Кальция фолинат инструкция по применению побочные действия

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Кальция фолинат

Кальция фолинат-Виал — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003462

Торговое наименование препарата

Кальция фолинат-Виал

Международное непатентованное наименование

Кальция фолинат

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения

Состав

На один флакон:

Активное вещество: кальция фолината моногидрат — 55,9 мг (в пересчете на фолиниевую кислоту — 50,0 мг).

Вспомогательное вещество: метилпарагидроксибензоат — 0,50 мг.

Описание

Пористая масса от светло-желтого до желтого цвета неоднородной окраски. Гигроскопична.

Фармакотерапевтическая группа

Витамин — антидот антагонистов фолиевой кислоты (модификатор биологического действия фторурацила)

Код АТХ

V03AF

Фармакодинамика:

Кальция фолинат является восстановленной формой фолиевой кислоты и используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты. Это соединение известно также как фолиниевая кислота. Антагонист фолиевой кислоты, такой как метотрексат, ингибирует дигидрофолатредуктазу и, тем самым, препятствует образованию из фолиевой кислоты тетрагидрофолата, который служит важным кофактором переноса одноуглеродных остатков в биосинтезе нуклеиновых кислот. В результате происходит блокирование синтеза нуклеиновых кислот и клеточного деления. Кальция фолинат, в отличие от фолиевой кислоты, не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет при его применении восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное действие кальция фолината проявляется только в отношении здоровых клеток. Предотвращает токсическое действие метотрексата на клетки костного мозга и желудочно-кишечного тракта, но не влияет существенно на уже оказанный нефротоксический эффект метотрексата.

Способствует восполнению дефицита фолиевой кислоты в организме Кальция фолинат также может усиливать противоопухолевое действие фторурацила. При взаимодействии этих двух препаратов образуется стабильный комплекс, содержащий тимидилат синтетазу, что ингибирует и подавляет синтез ДНК.

Начало действия препарата: при внутримышечном введении — через 10-20 мин, при внутривенном введении — менее чем через 5 мин. Продолжительность действия препарата, независимо от способа введения, составляет 3-6 часов.

Фармакокинетика:

Максимальная концентрация восстановленного фолата в сыворотке крови достигается при внутримышечном введении препарата в среднем через 40 мин, при внутривенном введении — через 10 мин. Проникает через гематоэнцефалический барьер в умеренных количествах; в большей степени накапливается в печени. Метаболизируется в печени и слизистой оболочке кишечника преимущественно в активный метаболит 5-метилтетрагидрофолат. Период полувыведения — 6 часов независимо от способа введения. Выводится в основном почками — 80-90%, кишечником — 5-8%.

Показания:

— Профилактика токсического действия метотрексата при применении его в высоких дозах;

— интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом, пириметамином);

— колоректальный рак (в составе комплексной терапии с фторурацилом);

— мегалобластная анемия на фоне дефицита фолиевой кислоты (в т.ч. на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы).

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к кальция фолинату или любому другому веществу, входящему в состав препарата;

— мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В₁₂).

С осторожностью:

Алкоголизм, эпилепсия, хроническая почечная недостаточность (ХПН), детский возраст до 2-х лет (безопасность и эффективность для детей не установлены).

Беременность и лактация:

Исследования кальция фолината на репродуктивную функцию у животных и людей не проводились. Неизвестно, оказывает ли кальция фолинат вредное воздействие на плод при назначении препарата беременным и может ли он влиять на репродуктивную функцию. Применение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли кальция фолинат в грудное молоко, поэтому при необходимости применения кальция фолината в период лактации необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Вводится внутримышечно или внутривенно.

При внутривенном введении в одну минуту следует вводить не более 160 мг кальция фолината из-за содержащегося в растворе кальция.

Перед применением при внутривенном пути введения кальция фолинат можно разводить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы.

При приготовлении раствора для инъекций кальция фолинат можно разводить раствором Рингера, раствором Рингера с лактатом, 10% раствором декстрозы, 5% раствором декстрозы, 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации 0,06 мг/мл до 1 мг/мл. Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 24 часов. Остатки утилизировать.

В связи с тем, что используются разные схемы применения кальция фолината, при выборе конкретной дозы врач должен руководствоваться специальной медицинской литературой.

