Фармакокинетическое взаимодействие
Карведилол
является как субстратом, так и ингибитором гликопротеина Р, при его одновременном
применении с препаратами, транспортируемыми гликопротеином Р, биодоступность
последних может увеличиваться. Кроме того, биодоступность карведилола может
изменяться под действием индукторов или ингибиторов гликопротеина Р.
Ингибиторы и
индукторы CYP2D6 и CYP2C9 могут
стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола,
приводя к увеличению или снижению концентраций R(+) и S(-)
стереоизомеров карведилола в плазме крови. Некоторые примеры подобных
взаимодействий, наблюдавшихся у пациентов или у здоровых добровольцев,
перечислены ниже, однако данный список не является полным.
Дигоксин.
При
одновременном применении карведилола и дигоксина концентрации дигоксина
повышаются примерно на 15%. В начале терапии карведилолом, при подборе его дозы
или отмене препарата, рекомендуется: регулярный контроль концентрации дигоксина
в плазме крови.
Циклоспорин.
Карведилол
увеличивает концентрацию циклоспорина в плазме крови при его пероральном
приеме. Для поддержания концентрации циклоспорина в терапевтическом диапазоне,
требуется уменьшение дозы циклоспорина в среднем на 10–20%. В связи с
выраженными индивидуальными колебаниями концентрации циклоспорина рекомендуется
тщательный мониторинг его концентрации после начала терапии карведилолом и, при
необходимости, соответствующая коррекция суточной дозы циклоспорина. При
внутривенном введении (в/в) циклоспорина какого-либо взаимодействия с
карведилолом не ожидается.
Рифампицин,
фенобарбитал.
Рифампицин,
фенобарбитал ускоряют метаболизм и снижают плазменные концентрации карведилола,
приводя к снижению его антигипертензивного эффекта.
Амиодарон.
У пациентов с
сердечной недостаточностью амиодарон снижал клиренс S(-) стереоизомера
карведилола, подавляя CYP2C9. Средняя
концентрация R(+) стереоизомера
карведилола не изменялась. Следовательно, в связи с повышением концентрации S(-) стереоизомера
карведилола возможен риск увеличения бета-адреноблокирующего действия.
Ингибиторы
изофермента CYP2D6
Применение
ингибиторов изофермента CYP2D6, в т.ч. хинидина,
флуоксетина, пароксетина, пропафенона, может приводить к стереоселективному
подавлению метаболизма карведилола (возможно повышение концентрации R(+) стереоизомера).
Фармакодинамическое
взаимодействие
Инсулин или
гипогликемические средства для приема внутрь
Препараты с
бета-адреноблокирующими свойствами могут усиливать гипогликемическое действие
инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Симптомы
гипогликемии, особенно тахикардия, могут маскироваться или ослабевать.
Пациентам, получающим инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь,
рекомендуется регулярный контроль содержания глюкозы в крови.
Препараты,
снижающие содержание катехоламинов
Пациенты,
принимающие ‘одновременно препараты с бета-адреноблокирующими свойствами и
препараты, снижающие содержание катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы
моноаминоксидазы (МАО)), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с
риском развития артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии.
Дигоксин
Комбинированная
терапия бета-адреноблокаторами и дигоксином может приводить к дополнительному
замедлению AV-проводимости.
Верапамил,
дилтиазем, амиодарон или другие антиаритмические средства
Одновременное их
применение с карведилолом может повысить риск нарушения AV-проводимости.
При
одновременном применении карведилола и дилтиазема отмечались отдельные случаи
нарушений сердечной проводимости (редко — с нарушениями показателей
гемодинамики). Применение карведилола вместе с блокаторами «медленных» кальциев
каналов (например, верапамил или дилтиазем) рекомендуется проводить под
контролем ЭКГ и АД.
Клонидин
Одновременное
применение клонидина с бета-адреноблокаторами может потенцировать гипотензивный
и брадикардический эффект. Если планируется прекратить комбинированную терапию
препаратом бета-адреноблокатором и клонидином, первым следует отменить
бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно
уменьшая его дозу.
Гипотензивные
средства
Как и другие
препараты с бета-адреноблокирующей активностью, карведилол может усиливать
действие других одновременно принимаемых гипотензивных средств (например,
альфа-адреноблокаторов) или препаратов, которые вызывают артериальную
гипотензию в качестве побочного действия.
Средства для общей анестезии
Следует проводить
тщательное наблюдение за основными показателями жизнедеятельности организма при
проведении общей анестезии в связи с возможностью синергичного отрицательного
инотропного действия карведилола и средств для общей анестезии.
Нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП)
Одновременное
применение НПВП и бета-адреноблокаторов снижает антигипертензивный эффект
карведилола.
Бронходилататоры
(агонисты бета-адренорецепторов)
Поскольку
некардиоселективные бета-адреноблокаторы препятствуют бронхолитическому эффекту
бронходилататоров, являющихся стимуляторами (β-адренорецепторов,
необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими данные препараты.
Ингибиторы
микросомального окисления (циметидин), диуретики и ингибиторы АПФ усиливают антигипертензивный эффект
карведилола.
