Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Кальция фолинат
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
25 мг — флакон — ампула с растворителем 2 мл — контурная ячейковая упаковка — картонная упаковка (пачка) // — По рецепту
25 мг — флакон (5 шт.) — ампула с растворителем 2 мл (5 шт.) — контурная ячейковая упаковка — картонная упаковка (пачка) // — По рецепту
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
50 мг — флакон — ампула с растворителем 2 мл — контурная ячейковая упаковка — картонная упаковка (пачка) // — По рецепту
50 мг — флакон (5 шт.) — ампула с растворителем 2 мл (5 шт.) — контурная ячейковая упаковка — картонная упаковка (пачка) // — По рецепту
Фармакологическое действие
Витамин группы B (витамин Bc, B9). В организме фолиевая кислота восстанавливается до тетрагидрофолиевой кислоты, являющейся коферментом, участвующим в различных метаболических процессах. Необходима для нормального созревания мегалобластов и образования нормобластов. Стимулирует эритропоэз, участвует в синтезе аминокислот (в т.ч. метионина, серина), нуклеиновых кислот, пуринов и пиримидинов, в обмене холина, гистидина. При беременности защищает организм от действия тератогенных факторов. Способствует нормальному созреванию и функционированию плаценты.
Фармакокинетика
После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. Связывание с белками плазмы высокое. Метаболизируется в печени и тканях. Выводится с желчью и с мочой. Проникает через ГЭБ, плаценту, выделяется с грудным молоком.
Показания активных веществ препарата
Кальция фолинат
Макроцитарная гиперхромная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты.
В составе комбинированной терапии следующих заболеваний: анемия и лейкопения, вызванные лекарственными средствами и ионизирующей радиацией; спру; хронические гастроэнтериты; туберкулез кишечника.
На этапе планирования и во время беременности для профилактики развития дефектов нервной трубки у плода при наличии факторов риска у матери.
Лечение мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом или повышенной утилизацией фолиевой кислоты (в т.ч. при беременности, синдроме мальабсорбции).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и применяемой лекарственной формы.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: редко — анорексия, тошнота, вздутие живота, метеоризм, горечь во рту.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции (включая шок).
Аллергические реакции: редко — эритема, сыпь, зуд, крапивница, одышка.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к фолиевой кислоте; длительная терапия пациентов с нелеченым дефицитом кобаламинов (например, пернициозная анемия, недостаточность витамина В12, вегетарианство); злокачественные новообразования; беременные женщины без установленного дефицита фолиевой кислоты и/или наличия факторов риска развития дефектов нервной трубки у плода; период грудного вскармливания — в зависимости от лекарственной формы; детский и подростковый возраст до 18 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение у беременных женщин без установленного дефицита фолиевой кислоты и/или наличия факторов риска развития дефектов нервной трубки у плода. Возможно применение при беременности по показаниям в рекомендуемых дозах.
Возможно применение в период лактации (грудного вскармливания) строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов фолиевой кислоты по противопоказаниям к применению в период грудного вскармливания конкретных лекарственных форм фолиевой кислоты.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Особые указания
При пернициозной анемии фолиевую кислоту следует применять только совместно с цианокобаламином, поскольку фолиевая кислота, стимулируя гемопоэз, не предупреждает развития неврологических осложнений (в т.ч. фуникулярного миелоза).
Длительное применение фолиевой кислоты (особенно в высоких дозах) не рекомендуется из-за риска снижения концентрации в крови цианокобаламина.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с хлорамфениколом, неомицином, полимиксинами, тетрациклинами всасывание фолиевой кислоты уменьшается.
При одновременном применении анальгетиков (длительная терапия), противосудорожных препаратов (в т.ч. фенитоин, карбамазепин), эстрогенов, парентеральных контрацептивов увеличивается потребность в фолиевой кислоте.
При одновременном применении фолиевой кислоты возможно снижение концентрации в плазме фенобарбитала, фенитоина, примидона, повышается риск эпилептического припадка.
При одновременном применении антацидов (в т.ч. препараты кальция, алюминия и магния), колестирамина, сульфонамидов (в т.ч. сульфасалазин) снижается абсорбция фолиевой кислоты. Антациды следует применять спустя 2 ч после приема фолиевой кислоты, колестирамин — за 4-6 ч до или спустя 1 ч после приема фолиевой кислоты.
При одновременном применении метотрексат, пириметамин, триамтерен, триметоприм ингибируют дигидрофолатредуктазу и снижают эффект фолиевой кислоты.
Кальция фолинат-Виал — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-003462
Торговое наименование препарата
Кальция фолинат-Виал
Международное непатентованное наименование
Кальция фолинат
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
Состав
На один флакон:
Активное вещество: кальция фолината моногидрат — 55,9 мг (в пересчете на фолиниевую кислоту — 50,0 мг).
Вспомогательное вещество: метилпарагидроксибензоат — 0,50 мг.
Описание
Пористая масса от светло-желтого до желтого цвета неоднородной окраски. Гигроскопична.