Профилактика токсического действия метотрексата при применении его в высоких дозах

Приведенные ниже рекомендации могут служить ориентиром для определения доз и схемы применения кальция фолината у взрослых, пожилых пациентов (≥ 65 лет) и детей. Профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах, осуществляется путем парентерального введения у пациентов с синдромом мальабсорбции или другой патологией пищеварительного тракта, когда всасывание в кишечнике может быть затруднено. Дозы 25-50 мг следует вводить парентерально из-за насыщаемой абсорбции кальция фолината в кишечнике.

Доза и длительность применения кальция фолината, прежде всего, зависят от схемы терапии и доз метотрексата, возникновения признаков токсичности и индивидуальных особенностей экскреции метотрексата. Как правило, первая доза кальция фолината составляет 15 мг (6-12 мг/м²), введение начинают через 12-24 часа (не позднее 24 часов) после начала инфузии метотрексата. Эту же дозу вводят каждые 6 часов в течение 72 часов. После парентерального введения нескольких доз препарата можно перейти на применение пероральных форм кальция фолината.

В дополнение к введению кальция фолината при профилактике токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах, являются мероприятия, способствующие ускорению выведения метотрексата (обеспечение усиленного диуреза и защелачивание мочи). Функция почек должна ежедневно контролироваться измерением концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется измерить концентрацию метотрексата в сыворотке крови через 48 часов после начала инфузии. Если остаточная концентрация метотрексата более 0,5 мкмоль/л, то необходима коррекция режима дозирования кальция фолината.

Рекомендуемая коррекция терапии кальция фолинатом при профилактике токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах, в зависимости от его остаточной концентрации

Остаточная концентрация метотрексата в крови спустя 48 часов после начала введения метотрексата	Доза кальция фолината, применяемая каждые 6 часов в течение 48 часов или до снижения концентрации метотрексата ниже 0,05 мкмоль/л
≥ 0,5 мкмоль/л	15 мг/м2
≥ 1,0 мкмоль/л	100 мг/м2
≥ 2,0 мкмоль/л	200 мг/м2

Цитотоксическая терапия в комбинации с фторурацилом

Используются различные дозы и схемы применения кальция фолината.

Ниже приведены примеры схем введения кальция фолината, которые применялись у взрослых и пожилых пациентов с колоректальным раком.

Недельный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м² вводят внутривенно болюсно или в дозе 200-500 мг/м² инфузионно в течение 2-х часов и болюсное введение фторурацила в дозе 500 мг/м² в середине или в конце инфузии кальция фолината.

Месячный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м² вводят внутривенно болюсно или в дозе 200-500 мг/м² инфузионно в течение 2-х часов, с последующим болюсным введением фторурацила в дозе 425 мг/м² или 370 мг/м² в течение 5-ти последовательных дней.

Двухмесячный режим: внутривенное введение кальция фолината в дозе 200 мг/м² в течение 2 часов, с последующим болюсным введением фторурацила в дозе 400 мг/м² и 22-часовой инфузией фторурацила в дозе 600 мг/м² в течение 2-х последовательных дней каждые 2 недели.

Терапия должна быть прекращена при количестве лейкоцитов и тромбоцитов крови менее 3,5 тыс и 100,0 тыс соответственно. Также терапию необходимо прекратить при возникновении кровотечения из желудочно-кишечного тракта, тяжелой диареи (≥7 раз в день), эксфолиативного дерматита.

В зависимости от состояния пациента, клинического ответа и проявлений токсичности терапии может потребоваться коррекция дозы фторурацила (см. инструкцию по применению фторурацила). Уменьшения дозы кальция фолината не требуется.

Количество повторных циклов — по усмотрению лечащего врача.

Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом, пириметамином)

Передозировка метотрексатом

При случайной передозировке метотрексатом препарат вводится в дозе, равной или превышающей дозу введенного метотрексата не позднее, чем через 1 час после инъекции метотрексата, далее препарат вводится каждые 3 часа по 10 мг/м² до исчезновения признаков токсичности.

Токсичность триметоприма

После прекращения введения триметоприма, кальция фолинат в дозе 3-10 мг/сут до восстановления показателей клинического анализа крови.

Токсичность пириметамина

В случае применения высоких доз пириметамина или при продолжительном периоде лечения низкими дозами, одновременно следует вводить кальция фолинат в дозе 5-50 мг/сут, в зависимости от показателей клинического анализа крови.

