромбоз
воротной вены, тромбоз легочной вены, легочный тромбоз, тромбоз
аорты, артериальный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз
подвздошной вены, тромбоз полой вены, венозный тромбоз, тромбоз вен
конечностей.

b
О летальных случаях было сообщено

с Сыпь — это сложный термин, который включает дерматит,
акнеформный дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативную сыпь,
эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, макулезную сыпь,
макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и
медикаментозную сыпь.

d Скелетно-мышечная боль — это
сложный термин, который включает боль в спине, боль в костях,
скелетно-мышечную боль в груди, скелетно-мышечный дискомфорт,
миалгию, боль в шее, боль в конечностях, боль в позвоночнике.

e Частота лабораторных
показателей – отражает долю пациентов, у которых наблюдалось
ухудшение по сравнению с исходным уровнем при лабораторных
измерениях, за исключением снижения массы тела, повышения
концентрации холестерина в крови и повышения концентрации
триглицеридов в крови

При
возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к
медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в
информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на
лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности
лекарственных препаратов

РГП
на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и
медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического
контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав
лекарственного препарата

Состав на 1 таблетку:

20 мг

активное вещество
– кабозантиниба
(S)-малата в пересчете на
кабозантиниб 20 мг — 25,34 мг

вспомогательные
вещества: целлюлоза микрокристаллическая
(PH-102)
31,08 мг, лактоза безводная (60М) 15,54 мг, гидроксипропилцеллюлоза
(EXF)
2,400 мг, натрия кроскармеллоза 4,800 мг, кремния диоксид коллоидный
(безводный) 0,2400 мг, магния стеарат 0,6000 мг, Опадрай®
желтый
(03K92254) 3,200 мг.

40 мг

активное вещество – кабозантиниба
(S)-малата в пересчете на
кабозантиниб 40 мг — 50,69 мг

вспомогательные
вещества: целлюлоза микрокристаллическая
(РН-102) 62,16 мг, лактоза безводная (60М) 31,07 мг,
гидроксипропилцеллюлоза (EXF)
4,800 мг, кроскармеллоза натрия
9,600 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) 0,4800 мг, магния
стеарат 1,200 мг, Опадрай®
желтый
(03K92254) 6,400 мг.

60 мг

активное вещество – кабозантиниба
(S)-малата в пересчете на
кабозантиниб 60 мг — 76,03 мг

вспомогательные
вещества: целлюлоза микрокристаллическая
(РН-102) 93,24 мг, лактоза безводная (60М) 46,61 мг,
гидроксипропилцеллюлоза (EXF)
7,200 мг, кроскармеллоза натрия 14,40 мг, кремния
диоксид коллоидный (безводный) 0,7200 мг, магния стеарат 1,800 мг,
Опадрай®
желтый (03K92254) 9,600 мг.

Состав
Опадрай®
желтый (03K92254): гипромеллоза (НРМС) 2910
, титана диоксид (Е171), триацетин, железа оксид желтый (Е172).

Описание
внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглой формы, с
маркировкой «ХL» на одной стороне и «20» на
другой стороне (для дозировки 20 мг).

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, треугольной формы, с
маркировкой «ХL» на одной стороне и «40» на
другой стороне (для дозировки 40 мг).

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальной формы, с
маркировкой «ХL» на одной стороне и «60» на
другой стороне (для дозировки 60 мг).

Форма выпуска и упаковка

По
30 таблеток вместе с силикагелем (3 контейнера с силикагелем по 1 г
каждый) и полиэфирным волокном во флакон из полиэтилена высокой
плотности. 1 флакон с инструкцией по медицинскому
применению на казахском и русском языках помещают
в пачку из картона.

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить
в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Сведения о
производителе

Патеон Инк.

2100
Синтекс Корт, Миссиссога, Онтарио, Канада L5N 7K9

Тел:
+33158335000

Факс:
+33158335003

www.ipsen.com

Держатель регистрационного удостоверения

Ипсен
Фарма

Набережная
Жорж Горз, 65, Булонь-Бийянкур, F-92100 Франция

Тел:
+33158335000

Факс:
+33158335003

www.ipsen.com

Наименование, адрес и контактные
данные (телефон, факс, электронная почта) организации
на
территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) 
по качеству лекарственных  средств  от потребителей и 
ответственной
за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства

ТОО «Ипсен Фарма Казахстан»,

050040,
г. Алматы, ул. Байзакова, 280, н.п.15к,

Т/ф: +7
(727) 2646448

Тел: +7701
309 43 73

pharmacovigilance.kazakhstan@ipsen.com

Кабометикс_ЛВ__каз.doc	0.18 кб
Кабометикс_ИМП_рус.docx	0.06 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники.

Новости онкологии

26.01.2021

Комбинация ниволумаба и кабозантиниба становится новой опцией терапии метастатического рака почки

22 января 2021 года Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило комбинацию ингибитора PD-1 ниволумаба и таргетного препарата кабозантиниба в качестве терапии первой линии у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР).