Фармакотерапевтическая группа
Витамин — антидот антагонистов фолиевой кислоты (модификатор биологического действия фторурацила)
Код АТХ
V03AF
Фармакодинамика:
Кальция фолинат является восстановленной формой фолиевой кислоты и используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты. Это соединение известно также как фолиниевая кислота. Антагонист фолиевой кислоты, такой как метотрексат, ингибирует дигидрофолатредуктазу и, тем самым, препятствует образованию из фолиевой кислоты тетрагидрофолата, который служит важным кофактором переноса одноуглеродных остатков в биосинтезе нуклеиновых кислот. В результате происходит блокирование синтеза нуклеиновых кислот и клеточного деления. Кальция фолинат, в отличие от фолиевой кислоты, не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет при его применении восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное действие кальция фолината проявляется только в отношении здоровых клеток. Предотвращает токсическое действие метотрексата на клетки костного мозга и желудочно-кишечного тракта, но не влияет существенно на уже оказанный нефротоксический эффект метотрексата.
Способствует восполнению дефицита фолиевой кислоты в организме Кальция фолинат также может усиливать противоопухолевое действие фторурацила. При взаимодействии этих двух препаратов образуется стабильный комплекс, содержащий тимидилат синтетазу, что ингибирует и подавляет синтез ДНК.
Начало действия препарата: при внутримышечном введении — через 10-20 мин, при внутривенном введении — менее чем через 5 мин. Продолжительность действия препарата, независимо от способа введения, составляет 3-6 часов.
Фармакокинетика:
Максимальная концентрация восстановленного фолата в сыворотке крови достигается при внутримышечном введении препарата в среднем через 40 мин, при внутривенном введении — через 10 мин. Проникает через гематоэнцефалический барьер в умеренных количествах; в большей степени накапливается в печени. Метаболизируется в печени и слизистой оболочке кишечника преимущественно в активный метаболит 5-метилтетрагидрофолат. Период полувыведения — 6 часов независимо от способа введения. Выводится в основном почками — 80-90%, кишечником — 5-8%.
Показания:
— Профилактика токсического действия метотрексата при применении его в высоких дозах;
— интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом, пириметамином);
— колоректальный рак (в составе комплексной терапии с фторурацилом);
— мегалобластная анемия на фоне дефицита фолиевой кислоты (в т.ч. на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы).
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к кальция фолинату или любому другому веществу, входящему в состав препарата;
— мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В12).
С осторожностью:
Алкоголизм, эпилепсия, хроническая почечная недостаточность (ХПН), детский возраст до 2-х лет (безопасность и эффективность для детей не установлены).
Беременность и лактация:
Исследования кальция фолината на репродуктивную функцию у животных и людей не проводились. Неизвестно, оказывает ли кальция фолинат вредное воздействие на плод при назначении препарата беременным и может ли он влиять на репродуктивную функцию. Применение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, проникает ли кальция фолинат в грудное молоко, поэтому при необходимости применения кальция фолината в период лактации необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Способ применения и дозы:
Вводится внутримышечно или внутривенно.
При внутривенном введении в одну минуту следует вводить не более 160 мг кальция фолината из-за содержащегося в растворе кальция.
Перед применением при внутривенном пути введения кальция фолинат можно разводить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы.
При приготовлении раствора для инъекций кальция фолинат можно разводить раствором Рингера, раствором Рингера с лактатом, 10% раствором декстрозы, 5% раствором декстрозы, 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации 0,06 мг/мл до 1 мг/мл. Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 24 часов. Остатки утилизировать.
В связи с тем, что используются разные схемы применения кальция фолината, при выборе конкретной дозы врач должен руководствоваться специальной медицинской литературой.
Профилактика токсического действия метотрексата при применении его в высоких дозах
Приведенные ниже рекомендации могут служить ориентиром для определения доз и схемы применения кальция фолината у взрослых, пожилых пациентов (≥ 65 лет) и детей. Профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах, осуществляется путем парентерального введения у пациентов с синдромом мальабсорбции или другой патологией пищеварительного тракта, когда всасывание в кишечнике может быть затруднено. Дозы 25-50 мг следует вводить парентерально из-за насыщаемой абсорбции кальция фолината в кишечнике.
Доза и длительность применения кальция фолината, прежде всего, зависят от схемы терапии и доз метотрексата, возникновения признаков токсичности и индивидуальных особенностей экскреции метотрексата. Как правило, первая доза кальция фолината составляет 15 мг (6-12 мг/м2), введение начинают через 12-24 часа (не позднее 24 часов) после начала инфузии метотрексата. Эту же дозу вводят каждые 6 часов в течение 72 часов. После парентерального введения нескольких доз препарата можно перейти на применение пероральных форм кальция фолината.
В дополнение к введению кальция фолината при профилактике токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах, являются мероприятия, способствующие ускорению выведения метотрексата (обеспечение усиленного диуреза и защелачивание мочи). Функция почек должна ежедневно контролироваться измерением концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется измерить концентрацию метотрексата в сыворотке крови через 48 часов после начала инфузии. Если остаточная концентрация метотрексата более 0,5 мкмоль/л, то необходима коррекция режима дозирования кальция фолината.
Рекомендуемая коррекция терапии кальция фолинатом при профилактике токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах, в зависимости от его остаточной концентрации
|
Остаточная концентрация метотрексата в крови спустя 48 часов после начала введения метотрексата |
Доза кальция фолината, применяемая каждые 6 часов в течение 48 часов или до снижения концентрации метотрексата ниже 0,05 мкмоль/л |
|
≥ 0,5 мкмоль/л |
15 мг/м2 |
|
≥ 1,0 мкмоль/л |
100 мг/м2 |
|
≥ 2,0 мкмоль/л |
200 мг/м2 |
Цитотоксическая терапия в комбинации с фторурацилом
Используются различные дозы и схемы применения кальция фолината.