При лечении мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, препарат применяют в дозе 5 мг (максимум до 15 мг) в сутки.

Побочные эффекты:

Побочные действия перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (> 10%), часто (от > 1% и < 10%), нечасто (> 0,1% и < 1 %), редко (>0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%), частота неизвестна — по данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактоидные/анафилактические реакции (включая анафилактический шок), аллергические реакции и крапивница.

Нарушения психики: редко — бессонница, тревожность и депрессия после применения высоких доз.

Нарушения со стороны нервной системы: редко — повышение частоты возникновения эпилептических приступов.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: редко — тошнота, диспепсия (при применении высоких доз).

Общие расстройства: нечасто — лихорадка.

Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, в том числе со смертельным исходом, у пациентов, принимавших кальция фолинат в комбинации с другими лекарственными препаратами (для которых случаи возникновения этих осложнений описаны). Нельзя исключить вклад кальция фолината в развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Дополнительные побочные эффекты при применении в комбинации с фторурацилом

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея и выраженная дегидратация, требующая госпитализации (может привести к летальному исходу).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — гипераммониемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — ладонноподошвенная эритродизестезия.

Общие расстройства: очень часто — воспаление слизистой оболочки, включая стоматит, хейлит, фарингит, эзофагит, проктит.

Передозировка:

О последствиях применения значительно большей, чем рекомендуемой, дозы кальция фолината не сообщалось. Однако высокие дозы кальция фолината могут нивелировать химиотерапевтический эффект антагонистов фолиевой кислоты.

В случае передозировки при применении комбинации фторурацила с кальция фолинатом, необходимо проводить мероприятия, описанные в инструкции по применению фторурацила.

Взаимодействие:

— Снижает эффективность антагонистов фолиевой кислоты (например, котримоксазола, пириметамина).

— Уменьшает противосудорожную активность фенобарбитала, фенитоина и примидона.

— Может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия фторурацила, в связи с чем при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены.

— Имеются сообщения о несовместимости инъекционных форм кальция фолината при одновременном применении с инъекционными формами дроперидола, фторурацила, фоскарнета натрия и метотрексата вследствие образования преципитата или помутнения вводимых растворов.

Особые указания:

Кальция фолинат следует вводить внутримышечно или внутривенно.

Нельзя вводить интратекально, т.к. возможен летальный исход.

Лечение кальция фолинатом в комбинации с метотрексатом или фторурацилом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Применение кальция фолината при пернициозной и других мегалобластных анемиях, обусловленных дефицитом цианокобаламина (витамина В₁₂), может привести к гематологической ремиссии с одновременным прогрессированием неврологических расстройств.

Многие цитотоксические препараты вызывают развитие макроцитоза (в частности, прямые и непрямые ингибиторы синтеза ДНК — гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Данный макроцитоз не требует лечения кальция фолинатом.

У пациентов с эпилепсией, получающих лечение фенобарбиталом, примидоном, фенитоином, одновременное применение кальция фолината может повышать частоту эпилептических приступов из-за снижения в плазме крови концентраций противоэпилептических препаратов. Рекомендуется клинический мониторинг, контроль концентрации препаратов в плазме крови и, при необходимости, коррекция дозы противоэпилептических препаратов во время и после окончания терапии кальция фолинатом.

Кальция фолинат/фторурацил

Кальция фолинат усиливает токсическое действие фторурацила, и риск развития токсических эффектов возрастает, особенно у пожилых и ослабленных пациентов. Дозолимитирующими побочными эффектами являются лейкопения, мукозит, стоматит и диарея.

При применении фторурацила в комбинации с кальция фолинатом в случае возникновения токсических эффектов дозы фторурацила следует снижать значительнее, чем при монотерапии. Если у пациента имеются признаки токсического поражения желудочно-кишечного тракта (например, мукозит, стоматит, диарея), независимо от тяжести поражения, не следует начинать или продолжать комбинированную терапию фторурацилом и кальция фолинатом до полного их разрешения.

Так как диарея может являться проявлением токсического влияния на желудочно-кишечный тракт, пациенты с данным побочным эффектом должны находиться под тщательным контролем до полного его исчезновения. Это необходимо из-за возможного быстрого ухудшения клинической картины, приводящего к летальному исходу. Если при лечении у пациента возникает диарея и/или стоматит, рекомендуется снижать дозу фторурацила до полного их исчезновения, особенно у пожилых и ослабленных пациентов. У пожилых пациентов и пациентов, которым проводилась предшествующая лучевая терапия, рекомендуется начинать терапию уменьшенными дозами фторурацила.