Карведилол (Carvedilol)
💊 Состав препарата Карведилол
✅ Применение препарата Карведилол
Описание активных компонентов препарата
Карведилол
(Carvedilol)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2021.03.31
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
C07AG02
(Карведилол)
Лекарственная форма
| Карведилол |
Таб. 25 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛСР-007069/08 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Карведилол
Таблетки от белого до белого с кремовым оттенком цвета, плоскоцилиндрические, с фаской; допускается легкая мраморность.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза (сахар молочный), кросповидон (пласдон XL10), натрия стеарилфумарат.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Карведилол оказывает сочетанное неселективное β1 -, β2— и α1-адреноблокирующее действие. Не имеет собственной симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Благодаря блокаде β-адренорецепторов сердца может снижаться АД, сердечный выброс и урежаться ЧСС. Карведилол подавляет РААС посредством блокады β-адренорецепторов почек, вызывая снижение активности ренина плазмы. Блокируя α-адренорецепторы, карведилол может вызывать расширение периферических сосудов, тем самым снижая системное сосудистое сопротивление. Сочетание блокады β-адренорецепторов и вазодилатации оказывает следующие воздействия: у больных артериальной гипертензией — снижение АД; у больных ИБС — противоишемическое и антиангинальное действие; у больных с дисфункцией левого желудочка и недостаточностью кровообращения — благоприятно влияет на гемодинамические показатели, повышает фракцию выброса левого желудочка и уменьшает его размеры.
Фармакокинетика
Карведилол быстро всасывается из ЖКТ. Обладает высокой липофильностью. Cmax в крови достигается через 1-1.5 ч. T1/2 составляет 6-10 ч. Связывается с белками плазмы крови на 95-99%. Биодоступность препарата — 24-28%. Прием пищи не влияет на биодоступность. Метаболизируется в печени с образованием ряда активных метаболитов — 60-75% адсорбированного препарата метаболизируется при «первом прохождении» через печень. Метаболиты обладают выраженным антиоксидантным и адреноблокирующим действием. Выведение препарата из организма происходит через ЖКТ.
При нарушении функции почек фармакокинетические параметры карведилола существенно не меняются.
У больных с нарушением функции печени системная биодоступность карведилола увеличивается за счет снижения метаболизма при «первом прохождении» через печень. При серьезных нарушениях функции печени карведилол противопоказан.
Карведилол проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.
Показания активных веществ препарата
Карведилол
- артериальная гипертензия (в монотерапии и комбинации с диуретиками);
- хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
- ИБС: стабильная стенокардия.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Внутрь, независимо от приема пищи.
Артериальная гипертензия
Начальная доза составляет 6.25-12.5 мг 1 раз/сут в первые два дня лечения. Затем — по 25 мг 1 раз/сут. При недостаточности антигипертензивного эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут (возможно разделенная на 2 приема).
ИБС
Начальная доза составляет 12.5 мг 2 раза/сут в первые два дня лечения. Затем — по 25 мг 2 раза/сут. При недостаточности антиангинального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 100 мг, разделенная на 2 приема.
Хроническая сердечная недостаточность
Дозу подбирают индивидуально, под тщательным наблюдением врача. Рекомендованная начальная доза составляет 3.125 мг 2 раза/сут в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалом не менее 2 недель до 6.25 мг 2 раза/сут, затем — до 12.5 мг 2 раза/сут, потом — до 25 мг 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным. У пациентов с массой тела менее 85 кг целевая доза составляет 50 мг/сут; у пациентов с массой тела более 85 кг целевая доза 75-100 мг/сут.
Побочное действие
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль (как правило, не сильные и в начале лечения), потеря сознания, миастения (чаще в начале лечения), повышенная утомляемость, депрессия, нарушение сна, парестезии.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения, уменьшение слезоотделения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, ортостатическая гипотензия, AV-блокада II-III ст., редко — нарушение периферического кровообращения, прогрессирование сердечной недостаточности (в период увеличения доз), отеки нижних конечностей, стенокардия, выраженное снижение АД.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, диарея или запор, рвота, боль в животе, потеря аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны системы кроветворения: редко — тромбоцитопения, лейкопения.
Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, нарушение углеводного обмена.
Аллергические реакции: кожные аллергические реакции.
Со стороны дыхательной системы: одышка и бронхоспазм (у предрасположенных больных).
Со стороны мочевыделительной системы: редко – нарушение мочеиспускания, нарушение функции почек.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.
Прочие: обострение псориаза, заложенность носа, гриппоподобный синдром, чихание, боли в конечностях, перемежающаяся хромота.
Противопоказания к применению
- острая и декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, требующая в/в введения инотропных средств;
- тяжелая печеночная недостаточность;
- AV-блокада II-III ст.;
- выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин);
- синдром слабости синусового узла;
- артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.);
- кардиогенный шок;
- бронхиальная астма;
- хроническая обструктивная болезнь легких;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
- повышенная чувствительность к карведилолу или другим компонентам препарата.
С осторожностью: бронхоспастический синдром, хронический бронхит, эмфизема легких, стенокардия Принцметала, тиреотоксикоз, окклюзионные заболевания периферических сосудов, феохромоцитома, псориаз, почечная недостаточность, AV-блокада I степени, обширные хирургические вмешательства и общая анестезия, сахарный диабет, гипогликемия, депрессия, миастения.
Применение при беременности и кормлении грудью
Контролируемых исследований применения карведилола у беременных женщин не проводилось, поэтому назначение препарата этой категории больных возможно только в случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Не рекомендуется грудное вскармливание во время лечения карведилолом.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует назначать при почечной недостаточности.
