Капсаициновый крем инструкция по применению

Согласно результатам многочисленных исследований, для лечения нейропатической боли (НБ) препаратами выбора являются противоэпилептические средства и антидепрессанты. Их широкое применение зачастую ограничено из-за побочных явлений со стороны центральной нервной системы, длительного периода титрования дозы и необходимости учета лекарственных взаимодействий (табл. 1).

Это особенно актуально у пожилых пациентов, зачастую имеющих сопутствующие заболевания и нуждающихся в проведении полифармакотерапии. Кроме того, у многих пациентов приходится применять комбинации обезболивающих средств, так как по результатам клинических исследований эффективность каждого отдельного препарата не превышает 50% (за исключением карбамазепина, эффективность которого при тригеминальной невралгии достигает 69%) [1-3]. Такие побочные явления, как сонливость, головокружение, снижение концентрации внимания, а также необходимость повторного приема препаратов в течение суток снижают качество жизни пациентов и способны уменьшать их приверженность к лечению. Альтернативой в случаях региональной НБ может быть применение местных анальгезирующих средств. С этой целью в настоящее время широко используются трансдермальные формы лидокаина и капсаицина, однако возможности их клинического применения ограничены из-за необходимости проведения многократных аппликаций. Кроме того, лекарственные формы низкодозного капсаицина вызывают местные кожные реакции, его пары оказывают раздражающее действие на слизистые оболочки, а эффективность не всегда оказывается достаточной [4, 5]. В то же время клинические исследования лекарственной новой формы капсаицина, содержащего действующее вещество в высокой дозе (8%), в виде пластыря, продемонстрировали одни из лучших результатов среди существующих препаратов при лечении постгерпетической невралгии (ПГН) и других форм НБ [6].

НБ — распространенное патологическое состояние, наблюдающееся примерно у 5% лиц [7, 8]. НБ возникает в результате поражения соматосенсорной нервной системы в периферической или центральной нервной системе [9]. Для НБ характерно одновременное наличие как симптомов «выпадения», т.е. снижения или утраты чувствительности, так и «позитивных» феноменов, к которым относятся спонтанная боль в отсутствие каких-либо раздражителей, парестезии и измененный ответ на стимул — аллодиния (когда низкопороговый неболевой стимул провоцирует боль), и гипералгезия (повышенная чувствительность к болевым стимулам малой интенсивности) [10]. Сочетание негативных и позитивных феноменов довольно часто встречается при неврологических заболеваниях; например, дегенерация черной субстанции сопровождается развитием тремора, а при повреждении пирамидного тракта возникает спастичность [11]. Тем не менее по сравнению с этими двигательными нарушениями боль является субъективным сенсорным феноменом, который трудно измерить объективно, при оценке боли необходимо учитывать не только физические, но и психологические и эмоциональные аспекты. Характерными жалобами при НБ являются ощущения жжения, покалывание, прохождения электрического тока, стреляющий характер боли и др. Хотя эти характеристики и не являются полностью патогномоничными, их сочетание свидетельствует о высокой вероятности наличия НБ.

НБ может возникать вследствие различных причин и патологических состояний, при этом механизмы ее развития зачастую не зависят непосредственно от причины заболевания: один и тот же механизм может наблюдаться при различных заболеваниях (например, при ПГН и болевой полинейропатии) и, наоборот, различные патологические состояния могут сопровождаться возникновением сходной симптоматики [11, 12].

Ведущим механизмом развития НБ при поражении периферической нервной системы считается изменение активности ионных каналов немиелинизированных С-волокон и слабомиелинизированных Аδ-волокон, т.е. ноцицепторов [13]. Повышенная импульсация этих волокон преодолевает порог возбуждения вторичных нейронов в заднем роге спинного мозга, вызывая дальнейшее распространение болевых сигналов в центральной нервной системе [10]. Выделяют ионные каналы, непосредственно участвующие в восприятии раздражителя, изменяющие при этом заряд мембраны и/или активирующие определенные процессы в клетке с участием вторичных мессенджеров, и быстрые натриевые каналы, генерирующие потенциалы действия [13]. Примером первых является семейство TRP ионных каналов, образованных шестью петлями, пронизывающими клеточную мембрану и формирующими канал, избирательно проводящий ионы кальция и магния в большей степени, но не натрия. Первый тип канала, для которого характерна связь с передачей болевых сигналов (TRPV1), активируется воздействием высокой температуры, капсаицином и низким уровнем рН [14, 15]. Было показано, что сенсорными нейронами экспрессируется несколько типов TRP-каналов. Каждый из них настроен на восприятие специфических физических или химических стимулов, в частности тепловых воздействий в диапазоне температур от безболезненного тепла (TRPV3) до высоких температур, вызывающих боль (TRPV2). Субпопуляции ноцицепторов экспрессируют ионные каналы в сложных паттернах, и именно эти различия в экспрессии определяют физиологическую гетерогенность ноцицепторов. Например, некоторые ноцицепторы отвечают на болевые, температурные, механические и химические стимулы (полимодальный ноцицептор), тогда как другие нечувствительны к механическим и температурным стимулам, пока порог их реагирования не будет изменен под воздействием медиаторов воспаления [16].