Кальция фолинат нельзя смешивать с фторурацилом при одновременном внутривенном введении.

У пациентов, получающих комбинированную терапию фторурацил/кальция фолинат, следует контролировать концентрацию ионов кальция в плазме крови. При определении низких концентраций необходимо проводить терапию соответствующими препаратами кальция.

Кальция фолинат/метотрексат

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов не гематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах). Наличие предшествующей или вызванной метотрексатом почечной недостаточности, которая связана с замедленной экскрецией метотрексата, может требовать применения более высоких доз или большей продолжительности курса терапии кальция фолинатом.

Следует избегать применения высоких доз кальция фолината, поскольку это может приводить к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, когда наблюдается накопление кальция фолината после нескольких курсов лечения.

В случае развития резистентности к метотрексату вследствие ухудшения функционирования мембранного транспорта также развивается резистентность к фолинату кальция, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

При случайной передозировке антагонистом фолиевой кислоты, таким как метотрексат, нужно оказывать неотложную медицинскую помощь, так как увеличение временного интервала между введением метотрексата и кальция фолината приводит к снижению эффективности последнего.

При возникновении клинических проявлений токсичности или отклонений показателей в лабораторных анализах всегда должна учитываться вероятность применения пациентом других лекарственных средств, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, препараты, которые могут влиять на элиминацию метотрексата или связываться с белками плазмы крови).

При работе с кальция фолинатом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорида натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу — немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза — оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение 15 минут.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 50 мг.

Упаковка:

По 50 мг в пересчете на фолиниевую кислоту во флаконы из прозрачного стекла, укупоренные пробками резиновыми и обкатанные колпачками алюминиевыми или комбинированными или алюмопластиковыми или алюминиевыми с пластиковой накладкой.

Один или пять флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Упаковка для стационаров: 40 флаконов с равным количеством инструкций по применению в групповые коробки.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Республиканское унитарное производственное предприятие «Белмедпрепараты» (РУП «Белмедпрепараты»), 220007, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Фабрициуса, д. 30, Республика Беларусь

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

РУП «Белмедпрепараты»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Описание активных компонентов препарата КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ . Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата. Дата обновления: 14.01.2006 г.

Реклама

---

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного препарата

Кальция Фолинат-Лекфарм

Регистрационный номер:

Торговое наименование препарата: Кальция Фолинат-Лекфарм

Международное непатентованное или группировочное наименование: кальция фолинат.

Лекарственная форма: Раствор для внутривенного и внутримышечного введения.

Состав:

Действующее вещество:

В одной ампуле (3 мл) содержится кальция фолинат гидрат – 32,4 мг (эквивалентно 30,0 мг фолиниевой кислоты).

В одной ампуле (5 мл) содержится кальция фолинат гидрат – 54,0 мг (эквивалентно 50,0 мг фолиниевой кислоты).

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, 1М раствор хлористоводородной кислоты/1М раствор натрия гидроксида, вода для инъекций.

Описание                                                                       

Прозрачная бесцветная или светло-желтая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа: витамин, антидот антагонистов фолиевой кислоты и модификатор биологического действия фторурацила.

КОД АТХ: V03AF03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кальция фолинат представляет собой 5-формилтетрагидрофолат кальция. Является активным метаболитом фолиевой кислоты и коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот при проведении цитотоксической терапии.

Кальция фолинат применяют для снижения токсичности и нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат. Кальция фолинат и антагонисты фолатов переносятся одними и теми же транспортными агентами (белок, связывающий фолаты, переносчик восстановленных фолатов и др.) и конкурируют за них друг с другом для переноса в клетку, что вызывает отток антагонистов фолатов и защищает клетки от действия последних за счет снижения пула фолатов. Кальция фолинат служит источником Н4 фолата; поэтому, в отличие от фолиевой кислоты, не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет при его применении восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное действие кальция фолината проявляется только в отношении здоровых клеток. Он предотвращает токсическое действие метотрексата на клетки костного мозга и желудочно-кишечного тракта, но не влияет существенно на нефротоксический эффект метотрексата.

