Кемерувир инструкция по применению цена

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также побочных эффектов.

Дарунавир метаболизируется изоферментами CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.

Комбинацию дарунавир /ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин).

Рифампицин является сильным индуктором изоферментов CYP450. Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях возможно заметное снижение концентрации дарунавира в плазме. Вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта дарунавира.

Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), т.к. это может сопровождаться заметным снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта дарунавира.

В целом эффект оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Поэтому дарунавир необходимо применять в комбинации со 100 мг ритонавира с целью улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира.

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозы ритонавира 100 мг) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 53%. В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19%, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир увеличилась на 37%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с дарунавиром независимо от приема небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза/сут), саквинавира (1000 мг 2 раза/сут) и ритонавира (100 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; с другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с дарунавиром независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и атазанавиром (300 мг 1 раз/сут) показано отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и индинавиром (800 мг 2 раза/сут) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут.

До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией дарунавир/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир маравирок следует назначать в дозе 150 мг 2 раза/сут. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза/сут) и маравироком (150 мг 2 раза/сут) концентрация маравирока увеличивалась до 305%. Влияния маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.

Комбинация дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (при системном введении), хинидина и амиодарона, флекаинида и пропафенона. Поэтому при одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и перечисленных антиаритмиков требуется осторожность и, по возможности, мониторинг их концентраций в плазме крови.

Во всех исследованиях взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и дигоксина в однократной дозе (400 мкг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и определять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном назначении с данной комбинацией.

Комбинация дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО.

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами изоферментов CYP450. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и карбамазепином (200 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменения дозы комбинации дарунавир/ритонавир не требуется. При необходимости одновременного применения комбинации дарунавир/ритонавир и карбамазепина следует контролировать состояние пациентов в связи с возможностью развития побочных эффектов карбамазепина. Следует контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови и корректировать его дозу в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25-50% при совместном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с тразодоном и дезипрамином возможно увеличение концентрации тразодона и дезипрамина в плазме. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензию, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир требуется осторожность, следует рассмотреть возможность применения тразодона и дезипрамина в меньших дозах, особенно в случае длительной терапии.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с парентерально вводимым мидазоламом может привести к увеличению концентрации мидазолама в плазме. При совместном применении следует проводить тщательный клинический мониторинг и принимать срочные меры в случае угнетения дыхания или длительного седативного действия. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно в случае длительной терапии.

Применение комбинации дарунавир/ритонавир с пероральным мидазоламом противопоказано.

При совместном применении нейролептиков с комбинацией дарунавир/ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться. Поэтому при одновременном применении следует снижать дозы антипсихотических препаратов (нейролептиков).

Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (например, фелодипина, нифедипина, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и кларитромицином (500 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.

Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, следовательно, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации дарунавир/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Аналогичное взаимодействие может наблюдаться при применении других кортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например будезонида. Целесообразно применять препараты, альтернативные флутиказона пропионату, не являющиеся субстратом CYP3A4 (например, беклометазон).

В метаболизме статинов, таких как симвастатин, розувастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с ловастатином, розувастатином или симвастатином из-за повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз/сут). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз/сут. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза/сут) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного назначения правастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальных возможных доз и увеличивать дозы до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов препарата.

Применение омепразола (20 мг 1 раз/сут) или ранитидина (150 мг 2 раза/сут) одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/ сут) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая это, комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами гистаминовых H₂-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме.

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола или итраконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% и 42% соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром. Вориконазол не следует применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с бета-адреноблокаторами возможно увеличение концентрации бета-адреноблокаторов. При одновременном применении указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.

В исследовании влияния комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекции дозы метадона во время начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, т.к. у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Результаты исследования взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир с бупренорфином/налоксоном показано отсутствие влияния комбинации дарунавир/ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина – норбупренорфина увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме комбинации дарунавир/ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что C_ss в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44% и 14%. При применении комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

В одном из исследований изучали концентрации силденафила после его приема в однократной дозе 100 мг, а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 и комбинации дарунавир/ритонавир. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавира одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2.5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.

Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов CYP450. При изучении взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. Основываясь на профиле безопасности комбинации дарунавир/ритонавир, увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует коррекции дозы для комбинации дарунавир/ритонавир. Изучение взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении рифабутина в дозе 300 мг 1 раз/сут и 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут), а также увеличение концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. При применении такой комбинации требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.

Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз/сут) или сертралином (50 мг 1 раз/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) показало, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% и 39% соответственно. При необходимости одновременного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, на основании клинической оценки антидепрессивного действия. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003327

Торговое наименование препарата

Кемерувир®

Международное непатентованное наименование

Дарунавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: дарунавир аморфный 800 мг.