В дальнейшем в распространении возбуждения по нервному волокну ключевую роль играют потенциалзависимые натриевые каналы. В периферических нейронах преимущественно экспрессируются натриевые каналы типов 1.7, 1.8 и 1.9. Они имеют различную кинетику, демонстрируют несколько разные паттерны экспрессии, и все они связаны с патофизиологией боли. Каналы 1.7 могут генерировать потенциал действия в ответ на медленную деполяризацию [17] и, таким образом, определять порог активации ноцицепторов. Каналы 1.8 необходимы для передачи болевой информации, так как они переносят большую часть заряда при деполяризующей фазе потенциала действия в нейронах спинальных ганглиев [18, 19] и участвуют в генерации повторных разрядов нейронов. Каналы 1.9 характеризуются медленной кинетикой и способны генерировать постоянные заряды при потенциалах, близких к состоянию покоя мембраны, что подчеркивает их значимость как регуляторов возбудимости клеточной мембраны [20-22]. Выделяют также потенциалзависимые калиевые каналы, в частности HCN2, вызывающие гиперполяризацию мембраны и снижающие возбудимость афферентов [23]. Считается, что этот тип каналов играет роль водителя ритма, модулируя эктопическую активность, обусловленную повреждением нерва.

Ноцицепторы могут изменять состояние лиганд-ассоциированных и потенциалзависимых ионных каналов под воздействием различных сигналов. Такая регуляция включает изменение степени активности самих каналов, например путем их фосфорилирования или связывания с различными модуляторами, перенос каналов из внутриклеточного пространства на поверхность мембраны (траффикинг) и регуляцию транскрипции. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что возникновение НБ является следствием повреждения афферентных проводящих путей. Показано, что при повреждении периферического нерва спонтанная активность генерируется как в пораженном, так и в соседних интактных ноцицептивных афферентах [24, 25]. С возможностью эктопической активности коррелируют повышенные уровни траффикинга и экспрессии TRPV1 [26-28], а также экспрессии потенциалзависимых натриевых каналов [29-31] в соседних ноцицепторах. Повышение экспрессии рецепторов TRPV1 может привести к возникновению спонтанной активности нейронов при нормальной температуре тела в том случае, если порог активации рецептора TRPV опустится ниже 37oС [32]. Клинически это характеризуется температурной гипералгезией и наличием постоянной жгучей боли [33].

На моделях повреждения нерва у животных показано, что многие медиаторы, действующие на уровне внутриклеточных сигнальных путей, могут координировать клеточный ответ на повреждение нерва и напрямую влиять на передающие свойства ноцицептивных афферентных аксонов, вызывая их постоянную активность [34]. Например, протоны способны как напрямую активировать TRPV1, так и снижать порог их активации [35, 36]. Вход ионов кальция в клетку через TRPV1 и их высвобождение из клеточных депо активизируют процессы фосфорилирования этих рецепторов за счет влияния кальций-кальмодулинзависимой протеинкиназы [37]. Простагландины Е2 и И2 также влияют на порог активации TRPV1 в последовательности рецептор — G-белок — протеинкиназа — А-зависимые пути -TRPV1 [38, 39]. Эффекты других медиаторов, таких как брадикинин, АТФ и эндотелин-1 связаны с взаимодействием с G-белок-ассоциированными рецепторами и системой диацилглицерол-протеинкиназа С [40]. Эти механизмы повышают уровень фосфорилирования TRPV1. С другой стороны, такие фосфатазы, как кальцинейрин и протеиновые фосфатазы 2А и 2В, вызывают десенситизацию нейронов, повышают порог активации TRPV1, препятствуя таким образом распространению болевой импульсации [41, 42], что достигается дефосфорилированием под воздействием ионов кальция [43, 44]. Таким образом, активность TRPV1 может определяться состоянием фосфорилирования каналов TRPV1.

Другим механизмом модуляции активности каналов TRPV1 является регуляция количества рецепторов на мембране нейрона путем траффикинга из внутриклеточного пространства и синтеза рецепторов. Такой механизм регуляции может осуществляться под действием ряда цитокинов, в частности интерлейкина 1β, фактора некроза опухоли альфа (TNFα) и фактора роста нервов (NGF) [45, 46]. Основными продуцентами цитокинов при повреждениях нерва выступают клетки иммунной системы (макрофаги, нейтрофилы и Т-лимфоциты), мигрирующие в спинальные ганглии, и активированные клетки микроглии [47-49]. На моделях травмы нерва у животных и в клинических условиях показано повышение концентрации TNFα, интерлейкина-1 и NGF в поврежденных нервах [50-52]. Введение TNFα в нерв вызывает гиперчувствительность к боли у крыс, а подавление влияния TNFα уменьшает болевую гиперестезию в ответ на механическую стимуляцию [53-55]. Установлено также влияние NGF на экспрессию TRPV1 на ноцицепторах посредством тирозинкиназных рецепторов типа А (TrkA) [52]. Последние характеризуются высоким уровнем экспрессии на болевых афферентах [56]. Установлен еще один механизм сенситизации ноцицепторов, связанный с повышением ретроградного транспорта NGF к телу клетки [57]. Таким образом, повреждение одних нейронов и соответственно потеря ими трофической поддержки приводит к повышенному влиянию факторов роста на другие, вызывая их сенситизацию [58].