Ниже приведены примеры схем введения кальция фолината, которые применялись у взрослых и пожилых пациентов с колоректальным раком.
Недельный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м2 вводят внутривенно болюсно или в дозе 200-500 мг/м2 инфузионно в течение 2-х часов и болюсное введение фторурацила в дозе 500 мг/м2 в середине или в конце инфузии кальция фолината.
Месячный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м2 вводят внутривенно болюсно или в дозе 200-500 мг/м2 инфузионно в течение 2-х часов, с последующим болюсным введением фторурацила в дозе 425 мг/м2 или 370 мг/м2 в течение 5-ти последовательных дней.
Двухмесячный режим: внутривенное введение кальция фолината в дозе 200 мг/м2 в течение 2 часов, с последующим болюсным введением фторурацила в дозе 400 мг/м2 и 22-часовой инфузией фторурацила в дозе 600 мг/м2 в течение 2-х последовательных дней каждые 2 недели.
Терапия должна быть прекращена при количестве лейкоцитов и тромбоцитов крови менее 3,5 тыс и 100,0 тыс соответственно. Также терапию необходимо прекратить при возникновении кровотечения из желудочно-кишечного тракта, тяжелой диареи (≥7 раз в день), эксфолиативного дерматита.
В зависимости от состояния пациента, клинического ответа и проявлений токсичности терапии может потребоваться коррекция дозы фторурацила (см. инструкцию по применению фторурацила). Уменьшения дозы кальция фолината не требуется.
Количество повторных циклов — по усмотрению лечащего врача.
Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом, пириметамином)
Передозировка метотрексатом
При случайной передозировке метотрексатом препарат вводится в дозе, равной или превышающей дозу введенного метотрексата не позднее, чем через 1 час после инъекции метотрексата, далее препарат вводится каждые 3 часа по 10 мг/м2 до исчезновения признаков токсичности.
Токсичность триметоприма
После прекращения введения триметоприма, кальция фолинат в дозе 3-10 мг/сут до восстановления показателей клинического анализа крови.
Токсичность пириметамина
В случае применения высоких доз пириметамина или при продолжительном периоде лечения низкими дозами, одновременно следует вводить кальция фолинат в дозе 5-50 мг/сут, в зависимости от показателей клинического анализа крови.
При лечении мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, препарат применяют в дозе 5 мг (максимум до 15 мг) в сутки.
Побочные эффекты:
Побочные действия перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (> 10%), часто (от > 1% и < 10%), нечасто (> 0,1% и < 1 %), редко (>0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%), частота неизвестна — по данным установить частоту возникновения не представляется возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактоидные/анафилактические реакции (включая анафилактический шок), аллергические реакции и крапивница.
Нарушения психики: редко — бессонница, тревожность и депрессия после применения высоких доз.
Нарушения со стороны нервной системы: редко — повышение частоты возникновения эпилептических приступов.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: редко — тошнота, диспепсия (при применении высоких доз).
Общие расстройства: нечасто — лихорадка.
Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, в том числе со смертельным исходом, у пациентов, принимавших кальция фолинат в комбинации с другими лекарственными препаратами (для которых случаи возникновения этих осложнений описаны). Нельзя исключить вклад кальция фолината в развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.
Дополнительные побочные эффекты при применении в комбинации с фторурацилом
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея и выраженная дегидратация, требующая госпитализации (может привести к летальному исходу).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — гипераммониемия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — ладонноподошвенная эритродизестезия.
Общие расстройства: очень часто — воспаление слизистой оболочки, включая стоматит, хейлит, фарингит, эзофагит, проктит.
Передозировка:
О последствиях применения значительно большей, чем рекомендуемой, дозы кальция фолината не сообщалось. Однако высокие дозы кальция фолината могут нивелировать химиотерапевтический эффект антагонистов фолиевой кислоты.
В случае передозировки при применении комбинации фторурацила с кальция фолинатом, необходимо проводить мероприятия, описанные в инструкции по применению фторурацила.
Взаимодействие:
— Снижает эффективность антагонистов фолиевой кислоты (например, котримоксазола, пириметамина).
— Уменьшает противосудорожную активность фенобарбитала, фенитоина и примидона.
— Может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия фторурацила, в связи с чем при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены.
— Имеются сообщения о несовместимости инъекционных форм кальция фолината при одновременном применении с инъекционными формами дроперидола, фторурацила, фоскарнета натрия и метотрексата вследствие образования преципитата или помутнения вводимых растворов.
Особые указания:
Кальция фолинат следует вводить внутримышечно или внутривенно.
Нельзя вводить интратекально, т.к. возможен летальный исход.
Лечение кальция фолинатом в комбинации с метотрексатом или фторурацилом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Применение кальция фолината при пернициозной и других мегалобластных анемиях, обусловленных дефицитом цианокобаламина (витамина В12), может привести к гематологической ремиссии с одновременным прогрессированием неврологических расстройств.
Многие цитотоксические препараты вызывают развитие макроцитоза (в частности, прямые и непрямые ингибиторы синтеза ДНК — гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Данный макроцитоз не требует лечения кальция фолинатом.
У пациентов с эпилепсией, получающих лечение фенобарбиталом, примидоном, фенитоином, одновременное применение кальция фолината может повышать частоту эпилептических приступов из-за снижения в плазме крови концентраций противоэпилептических препаратов. Рекомендуется клинический мониторинг, контроль концентрации препаратов в плазме крови и, при необходимости, коррекция дозы противоэпилептических препаратов во время и после окончания терапии кальция фолинатом.