вспомогательные вещества: ядро: гипролоза низкозамещенная 26,67 мг, полисорбат 80 16,00 мг, кросповидон 64,00 мг, кремния диоксид коллоидный 16,00 мг, PROSOLV ® EASYtab SP 736,00 мг; пленочная оболочка: гипромеллоза E5 28,07 мг, краситель железа оксид желтый 1,64 мг, макрогол 6000 5,41 мг, тальк 0,859 мг, титана диоксид 1,344 мг.

Описание

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до темно-желтого цвета, с риской на одной стороне.

На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AE

Фармакодинамика:

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (K_D 4,5×10^-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, и поэтому большие количества дарунавира связываются с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует изоферменты СYР3А печени и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составляет около 37% и увеличивается примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Отмечается 14-кратное увеличение концентрации дарунавира в плазме после однократного приема внутрь в дозе 600 мг в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, таблетки Кемерувир® нужно принимать имеете с ритонавиром во время еды, Характер пищи не влияет на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Около 65% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

И экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали ¹⁴С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг ¹⁴С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (бет ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика дарунавира к комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой не менее 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 3 до 6 лет и массой от 10 кг до 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.

Возрастные различия

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Половые различия

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования с использованием ¹⁴С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов со средней степенью тяжести нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n=20).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью, n=8) и средней степенью тяжести нарушений функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц.

Показания:

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к дарунавиру или к любым компонентам препарата;

— одновременный прием комбинации дарунавир/ритонавир в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, альфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин, аванофил, тикагрелор (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При применении препарата дарунавир и ритонавир в низких дозах пациенты не должны одновременно применять препараты, содержащие рифампицин, а также препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременный прием может привести к понижению концентрации дарунавира в плазме, это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности;

— тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью);

— детский возраст до 18 лет (для данной дозировки).

С осторожностью:

— Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью):

— аллергия к сульфонамидам;

— возраст старше 65 лет;

— у пациентов с гемофилией.

Беременность и лактация:

Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.

Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии дарунавиром/ритонавиром.

После начала терапии дарунавиром пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом. Пациенты должны быть проинструктированы о приеме препарата дарунавир с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения еды.

Взрослые пациенты:

Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы	Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы
Не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру*	Имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру*
800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды.	800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды.	600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды

*Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V

Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов.

Однако при невозможности проведения генотипических анализов пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/ 100 mг. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.

Пожилые пaциенты

Информация по применения у пожилых пациентов ограничена. Потому комбинация дарунавир/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с легкой или средней степенью тяжести нарушений функции печени коррекции дозы не требуется. Информация по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует, следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.

Пропуск приема препарата

Если опоздание в приеме комбинации дарунавир/ритонавир составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования. Если опоздание составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует: следующая доза принимается в обычное время.

Побочные эффекты:

Наиболее частые побочные действия во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, сыпь, тошнота, рвота и головная боль. Наиболее частыми серьезными побочными эффектами были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит, лихорадка.

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1 10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

Нечасто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения.

Редко: эозинофилия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нечасто: тахикардия, повышение артериального давления, «приливы», стенокардия, удлинение интервала QT, инфаркт миокарда.

Редко: синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны органов дыхания:

Нечасто: одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле.

Редко: ринорея.

Со стороны системы пищеварения:

Очень часто: диарея.

Часто: тошнота, рвота, боли в области живота, повышение активности амилазы, диспепсия, вздутие живота, метеоризм.

Нечасто: панкреатит, гастрит, желудочно-пищеводный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, увеличение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности ротовой полости.

Редко: стоматит, рвота с кровью, ксилит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Часто: увеличение активности аланинаминотрансферазы.

Нечасто: гепатит, в т.ч. цитолитический, стеноз печеночной артерии, гепатомегалия, стеатоз печени, увеличение активности трансаминазы, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, увеличение содержания билирубина в крови.

Со стороны нервной системы:

Часто: головная боль, периферическая нейропатия, головокружение.

Нечасто: апатия, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, заторможенность, сонливость.

Редко: обморок, судороги, нарушение фаз сна, агевзия.

Психические нарушения:

Часто: бессонница.

Нечасто: депрессия, ощущение тревоги, дезориентация, нарушения сна, необычные сновидения, кошмарные сновидения, снижение либидо.

Редко: спутанность сознания, смена настроения, беспокойство.

Со стороны мочевыделительной системы:

Нечасто: острая почечная недостаточность, нефролитиаз, увеличение концентрации креатинина, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакиурия.