Описаны и другие механизмы сенситизации, в частности связь этого явления с активацией toll-рецепторов на чувствительных нейронах [59], а также адренергическим воздействием симпатических нервных волокон из-за спрутинга последних в спинальных ганглиях [60]. Значимую роль в модуляции активности TRPV1 играет также ряд ассоциированных с рецептором белков и соединений, в частности фосфатидилинозитол 4,5 бифосфат (PIP2) и некоторые компоненты цитоскелета. В экспериментальных условиях показана способность PIP2 повышать температурную гиперчувствительность и аллодинию в ответ на механические стимулы на моделях воспаления и повреждения нерва [61]. Активация TRPV1 влияет на состояние цитоскелета, например может вызывать быструю диссоциацию микротрубочек и, таким образом, приводить к элиминации чувствительных афферентов из эпидермиса [62]. Кроме того, было показано, что TRPV1 обычно локализуются вблизи центров роста и концов филоподий, что указывает на участие рецептора в регуляции морфологии и функций этих структур, а, следовательно, и в обеспечении межнейронных связей [62].

Таким образом, описано множество механизмов развития НБ, центральным звеном которых является повышение активности TRPV1-рецепторов. Предполагается, что эти рецепторы играют роль интеграторов различных молекулярных сигналов о наличии повреждения и воспаления [28]. При этом рецепторы участвуют не только в передаче болевых стимулов, но и в регуляции функционирования нейронной сети, отвечающей за формирование болевого синдрома [63]. Следует отметить, что значительная часть экспериментальных и клинических данных была получена благодаря использованию высокоселективного лиганда TRPV1-рецепторов — капсаицина, применявшегося в качестве инструмента для провокации НБ.

Капсаицин представляет собой вещество, ответственное за жгучий пряный вкус перца чили (Capsicum frutescens), который широко используется в кулинарии. Капсаицин и несколько других молекул этого типа известны под общим названием капсаициноиды, и они продуцируются всеми растениями семейства капсаициновых за исключением белого перца. Лекарства, содержащие капсаицин, популярны в традиционной медицине для лечения болевых синдромов. Изначально считалось, что анальгетические эффекты капсаицина связаны с повышением локальной перфузии и температуры и «капсаициновой болью», которая подавляет другие болевые стимулы [37]. Клонирование рецептора капсаицина, TRPV1, открыло путь к исследованию молекулярных механизмов различных эффектов капсаицина.

TRPV1 обнаружены как на ноцицепторах кожи, так и на нейронах некоторых отделов центральной нервной системы [63], астроцитах [64], шванновских клетках, тучных клетках [65], миоцитах сосудов, эпителиальных клетках бронхов [66], кератиноцитах [67], нервных волокнах желудочно-кишечного тракта [68-70]. Это указывает на широкий спектр функций рецептора TRPV1 и, следовательно, на множественные эффекты капсаицина на различные физиологические системы. Описано участие TRPV1 в регуляции тонуса сосудов, бронхов, мускулатуры желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, реализации кашлевого рефлекса, восприятии чувства голода, температуры тела, сигналов боли [37, 71].

При нанесении капсаицина на кожу в виде крема, мази или пластыря он быстро абсорбируется и оказывает действие практически исключительно на местном уровне, что обусловлено низким проникновением капсаицина в системный кровоток и очень коротким периодом полувыведения. Так, наиболее высокая концентрация капсаицина в плазме крови после применения 8% капсаицина в дермальном пластыре (кутенза) в клинических исследованиях составляла 17,8 нг/мл [72]. Для сравнения: при потреблении 5 г перца чили (эквивалентно 26,6 мг чистого капсаицина) пиковая концентрация его в плазме составила 2,47±0,13 нг/мл [73]. Имеются данные о том, что среднесуточное потребление перца в Мексике составляет около 20 г на человека [74]. Средний период полувыведения капсаицина в клинических исследованиях был 1,64 ч. Средняя площадь под кривой концентрации и средняя пиковая концентрация капсаицина после 60-минутной аппликации дермального пластыря составили 7,42 нг/мл·ч и 1,86 нг/мл соответственно [72]. Синтетический транс-капсаицин, используемый в дермальном пластыре, медленно биотрансформируется в коже человека, и большая часть капсаицина при местном применении остается в неизмененном состоянии. Незначительная его фракция превращается в ваниллиламин и ванилловую кислоту.

В исследованиях на различных видах животных было показано, что кутенза не оказывает мутагенных и тератогенных эффектов.