Кальция фолинат/фторурацил
Кальция фолинат усиливает токсическое действие фторурацила, и риск развития токсических эффектов возрастает, особенно у пожилых и ослабленных пациентов. Дозолимитирующими побочными эффектами являются лейкопения, мукозит, стоматит и диарея.
При применении фторурацила в комбинации с кальция фолинатом в случае возникновения токсических эффектов дозы фторурацила следует снижать значительнее, чем при монотерапии. Если у пациента имеются признаки токсического поражения желудочно-кишечного тракта (например, мукозит, стоматит, диарея), независимо от тяжести поражения, не следует начинать или продолжать комбинированную терапию фторурацилом и кальция фолинатом до полного их разрешения.
Так как диарея может являться проявлением токсического влияния на желудочно-кишечный тракт, пациенты с данным побочным эффектом должны находиться под тщательным контролем до полного его исчезновения. Это необходимо из-за возможного быстрого ухудшения клинической картины, приводящего к летальному исходу. Если при лечении у пациента возникает диарея и/или стоматит, рекомендуется снижать дозу фторурацила до полного их исчезновения, особенно у пожилых и ослабленных пациентов. У пожилых пациентов и пациентов, которым проводилась предшествующая лучевая терапия, рекомендуется начинать терапию уменьшенными дозами фторурацила.
Кальция фолинат нельзя смешивать с фторурацилом при одновременном внутривенном введении.
У пациентов, получающих комбинированную терапию фторурацил/кальция фолинат, следует контролировать концентрацию ионов кальция в плазме крови. При определении низких концентраций необходимо проводить терапию соответствующими препаратами кальция.
Кальция фолинат/метотрексат
Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов не гематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах). Наличие предшествующей или вызванной метотрексатом почечной недостаточности, которая связана с замедленной экскрецией метотрексата, может требовать применения более высоких доз или большей продолжительности курса терапии кальция фолинатом.
Следует избегать применения высоких доз кальция фолината, поскольку это может приводить к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, когда наблюдается накопление кальция фолината после нескольких курсов лечения.
В случае развития резистентности к метотрексату вследствие ухудшения функционирования мембранного транспорта также развивается резистентность к фолинату кальция, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.
При случайной передозировке антагонистом фолиевой кислоты, таким как метотрексат, нужно оказывать неотложную медицинскую помощь, так как увеличение временного интервала между введением метотрексата и кальция фолината приводит к снижению эффективности последнего.
При возникновении клинических проявлений токсичности или отклонений показателей в лабораторных анализах всегда должна учитываться вероятность применения пациентом других лекарственных средств, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, препараты, которые могут влиять на элиминацию метотрексата или связываться с белками плазмы крови).
При работе с кальция фолинатом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорида натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу — немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза — оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение 15 минут.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.
Форма выпуска/дозировка:
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 50 мг.
Упаковка:
По 50 мг в пересчете на фолиниевую кислоту во флаконы из прозрачного стекла, укупоренные пробками резиновыми и обкатанные колпачками алюминиевыми или комбинированными или алюмопластиковыми или алюминиевыми с пластиковой накладкой.
Один или пять флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Упаковка для стационаров: 40 флаконов с равным количеством инструкций по применению в групповые коробки.
Условия хранения:
Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Республиканское унитарное производственное предприятие «Белмедпрепараты» (РУП «Белмедпрепараты»), 220007, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Фабрициуса, д. 30, Республика Беларусь
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
РУП «Белмедпрепараты»
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Пористая масса от светло-желтого до желтого цвета неоднородной окраски, гигроскопична.
Каждый флакон содержит:
активное вещество: кальция фолинат (в пересчете на фолиновую кислоту) – 50 мг или 100 мг; вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат – 0,50 мг или 1,00 мг.
Прочие разные лекарственные средства. Средства для снижения токсичности цитостатической терапии.
Код АТС: V03AF03.
Кальция фолинат является восстановленной формой фолиевой кислоты и используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты. Это соединение известно также как фолиниевая кислота. Антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат, ингибируют дигидрофолатредуктазу и, тем самым, препятствуют образованию из фолиевой кислоты тетрагидрофолата, который служит важным кофактором переноса одноуглеродных остатков в биосинтезе нуклеиновых кислот. В результате происходит блокирование синтеза нуклеиновых кислот и клеточного деления. Кальция фолинат, в отличие от фолиевой кислоты, не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет при его применении восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное действие кальция фолината проявляется только в отношении здоровых клеток. Предотвращает токсическое действие метотрексата на клетки костного мозга и желудочно-кишечного тракта, но не влияет существенно на уже оказанный нефротоксический эффект метотрексата.
Способствует восполнению дефицита в организме фолиевой кислоты.
Кальция фолинат также может усиливать противоопухолевое действие фторурацила. При взаимодействии этих двух препаратов образуется стабильный комплекс, содержащий тимидилат синтетазу, что ингибирует или подавляет синтез ДНК.
• интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом и пириметамином);
• профилактика токсического действия метотрексата при применении его в повышенных и высоких дозах;
• колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с 5-фторурацилом);
• мегалобластная анемия на фоне дефицита фолиевой кислоты (в т.ч. на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы).
Раствор вводится внутримышечно или внутривенно. Кальция фолинат нельзя вводить интратекально.