Ранее результаты рандомизированного исследования 3 фазы CheckMate 9ER, в котором оценивали эффективность ниволумаба в комбинации с кабозантинибом в первой линии метастатического светлоклеточного ПКР, были представлены на конгрессе ESMO 2020.

651 пациент был стратифицирован по шкале риска IMDC, экспрессии PD-L1 и региону и рандомизирован в соотношении 1:1 в группу ниволумаба в дозе 240 мг внутривенно, каждые 2 недели и кабозантиниба 40 мг перорально 1 раз в сутки (N=323) или в группу сунитиниба 50 мг перорально в режиме 4/2 (N=328). Лечение проводилось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования по данным оценки слепого независимого центрального анализа. Вторичные конечные точки включали общую выживаемость, частоту объективных ответов и безопасность.

При медиане наблюдения 18,1 месяца все три конечные точки были достигнуты. Комбинация по сравнению с сунитинибом достоверно увеличила выживаемость без прогрессирования (HR=0,51; P<0,0001; медиана 16,6 и 8,3 мес. соответственно), общую выживаемость (HR=0,60; P=0,0010; медианы не достигнуты) и частоту объективных ответов (55,7% и 27,1%; P<0,0001). 8% и 4,6% больных достигли полного ответа соответственно. Медиана продолжительности ответа составила 20,2 мес. против 11,5 мес.

В группе комбинации нежелательные явления 3 степени и выше, обусловленные лечением, наблюдались у 60,6% больных, в группе сунитиниба – у 50,9%. Токсичность привела к прекращению приема сунитиниба у 8,8% больных, ниволумаба или кабозантиниба – у 15,3%, комбинации – у 3,1%, только ниволумаба – у 5,6% и только кабозантиниба – у 6,6%.

Наиболее частыми (≥20%) нежелательными явлениями у пациентов, получавших комбинацию ниволумаба и кабозантиниба, были диарея, утомляемость, гепатотоксичность, ладонно-подошвенный синдром, стоматит, сыпь, гипертония, гипотиреоз, мышечно-скелетные боли, снижение аппетита, тошнота, боль в животе, кашель и инфекции верхних дыхательных путей.

Рекомендуемый FDA режим включает 240 мг ниволумаба каждые 2 недели (30-минутная внутривенная инфузия) или 480 мг каждые 4 недели (30-минутная внутривенная инфузия) в сочетании с кабозантинибом 40 мг перорально один раз в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Источник: веб-сайт FDA.

Комментарий эксперта

Комбинация ниволумаба и кабозантиниба оказалась эффективной, что позволяет ее рассматривать в качестве терапии первой линии метастатического светлоклеточного ПКР. Безусловно, у нас нет еще отдаленных результатов наблюдения, однако первые данные впечатляют. При использовании комбинации риск прогрессирования заболевания снижается почти на 50%, риск смерти на 40%, у половины пациентов развиваются ответы на лечение, которые являются длительными. Впервые в качестве терапии рака почки Европейское общество медицинской онкологии (ESMO), не дожидаясь официальной регистрации комбинации в Европейском союзе, включило ее в свои рекомендации.

Целесообразность сочетания таргетного препарата и иммунотерапии в первой линии не вызывает сомнения. Кабозантиниб изучался в монотерапии у ранее не получавших лечение пациентов в исследовании CABOSUN, но результаты эффективности были довольно дискутабельными – кривые выживаемости кабозантиниба и сунитиниба перекрестились.

Акситиниб – другой компонент схем первой линии с иммунотерапией – также в монорежиме не продемонстрировал преимуществ в рандомизированном исследовании 3 фазы.

Что касается ингибиторов контрольных точек, то уже минимум 3 исследования 2 фазы четко указывают – ни пембролизумаб, ни ниволумаб в монотерапии не имеют тех «революционных» цифр, которые дают комбинации.

Комбинации – залог успеха терапии: кабозантиниб с ниволумабом, акситиниб с пембролизумабом, акситиниб с авелумабом и в скором будущем, как нам сообщил пресс-релиз компаний, ленватиниб с пембролизумабом.

Использовать комбинацию ниволумаба и кабозантиниба можно вне зависимости от группы риска, что делает ее универсальной.

С другой стороны, расплата за сочетание двух механизмов действия – это увеличение токсичности. Авторы исследования CheckMate 9ER заведомо в этом режиме снизили дозу кабозантиниба до 40 мг, ведь в монотерапии кабозантиниб, не самый простой препарат с позиций нежелательных явлений, используется в дозе 60 мг. Тем не менее, несмотря на снижение дозы, мы увидели более высокие уровни токсичности, например, по сравнению с комбинацией ниволумаба и ипилимумаба, если сопоставить цифры с результатами исследования CheckMate 214, что может несколько ограничить возможности применения кабозантиниба/ниволумаба. Например, у пациентов, имеющих сопутствующие заболевания или риск кардиотоксичности, можем ли мы смело назначить таргетно-иммунную комбинацию? Длительное наблюдение позволит собрать больше данных по безопасности, переносимости и частоте отмены терапии при продолжительном ее использовании.