Капсаицин широко применялся в экспериментах на животных и в исследованиях на здоровых добровольцах для изучения механизмов передачи и модуляции болевых сигналов. Длительная стимуляция периферических С- и Аδ-волокон при инъекции капсаицина или применении его на больших участках кожи запускает механизмы временной суммации, центральной сенситизации и длительной потенциации [75]. Аппликация капсаицина на кожу или внутрикожное введение провоцируют острую жгучую боль, гиперчувствительность к температурным и механическим стимулам и аллодинию окружающих областей кожи [76-79]. Связывание капсаицина с TRPV1-рецептором, помимо возникновения боли с вовлечением описанных ранее механизмов, вызывает локальное нейрогенное воспаление, обусловленное экзоцитозом субстанции Р из ноцицепторов, что ведет к дегрануляции тучных клеток, высвобождению гистамина и серотонина из тромбоцитов [76, 80]. Вместе с тем эффекты капсаицина могут существенно различаться в зависимости от дозы и длительности аппликации. Так, в 1977 г. [81] было показано, что применение капсаицина может привести к длительной потере чувствительности к боли, вызываемой механическими стимулами. В том случае, если капсаицин вводился новорожденным крысам внутривенно в дозах, превышающих терапевтические, была обнаружена не только десенситизация чувствительных афферентов, но и дегенерация сенсорных нейронов в спинальных ганглиях [82]. Повторные аппликации 1% крема капсаицина в течение нескольких недель снижали болевую реакцию как на температурные, так и механические стимулы [83, 84]. Таким образом, было показано, что однократное локальное применение капсаицина в низкой концентрации вызывает сенситизацию ноцицепторов, в то время как его повторное локальное применение в низких концентрациях или однократная его аппликация в высокой дозе приводят к снижению болевой чувствительности [76, 77, 85].

Процесс десенситизации при использовании капсаицина в высоких дозах развивается в несколько этапов [37]. Первый этап занимает приблизительно 20 с и включает связывание агониста с TRPV1, повышенный вход ионов Са²⁺ и активацию ряда ферментов, в частности кальцинейрина, которые дефосфорилируют TRPV1 [43, 76, 86]. Кроме того, происходит инактивация потенциалзависимых ионных каналов, что также приводит к быстрой десенситизации, так как не могут генерироваться новые потенциалы действия [76, 87]. Считается, что десенситизация нервных волокон является защитным механизмом, предотвращающим чрезмерный приток кальция в нейроны, способный привести к их эксайтотоксической гибели [37]. Эти эффекты регистрировались одновременно с развитием нейрогенного воспаления.

Следующий этап занимает приблизительно 72 ч и включает дегенерацию ноцицептивных волокон в эпидермисе, причем такая дегенерация затрагивает только те волокна, которые непосредственно контактировали с капсаицином [76]. Это исчезновение волокон может быть связано с ранее описанной перегруппировкой микротрубочек или митохондриальной дисфункцией [88]. Снижение плотности ноцицепторов, обусловленное применением капсаицина, было продемонстрировано на биоптатах кожи человека с помощью иммунологических методов окраски [85]. Применение крема с низкой концентрацией (0,075%) капсаицина 4 раза в день в течение 3 нед приводило к существенному уменьшению плотности ноцицепторов [83]. После однократной аппликации кутензы у здоровых добровольцев плотность ноцицепторов через 1 нед снижалась на 80%, отмечались небольшое (8%) повышение порога тактильной чувствительности и снижение боли в ответ на механическое раздражение (на 15%) [86-89]. При этом пороги чувствительности к теплу и холоду не менялись [86].

Снижение плотности ноцицепторов после применения капсаицина обратимо. Время, необходимое для реиннервации и восстановления функций ноцицепторов, зависит от степени дегенерации нейритов, вызванной применением капсаицина. При прекращении использования капсаицина отмечалось восстановление числа ноцицепторов в течение 6 нед [90]. Регенерация сопровождалась восстановлением чувствительности кожи к болевым стимулам [83]. После однократного применения кутензы восстановление первоначальной плотности ноцицепторов происходило в течение 24 нед, что сочеталось с более пролонгированным анальгетическим эффектом [85].

Таким образом, результаты экспериментальных исследований показали, что капсаицин проявляет различные свойства, вплоть до диаметрально противоположных, в зависимости от концентрации и длительности применения. Одно из таких свойств, а именно продолжительное снижение болевой чувствительности после однократной аппликации высокой дозы капсаицина, предоставляет уникальные возможности в плане клинического применения этого средства.

Кутенза представляет собой инновационную дермальную систему, содержащую капсаицин в концентрации 8% и оптимизированную для быстрой абсорбции лекарства кожей. Ранее попытки использовать капсаицин в высокой концентрации были ограничены выраженной болевой реакцией и неприятным раздражающим действием перцового аэрозоля как на пациента, так и на врача.