Применение у детей
Противопоказано применение пациентам в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
В начале терапии карведилолом или при повышении дозы у пациентов пожилого возраста может отмечаться избыточное снижение АД, преимущественно при вставании. Необходима коррекция дозы.
Особые указания
Терапия должна проводиться длительно и не должна резко прекращаться, особенно у больных ИБС, т.к. это может приводить к ухудшению течения основного заболевания. В случае необходимости снижение дозы карведилола должно быть постепенным, в течение 1-2 недель.
В начале терапии карведилолом или при повышении дозы у пациентов, особенно пожилого возраста, может отмечаться избыточное снижение АД, преимущественно при вставании. Необходима коррекция дозы. У больных с хронической сердечной недостаточностью при подборе дозы возможно нарастание симптомов сердечной недостаточности, появление отеков. При этом не следует увеличивать дозу карведилола, рекомендовано назначение больших доз диуретиков вплоть до стабилизации состояния пациента.
Рекомендуется постоянное мониторирование ЭКГ и АД при одновременном назначении карведилола и блокаторов медленных кальциевых каналов, производных фенилалкиламина (верапамил) и бензодиазепина (дилтиазем), а также — с антиаритмическими средствами I класса.
Рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с хронической почечной недостаточностью, артериальной гипотензией и хронической сердечной недостаточностью.
В случае проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии следует предупредить анестезиолога о предшествующей терапии карведилолом.
Карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови и не вызывает изменений показателей теста толерантности к глюкозе у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.
В период лечения следует избегать употребления алкоголя.
Больным с феохромоцитомой до начала терапии необходимо назначить альфа-адреноблокаторы.
Больным, носящим контактные линзы, следует учитывать, что препарат может вызвать уменьшение слезоотделения.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Не рекомендуется управлять автомобилем в начале терапии и при увеличении дозы карведилола. Следует воздержаться от других видов деятельности, связанных с необходимостью высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
Карведилол может потенцировать действие других одновременно принимаемых антигипертензивных средств или препаратов, которые оказывают гипотензивный эффект (нитраты).
При совместном применении карведилола и дилтиазема могут развиваться нарушения проводимости сердца и нарушения гемодинамики.
При одновременном приеме карведилола и дигоксина увеличивается концентрация последнего и может увеличиваться время AV-проведения.
Карведилол может потенцировать действие инсулина и пероральных гипогликемических средств, при этом симптомы гипогликемии (особенно тахикардия) могут маскироваться, поэтому у больных сахарным диабетом рекомендуется регулярный контроль концентрации сахара в крови.
Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) усиливают, а индукторы (фенобарбитал, рифампицин) ослабляют гипотензивный эффект карведилола.
Препараты, снижающие содержание катехоламинов (резерпин, ингибиторы МАО), увеличивают риск развития артериальной гипотензии и выраженной брадикардии.
При одновременном применении циклоспорина увеличивается концентрация последнего (рекомендуется коррекция суточной дозы циклоспорина).
Одновременное назначение клонидина может потенцировать антигипертензивный и урежающий сердечный ритм эффекты карведилола.
Общие анестетики усиливают отрицательный инотропный и гипотензивный эффект карведилола.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Аналоги препарата
Багодилол®
(Laboratorios BAGÓ, Аргентина)
Велкардио
(ВЕЛФАРМ, Россия)
Карведилол
(REPLEKPHARM, Македония)
Карведилол
(ПРАНАФАРМ, Россия)
Карведилол
(ВЕРТЕКС, Россия)
Карведилол
(ОЗОН, Россия)
Карведилол
(МАРБИОФАРМ, Россия)
Карведилол Канон
(КАНОНФАРМА ПРОДАКШН, Россия)
Карведилол Сандоз®
(HEXAL, Германия)
Карведилол-OBL
(ФП ОБОЛЕНСКОЕ, Россия)
Все аналоги
Таблетки по 3,125 мг:
активное вещество: карведилол 3,125 мг;
вспомогательные вещества: железа оксид красный 25,0 мкг, лактозы моногидрат 65,1 мг, целлюлоза микрокристаллическая 21,25 мг, кросповидон 5,0мг, повидон К30 4,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,5 мг, магния стеарат 1,0 мг.
Таблетки по 6,25 мг
:
активное вещество: карведилол 6,25 мг;
вспомогательные вещества: железа оксид желтый 0,20 мг, лактозы моногидрат 61,8 мг, целлюлоза микрокристаллическая 21,25 мг, кросповидон 5,0 мг, повидон К30 4,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,5 мг, магния стеарат 1,0 мг.
Таблетки по 12,5 мг:
активное вещество: карведилол 12,5 мг;
вспомогательные вещества: железа оксид красный 95,0 мкг, железа оксид желтый 155 мкг, лактозы моногидрат 55,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 21,25 мг, кросповидон 5,0 мг, повидон К30 4,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,5 мг, магния стеарат 1,0 мг.
Таблетки по 25 мг:
активное вещество: карведилол 25 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 111,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 42,5 мг, кросповидон 10,0 мг, повидон К30 8,0 мг, кремния диоксид коллоидный 1,0 мг, магния стеарат 2,0 мг.
Таблетки по 50 мг:
активное вещество: карведилол 50 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 223,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 85,0 мг, кросповидон 20,0 мг, повидон К30 16,0 мг, кремния диоксид коллоидный 2,0 мг, магния стеарат 4,0 мг.