Редко: снижение клиренса креатинина.

Со стороны органа зрения:

Нечасто: гиперемия конъюнктивы, сухость роговицы и конъюнктивы глаз.

Редко: нарушение зрения.

Со стороны органа слуха:

Нечасто: вертиго.

Со стороны иммунной системы:

Нечасто: синдром восстановления иммунитета.

Со стороны эндокринной системы:

Нечасто: гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови.

Со стороны кожи и мягких тканей:

Часто: сыпь (макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд. Нечасто: генерализованная сыпь, аллергический дерматит, ангионевротический отек, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, изменение пигментации ногтей.

Редко: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, повреждения кожи, ксеродермия, дерматит, себорейный дерматит.

Выявлено в постмаркетинговом периоде: токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Нечасто: миалгия, мышечные спазмы, слабость мышц, артралгия, ригидность мышц, боли в конечностях, остеопороз, увеличение активности креатининфосфокиназы, остеонекроз. Редко: артрит, тугоподвижность суставов, скелетно-мышечная скованность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто: эректильная дисфункция, гинекомастия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто: сахарный диабет, липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, гиперлипидемия

Нечасто: подагра, анорексия, снижение аппетита, уменьшение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы крови.

Нарушения общего характера:

Часто: астения, усталость.

Нечасто: повышение температуры тела, боли в области груди, периферические отеки, чувство недомогания, озноб, ощущение жара, раздражительность, боли, патологическая сухость кожи.

Редко: озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Нечасто: герпетическая инфекция.

Описание некоторых побочных действий

Сыпь

В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел «Особые указания».

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих препарат дарунавир и ралтегравир, чем при приеме препарата дарунавир без ралтегравира или ралтегравира без препарата дарунавир. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира («бычий горб»).

Нарушения со стороны обмена веществ

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани

Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у больных гемофилией

Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусного гепатита В и/или С

У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.

Передозировка:

Данные об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 mг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено.

Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Можно применять активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах методом диализа.

Взаимодействие:

Дронедарон, ранолазин

Одновременный прием комбинации дарунавир/ритонавир с данными лекарственными средствами противопоказан.

Антикоагулянты

Варфарин

Комбинация дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения (MНО).

Апиксабан, дабигатрана этиксилат, ривароксабан

Применение не изучено. Одновременный прием комбинации дарунавир/ритонавир может повысить концентрации антикоагулянтов (ингибирование изофермента CYP3A). Совместное применение не рекомендуется.

Тикагрелор

Совместное применение дарунавира и тикагрелора может привести к повышению концентрации антикоагулянта. Одновременное назначение дарунавира с тикагрелором противопоказано. Рекомендуется использование других препаратов, ингибирующих агрегацию тромбоцитов, которые не подвержены воздействию ингибирования или индуцирования изофермента CYP3A4 (например, прасугрель).

Противогрибковые средства

Флуконазол, позаконазол

Совместное применение не изучено. Комбинация дарунавир/ритонавир может повысить концентрации противогрибковых препаратов в плазме крови (ингибирование Р-гликопротеидов), а позаконазол или флуконазол могут повысить концентрации дарунавира. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препаратов и проводить клинический мониторинг.

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препаратов. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола или итраконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза в сутки), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% и 42% соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром. Вориконазол не следует применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск. При одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность и проводить клинический мониторинг.

Противосудорожные препараты (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами изоферментов CYP450. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) и карбамазепином (200 мг 2 раза к сутки) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменения дозы для комбинации дарунавир/ритонавир не требуется. При необходимости одновременного назначения комбинации дарунавир/ритонавир и карбамазепина следует контролировать состояние пациентов в связи с возможностью развития побочных эффектов карбамазепина. Следует контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови и корректировать его дозу в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25-50% при совместном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Антидепрессанты (тразодон, дезипрамин)

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с тразодоном и дезипрамином возможно увеличение концентрации тразодона и дезипрамина в плазме. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир требуется осторожность, следует рассмотреть возможность применения тразодона и дезипрамина в меньших дозах.

Бензодиазепины

Мидазолам

Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с парентерально вводимым мидазоламом может привести к увеличению концентрации мидазолама в плазме. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и внутривенное введение мидазолама следует проводить в палатах интенсивной терапии или в условиях реанимационного отделения с целью своевременного проведения клинического мониторинга и адекватного лечения в случае угнетения дыхания и/или длительной седации. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно в случае длительной терапии. Применение комбинации дарунавир/ритонавир с пероральным мидазоламом противопоказано.