В одном исследовании с применением 7,5% капсаицинового крема у пациентов с ВИЧ-ассоциированной нейропатией (ВИЧ-АН) чтобы перенести аппликацию, приходилось выполнять эпидуральную анестезию [91]. Использование пластыря кутенза, особенно в комбинации с местным или системным анальгетиком, позволяет минимизировать болевые ощущения и раздражающий запах.

Кутенза разрешена в Евросоюзе для лечения пациентов с периферической НБ, не страдающих сахарным диабетом, и в США — для лечения ПГН [92, 93]. Рекомендации по применению кутензы имеют существенную доказательную базу. Краткие характеристики опубликованных клинических исследований II и III фаз представлены в табл. 2 [94-109].

На сайте www.clinicaltrials.gov указаны данные о проведении не менее 10 других исследований кутензы, включая 2 завершенных клинических исследования III фазы у пациентов с болезненной диабетической полинейропатией, 2 завершенных исследования IV фазы (сравнение эффективности кутензы и прегабалина и сравнение эффективности применения трамадола и лидокаина перед аппликацией кутензы) и 1 текущее исследование IV фазы повторных аппликаций кутензы при периферической НБ. В 2013 г. опубликован метаанализ 7 завершенных рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований [6] и Кохрейновский обзор местного применения капсаицина при лечении хронической НБ у взрослых [110].

Основные заболевания, при которых изучалась эффективность кутензы — ПГН, ВИЧ-АН полинейропатии. Имеются единичные сообщения об исследованиях кутензы при фантомной боли, периферической полинейропатии у пациентов с хронической почечной недостаточностью, хронической боли, связанной с артериовенозной фистулой [75,98] и при тригеминальной невралгии [111].

Дизайн большинства клинических исследований II и III фаз был сходными. Это были мультицентровые, рандомизированные, двойные слепые, контролируемые исследования длительностью 12 нед. Исключением являются 4-недельное исследование С102 и многоцентровые открытые расширения исследований — С106, С 108, С114, С118 (см. табл. 2). Пациенты группы сравнения получали 0,04% капсаициновый пластырь, чтобы сохранить слепой контроль, так как реальное плацебо не вызывало бы реакции в месте аппликации, которая отмечается при использовании кутензы. Основным методом оценки эффекта было изменение восприятия боли пациентом (средняя оценка интенсивности боли в течение последних 24 ч) в процентах. Применялась 11-балльная числовая рейтинговая шкала, в соответствии с которой за 0 баллов принимается отсутствие боли, а за 10 баллов — наиболее интенсивная боль. Оценка интенсивности боли в начале исследования сравнивалась с ее интенсивностью на 2-8-й неделях в исследованиях ПГН и 2-12-й неделях — в исследованиях ВИЧ-АН. Данные1-й недели не включались в анализ, так как пациенты могли получать опиаты, чтобы уменьшить боль, вызванную применением пластыря.

Вторичным показателем эффективности было процентное число пациентов с уменьшением боли более чем на 30 и 50% и более чем на 2 балла по шкале NPRS относительно исходного уровня. Такая оценка в исследованиях ПГН также проводилась на 2-й и 12-й неделях. Использовались и другие шкалы и опросники для более широкой оценки влияния кутензы на качество жизни пациентов. Еще одним критерием эффективности лечения в ряде исследований был сопутствующий прием препаратов для купирования НБ. Так, в исследовании С116 50% пациентов получали сопутствующие препараты; в исследовании III фазы при ПГН таких больных было 22% [101, 106].

Применение кутензы было связано с такими локальными кожными реакциями, как раздражение, покраснение и жгучая боль в месте аппликации. Эти эффекты были временными, от слабых до умеренных по интенсивности [112-114]. Локальное охлаждение и нанесение анестетиков и применение опиатов успешно применялись для купирования данной реакции. При использовании кутензы не отмечалось таких побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, как сонливость или головокружение, также нет данных о развитии неврологических нарушений у пациентов с НБ после применения кутензы.

Был проведен метаанализ 7 рандомизированных, двойных слепых, контролируемых исследований с привлечением 1313 пациентов с ПГН и 801 больного ВИЧ-АН [6]. Согласно данным анализа, в среднем у 43% пациентов (44% с ПГН и 41% с ВИЧ-АН) был зарегистрирован клинически значимый эффект (уменьшение боли более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем) в течение 3 мес после аппликации. У 11 и 7% пациентов с ПГН и ВИЧ-АН, соответственно, отмечался полный регресс боли со 2-й по 12-ю недели наблюдения. Начало эффекта у пациентов с ПГН отмечалось в среднем через 3-4 дня, а с ВИЧ-АН — через 5-6 дней после применения кутензы. Такая длительность начала терапевтического действия примерно соответствует началу действия других средств, применяемых для лечения НБ, применяемых в терапевтических дозах (без учета периода титрования дозы) [6]. При наблюдении в течение 1 года у 40% пациентов с ПГН и 36% с ВИЧ-АН, включенных в расширение клинических исследований, отмечалось уменьшение интенсивности НБ более чем на 30%. У 9% больных ПГН и 10% ВИЧ-АН был зарегистрирован полный регресс боли, начиная со 2-й недели до конца периода наблюдения. Для сохранения длительного эффекта примерно 2/3 пациентов (74%) потребовалось всего 1-2 процедуры аппликации пластыря.