Для приготовления раствора для инъекций содержимое флакона массой 50 мг или 100 мг растворяют в 5 или 10 мл стерильной воды для инъекций соответственно, до концентрации 10 мг/мл. Приготовленный раствор пригоден к употреблению в течение 12 часов при температуре не выше +25°С.
Перед внутривенным введением препарата в виде инфузий, приготовленный раствор разводят 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций. Инфузионный раствор следует использовать сразу после приготовления. В случае, если раствор не был введен сразу, его хранят в асептических условиях в течение 12 часов при температуре не выше +25°С.
Поскольку препарат содержит кальций в высокой концентрации, скорость в/в введения препарата не должна превышать 160мг/мин или 16 мл приготовленного раствора с концентрацией 10 мг/мл/мин.
При выборе конкретной дозы врач должен руководствоваться специальной медицинской литературой.
Кальция фолинат должен назначаться при лечении метотрексатом в дозе, превышающей 500 мг/м2, и планироваться при дозе 100-500 мг/м2. У пациентов с синдромом мальабсорбции или другими нарушениями желудочно-кишечного тракта (рвота, понос, неполная кишечная непроходимость), при которых нарушено всасывание, терапия кальция фолинатом должна проводиться только парентерально. Обычно при назначении препарата в сочетании с высокими дозами метотрексата (12-15 г/м2) введение начинают через 24 часа после окончания лечения метотрексатом в дозе 10 мг/м2 каждые 6 часов в течение 72 часов.
У больных с кислой реакцией мочи, экссудативными выпотами, нарушением функции почек, непроходимостью кишечника может потребоваться более высокая доза кальция фолината и/или большая продолжительность лечения, так как выведение метотрексата у этой группы пациентов может быть замедлено. Применение кальция фолината в этих случаях рекомендуется основывать на обязательном определении концентрации метотрексата в плазме крови. Для профилактики развития хронической почечной недостаточности проводят гидратацию (3 л/сутки) и вводят натрия гидрокарбонат для поддержания pH мочи на уровне 7 или выше. Почечная функция также должна контролироваться посредством измерения уровня сывороточного креатинина.
Остаточный уровень метотрексата в крови должен измеряться в течение 48 часов после начала инфузии метотрексата. Если остаточный уровень метотрексата > 0,5 мкмоль/л, то дозы кальция фолината должны быть адаптированы в соответствие со следующей таблицей:
| Остаточная концентрация метотрексата в крови в течение 48 часов после начала введения метотрексата | Дополнительная доза кальция фолината, которая вводится каждые 6 часов в течение 48 часов, или до уровня метотрексата ниже 0,05 мкмоль/л |
| > 0,5 мкмоль/л | 15 мг/м2 |
| > 1,0 мкмоль/л | 100 мг/м2 |
| > 2,0 мкмоль/л | 200 мг/м2 |
При случайной передозировке метотрексатом, кальция фолинат вводится в дозе, равной или превышающей дозу введенного метотрексата не позднее 1 часа после инъекции, далее препарат вводится каждые 3 часа по 10 мг/м2 до исчезновения признаков интоксикации.
В комбинации
В сочетаниях с 5-фторурацилом кальция фолинат вводится перед введением 5-фторурацила.
Нет данных об использовании кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом у детей. Следующие схемы были использованы у взрослых в лечении распространенного или метастатического рака ободочной и прямой кишки.
Режим раз в два месяца: кальция фолинат 200 мг/м2 путем внутривенной инфузии в течение двух часов с последующим внутривенным болюсом 400 мг/м2 5-фторурацила и 22-х часовой внутривенной инфузией 5-фторурацила (600 мг/м2) в течение 2 дней подряд, каждые 2 недели на 1 и 2 день.
Еженедельный режим: 20 мг/м2 болюсно или 200 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 2-х часов плюс 500 мг/м2 5-фторурацила болюсом в середине или в конце инфузии кальция фолината.
Ежемесячный режим: кальция фолинат 20 мг/м2 болюсно или от 200 до 500 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов, после чего сразу же 425 или 370 мг/м2 5-фторурацил в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 дней подряд.
Число циклов повторения 5-фторурацила и интервал введения зависят от состояния пациента, клинического ответа и риска токсичности, указанного в инструкции к 5-фторурацилу. Уменьшение дозы кальция фолината не требуется.
При лечении мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, кальция фолинат назначают по 1 мг внутримышечно или внутривенно один раз в сутки.
В качестве антидота при применении антагонистов фолиевой кислоты: триметрексат, триметоприм, пириметамин
Триметрексат токсичность:
• профилактика: кальция фолинат следует вводить ежедневно во время лечения триметрексатом в течение 72 часов после последней дозы триметрексата. Кальция фолинат можно вводить либо внутривенно в дозе 20 мг/м2 в течение 5-10 минут каждые 6 часов (общая суточная доза 80 мг/м2), либо внутрь: четыре дозы 20 мг/м2 через равные промежутки времени. Суточные дозы кальция фолината следует регулировать в зависимости от гематологической токсичности триметрексата.
• передозировка (возможна при применении триметрексата свыше 90 мг/м2 без совместного назначения кальция фолината): препарат вводят внутривенно в дозе 40 мг/м2 каждые 6 часов в течение 3 дней после прекращения лечения триметрексатом.
Триметоприм токсичность:
После прекращения лечения триметопримом, кальция фолинат вводят внутривенно в дозе 3-10 мг в день до восстановления нормальной картины крови.