Триазолам

Противопоказано одновременное назначение комбинации дарунавир/ритонавир с триазоламом.

Амитриптилин, имипрамин, нортриптилин

Одновременное применение комбинации дарунавир/ритопавир с данными антидепрессантами может привести к увеличению концентрации антидепрессантов вследствие ингибирования изоферментом CYP2D6 и CYP3A. Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир с данными антидепрессантами. Может потребоваться коррекция дозы антидепрессантов.

Антипсихотические препараты

Рисперидон, тиоридазин

При совместном применении указанных нейролептиков с комбинацией дарунавир/ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться, поэтому при одновременном применении следует снижать дозы антипсихотических препаратов (нейролептиков).

Пимозид

Дарунавир/ритопавир может вызывать увеличение экспозиции пимозида и удлинение интервала QT. Пимозид противопоказан к применению у пациентов, принимающих комбинацию дарунавир/ритопавир в связи с высоким риском развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма (см. раздел «Противопоказания»).

Сертиндол

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с сертиндолом возможно увеличение концентрации сертиндола в плазме. Поэтому сертиндол противопоказано применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир из-за потенциальной опасности удлинения интервала QT и развития нарушений сердечного ритма (см. раздел «Противопоказания»).

Кветиапин

При одновременном применении с дарунавиром в комбинации с ритонавиром возможно повышение концетрации кветиапина в плазме (за счет ингибирования изофермента CYP3A). И связи с возможным усилением токсических эффектов кветиапина и риском развития комы одновременный прием кветиапина и комбинации дарунавирритонавир противопоказан.

Перфеназин

Совместное применение не изучено. Ожидается, что комбинация дарунавирритонавир может повышать концентрации перфеназина в плазме крови (вследствие ингибирования изофермента СYP2D6 и Р-гликопротеида). Может потребоваться снижение дозы перфеназина при одновременном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Противомалярийные препараты

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/ 100 мг 2 раза в сутки) и комбинацией артеметер/лумефантрин (80 / 480 мг, 6 доз, принимаемых в 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов) было показано увеличение AUC лумефантрина в 2,75 раза, в то время как воздействие дарунавира не изменялось. AUC артеметера и его активного метаболита дигидроартемизинина уменьшалась на 16% и 18% соответственно. Комбинация артеметер/лумефантрин и дарунавир может применяться без коррекции доз. Однако из-за увеличения воздействия лумефантрина данная комбинация должна использоваться с осторожностью.

Колхицин

Пациентам с нормальной работой функции почек и печени рекомендуется снижение дозы колхицина или приостановление лечение колхицином в случае, если требуется назначение комбинации дарунавир/ритонавир. Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано назначение колхицина с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Амлодипин, дилтиазем, верапамил

Совместное применение с указанными препаратами не изучено. Ожидается, что комбинация дарунавир/ритонавир может привести к повышению концентрации амлодипина, дилтиазема, верапамила в плазме крови (за счет ингибирования CYP3A4, CYP2D6). Рекомендуется клинический мониторинг терапевтического воздействия и нежелательных явлений при одновременном назначении данных препаратов.

Фелодипин, нифедипин, никардипин

Концентрации в плазме фелодипина, нифедипина, никардипина могут повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. В таких ситуациях необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов.

Кларитромицин

С осторожностью назначают кларитромицин в комбинации дарунавир/ритонавир. Для выбора дозы пациентам с почечной недостаточностью следует ознакомиться с инструкцией по применению кларитромицина.

Бозентан

Совместное применение не изучено. Одновременный прием бозентана и комбинации дарунавир/ритонавир может повысить концентрацию бозентана в плазме крови. Ожидается, что бозентан снижает концентрации дарунавира и/или ритонавира в плазме крови (вследствие индукции изоферментов CYP3A). При одновременном назначении с дарунавиром и низкой дозой ритонавира следует мониторировать переносимость пациентом бозентана.

Дексаметазон

Дексаметазон при поступлении в системный кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, следовательно, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

Флутиказона пропионат, будесонид

При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации дарунавир/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Аналогичное взаимодействие может наблюдаться при применении других глюкокортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например будесонида. Целесообразно применять препараты, альтернативные флутиказона пропионату, не являющиеся субстратом изофермента CYP3A4 (например, беклометазон). В случае прекращения терапии глюкокортикостероидом следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода. Одновременное применение возможно при условии, что ожидаемая польза превышает возможный риск.

Преднизон

Совместное применение не изучено. Комбинация дарунавир/ритонавир может повысить концентрации преднизона в плазме крови (вследствие ингибирования изоферментов СYР3А). Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и преднизона может увеличить риск развития системных эффектов преднизона, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном назначении дарунавира в комбинации с ритонавиром с глюкокортикостероидами.