Кальция фолинат применяют и для биохимической модуляций фторурацила для усиления его цитотоксического действия. Фторурацил подавляет активность тимидилатсинтетазы, ключевого фермента, участвующего в биосинтезе пиримидина. Препарат усиливает ингибирование тимидинсинтетазы, увеличивая внутриклеточный пул фолатов, таким образом, стабилизируя комплекс фторурацил-тимидинсинтетаза и повышая его активность.

Внутривенно кальция фолинат назначают для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда данное состояние не может быть скорректировано пероральным применением препарата, например, при полном парентеральном питании и выраженном синдроме мальабсорбции. Также кальция фолинат применяют для лечения мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, при невозможности перорального применения препарата.

Фармакокинетика

Абсорбция

После внутримышечного введения водного раствора системная биодоступность сопоставима с биодоступностью после внутривенного введения. Однако, максимальные концентрации в плазме крови ниже при внутримышечном введении.

Биотрансформация

Кальция фолинат является рацематом, где левовращающая форма (L-5-формилтетрагидрофолат) является активным энантиомером.

Основным метаболитом кальция фолината, который образуется в печени и интерстициальной ткани, является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота.

Распределение

Объем распределения фолиновой кислоты неизвестен. Через 10 минут после внутривенного введения в плазме крови достигаются максимальные концентрации исходного соединения (D/L-формилтетрагидрофолиевая кислота, фолиновая кислота).

После введения дозы 25 мг средняя концентрация для L-5-формилтетрагидрофолиевой кислоты составила 28,4 ± 3,5 мг мин/мл, для правовращающегося D-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты составила 129 ± мг мин/л.

Элиминация

Период полувыведения для L-формы составляет 32-35 минут, для D-формы составляет 352-485 минут. Независимо от способа введения весь период полувыведения активных метаболитов составляет около 6 часов. Выводится почками 80-90 %, через кишечник 5-8 %.

Показания к применению

Профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах.

Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом, пириметамином).

Колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с фторурацилом).

Мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты (в т.ч. на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к кальция фолинату или любому другому веществу, входящему в состав препарата.
• Мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В₁₂).

С осторожностью

Алкоголизм, эпилепсия, хроническая почечная недостаточность (ХПН), детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность не установлена). Данных по применению комбинаций кальция фолината с фторурацилом у детей до 18 лет не имеется.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Не проводилось достоверных и хорошо контролируемых клинических исследований у беременных и кормящих женщин. Применение во время беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для материпревышает потенциальный риск для плода.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко, поэтому при необходимости применения кальция фолината в период лактации необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Не изучено влияние кальция фолината на фертильность у людей.

Способ применения и дозы

Перед введением следует визуально проверить флакон с кальция фолинатом. Раствор для внутримышечного и внутривенного введения должен быть прозрачным и иметь цвет от желтоватого до желтого. Если наблюдается помутнение или наличие включений, то такой раствор использовать нельзя. Раствор кальция фолината для инъекций или инфузий предназначен для однократного применения.

Неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с процедурой утилизации цитотоксических веществ.

Раствор вводится внутримышечно или внутривенно.

При внутривенном введении в 1 минуту следует вводить не более 160 мг кальция фолината из-за содержащегося в растворе кальция.

Перед применением при внутривенном пути введения кальция фолинат можно разводить 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы.

При приготовлении раствора для инъекций кальция фолинат можно разводить раствором Рингера, раствором Рингера с лактатом, 10 % раствором декстрозы, 5 % раствором декстрозы, 0,9 % раствором натрия хлорида до концентрации от 0,06 мг/мл до 1 мг/мл.

Полученный раствор стабилен в течение 24 часов. Оставшийся раствор не подлежит использованию.

Профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах

Схемы лечения кальция фолинатом зависят от схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, поэтому за необходимой информацией целесообразно обратиться к соответствующему протоколу лечения метотрексатом.

Приведенные ниже рекомендации могут служить ориентиром для определения доз и схемы защитного применения кальция фолината у взрослых, пожилых и детей. Профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах, осуществляется путем парентерального введения у пациентов с синдромом мальабсорбции или другой патологией пищеварительного тракта, когда всасывание в кишечнике может быть затруднено. Дозы 25-50 мг следует вводить парентерально из-за насыщаемой абсорбции кальция фолината в кишечнике.