Таблетки по 3,125 мг:
Таблетки светло-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской с двух сторон и на боках и нанесением «С1» на одной стороне.
Таблетки по 6,25 мг:
Таблетки желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской с двух сторон и на боках и нанесением «С2» на одной стороне.
Таблетки по 12,5 мг:
Таблетки розовато-бежевого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской с двух сторон и на боках и нанесением «СЗ» на одной стороне.
Таблетки по 25 мг:
Таблетки белые или практически белые, круглые, двояковыпуклые, с риской с двух сторон и на боках и нанесением «С4» на одной стороне.
Таблетки по 50 мг:
Таблетки белые или практически белые, круглые, двояковыпуклые, с риской с двух сторон и на боках и нанесением «С5» на одной стороне.
Альфа- и бета-адреноблокатор
АТХ C07AG02 Карведилол
Фармакодинамика
Оказывает сочетанное неселективное бета-блокирующее, альфа1-блокирующее и антиоксидантное действие.
Вазодилатирующий эффект связан, главным образом, с блокадой альфа1-рецепторов. Благодаря вазодилатации снижает общее периферическое сосудистое сопротивление. Не обладает внутренней симпатомиметической активностью и, подобно пропранололу, оказывает мембраностабилизирующее действие.
Мощный антиоксидант, устраняет свободные кислородные радикалы.
Сочетание вазодилататоров и бета-адреноблокаторов оказывает следующее действие: совокупность сосудорасширяющего действия и бета-адреноблокирующих свойств карведилола приводит к тому, что у пациентов с артериальной гипертензией снижение артериального давления (АД) не сопровождается одновременным увеличением общего периферического сопротивления, которое отмечается при приеме бета-адреноблокаторов.
Незначительно уменьшается частота сердечных сокращений, почечный кровоток и функция почек сохраняются.
Так как периферический кровоток сохраняется, похолодание конечностей отмечается очень редко, в отличие от пациентов, у которых проводится лечение бета-адреноблокаторами.
Антигипертензивный эффект развивается быстро — через 2-3 ч после однократного приема и продолжается в течение 24 ч. При продолжительном лечении максимальный эффект отмечается через 3-4 недели.
У пациентов с ишемической болезнью сердца карведилол
оказывает противоишемическое и антиангинальное действие. Снижает пред- и постнагрузку на сердце. Не оказывает выраженного влияния на липидный обмен и содержание ионов калия, натрия и магния в плазме крови.
У пациентов с нарушениями функции левого желудочка и/или недостаточностью кровообращения карведилол оказывает благоприятный эффект на гемодинамические показатели: повышает функцию выброса левого желудочка и уменьшает его размеры.
Карведилол оказывает благоприятный эффект на гемодинамику сердца и фракцию выброса левого желудочка как при дилатационной кардиомиопатии, так и при ишемической форме сердечной недостаточности.
При сердечной недостаточности уменьшается конечно-систолический и конечнодиастолический объем, а также периферическое и легочное сосудистое сопротивление. Фракция выброса и сердечный индекс при нормальной функции сердца не изменяются.
В случае нарушения функции левого желудочка альфа1- адреноблокирующее действие карведилола приводит к расширению артериальных и, в меньшей степени, венозных сосудов.
Установлено, что при дополнительном назначении на фоне принимаемых сердечных гликозидов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и диуретиков карведилол уменьшает показатель смертности, замедляет прогрессирование болезни и улучшает общее состояние пациента независимо от тяжести заболевания.
Действие карведилола более выражено у пациентов с тахикардией (частота сердечных сокращений более 82 уд/мин) и низкой фракцией выброса (менее 23%).
Во время лечения карведилолом соотношение холестерина ЛПВП/ЛПНП (липопротеины высокой плотности/липопротеины низкой плотности) не изменяется.
Фармакокинетика
Абсорбция карведилола быстрая и высокая. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 ч после приема препарата. Концентрация в плазме крови пропорциональна принятой дозе.
Активное вещество (карведилол) представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров, S-стереоизомер метаболизируется быстрее, чем R-стереоизомер, абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 15% и 31%, соответственно, максимальная концентрация в плазме крови R-стереоизомера приблизительно в 2 раза выше, чем S-стереоизомера. Одновременный прием питии замедляет всасывание препарата, но не влияет на величину биологической доступности. Связывание с белками плазмы крови составляет около 98-99%.
Объем распределения — около 2 л/кг и увеличивается (на 80%) вслучае нарушения функции печени (за счет уменьшения эффекта «первичного прохождения» через печень).
Метаболизируется преимущественно в печени за счет интенсивного соединения с глюкуроновой кислотой. Путем деметилирования и гидроксилирования фенильного кольца образуются три активных метаболита с выраженными антиоксидантными и адреноблокируюгцими свойствами.
Исследования фармакокинетики карведилола у человека показали, что метаболизм карведилола путем окисления является стереоселективным. Результаты исследований in vitro также показали, что в процесс окисления и гидроксилирования могут быть вовлечены различные изоферменты цитохрома Р450, включая изоферменты CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, CYP1A2. Исследования у здоровых добровольцев и пациентов продемонстрировали, что R-стереоизомер в большей степени метаболизируется с помощью изофермента CYP2D6, a S- стереоизомер — в основном с помощью изоферментов CYP2D6 и CYP2C9.