Противовирусные препараты прямого действия

Ингибиторы NS 3-4 A протеины гепатита С

Боцепревир

В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и боцепревиром (800 мг 3 раза в сутки) воздействие дарунавира уменьшалось на 44%, а воздействие боцепревира уменьшалось на 32%. Таким образом, не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с боцепревиром.

Телапревир

В исследованиях взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и телапревиром (750 мг каждые 8 часов) воздействие дарунавира уменьшалось на 40%, а воздействие телапревира уменьшалось на 35%. Не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с телапревиром.

Симепревир

Доза симепревира в проводившемся исследовании лекарственного взаимодействия составляла 50 мг при одновременном приеме с дарунавиром/ритонавиром по сравнению со 150 мг в группе монотерапии симепревиром. Концентрация симепревира увеличивалась на 159%, а концентрация дарунавира увеличивалась на 18%. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение комбинации дарунавир/ритонавир с симепревиром.

Препараты из группы статинов

В метаболизме статинов, таких как симвастатин, розувастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Статины в повышенных концентрациях способны вызывать миопатию, включая рабдомиолиз. Противопоказано применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с ловастатином или симвастатином.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз в сутки). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз в сутки. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного назначения правастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальных возможных доз с последующим повышением до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов препарата. Исследование взаимодействия между розувастатином (10 мг) и комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг) выявило увеличение концентрации розувастатина. При необходимости совместного назначения розувастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать прием розувастатина с наименьшей дозы. Затем дозу розувастатина можно постепенно увеличивать до появления клинического эффекта, постоянно контролируя безопасность терапии.

Антагонисты гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторы протонового насоса

Применение омепразола (20 мг 1 раз в сутки) или ранитидина (150 мг 2 раза в сутки) одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая это, комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.

Ингаляционные бета-адреномиметики (сальметерол)

Одновременное применение сальметерола и комбинации дарунавир/ритонавир не рекомендуется, т.к. может увеличиться риск возникновения побочных эффектов сальметерола со стороны сердечно-сосудистой системы, в т.ч. удлинение интервала QT, учащенное сердцебиение и синусовая тахикардия.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме.

Клотримазол

Взаимодействие комбинации дарунавир/ритонавир с клотримазолом не изучалось. При одновременном применении клотримазола и дарунавира и низких доз ритонавира может наблюдаться увеличение концентрации дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и клотримазола следует соблюдать осторожность и проводить клинический мониторинг.

Бета-адреноблокаторы

Метопролол, тимолол

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с метопрололом и тимололом возможно увеличение концентрации бета-адреноблокаторов. При одновременном применении указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.

Карведилол

Совместное применение не изучено. Ожидается, что комбинация дарунавир/ритонавир повышает концентрации карведилола в плазме крови (за счет ингибирования изофермента CYP2D6). Рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг при одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир и карведилола. Следует рассмотреть возможность снижения дозы бета-блокатора.

Метадон

В исследовании влияния комбинации дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2раза в сутки) на стабильную поддерживающую терапию метадоном было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов коррекции дозы метадона во время начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, т.к. у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Бупренорфин/налоксон

Результаты исследования взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния комбинации дарунавир/ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина — норбупренорфина увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме комбинации дарунавир/ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства

Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что равновесная концентрация (Css) в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44% и 14%. При применении комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

Ингибиторы фосфодиэстэразы типа 5 (ФДЭ-5)

При терапии эректильной дисфункции

В одном из исследований изучали концентрации силденафила после приема одной дозы этого препарата (100 мг), а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 для терапии эректильной дисфункции и комбинации дарунавир/ритонавир. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2,5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.

Аванафил

Противопоказано одновременное назначение аванафила и комбинации дарунавирритонавир.

При терапии легочной артериальной гипертензии

Безопасная и эффективная доза силденафила для терапии легочной артериальной гипертензии не установлена. Существует повышенный риск развития побочных эффектов силденафила (включая нарушение зрения, артериальную гипотензию, пролонгированную эрекцию и обморок). Таким образом, одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и силденафила при терапии легочной артериальной гипертензии противопоказано. Не рекомендуется одновременное назначение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз в сутки) или сертралином (50 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 /100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме не зависела от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% и 39% соответственно. При необходимости одновременного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир следует тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на основании клинической оценки антидепрессивного эффекта. Помимо этого у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир/ритопавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Седативные/снотворные лекарственные средства

Буспирон, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, золпидем

Совместное применение не изучено. Седативные/снотворные препараты в основном метаболизируются посредством изоферментов CYP3A. Одновременный прием с комбинацией дарунавир/ритонавир может вызвать значительное повышение концентраций данных лекарственных препаратов в крови. Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир с данными седативными/снотворными препаратами. Следует рассмотреть снижение дозы седативных/снотворных препаратов.