Доза и длительность применения кальция фолината, прежде всего, зависят от типа и доз терапии метотрексатом, возникновения признаков токсичности и индивидуальных особенностей экскреции метотрексата. Как правило, первая доза кальция фолината составляет 15 мг (6-12 мг/м²), вводимые через 12-24 часа (не позднее 24 часов) после начала инфузии метотрексата. Эту же дозу назначают каждые 6 часов на протяжении 72 часов.

После парентерального введения нескольких доз препарата можно заменить применением пероральных форм.

Также неотъемлемым дополнением к применению кальция фолината при профилактике токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах, являются мероприятия, способствующие ускорению экскреции метотрексата (обеспечение адекватности мочевыделительной функции и защелачивание мочи). Функция почек должна ежедневно контролироваться измерением концентрации креатинина сыворотки крови.

Рекомендуется измерить концентрацию метотрексата в сыворотке крови через 48 часов после начала инфузии. Если остаточная концентрация метотрексата составляет более 0,5 мкмоль/л, то режим дозирования кальция фолината должен быть адаптирован согласно следующей таблице:

Рекомендуемая коррекция терапии кальция фолинатом при профилактике токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах в зависимости от остаточной его концентрации

Остаточная концентрация метотрексата в крови спустя 48 часов после начала введения метотрексата	Дополнительные дозы кальция фолината, назначаемые каждые 6 часов в течение 48 часов или до снижения концентрации метотрексата ниже 0,05 мкмоль/л
≥0,5 мкмоль/л	15 мг/м²
≥1,0 мкмоль/л	100 мг/м²
≥2,0 мкмоль/л	200 мг/м²

Цитотоксическая терапия в комбинации с Фторураиилом

Применяют различные дозы и схемы применения препарата.

Приведенные ниже рекомендации могут служить ориентиром для определения доз и схемы защитного применения кальция фолината с фторурацилом у взрослых и пожилых. Данных по применению комбинаций кальция фолината с фторурацилом у детей не имеется.

Дозы свыше 50 мг следует вводить парентерально. Применение более высоких доз не приводит к более высоким концентрациям в крови из-за насыщаемой абсорбции кальция фолината.

Двухмесячный режим: внутривенная инфузия кальция фолината в дозе 200 мг/м² в течение 2-х часов, с последующим болюсным введением 400 мг/м² фторурацила и 22-часовой инфузией фторурацила (600 мг/м²) в течение 2-х последовательных дней каждые 2 недели.

Месячный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м² вводят внутривенно болюсно или 200-500 мг/м² инфузионно в течение 2-х часов сразу же после внутривенного болюсного введения 425 мг/м² или 370 мг/м² фторурацила, на протяжении 5 последовательных дней.

Недельный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м² вводят внутривенно болюсно или от 200-500 мг/м² инфузионно в течение 2-х часов и болюсное введение в середине или конце инфузии кальция фолината 500 мг/м² фторурацила.

При применении комбинации с фторурацилом может потребоваться модификация схемы лечения путем чередования периодов терапии с интервалами без лечения. В зависимости от состояния пациента, клинического ответа и проявлений токсичности терапии может потребоваться коррекция дозы фторурацила (см. инструкцию по применению фторурацила). Число повторных циклов — по усмотрению лечащего врача.

Терапия должна быть прекращена при количестве лейкоцитов и тромбоцитов крови менее 3,5 тыс. и 100,0 тыс., соответственно. Также терапию необходимо прекратить при возникновении кровотечения из желудочно-кишечного тракта, тяжелой диареи (≥7 раз в день), эксфолиативного дерматита.

Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексата, триметоприма, пириметамина)

Передозировка метотрексатом

Кальция фолинат вводится в дозе равной или превышающей дозу введенного метотрексата не позднее 1 часа после введенной дозы метотрексата, далее препарат вводится по 10 мг/м² каждые 3 часа до исчезновения признаков токсичности.

Токсичность триметоприма

После прекращения введения триметоприма, кальция фолинат в дозе 3-10 мг/сутки до восстановления показателей клинического анализа крови.

Токсичность пириметамина

В случае применения высоких доз пириметамина или при продолжительном периоде лечения низкими дозами, одновременно следует вводить кальция фолинат в дозе 5-50 мг/сутки, в зависимости от показателей клинического анализа крови.