Пириметамин токсичность:
При применении высоких доз пириметамина или длительного лечения низкими дозами, кальция фолинат вводят от 5 до 50 мг в день единовременно, на основе результатов картины периферической крови.
Со стороны иммунной системы: очень редко (< 0,01%): аллергические реакции, в том числе – в виде анафилактоидных реакций и крапивницы.
Со стороны нервной системы: редко (0,01% – 0,1%): бессонница, возбуждение и депрессия (при применении высоких доз), увеличение частоты приступов при эпилепсии.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко (0,01% – 0,1%): желудочно-кишечные расстройства после применения высоких доз.
Общие нарушения: нечасто (0,1% – 1%): лихорадка.
Комбинированная терапия с 5-фторурацилом:
Как правило, уровень токсичности зависит также от применяемой схемы терапии:
Ежемесячный режим:
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто (> 10%): тошнота, рвота.
Общие нарушения и жалобы после применения: очень часто (> 10%): поражение слизистой.
Не наблюдалось других 5-фторурацил-индуцированных проявлений токсичности (например, нейротоксичность).
Еженедельный режим:
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто (> 10%): диарея, обезвоживание, требующее госпитализации и даже ведущее к смерти. Особого внимания требуют пожилые пациенты.
В случае возникновения вышеперечисленных побочных реакций или побочных реакций, не указанных в данной инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, необходимо обратиться к врачу.
• повышенная чувствительность к кальция фолинату или любому другому веществу, входящему в состав препарата;
• пернициозная и другие виды анемий, обусловленные дефицитом цианокобаламина (витамина В12).
С осторожностью: алкоголизм, эпилепсия, хроническая почечная недостаточность, детский возраст (до 2 лет – безопасность и эффективность для детей не установлены), беременность и кормление грудью (см. раздел «Меры предосторожности»).
Кальция фолинат не токсичен. Даже при применении очень высоких доз, признаков передозировки не наблюдалось. Тем не менее, чрезвычайно высокие количества кальция фолината способны нивелировать химиотерапевтический эффект антагонистов фолиевой кислоты (метотрексат).
При передозировке кальция фолинатом в комбинации с 5-фторурацилом, необходимо обратиться к указаниям по передозировке 5-фторурацилом.
Кальция фолинат предназначен для внутримышечного или внутривенного введения.
Не вводить интратекально.
Отмечались случаи смерти пациентов при интратекальном введении фолиновой кислоты в результате передозировки, вызванной интратекальным введением метотрексата.
Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога.
Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12.
Многие цитотоксические препараты, которые являются прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности, гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.
У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, при терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических припадков вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходимо тщательное клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены.
Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом
Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пациентов пожилого возраста и ослабленных больных. Частыми проявлениями токсического действия являются лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. При необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината дозы 5-фторурацила следует снижать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом.
Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента, вплоть до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под пристальным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Если наблюдается диарея и/или стоматит, рекомендуется уменьшить дозы 5-фторурацила до полного устранения симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и лиц пожилого возраста.
Рекомендуется назначать низкие начальные дозы 5-фторурацила пациентам пожилого возраста и тем пациентам, которые ранее получали лучевую терапию.
Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно.
При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровень кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция.
Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом
Рекомендации по предотвращению токсичных эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции по медицинскому применению метотрексата.
Кальция фолинат не защищает от токсичных эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе выше вероятность развития оборотной почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (которая развилась в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может быть необходимым применение кальция фолината в повышенных дозах или длительное время. Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолината после нескольких курсов лечения.
При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же системой.
При передозировке антагонистами фолиевой кислоты (например, метотрексатом) необходимо как можно быстрее начинать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего в качестве антидота снижается.
При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные препараты, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, влияют на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).
Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение не менее 12 часов в случае хранения при температуре не выше 25°с.
С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовали немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 12 ч при температуре 2-8°С, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.
Несовместимость
Кальция фолинат несовместим с инъекционными формами дроперидола, фторурацила, метотрексата и фоскарнета.
Исследования влияния кальция фолината на репродуктивную функцию у животных и людей не проводились. Неизвестно, оказывает ли кальция фолинат вредное влияние на плод, если он назначается беременным женщинам, и может ли влиять на репродуктивную функцию. Неизвестно, проникает ли кальция фолинат в молоко матери.
Применение лекарственного средства в период беременности и лактации возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Кальция фолинат при одновременном применении снижает эффективность антагонистов фолиевой кислоты.
Уменьшает противосудорожную активность фенобарбитала, фенитоина и примидона. Сообщалось о несовместимости инъекционных форм кальция фолината с дроперидолом, метотрексатом и фоскарнетом.
Может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия фторурацила, в связи с чем при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены.
В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
По 50 мг или по 100 мг во флаконы. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку.
Упаковка для стационаров: по 40 флаконов с соответствующим количеством инструкций по применению в групповые коробки.
По рецепту.
Производитель
РУП «Белмедпрепараты»,
Республика Беларусь, 220007, г. Минск,
ул. Фабрициуса, 30, т./ф.: (+37517) 2203716,
e-mail: medic@belmedpreparaty.com.
1 капсула содержит:
Активные вещества: кальция фолината пентагидрат 19,06 мг (эквивалент 15,0 мг фолиниевой кислоты и 16,21 мг кальция фолината);
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 23,00 мг; кремния диоксид коллоидный 1,50 мг; магния стеарат 2,00 мг; кроскармеллоза натрия 20,00 мг;
оболочка капсулы: крышечка: желатин 15,547 мг; вода очищенная 2,784 мг; титана диоксид (Е 171) 0,768 мг; индиго-кармин FD&C Blue 2 (Е132) 0,005 мг; краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,096 мг;
корпус: желатин 24,048 мг; титана диоксид (Е 171) 0,576 мг; вода очищенная 4,176 мг.