Обезболивающие препараты

Алфентанил

Совместное применение не изучено. Метаболизм алфентанила опосредован изоферментом CYP3A и, в связи с этим, может ингибироваться при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. При одновременном назначении алфентанила и комбинации дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение дозы алфентанила. Требуется клинический мониторинг в связи с риском развития длительного или отсроченного угнетения дыхания.

Противотуберкулезные препараты

Рифампицин, рифапентин

Совместное применение не изучено. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами изоферментом CYP3A. Было установлено, что указанные препараты значительно снижают концентрации других ингибиторов протеазы, что может привести к вирусологической неэффективности и развитию резистентности (вследствие индукции изоферментом системы CYP450). Попытки компенсировать снижение концентраций других ингибиторов протеазы в комбинации с низкой дозой ритонавира за счет повышения дозы часто приводили к развитию побочных реакций на рифампицин со стороны печени. Не рекомендуется одновременное назначение рифапентина и комбинации дарунавир/ритонавир. Одновременное применение рифампицина комбинации и комбинации дарунавир/ритонавир противопоказано.

Рифабутин

Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов CYP450. При изучении взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. С учетом профиля безопасности дарунавира в комбинации с ритонавиром при одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир и рифабутина коррекция дозы для комбинации дарунавир/ритонавир не требуется. Было установлено, что при применении рифабутина в дозе 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) в крови наблюдаются концентрации рифабутина, сопоставимые с таковыми при применении рифабутина в дозе 300 мг 1 раз в сутки без комбинации дарунавир/лопинавир, при этом концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина повышаются. При одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир и рифабутина требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг в сутки и тщательный контроль побочных эффектов рифабутина.

Противоопухолевые препараты

Дасатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин

Концентрации данных лекарственных средств могут повыситься при одновременном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир, что увеличивает риск развития нежелательных явлений, обычно обусловленных приемом данных препаратов. Рекомендуется с осторожностью назначать один из данных противоопухолевых препаратов одновременно с дарунавиром в комбинации с ритонавиром.

Эверолимус

Одновременное назначение эверолимуса с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.

Препараты растительного происхождения

Зверобой продырявленный

Совместное применение не изучено. Ожидается, что зверобой продырявленный снижает концентрации дарунавира или ритонавира в плазме крови (вследствие индукции изоферментов системы CYP450). Комбинация дарунавир/ритонавир не должна применяться одновременно с препаратами, имеющими в составе зверобой продырявленный. Если пациент уже принимает зверобой, необходимо прекратить его прием и, по возможности, проверить уровень вирусной нагрузки. При прекращении лечения препаратами зверобоя возможно повышение концентрации дарунавира (а также ритонавира), в связи с чем может понадобиться коррекция дозы. Эффект индуцирующего действия на изофермент CYP3A может сохраняться в течение еще не менее 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного. Поэтому дарунавир в комбинации с ритонавиром рекомендуется назначать через 2 недели после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного.

Лекарственные препараты, которые могут влиять на воздействие дарунавира в комбинации с ритонавиром

Дарунавир и ритонавир метаболизируются изоферментами CYP3A. Лекарственные препараты, которые индуцируют активность изоферментов CYP3A, могут повысить клиренс дарунавира и ритонавира, приводя к снижению концентраций данных препаратов в крови и, следовательно, к потере дарунавиром терапевтической эффективности и развитию резистентности. Противопоказано одновременное применение дарунавира в комбинации с ритонавиром со следующими индукторами изоферментов CYP3A: рифампицином, зверобоем продырявленным и лопинавиром.

Одновременный прием дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, которые ингибируют изоферменты CYP3A, может снизить клиренс дарунавира и ритонавира, что может привести к увеличению концентраций дарунавира и ритонавира в плазме крови. Не рекомендуется одновременный прием с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A, при совместном применении следует соблюдать осторожность. К таким препаратам относятся: индинавир, системные азолы, такие как кетоконазол и клотримазол и др.

Лекарственные препараты, которые могут подвергаться воздействию дарунавира в комбинации с ритонавиром

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременный прием дарунавира/ритонавира с лекарственными препаратами, главным образом метаболизируемыми изоферментами CYP3A и/или CYP2D6 или транспортируемыми Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования их терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

Дарунавир, одновременно принимаемый с низкой дозой ритонавира, не следует применять в комбинации с лекарственными препаратами, клиренс которых зависит от метаболизма изоферментом CYP3A, и повышение концентрации которых может привести к серьезным и/или угрожающим жизни нежелательным явлениям (узкая широта терапевтического действия).