Надежным критерием оценки эффективности лечения считается показатель NNT (numbers needed to treat) — число пациентов, которые должны получить препарат, чтобы зафиксировать эффект у одного пациента в сравнении с контролем. Для кутензы этот показатель составляет от 6 до 9 при оценке состояния пациентов через 8 или 12 нед от начала лечения соответственно [110]. Эти результаты можно сравнить с данными клинических исследований других средств лечения НБ. В исследованиях прегабалина в дозе 600 мг у 702 пациентов с ПГН NNT через 12 нед от начала лечения составлял 5,4 (от 3,9 до 9,2) [115]. NNT для выявления хорошего и очень хорошего терапевтического эффекта габапентина, применявшегося в рандомизированных клинических исследованиях (всего включен 1121 больной), составлял 5,5 (от 4,3 до 7,7) [114, 115]. Авторы обзора заключают, что улучшение, достигаемое при использовании кутензы, сопоставимо с эффектом других препаратов для лечения НБ [110]. И хотя улучшение достигается не у всех пациентов, те больные, которые отмечали существенное облегчение боли, сообщали также о регрессе чувства усталости, уменьшении депрессии, улучшении сна и качества жизни. В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании сравнительной эффективности и безопасности кутензы и прегабалина ELEVATE у 568 пациентов с периферической НБ было показано, что эффективность кутензы не уступает прегабалину в течение 8 нед наблюдения. Эффект кутензы даже превосходил прегабалин по степени снижения значений по числовой рейтинговой шкале боли в абсолютных показателях с 1-й по 3-ю неделю и средних величинах во всех точках измерения (со 2-й по 8-ю неделю) [116].

Таким образом, клинические исследования применения кутензы показали приемлемый профиль безопасности препарата и эффективность, сопоставимую с другими средствами лечения НБ. Клинически значимое облегчение боли достигалось примерно у 43% пациентов, при этом у 7-11% больных отмечался полный регресс боли. В тех случаях, когда наблюдался клинически значимый эффект кутензы, он сохранялся в течение не менее 3 мес и воспроизводился при повторных аппликациях препарата.

Обзор периферических механизмов развития НБ показал, что капсаициновые рецепторы TRPV1 играют ключевую роль в качестве интеграторов различных высокопороговых химических и температурных сигналов. Существует сложная и многоуровневая система регуляции активности этих рецепторов. Регуляторные сигналы, в том числе, капсаицин, могут как провоцировать НБ, так и вызывать «дефункционализацию» сенсорных афферентов. Последнее явление удалось использовать в клинической практике благодаря разработке инновационной дермальной системы высокодозного капсаицина кутенза, позволяющей минимизировать болевую реакцию и раздражающее действие капсаицинового аэрозоля на слизистые. Клинические исследования показали, что эффективность однократной аппликации кутензы не уступает облегчению боли, достигаемому при приеме других препаратов, а длительность эффекта превышает 3 мес. Кутенза не оказывает действия на системном уровне и лишена таких негативных характеристик, как побочные реакции со стороны ЦНС, лекарственные взаимодействия и необходимость длительного титрования дозы, характерных для пероральных средств лечения НБ. Препарат эффективен как в виде монотерапии, так и в составе рациональной мультимодальной полифармакотерапии. Оценка эффективности пластыря показала уменьшение выраженности депрессии, астении, улучшение сна и качества жизни. Вместе с тем клинически значимое улучшение (снижение интенсивности боле не менее чем на 30%) наблюдалось не у всех пациентов.

В действительности, подобная избирательность действия является общим феноменом для всех средств лечения НБ [11]. Анализ клинических исследований кутензы позволил выделить ряд подгрупп пациентов с диабетической полинейропатией [118] и постгерпетической невралгией [119] с различным ответом на лечение. Однако, клиническое значение выделения подгрупп для прогноза эффективности терапии еще не определено. На сегодняшний день еще не предложены специфические биомаркеры, чтобы выявить индивидуальные механизмы боли. Такие характеристики, как интенсивность боли, этиология или тип боли, вероятно, не являются предикторами ответа на лечение [118, 120]. Выходом может служить составление индивидуального профиля чувствительных нарушений [118, 120]. Уже опубликовано несколько исследований, в которых выделение подгрупп пациентов с учетом индивидуальных характеристик расстройств чувствительности позволило получить обнадеживающие результаты [120-128]. Но до тех пор пока научные исследования не дадут четких рекомендаций о методах выявления таких пациентов, единственной возможностью остается наблюдение эффекта уже после применения кутензы.

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.

Препараты для местного обезболивания: какая мазь и гель от боли лучше помогает?

29-11-22; просмотров + 41142

Код МКБ-10: Y48.4 — Обезболивающие средства неуточненные

Код МКБ-11:

Местные анестетики, НПВС и местнораздражающее средство капсаицин — три основные группы препаратов, которые применяют для топической (поверхностной) аналгезии.