Результаты исследований фармакокинетики карведилола у человека показали, что изофермент CYP2D6 играет значительную роль в метаболизме R- и S-стереоизомеров карведилола. Концентрации R- и S-стереоизомеров в плазме крови увеличиваются у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6. Результаты популяционных фармакокинетических исследований подтвердили значение генотипа изофермента CYP2D6 в процессе фармакокинетики R- и S-стереоизомеров карведилола. Таким образом, генетический полиморфизм изофермента CYP2D6 обладает определенной клинической значимостью.
Период полувыведения карведилола составляет 6-10 ч, плазменный клиренс — около 590 мл/мин. Выводится в основном с желчью и небольшая часть — через почки.
Проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Карведилол практически не выводится при гемодиализе.
При циррозе печени биодоступность карведилола в 4 раза выше, а максимальная концентрация в плазме крови в 5 раз выше, чем в норме.
Следует учитывать, что у пожилых пациентов концентрация карведилола в плазме крови на 50% выше, чем в молодом возрасте.
Артериальная гипертензия в виде монотерапии или при одновременном применении с другими гипотензивными средствами, например блокаторами «медленных» кальциевых каналов или диуретиками).
Ишемическая болезнь сердца (в том числе у пациентов с нестабильной стенокардией и безболевой ишемией миокарда).
Хроническая сердечная недостаточность (лечение стабильной и симптоматической легкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточности в комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и диуретиками, с или без сердечных гликозидов, при отсутствии противопоказаний).
— Повышенная чувствительность к действующему веществу и другим компонентам препарата;
— острая и хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая внутривенного введения инотропных средств;
— синдром слабости синусового узла, включая синоатриальную блокаду;
— атриовентрикулярная (AV) блокада II-III ст., за исключением пациентов с искусственным водителем ритма;
— выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений (ЧСС) менее 50 уд/мин);
— тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 85 мм рт. ст.);
— кардиогенный шок, коллапс;
— бронхоспазм и бронхиальная астма (в анамнезе);
— тяжелые нарушения функции печени;
— метаболический ацидоз;
— нелеченная феохромоцитома (без одновременного применения альфа-аденоблокаторов);
— тяжелые нарушения периферического артериального кровообращения;
— хроническая обструктивная болезнь легких с бронхиальной обструкцией;
— сопутствующая внутривенная терапия верапамилом и дилтиаземом;
— беременность;
— период лактации;
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
— непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью следует применять у пациентов с сахарным диабетом, гипогликемией, тиреотоксикозом, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), стенокардией Принцметала, феохромоцитомой (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов, см. раздел «Особые указания»), окклюзионными заболеваниями периферических сосудов, атриовентрикулярной блокадой I степени, хронической сердечной недостаточностью со сниженной сократительной способностью миокарда, дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда, псориазом, нарушением функции почек, депрессией, миастенией, при проведении общей анестезии, отягощенным аллергологическим анамнезом (см. раздел «Особые указания»), при лечении альфа-адреноблокаторами и альфа-адреномиметиками, при одновременном применении с сердечными гликозидами, диуретиками и/или ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), блокаторами «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем).
Беременность
Контролируемых клинических исследований у беременных, принимающих карведилол
, не проводилось. Исследования на животных выявили наличие репродуктивной токсичности, потенциальный риск для человека неизвестен. Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может приводить к внутриутробной гибели плода или преждевременным родам. К тому же у плода и новорожденных возможно развитие гипогликемии, брадикардии, повышается риск развития осложнений со стороны сердца и легких. Препарат Карведилол Сандоз® противопоказан к применению при беременности, за исключением случаев, когда польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
В исследованиях на животных было показано, что карведилол и/или его метаболиты выделяется в грудное молоко у крыс. Неизвестно, проникает ли карведилол в грудное молоко у людей, однако большинство бета-адреноблокаторов липофильной структуры в различной степени проникают в грудное молоко. При необходимости применения препарата Карведилол Сандоз® в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.
Карведилол Сандоз® принимают внутрь, запивая достаточным количеством жидкости.
Карведилол выводится в основном через ЖКТ, поэтому при нарушении функции почек кумуляции препарата не наблюдается.
Артериальная гипертензия
Начальная доза — 12,5 мг/сутки однократно (утром после завтрака) в течение первых 2-х дней, затем по 25 мг один раз в день. При необходимости через 14 дней доза может быть увеличена. Максимальная доза — 50 мг в день однократно или в 2 приема (утром и вечером).
У пожилых пациентов в ряде случаев доза 12,5 мг может быть эффективна.
Стенокардия
Начальная доза — по 12,5 мг 2 раза в сутки в течение первых 2-х дней, затем по 25 мг два раза (утром и вечером) в день. В случае необходимости через 7-14 дней суточная доза может быть повышена до максимальной, составляющей 100 мг/день, разделенной на 2 приема.
У лиц пожилого возраста максимальная суточная доза составляет 50 мг, разделенных на 2 приема.
Хроническая сердечная недостаточность
Дозу подбирают индивидуально, проводя тщательное мониторирование. Следует наблюдать за состоянием больного в течение первых 2-3 часов после первого приема или после первой увеличенной дозы. Доза и назначение других лекарственных средств, таких, как дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ должны быть зафиксированы до назначения препарата Карведилол Сандоз®.
Карведилол Сандоз® следует принимать во время еды (для уменьшения риска ортостатической гипотензии).