Общий эффект фармакокинетического усиления ритонавира заключается в 14-кратном повышении концентрации дарунавира при однократном введении дарунавира в дозе 600 мг в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг дважды в день. Таким образом, дарунавир может применяться только в комбинации с ритонавиром.

Клиническое исследование взаимодействия лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, и комбинации дарунавир/ритонавир показало повышение активности изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности изофермента CYP2D6 в присутствии дарунавира/ритонавира, что может быть обусловлено присутствием ритонавира в низких дозах. Одновременный прием дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, которые, главным образом, метаболизируются изоферментом CYP2D6 (такими как флекаинид, пропафенон, метопролол) может привести к повышению концентраций данных лекарственных препаратов в плазме крови, а следовательно, к усилению или продлению их терапевтического эффекта и развитию нежелательных реакций. Одновременный прием дарунавира и ритонавира и лекарственных препаратов, главным образом, метаболизируемых изоферментами CYP2C9 (такими как варфарин) и CYP2C19 (такими как метадон) может привести к снижению концентраций таких лекарственных препаратов в крови, вследствие чего возможно ослабление или укорочение их терапевтического эффекта.

Несмотря на то, что влияние на изофермент CYP2C8 было исследовано только в условиях invitro, одновременный прием дарунавира в комбинации с ритонавиром и лекарственных препаратов, главным образом, метаболизирующихся изоферментом CYP2C8 (таких как паклитаксел, росиглитазон, репаглинид) может привести к снижению концентраций таких лекарственных препаратов в крови, вследствие чего возможно ослабление или укорочение их терапевтического эффекта.

Ритонавир является ингибитором транспортеров Р-гликопротеина ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Поэтому одновременный прием с субстратами данных транспортеров может привести к повышению концентраций таких соединении в плазме крови (например, дабигатран этексилата, дигоксина, статинов и бозентана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)).

Особые указания:

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходима осторожность при лечении дарунавиром пациентов данной возрастной группы, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени, они чаще страдают сопутствующими заболеваниями, либо получают сопутствующую терапию.

Абсолютная биодоступность после однократного приема дарунавира в дозе 600 мг составляет примерно 37% и увеличивается примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Отмечается 14-кратное увеличение концентрации дарунавира в плазме после приема однократной дозы 600 мг в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки). Таким образом, дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира (100 мг) в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, поэтому дозу ритонавира увеличивать не рекомендуется.

Кожные реакции тяжелой степени

У 0,4% пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением уровня печеночных трансаминаз. Синдром Стивенса-Джонсона и DRЕSS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) регистрировались редко (< 0,1%).

В постмаркетинговом периоде токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзентематозный пустулез были зафиксированы очень редко (<0,01%). При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией) прием дарунавира необходимо немедленно прекратить.

Сыпь (всех видов) наблюдалась у 10,3% пациентов, получающих дарунавир. Сыпь в основном была легкой или умеренной и часто наблюдалась в течение первых четырех недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 0,5% случаев сыпь была причиной отмены комбинации дарунавир/ритонавир.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир. Сыпь, возникновение которой связывали с приемом препарата, возникала с одинаковой частотой во всех трех группах. Сыпь была легкой или умеренной степени тяжести и не ограничивала терапию. Сыпь не была причиной отмены терапии.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. У пациентов с аллергией на сульфонамиды дарунавир следует применять с осторожностью. В клинических исследованиях комбинации дарунавира/ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы как у пациентов с аллергией на сульфонамиды в анамнезе, так и без нее.

Пациенты с заболеваниями печени

Требуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Данные по применения препарата при тяжелом нарушении функции печени отсутствуют.

Гепатотоксичность

При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5% пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.

Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинации дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности ACT и AЛT у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом печени или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии дарунавиром/ритонавиром. При выявлении симптомов нарушений функции печени или их прогрессировании (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты с заболеваниями почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Больные гемофилией

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших лечение ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется определение содержания липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз

Несмотря на многофакторную этиологию (использование ГКС, алкоголь, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае появления болей в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованных и/или местных микобактериальных инфекции и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. Однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследований о влиянии применения комбинации дарунавир/ритонавир на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. Однако при рассмотрении способности пациента к управлению автомобилем и движущимися механизмами следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов дарунавира. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг.