Эти препараты обеспечивают уменьшение боли локально, в месте нанесения. 

Местный анестетик лидокаин в форме пластыря и геля одобрен для применения в США.

При нанесении на кожу он вызывает поверхностное онемение в области нанесения. 

Лидокаин

Лидокаин блокирует натриевые каналы, которые играют ключевую роль в возникновении и поддержании различных типов боли. 

Было показано, что при возникновении боли возрастает количество аномальных натриевых каналов в поврежденных периферических нервных окончаниях. 

В исследованиях на животных было продемонстрировано, что при заболеваниях, сопровождающихся воспалением, например при остеоартрите, применение антагонистов натриевых каналов приводит к уменьшению их количества и интенсивность боли снижается. 

Применение лидокаина в виде пластыря безопасно, известно, что у здоровых в систему кровообращения попадает только 1-5% лидокаина, нанесенного поверхностно. 

Диклофенак

Диклофенак, относящийся к группе НПВС, одобрен для применения в США в виде пластыря и геля. Периферическое действие НПВС обусловлено блокированием ЦОГ, изофермента, необходимого для превращения арахидоновой кислоты в провоспалительные простагландины. 

Простагландины сенситизируют чувствительные нервные окончания к высвобождению брадикинина, гистамина и других медиаторов воспаления, что способствует передаче болевого импульса. НПВС останавливают этот воспалительный каскад. 

После 9-кратного, в течение 5 дней, нанесения диклофенака поверхностно, непосредственно на область коленного сустава это лекарственное средство можно обнаружить в синовиальной жидкости. 

Пациенты с остеоартритом коленного сустава и кисти, которые применяли диклофенак местно, отмечали уменьшение боли в 51 и 46% случаев соответственно. При нанесении диклофенака в виде геля системное всасывание в среднем на 93% меньше, чем при приеме внутрь. 

Капсаицин

Капсаицин — активное вещество, выделенное из красного жгучего перца чили; применяется в виде пластыря и геля. 

Капсаицин уменьшает («выжигает») содержание низкомолекулярных пептидов в нервных окончаниях кожи, эти пептиды участвуют в передаче болевых импульсов в мозг. 

Полагают, что капсаицин истощает запасы субстанции Р в безмиелиновых нервных волокнах (С-волокнах, по которым передаются болевые импульсы), что приводит к снижению их периферической возбудимости. 

Известно, что непосредственно после нанесения капсаицина ноцицепторы возбуждаются, однако продолжительная аппликация приводит к снижению чувствительности ноцицепторов как к капсаицину, так и к другим болевым стимулам. 

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 

Средства для поверхностной аналгезии следует применять при локальной боли, особенно при наличии противопоказаний к системному применению препаратов или в случае возникновения непереносимых побочных эффектов такой терапии. 

Средства для поверхностной аналгезии можно применять совместно с препаратами, действующими системно, или в качестве самостоятельного способа лечения. 

Пластыри с лидокаином одобрены FDA для лечения постгерпетической невралгии, однако на практике эти пластыри используются при различных состояниях, сопровождающихся болью, в том числе при периферической невропатии, для облегчения послеоперационной боли (после торакотомии, мастэктомии, ампутации конечностей, при невромах в послеоперационных рубцах). 

Диклофенак в форме геля и пластыря эффективен при скелетно-мышечной боли (при растяжении мышц и связок, ушибах, остеоартрите). 

Капсаицин одобрен FDA для лечения постгерпетической невралгии. Исследования показали, что он также эффективен при остеоартрите и диабетической невропатии. 

На практике капсаицин, как и лидокаин, применяют для лечения самых разных состоянии, сопровождающихся болью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ 

Стандартное содержание лидокаина в пластыре составляет 5%. 

Пластырь представляет собой прямоугольник размером 25×35 см2 с клейкой водной основой на одной стороне и защитной пленкой из материала, не содержащего полиэфиры, на другой. Пластырь с лидокаином должен накладываться непосредственно на болезненную область. Если она обширная, можно наклеивать до 3 пластырей одновременно. 

В инструкции по применению пластыря указано, что его нужно использовать 12 ч и затем делать 12-часовой перерыв. На практике пластыри с лидокаином безопасно наклеивают на 12, 18 и 24 ч. 

Лидокаин выпускается также в виде 2% геля, который подходит для применения в области лица, кистей и стоп. 

Стандартное содержание активного вещества в пластыре с диклофенаком составляет 1,3%. Такой пластырь тоже имеет клейкую водную основу с одной стороны и защитную пленку, не содержащую полиэфиры, с другой. Он действует около 12 ч. Пластырь должен наклеиваться непосредственно на зону болезненности и в случае необходимости заменяться новым через 12 ч. 

Диклофенак в форме геля наносят на больное место, в случае если это необходимо, до 4 раз в сутки. Рекомендуемая доза составляет до 4 г 4 раза в сутки для нижних конечностей и до 2 г 2 раза в сутки для верхних.