Рекомендуемая начальная доза 3,125 мг два раза в день в течение 14 дней. При хорошей переносимости препарата и необходимости увеличения дозировки препарат назначают в дозе 6,25 мг два раза в день, затем до 25 мг два раза в день. Больным назначают максимально переносимую дозу. Максимально рекомендуемая доза — по 25 мг два раза в день для больных с массой тела до 85 кг и по 50 мг дважды в день для больных с массой тела более 85 кг.
В начале лечения и до каждого увеличения дозы следует контролировать состояние больного, так как возможно ухудшение течения сердечной недостаточности.
Может развиться задержка жидкости, а в связи с наличием сосудорасширяющего эффекта — артериальная гипотензия и вялость. При задержке жидкости следует повысить дозу диуретиков, кроме того, может потребоваться временное снижение дозы препарата Карведилол Сандоз®. Иногда требуется временная приостановка лечения.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1 /10000), частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось в связи с применением карведилола при хронической сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка после острого инфаркта миокарда, гипертонической болезни и стабильной стенокардии напряжения.
Инфекционные и паразитарные заболевания
часто: бронхит, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
часто: анемия;
редко: тромбоцитопения;
очень редко: лейкопения.
Нарушения со стороны иммунной системы
очень редко: аллергические реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
часто: увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом — гипергликемия или гипогликемия, латентно протекающий сахарный диабет.
Нарушения психики
часто: депрессия, подавленное настроение;
нечасто: нарушения сна.
Нарушения со стороны нервной системы
очень часто: головокружение, головная боль (обычно легкие и возникающие чаще в начале лечения);
часто: синкопальные состояния, пресинкопальные состояния;
нечасто: потеря сознания, парестезия.
Нарушения со стороны органа зрения
часто: нарушение зрения, уменьшение слезоотделения, раздражение глаз.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
очень часто: развитие или усугубление симптомов сердечной недостаточности, выраженное снижение АД;
часто: брадикардия, ортостатическая гипотензия, отеки (в том числе генерализованные, периферические, зависящие от положения тела, отеки промежности, отеки нижних конечностей, гиперволемия, задержка жидкости), нарушение периферического кровообращения (похолодание конечностей, обострение синдрома «перемежающейся» хромоты, синдром Рейно), повышение АД;
нечасто: атриовентрикулярная блокада, стенокардия, боль в грудной клетке.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: одышка, отек легких, бронхоспазм (у предрасположенных пациентов);
редко: заложенность носа.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
часто: диспепсические расстройства (в т.ч. тошнота, диарея, рвота, боль в животе);
нечасто: запор;
редко: сухость слизистой оболочки полости рта;
очень редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и гамма-глутамилтрансферазы).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
часто: нарушение мочеиспускания, нарушение функции почек у пациентов с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек;
очень редко: недержание мочи у женщин.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
нечасто: эректильная дисфункция.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
часто: боль в конечностях.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
нечасто: кожные реакции (крапивница, дерматит, кожный зуд, кожная сыпь, появление поражения кожи по типу псориаза и красного плоского лишая), алопеция; очень редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), полиморфная эритема, в т.ч. злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).
Общие расстройства и нарушения в месте введения
очень часто: астения (в том числе повышенная утомляемость), общая слабость;
часто: болевой синдром;
частота неизвестна: чихание, гриппоподобный синдром.
Описание отдельных нежелательных явлений
Частота возникновения нежелательных реакций не является дозозависимой, за исключением явлений головокружения, нарушения зрения и брадикардии.
Головокружение, синкопальное состояние, головная боль и астения, как правило, протекают в легкой форме и чаще возникают в начале лечения.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в период увеличения дозы возможно усугубление симптомов сердечной недостаточности и задержка жидкости (см. раздел «Особые указания»).
Сердечная недостаточность является распространенным нежелательным явлением у пациентов с дисфункцией левого желудочка после инфаркта миокарда, как получающих плацебо, так и у принимающих карведилол
(14,5% и 15,4% соответственно).
При применении карведилола у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и низким артериальным давлением, ишемической болезнью сердца и заболеваниями сосудов и/или почечной недостаточностью наблюдается обратимое нарушение функции почек.
При применении блокаторов бета-адренергических рецепторов возможна манифестация латентно протекающего сахарного диабета, ухудшение течения впервые выявленного сахарного диабета и снижение эффективности мер, направленных на снижение уровня глюкозы в плазме крови.
Карведилол может приводить к недержанию мочи у женщин, которое прекращалось после отмены препарата.
Симптомы: рвота, нарушение сознания, выраженное снижение АД (систолическое давление < 80 мм.рт.ст.), выраженная брадикардия (менее 50 уд/мин), нарушение дыхательной функции (бронхоспазм и др.), генерализованные судороги, развитие или усугубление симптомов сердечной недостаточности, кардиогенный шок, остановка сердца.
Лечение: в течение первых двух часов вызвать рвоту и промыть желудок. Передозировка требует интенсивного лечения. Пациент должен находиться в положении с приподнятыми ногами, (положение Тренделенбурга).
Антидотом бета-адреноблокирующего действия является орципреналин или изопреналин 0,5-1 мг внутривенно и/или глюкагон
в дозе 1-5 мг (максимальная доза 10 мг). Тяжелая гипотензия лечится парентеральным введением жидкости и повторным введением адреналина в дозе 5-10 мг (или его внутривенная инфузия со скоростью 5 мкг/мин).