Терапия должна быть прекращена при количестве лейкоцитов и тромбоцитов крови менее 3,5 тыс. и 100,0 тыс., соответственно. Также терапию необходимо прекратить при возникновении кровотечения из желудочно-кишечного тракта, тяжелой диареи (≥7 раз в день), эксфолиативного дерматита.

При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, кальция фолинат назначают в дозе до 5 мг (максимум 15 мг) в сутки.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (от ≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Нарушения со стороны иммунной системы

очень редко — анафилактоидные/анафилактические реакции (включая шок), аллергические реакции, крапивница.

Нарушения со стороны нервной системы

редко — повышение частоты возникновения эпилептических приступов.

Нарушения со стороны психики

редко — бессонница, тревожность, депрессия (при применении высоких доз).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто — диарея высокой степени тяжести, а также обезвоживание, требующее стационарного лечения;

редко — тошнота, рвота, диспепсия (при применении высоких доз).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

нечасто — лихорадка.

При использовании с другими препаратами для лечения сопутствующих заболеваний были отмечены случаи возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, иногда фатальные, в развитии которых нельзя исключить роль кальция фолината.

Дополнительные побочные реакции при применении в комбинации с фторурацилом

Профиль безопасности может зависеть от используемого режима терапии из-за усиления вызываемых фторурацилом побочных реакций.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

частота неизвестна- гипераммониемия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

очень часто — миелопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто — тошнота, рвота, диарея, выраженная дегидратация, требующая госпитализации (может привести к летальному исходу).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто — пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто — мукозиты, включая стоматит, хейлит, фарингит, эзофагит, проктит.

Токсическое поражение желудочно-кишечного тракта (главным образом мукозиты и диарея) и миелосупрессия могут вести к смерти. У пациентов с диареей клиническое ухудшение может незамедлительно привести к летальному исходу. Отсутствие улучшения состояния может быть связано с другими токсическими эффектами фторурацила (например, нейротоксичностью).

Передозировка

О последствиях передозировки кальция фолината не сообщалось. Необходимо учитывать то, что применение высоких доз кальция фолината может нивелировать химиотерапевтический эффект антагонистов фолиевой кислоты.

Если случай передозировки комбинации фторурацила с кальция фолинатом зафиксирован – необходимо следовать указаниям при передозировке фторурацила.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременное применение кальция фолината с антагонистами фолиевой кислоты (ко-тримоксазол, пириметамин) — эффективность антагонистов фолиевой кислоты может снижаться или полностью устраняться.

При приеме кальция фолината снижается эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, примидона и фенитоина, сукцинимидов) и повышается частота эпилептических приступов (вследствие снижения концентрации ферментных индукторов противоэпилептических препаратов в плазме крови из-за ускорения метаболических процессов в печени, так как фолат является одним из ко-факторов).

При использовании комбинации кальция фолината и фторурацила эффективность действия и токсичность фторурацила, тегафура, капецитабина повышаются.

Имеются сообщения о несовместимости инъекционных форм кальция фолината при одновременном применении с инъекционными формами дроперидола, фторурацила, фоскарнета и метотрексата, вследствие образования преципитата или помутнения вводимых растворов.

Особые указания

Кальция фолинат следует вводить внутримышечно или внутривенно (инъекции или инфузии), но нельзя вводить интратекально.

При интратекальном введении фолиновой кислоты после интратекальной передозировки метотрексатом возможен летальный исход.

Лечение метотрексатом и кальция фолинатом, а также фторурацилом и кальция фолинатом должен проводить квалифицированный врач-онколог при наличии необходимых средств контроля.

Применение кальция фолината может маскировать клиническую картину пернициозной или другой разновидности анемии, вызванной дефицитом витамина В12.

Многие цитотоксические препараты вызывают развитие макроцитоза (в частности, прямые и непрямые ингибиторы синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты — гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Считается, что такой макроцитоз не требует лечения фолиновой кислотой.

У пациентов с эпилепсией, получающих лечение фенобарбиталом, примидоном, фенитоином или сукцинимидами, имеется риск повышения частоты эпилептических приступов из-за снижения в плазме крови концентраций противоэпилептических средств.

В данном случае, рекомендуется клинический мониторинг, контроль концентрации препаратов в плазме крови и, если необходимо, коррекция дозы противоэпилептических средств во время применения кальция фолината и после окончания курса терапии.