Крем с капсаицином (0,025 и 0,075%) продается в аптеках без рецепта. 

Его наносят непосредственно на болезненную область 4 раза в сутки. В отличие от лидокаина и НПВС, капсаициновый крем обладает двухфазным действием. Во время первой фазы, сразу после нанесения, пациент ощущает жжение, это связано с тем, что крем содержит то же вещество, что и перец чили. 

После повторных нанесений в этой области наступает так называемая дефункционализация ноцицепторов, и реакция на боль ослабевает. 

Следует предупредить пациента, что при использовании крема необходимо соблюдать осторожность и тщательно мыть руки после нанесения, чтобы частички крема не попали на слизистые оболочки глаз, носа. 

Пластырь с капсаицином (8%) намного сильнее капсаицинового крема, его нужно наклеивать в медицинском учреждении под контролем врача. Процедура выполняется однократно. 

Сначала наносят крем с лидокаином (2,5%) на 15 мин, до ощущения онемения кожи. Затем крем смывают, добиваясь сухой и чистой кожи. Далее на 30-60 мин (в зависимости от патологии) накладывают пластырь с 8% капсаицином. 

Если во время сеанса возникает жгучая боль, могут понадобиться пакеты со льдом или кеторолак (30 мг в/м). После удаления пластыря наносят очищающий гель, который имеется в составе упаковки. Гель нейтрализует остатки капсаицина на коже; затем его удаляют. 

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ВОЗМОЖНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ 

Преимуществом препаратов для местного обезболивания является практическое отсутствие системного действия и, следовательно, побочных эффектов. Побочные эффекты ограничиваются умеренным раздражением кожи в месте применения препарата. 

Самым серьезным побочным эффектом капсаицина является жжение во время начальной фазы применения. Ощущение жжения с течением времени постепенно уменьшается, но может сохраняться от 3 дней до 2 нед. 

На практике применение крема с капсаицином ограничено тем, что у ряда пациентов ощущение жжения в начальной фазе применения становится непереносимым.

Из практики

Женщина 75 лет страдает тяжелым остеоартритом обеих кистей. 

Для облегчения боли принимала ибупрофен с хорошим результатом. Из анамнеза известно, что 4 мес. назад у пациентки было желудочно-кишечное кровотечение. С момента кровотечения, по рекомендации врачей из больницы, она не принимает вообще никаких НПВС. 

Пациентка спрашивает, можно ли снова начать принимать ибупрофен, так как он раньше хорошо помогал. Было разъяснено, что более безопасно будет применять НПВС местно; рекомендован гель с диклофенаком для нанесения на кисти рук по мере необходимости. 

Гель с диклофенаком снимает боль, не оказывая системного действия. Его применение сводит к минимуму риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения. Пациентка стала пользоваться гелем, был достигнут хороший обезболивающий эффект.

Случай № 2

Проводилось лечение пациента 68 лет с постгерпетической невралгией в области дерматома Т6 справа. При первом посещении для облегчения боли ему был назначен трамадол. 

Однако при последующих визитах пациент жаловался, что препарат вызывает тошноту и затруднение мышления. Со слов пациента, он плохо переносит лекарственное лечение, в том числе прегабалин. 

Пациенту было объяснено, что помимо пероральных форм фармакотерапии существует еще ряд способов купирования боли при постгерпетической невралгии, обсуждалась возможность применения крема с капсаицином, пластырей с лидокаином и серии эпидуральных инъекций кортикостероидов. 

Пациент согласился на эпидуральные инъекции кортикостероидов, дополнительно были назначены пластыри с лидокаином. В результате проведенного лечения боль значительно уменьшилась. 

В дальнейшем пациент перестал наклеивать пластыри с лидокаином ежедневно, перейдя на их использование 2-3 раза в неделю.

Обезболивание (таблетки и уколы) при травме — https://travmakab.ru/news/793

Компресс с димексидом — как правильно делается, рассказывает травматолог — https://travmakab.ru/vrachnews/36

Компресс от гематом и ушибов https://travmakab.ru/newsmed/view/164

Обезболивание в онкологии (ВОЗ) — https://travmakab.ru/news/145

Блокада триггерных точек — https://travmakab.ru/news/176

Внутрисуставная блокада: как правильно делается — https://travmakab.ru/news/177

Мультимодальная анальгезия — что это? https://travmakab.ru/news/572

Заболевания в разделе МКБ-10:

• Обезболивающие и терапевтические газы — код МКБ-10: Y48
• Анестезирующие средства, применяющиеся в виде ингаляций — код МКБ-10: Y48.0
• Парентеральные обезболивающие препараты — код МКБ-10: Y48.1
• Другие и неуточненные обезболивающие вещества общего действия — код МКБ-10: Y48.2
• Местноанестезирующие средства — код МКБ-10: Y48.3
• Обезболивающие средства неуточненные — код МКБ-10: Y48.4
• Терапевтические газы — код МКБ-10: Y48.5

Материалы проверил врач травматолог-ортопед: Леонтьев В.С.