При выраженной брадикардии назначают внутривенно атропин в дозе 0,5-2 мг. Если преобладает периферическое сосудорасширяющее действие (теплые конечности, помимо значительной артериальной гипотензии), необходимо назначить норадреналин в повторных дозах по 5-10 мкг или в виде инфузии — 5 мкг/мин.
Для купирования бронхоспазма назначают бета-адреноблокаторы (в виде аэрозоля или внутривенно) или аминофиллин внутривенно.
Если развиваются судороги, рекомендуется медленное введение диазепама или клоназепама.
В случае тяжелой интоксикации, когда доминируют симптомы шока, симптоматическая терапия должна продолжаться до стабилизации состояния пациента, с учетом периода полувыведения карведилола 6-10 ч.
В условиях реанимации проводить контроль за показателями жизненно важных органов.
Фармакокинетическое взаимодействие
Влияние карведилола на фармакокинетику других лекарственных средств
Карведилол является субстратом, а также ингибитором Р-гликопротеина, поэтому биодоступность препаратов, связывающихся с Р-гликопротеином может быть увеличена при их одновременном применении с карведилолом. Кроме того, биодоступность карведилола может быть изменена при одновременном применении с индукторами или ингибиторами Р-гликопротеина.
Дигоксин
Концентрация дигоксина увеличивается приблизительно на 20% при одновременном применении с карведилолом у здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью. У пациентов мужского пола данный эффект наблюдался в значительно большей степени, чем у пациентов женского пола. Так как оба препарата замедляют AV проводимость, рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови при начале/отмене лечения и при коррекции дозы карведилола. Каведилол не оказывал влияния на уровень дигоксина применяемого внутривенно.
Циклоспорин
В двух исследованиях при применении карведилола у пациентов, перенесших пересадку почки и сердца и получавших циклоспорин перорально, отмечалось повышение плазменной концентрации циклоспорина в плазме крови после начала лечения карведилолом. Карведилол усиливает действие циклоспорина на 10-20% при его пероральном применении. С целью сохранения терапевтического уровня циклоспорина, у таких пациентов требовалось снижение дозы циклоспорина в среднем на 10-20%.
Механизм взаимодействия неизвестен, однако может играть роль ингибирование карведилолом Р-гликопротеина в кишечнике. Рекомендуется тщательно контролировать плазменную концентрацию циклоспорина после начала терапии карведилолом, так как возможны ее колебания в широких пределах, и в случае необходимости решить вопрос о коррекции дозы циклоспорина. В случае внутривенного применения циклоспорина взаимодействия с карведилолом не ожидается.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику карведилола
Ингибиторы и индукторы изофермента CYP2D6 и CYP2C9 могут селективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, что приводит к увеличению или уменьшению плазменной концентрации R(+) и S(-) стереоизомеров карведилола.
Рифампицин
В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев рифампицин снижал плазменную концентрацию карведилола приблизительно на 60%, при этом наблюдалось уменьшение эффекта карведилола на систолическое давление.
Механизм взаимодействия неизвестен, однако возможно влияние индукции Р-гликопротеина, что приводит к уменьшению всасывания карведилола в кишечнике. Следует тщательно наблюдать за бета-блокирующей активностью при совместном применении карведилола и рифампицина.
Амиодарон
У пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон снижает клиренс S(-) стереоизомера карведилола, вероятно, путем ингибирования изофермента CYP2C9. Средние плазменные концентрации R(+) стереоизомера карведилола не изменялись. Следовательно, существует потенциальный риск повышенной AV блокады бета-адренорецепторов, вызванной повышением плазменной концентрации S(-) стереоизомера карведилола.
Флуоксетин и пароксетин
В рандомизированном перекрестном исследовании с участием 10 пациентов с сердечной недостаточностью одновременное применение флуоксетина, сильного ингибитора изофермента CYP2D6, приводило к стереоселективному ингибированию метаболизма карведилола с увеличением в среднем на 77% плазменной концентрации R(+) стереоизомера карведилола. Тем не менее клиническое значение этого неизвестно.
Влияние однократной дозы пароксетина, сильного ингибитора изофермента CYP2D6, на фармакокинетику карведилола исследовалось у 12 здоровых добровольцев после однократного перорального применения. Несмотря на значительное увеличение концентрации R(+) и S(-) стереоизомеров карведилола в плазме крови, клинических эффектов у здоровых добровольцев не наблюдалось.
Фармакодинамическое взаимодействие
Инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь
Карведилол усиливает действие инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь (одновременно маскируя или ослабляя выраженность симптомов гипогликемии, снижая расщепление гликогена печени до глюкозы). У пациентов, принимающих инсулин или гипогликемические средства внутрь, следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.
Средства, истощающие запасы катехоламинов (резерпин, ингибиторы моноаминоксидазы) могут вызывать тяжелую брадикардию и артериальную гипотензию.
При совместном применении с антиаритмическими средствами (особенно I класса) и недигидропиридиновыми блокаторами «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) увеличивается риск нарушений AV-проводимости, а также повышается риск выраженной артериальной гипотензии и сердечной недостаточности (рекомендуется контроль ЭКГ и АД). Внутривенное введение этих препаратов на фоне приема карведилола противопоказано.
Клонидин
Одновременное применение клонидина с бета-адреноблокаторами может снижать АД и частоту сердечных сокращений. В случае одновременного назначения клонидина и бета-адреноблокатора, во избежание развития «синдрома отмены» сначала следует отменять бета-адреноблокатор. Затем терапия клонидином может быть также прекращена через несколько дней с постепенным уменьшением дозы.