твердые желатиновые капсулы № 3 c корпусом белого цвета и крышечкой светло-зеленого цвета. Содержимое капсул — однородный порошок от белого до светло-желтого цвета.
витамин — антидот антагонистов фолиевой кислоты (модификатор биологического действия фторурацила).
КодАТХ
V03AF03.
Фармакодинамика
Кальция фолинат представляет собой 5-формилтетрагидрофолат кальция. Является восстановленной формой фолиниевой кислоты и необходимым коферментом для синтеза нуклеиновых кислот в цитотоксической терапии. Используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты.
Кальция фолинат часто применяют для снижения токсичности и нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат. Кальция фолинат и антагонисты фолатов переносятся одними и теми же транспортными агентами и конкурируют за них друг с другом для переноса в клетку, что вызывает отток антагонистов фолатов. Это также защищает клетки от действия последних за счет снижения пула фолатов. Кальция фолинат служит источником H4 фолата, поэтому он может обойти блок антагонистов фолатов и предоставить источник для различных коферментных форм в качестве фолиевой кислоты.
Также кальция фолинат часто используют для биохимической модуляции фторурацила для усиления его цитотоксического действия. Фторурацил подавляет тимидилатсинтетазу, ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина. Кальция фолинат усиливает ингибирование тимидинситетазы, увеличивая внутриклеточный пул фолатов, таким образом, стабилизируя комплекс фторурацил-тимидинсинтетаза и повышая его активность.
Фармакокинетика
При приеме внутрь единичной дозы 20 мг кальция фолината 98 % абсорбируется из ЖКТ. При приеме внутрь 60 мг и 100 мг биодоступность снижается с 62 % до 42 %, поскольку процесс абсорбции кальция фолината в ЖКТ является насыщаемым.
Кальция фолинат является рацематом, где активным энантиомером является левовращающая форма (L-5-формилтетрагидрофолат). Основным метаболитом кальция фолината является 5-метилтетрагидро-фолиевая кислота, которая преимущественно образуется в слизистой оболочке кишечника и печени.
Объем распределения фолиниевой кислоты неизвестен.
Весь период полувыведения активных метаболитов при пероральном приеме составляет 6,0±1,9 ч. При приеме внутрь 200 мг кальция фолината 20 % выводится почками в первые 24 ч (5- и 10-формилтетрагидрофолаты как неактивные метаболиты), 16 % в виде 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты.
- профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах;
- интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (триметоприма, пириметамина);
- мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты (в т.ч. на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы).
- повышенная чувствительность к кальция фолинату или любому другому компоненту препарата;
- редкие наследственные формы непереносимости лактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы/галактозы (т.к. в составе содержится лактоза);
- мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В12) (т.к. на фоне лечения возможно улучшение гематологических показателей, тогда как неврологические проявления продолжают прогрессировать);
- детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).
С осторожностью
следует применять у пациентов с эпилепсией, хронической почечной недостаточностью, алкоголизмом.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Поскольку контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, то применение во время беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.
Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко, поэтому при необходимости применения кальция фолината в период лактации необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Способ применения и дозировка
Внутрь.
При необходимости применения дневной дозы более 50 мг рекомендуется применять внутривенную/внутримышечную лекарственные формы фолиниевой кислоты, поскольку процесс абсорбции кальция фолината в кишечнике является насыщаемым.
Профилактика токсического действия метотрексата
Схемы лечения кальция фолинатом зависят от схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, поэтому за соответствующей информацией целесообразно обратиться к соответствующему протоколу лечения метотрексатом.
Приведенные ниже рекомендации могут служить ориентиром для определения доз и схемы защитного применения кальция фолината у взрослых, пожилых и детей. Доза и длительность применения кальция фолината, прежде всего, зависят от типа и доз терапии метотрексатом, возникновения признаков токсичности и индивидуальных особенностей экскреции метотрексата.
При применении высоких доз метотрексата дозы кальция фолината до 120 мг могут вводиться в течение 12-24 ч внутримышечно или внутривенно с последующим введением препарата в дозах 12-15 мг внутримышечно или 15 мг внутрь каждые 6 ч в течение последующих 48 ч.
При применении более низких доз метотрексата кальция фолинат применяется в дозе 15 мг внутрь каждые 6 ч в течение 48-72 ч.
Через 48 ч после начала инфузии метотрексата должен быть измерен его остаточный уровень, при котором кальция фолинат назначается следующим образом:
- при остаточном уровне метотрексата >0,5 µмоль/л кальция фолинат применяется в дозе 15 мг/м2;
- при остаточном уровне метотрексата >1,0 µмоль/л кальция фолинат применяется в дозе 100 мг/м2;
- при остаточном уровне метотрексата >2,0 µмоль/л кальция фолинат применяется в дозе 200 мг/м2;
Также неотъемлемым дополнением к применению кальция фолината при профилактике токсического действия метотрексата являются мероприятия, способствующие ускорению экскреции метотрексата (обеспечение адекватности мочевыделительной функции и защелачивание мочи). Функция почек должна ежедневно контролироваться измерением концентрации креатинина сыворотки крови.