Кабозантиниб показал перспективные результаты в области лечения злокачественных феохромоцитом.

Предварительные данные 2 фазы исследования с участием 14 человек позволяют предположить, что кабозантиниб (Cabometyx/Cometriq, Exelixis) может оказаться полезным в лечении пациентов со злокачественными неоперабельными феохромоцитомами и параганглиомами.

Данные были представлены доктором Camilo Jimenez из центра MD Anderson Cancer Center (Хьюстон, Техас) 18 мая на ежегодной научно-практической конференции American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) 2018 Annual Scientific & Clinical Congress.

85% редких нейроэндокринных опухолей, феохромоцитом и параганглиом, являются доброкачественными. Однако, отсутсвие гистологических, генетических или молекулярных маркеров злокачественности зачастую приводит к тому, что первым обнаруживаемым признаком злокачественности становится наличие метастазов в довольно поздней стадии заболевания.

Злокачественные нейроэндокринные опухоли часто характеризуются повышенной секрецией катехоламинов, высокой опухолевой нагрузкой и низким уровнем общей выживаемости. В настоящий момент отсуствует утвержденная схема лечения этих заболеваний.

Кабозантиниб уже утвержден для лечения распространенной почечноклеточной карциномы (препарат Cabometyx) и метастатического медуллярного рака щитовидной железы (препарат Cometriq). Он является ингибитором тирозинкиназы с антиангиогенными свойствами за счет воздействия на с-Met рецепторы. Мутации гена, кодирующего данный рецептор, встречаются также при феохромоцитомах и параганглиомах.

Клиницисты, назначающие данный препарат, должны быть хорошо знакомы как со всевозможными онкологическими и эндокринологическими манифестациями опухолей, так и с потенциальными токсическими эффектами препарата. Как все ингибиторы тирозинкиназ, препарат имеет значительные побочные эффекты, в том числе такие, как гипертензия, которая особенно опасна для пациентов с нейроэндокринными опухолями. Поэтому необходим постоянный контроль артериального давления, уровня глюкозы и катехоламинов в крови.

В исследование было включено 14 пациентов (7 с феохромоцитомами, 7 с параганглиомами), в их числе 10 пациентов с измеримыми метастазами лимфоузлах, печени или легких, где их размеры возможно оценить радиографически, в отличие от метастазов, локализующихся в костной ткани.

Средний возраст пациентов составил 53 года (от 37 до 79 лет). 12 пациентов предварительно подверглись хирургическому лечению и 6 пациентов получали химиотерапию. Суточная дозировка кабозантиниба первоначально составляла 60 мг, а затем постепенно снижалась титрованием до 20-40 мг в зависимости от переносимости.

Среди 10 пациентов с измеримыми метастазами, 9 достигли частичного либо умеренного ответа по Критериям оценки ответа солидныхопухолей RECIST , а прогрессирование заболевания было отмечено только у одного пациента. Артериальное давление стабилизировалось у 4 пациентов.

Медиана выживаемости без прогрессирования составила 12.1 месяцев, с разбежкой от 0,9 до 37 месяцев. До назначения кабозантиниба данный показатель составлял 5 месяцев (от 0,9 до 8 месяцев).

Среди четырех пациентов с костными метастазами, артериальное давление стабилизировалось у двоих на весь период лечения от 6 до 18 месяцев, что является положительным результатом, так как для костных метастазов характерна наибольшая резистентность ко всем имеющимся методам терапии.

Побочные явления, такие как ладонно-подошвенный синдром, дисгевзия, мукозит, усталость, потеря веса, гипертензия и диаррея, наблюдались у большинства пациентов, однако практически все они были 1 либо 2 степени тяжести. Отмечались единичные случаи роста панкреатических ферментов и прямокишечного свища 3 степени тяжести. Побочных явлений 4 и 5 степеней тяжести зарегистрировано не было.

В настоящий момент 6 пациентов продолжают активное лечение. У трех пациентов наблюдается хорошая переносимость дозировки 60 мг/сутки, у остальных потребовалось снижение дозы до 20 или 40 мг.

По словам доктора David Lieb, председателя конференции и директора программы предоставления стипендий и грантов в области эндокринологии из медицинской школы Eastern Virginia Medical School (Норфолк), кабозантиб может стать потенциальной опцией для пациентов, имеющих данный тип опухолей, характеризующихся высокой смертностью.

Исследование не спонсировалось производителем. По словам доктора Jimenez, деньги на исследование были выделены семьей пациентки, умершей на третьем десятилетии жизни от злокачественной параганглиомы. Доктора Jimenez и Lieb не имеют финансовой заинтересованности в результатах исследования.