Другие гипотензивные препараты
Ингибиторы микросомального окисления (циметидин), диуретики (в т.ч тиазидные), вазодилататоры и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) усиливают антигипертензивный эффект карведилола и могут привести к резкому падению АД.
Общие анестетики
Во время анестезии рекомендуется тщательно контролировать параметры жизненно важных функций вследствие взаимного усиления отрицательного инотропного и гипотензивного действия карведилола и общих анестетиков.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Одновременное применение НПВП и бета-адреноблокаторов может привести к повышению АД.
Бета-адреномиметики (бронходилататоры)
Кардионеселективные бета-адреноблокаторы снижают бронходилатационный эффект бета-адреномиметиков, поэтому рекомендуется тщательный контроль за пациентами.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью возможно усугубление симптомов сердечной недостаточности или задержка жидкости в организме во время титрования дозы карведилола. Если наблюдаются такие симптомы, рекомендуется увеличить дозу диуретиков и приостановить увеличение дозы карведилола до стабилизации состояния пациента. Иногда может потребоваться снижение дозы карведилола или, в редких случаях, временная его отмена. Такие эпизоды не исключают возможность последующего успешного титрования дозы карведилола.
Обратимое ухудшение функции почек наблюдалось при терапии препаратом Карведилол Сандоз® пациентов с хронической сердечной недостаточностью и низкими цифрами артериального давления (систолическое АД < 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца и диффузным поражением сосудов, и/или почечной недостаточностью.
Дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда
До начала применения препарата пациент должен быть клинически стабильным и принимать ингибиторы АПФ, по крайней мере в течение 48 ч, а доза ингибитора АПФ должна быть стабильна по крайней мере последние 24 ч.
Препарат Карведилол Сандоз® следует применять с осторожностью у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с бронхоспастическим компонентом, которые не получают бронходилататоры (внутрь или ингаляционно), и только тогда, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск.
У пациентов с предрасположенностью к бронхоспазму, на фоне приема препарата Карведилол Сандоз®, в результате возможного увеличения сопротивления дыхательных путей может возникнуть респираторный дистресс синдром. Пациентов следует тщательно наблюдать в начале терапии и во время титрования дозы препарата. Дозу препарата следует уменьшить при возникновении бронхоспазма во время лечения.
Следует проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом, так как ранние признаки и симптомы острой гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены. Применение препарата у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сахарным диабетом может сопровождаться ухудшением контроля концентрации глюкозы в крови.
Препарат Карведилол Сандоз® следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями периферических сосудов (например, синдром Рейно), так как бета-адреноблокаторы могут спровоцировать или усугубить симптомы артериальной недостаточности.
Карведилол может маскировать симптомы тиреотоксикоза. Карведилол может вызвать брадикардию. Если ЧСС пациента снижается менее 55 ударов в минуту, дозу карведилола следует уменьшить или отменить препарат.
Следует проявлять осторожность при применении препарата Карведилол Сандоз® у пациентов с серьезными реакциями повышенной чувствительности в анамнезе и при прохождении десенсибилизирующей терапии, так как бета-адреноблокаторы могут увеличить чувствительность к аллергенам и утяжелить симптоматику анафилактических реакций.
При применении карведилола очень редко сообщалось о тяжелых кожных реакциях, таких как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона. У пациентов с тяжелыми кожными реакциями, вызванными применением карведилола, применение препарата следует прекратить.
Пациентам с псориазом в анамнезе, связанным с применением бета- адреноблокаторов, следует принимать препарат Карведилол Сандоз® только после рассмотрения соотношения риск/польза.
Необходимо проводить тщательный контроль ЭКГ и АД у пациентов с сопутствующей терапией недигидропиридиновыми блокаторами «медленных» кальциевых каналов (например, верапамш, дилтиазем) или других антиаритмических препаратов.
У пациентов с феохромоцитомой альфа-адреноблокатор должен быть назначен до присоединения к терапии бета-адренаблокатора (начала терапии карведилолом). Хотя карведилол является и альфа- и бета-адреноблокатором, нет опыта его применения у таких пациентов. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с подозрением на феохромоцитому.
Применение неселективных бета-адреноблокаторов может спровоцировать боль в груди у пациентов со стенокардией Принцметала. Нет опыта клинического применения карведилола у таких пациентов, хотя альфа-адреноблокирующее свойство препарата может предотвратить указанные симптомы.
Пациентов, пользующихся контактными линзами, следует предупредить о том, что препарат снижает слезоотделение.
В период лечения следует исключить прием алкоголя.
Отмена препарата должна производиться постепенно (в течение 1-2 недель) во избежание развития синдрома «отмены», особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца.
Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата
Не требуются.
В период лечения препаратом Карведилол Сандоз® следует соблюдать осторожность (риск развития головокружения, головной боли, нарушения зрения) при вождении автотранспорта и выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Таблетки, 3,125 мг, 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг и 50 мг.
По 10 таблеток в блистер из ПВХ / алюминиевой фольги.
По 1, 2, 3, 4 или 5 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
По рецепту
Регистрационный номер
ЛСР-006859/08
Дата регистрации
2008-08-22
Дата переоформления
2018-09-20
Владелец регистрационного удостоверения
Производитель
САЛЮТАС ФАРМА ГБМХ
Германия
Представительство