Рекомендуется измерять концентрацию метотрексата в сыворотке крови через 48 ч после начала инфузии.
Профилактика токсического действия метотрексата кальция фолинатом у пациентов с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными расстройствами (рвота, диарея и т.д.), где снижена энтеральная абсорбция, должна проводиться путем парентерального введения.
Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (триметоприм, пириметамин)
Токсичность триметоприма
После прекращения введения триметоприма применяют кальция фолинат в дозе 3-10 мг/сутки до восстановления показателей периферической крови. Токсичность пириметамина
В случае применения высоких доз пириметамина или при продолжительном лечении низкими дозами одновременно следует применять кальция фолинат в дозе 5-50 мг/сутки в зависимости от показателей периферической крови.
При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, кальция фолинат назначают в дозе до 5 мг (максимум до 15 мг) в сутки.
У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
У пациентов с нарушением функции печени и/или почек коррекции дозы не требуется.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы
очень редко: аллергические реакции, включая анафилактический шок и крапивницу.
Существуют данные о возникновении таких нежелательных явлений, как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, иногда с летальным исходом, в развитии которых нельзя исключать роль кальция фолината.
Нарушения психики
редко: бессонница, тревожность, депрессия (при применении высоких доз).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта редко: тошнота, диспепсия (при применении высоких доз).
Нарушения со стороны нервной системы
редко: возникновение эпилептических приступов (при применении высоких доз) или повышение их частоты (у пациентов с эпилепсией).
Общие расстройства и нарушения в месте введения
нечасто: лихорадка.
О последствиях приема значительно большей, чем рекомендуемая, дозы кальция фолината не сообщалось. Однако, высокие дозы кальция фолината могут нивелировать химиотерапевтический эффект антагонистов фолиевой кислоты.
Не рекомендуется одновременно применять кальция фолинат с антагонистами фолиевой кислоты (например, с котримоксазолом, пириметамином), так как эффективность последних может снижаться или полностью устраняться. После применения метотрексата передозировка кальция фолинатом может привести к снижению эффективности цитостатической терапии.
Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, примидона, фенитоина, сукцинимидов) и повышать частоту эпилептических приступов (вследствие снижения концентрации ферментных индукторов противоэпилептических средств в плазме крови из-за ускорения метаболических процессов в печени, так как фолаты являются одним из ко-факторов).
При комбинированном применении кальция фолината и фторурацила эффективность и токсичность последнего повышаются в связи с усилением ингибирования тимидилатсинтетазы. При этом могут возникать стоматит, диарея, а также дозозависимые лейкоцитопения и тромбоцитопения, частота возникновения которых уменьшается при снижении дозы цитостатических препаратов.
Лечение метотрексатом и препаратом Кальциумфолинат-Эбеве® должен проводить квалифицированный врач-онколог в стационаре, при наличии необходимых средств контроля. Необходим строгий контроль показателей крови, таких как количество лейкоцитов, тромбоцитов, содержания электролитов (Na+, K+, Ca2+) и концентрации креатинина в сыворотке крови. Применение препарата Кальциумфолинат-Эбеве® может маскировать клиническую картину пернициозной или другой разновидности анемии, вызванной дефицитом витамина B12.
Многие цитотоксические препараты вызывают развитие макроцитоза (в частности, прямые и непрямые ингибиторы синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты — гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Считается, что такой макроцитоз не требует лечения фолиевой кислотой. У пациентов с эпилепсией, получающих лечение фенобарбиталом, примидоном, фенитоином или сукцинимидами, имеется риск повышения частоты эпилептических приступов из-за снижения в плазме крови концентрации противоэпилептических средств. В данном случае рекомендуется проведение клинического мониторинга, контроля концентраций препаратов в плазме крови и, если необходимо, коррекции дозы противоэпилептических средств во время применения препарата Кальциумфолинат-Эбеве® и после окончания курса терапии.
Препарат Кальциумфолинат-Эбеве® не защищает от токсических эффектов не гематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах). Наличие предшествующей или вызванной метотрексатом почечной недостаточности, которая связана с замедленной экскрецией метотрексата, может требовать применения более высоких доз или большей продолжительности курса терапии препаратом Кальциумфолинат-Эбеве®.
В случае развития резистентности к метотрексату вследствие ухудшения функционирования мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолинату, поскольку оба препарата переносятся одной и той же транспортной системой.
При случайной передозировке антагонистом фолиевой кислоты, таким как метотрексат, нужно оказывать неотложную медицинскую помощь, так как увеличение временного интервала между применением метотрексата и препарата Кальциумфолинат-Эбеве® приводит к снижению эффективности последнего.
При возникновении клинических проявлений токсичности или отклонений показателей в лабораторных анализах всегда должна учитываться вероятность применения пациентом других лекарственных средств, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, препараты, которые могут влиять на элиминацию метотрексата или связываться с белками плазмы крови).
Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами
При применении препарата Кальциумфолинат-Эбеве® не наблюдалось никакого влияния на способность управлять транспортными средствами и на занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Капсулы 15 мг
Первичная упаковка
По 20 капсул в белый полипропиленовый флакон, закрытый пробкой из полиэтилена низкой плотности.
Вторичная упаковка
Один флакон вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата
Не применимо.
3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Производитель Держатель РУ
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерахам-Аттерзее, Австрия.
Производитель
Хаупт Фарма Амарег ГмбХ, Донауштауфер Штрассе 378, 93055 Регенсбург, Германия.
Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3; телефон: 7