Кальция фолинат/фторурацил

При комбинированном применении фторурацила и кальция фолината токсическое действие фторурацила усиливается и риск развития токсических эффектов возрастает.

Особенно это касается пациентов пожилого возраста и ослабленных пациентов. Чаще всего наблюдаются дозозависимые побочные явления: лейкопения, воспаление слизистых оболочек и диарея. При применении фторурацила в сочетании с кальция фолинатом дозы фторурацила в случае возникновения токсических эффектов следует снижать значительнее, чем при монотерапии фторурацилом. Не следует начинать или продолжать комбинированную терапию фторурацилом и кальция фолинатом, если у пациента имеются признаки токсического поражения пищеварительного тракта, независимо от тяжести поражения. Комбинированную терапию можно применять только после полного исчезновения всех патологических симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта (например, воспаление слизистых оболочек, диарея).

Так как диарея может являться проявлением токсического влияния на пищеварительную систему, пациенты с данным побочным эффектом должны находиться под тщательным контролем до полного исчезновения признаков диареи. Это необходимо из-за возможного быстрого ухудшения клинической картины, приводящего к летальному исходу. Если при лечении у пациента возникает диарея и/или стоматит, рекомендуется снижать дозу фторурацила до их полного исчезновения. Особенно это касается пожилых и ослабленных пациентов, которые наиболее уязвимы для токсического действия данного препарата.

У пациентов, которым проводилась предшествующая лучевая терапия, а также у пожилых пациентов рекомендовано начинать терапию уменьшенными дозами фторурацила.

Кальция фолинат нельзя смешивать с фторурацилом при одновременном внутривенном введении (инъекция или инфузия).

У пациентов, получающих комбинированную терапию фторурацила с кальция фолинатом, следует контролировать концентрацию ионов кальция в плазме. При определении низких концентраций необходимо проводить сопутствующую терапию соответствующими препаратами кальция.

Кальция фолинат/метотрексат

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах). Наличие предшествующей или вызванной метотрексатом почечной недостаточности, которая связана с замедленной экскрецией метотрексата, может требовать применения более высоких доз или большей продолжительности курса терапии кальция фолинатом.

Следует избегать применения высоких доз кальция фолината, поскольку это может приводить к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, когда наблюдается накопление кальция фолината после нескольких курсов лечения.

В случае развития резистентности к метотрексату вследствие ухудшения функционирования мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолинату, поскольку оба вещества переносятся одними и теми же транспортными системами.

При случайной передозировке антагонистом фолиевой кислоты, таким как метотрексат, нужно оказывать неотложную медицинскую помощь, так как увеличение временного интервала между введением метотрексата и кальция фолината приводит к снижению эффективности последнего.

При возникновении клинических проявлений токсичности или отклонений показателей в лабораторных анализах всегда должна учитываться вероятность применения пациентом других лекарственных средств, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, препараты, которые могут влиять на элиминацию метотрексата или связываться с белками плазмы крови).

При работе с кальция фолинатом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорида натрия (содержащим 1 % хлора). При попадании препарата на кожу — немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза — оттянуть веки, производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение 15 минут.

Остатки препарата и все инструменты и материалы, которые пользовались для приготовления растворов для инъекции и инфузии препарата, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не наблюдалось никакого влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций при применении кальция фолината.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 10 мг/мл.

По 3 или 5 мл препарата в ампулы с объемом наполнения 5 мл из тёмного стекла I гидролитического класса с кольцом излома. На ампулу наклеивают этикетку. По 5 ампул в ячейковую упаковку из поливинилхлорида. По 1 или 2 ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре от 2 до 8°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Совместное общество с ограниченной ответственностью «Лекфарм»

(СООО «Лекфарм»), Республика Беларусь.

 Минская область, г. Логойск, ул. Минская, д. 2а, 2а/4.

Тел/факс: +375 1774 53801; e-mail: office@lekpharm.by

Владелец регистрационного удостоверения / Организация, принимающая претензии от потребителей:

Совместное общество с ограниченной ответственностью «Лекфарм»

(СООО «Лекфарм»), Республика Беларусь, 223141, Минская область,
г. Логойск, ул. Минская, д. 2а, комната 301.

Тел/факс: +375 1774 53801;

+375 44 7188771 (включая Viber, WhatsApp)

e-mail: office@lekpharm.by