Упаковка:

Первичная упаковка лекарственного препарата.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30, 60 или 120 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеющиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата.

По 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Условия хранения:

В оригинальной упаковке производителя, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать, по истечении срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество «Фармасинтез» (АО «Фармасинтез»), г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «Фармасинтез»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Кемерувир (400 мг)

МНН: Дарунавир

Производитель: АО Фармасинтез

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Darunavir

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№122110

Информация о регистрации в РК:
04.03.2016 — 04.03.2021

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
2 028.6 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Кемерувир

Международное непатентованное название

Дарунавир

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг, 600 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество:

Дарунавир (аморфный) 400 мг, 600 мг

вспомогательные вещества: гипролоза низкозамещенная, полисорбат 80, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, PROSOLV ® EASYtab SP

состав пленочной водорастворимой оболочки: гипромеллоза Е5, краситель железа оксид желтый (Е172), макрогол 6000, тальк, титана диоксид (E171).

Описание

Для дозировки 400 мг, 600 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до темно-желтого цвета.

На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. HIV-протеиназы ингибиторы. Дануравир.

Код АТХ J05AE10

Фармакологические свойства

Фармакокинетические свойства дарунавира, одновременно назначаемого с ритонавиром, прошли оценку на здоровых, взрослых добровольцах и ВИЧ-1 инфицированных пациентах. Воздействие дарунавира было выше на ВИЧ-1 инфицированных пациентов, чем на здоровых добровольцев. Повышенное воздействие дарунавира на ВИЧ-1 инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми субъектами, может объясняться более высокими концентрациями альфа-1 кислого гликопротеина у ВИЧ-1

инфицированных пациентов, что приводит к повышенному связыванию дарунавира с альфа-1 кислым гликопротеином в плазме крови, а, следовательно, и к повышенным концентрациям в плазме крови.

Дарунавир преимущественно метаболизируется CYP3A. Ритонавир ингибируют CYP3A, тем самым повышая концентрации дарунавира в плазме крови.

Всасывание

Дарунавир быстро всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация дарунавира в плазме крови в присутствии низкой дозы ритонавира, в основном достигается в течение 2.5-4.0 часов.

Абсолютная биодоступность при пероральном введении однократной дозы дарунавира в 600 мг в качестве монотерапии составила приблизительно 37% и увеличилась приблизительно до 82% в присутствии ритонавира 100 мг, принимаемого дважды в день. Общий эффект фармакокинетического усиления ритонавира составил приблизительно 14-кратное увеличение при системном воздействии дарунавира, когда однократную дозу дарунавира в 600 мг назначали внутрь в комбинации с ритонавиром 100 мг дважды в день. При применении препарата натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира снижается по сравнению с приемом совместно с пищей. Следовательно, препарат Кемерувир таблетки следует принимать с ритонавиром совместно с пищей. Распределение

Дарунавир приблизительно на 95% связывается с белками плазмы. Дарунавир связывается в основном с альфа-1 кислым гликопротеином. После внутривенного введения объем распределения дарунавира в виде монотерапии составил 88.1 ± 59.01 (среднее значение ± стандартное отклонение) и увеличился до 131 ± 49.91 (среднее значение ± стандартное отклонение) в присутствии ритонавира 100 мг, принимаемого дважды в день.

Биотрансформация

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показывают, что дарунавир в первую очередь подвергается окислительному метаболизму. Дарунавир в значительной степени метаболизируется печеночной системой CYP и почти исключительно изоферментом CYP3A4. Клиническое исследование 14С-дарунавира на здоровых добровольцах показало, что большая часть радиоактивности в плазме после введения однократной дозы дарунавира с ритонавиром 400/100 мг было обусловлено исходным действующим веществом. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче, соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18 — 75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше). Тем не менее, недостаточно данных по пациентам в возрасте старше 65 лет.

Половые различия

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с почечной недостаточностью

Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n=20).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с многократным приемом препарата Кемерувир в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в день было показано, что общие плазменные концентрации дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и среднетяжелым (класс В по Чайлд-Пью, n=8) нарушением функции печени были аналогичны таковым параметрами у здоровых пациентов. Тем не менее, концентрации несвязанного дарунавира были приблизительно выше на 55% (класс А по Чайлд-Пью) и 100% (класс В по Чайлд-Пью), соответственно. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.

Фармакодинамика

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей с 12 лет с массой тела 40 кг и более (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Способ применения и дозы

Лечение следует инициировать медицинским работником, имеющим опыт лечения ВИЧ — инфекции. После того, как лечение препаратом Кемерувир было инициировано, пациентам следует рекомендовать не менять дозировку, лекарственную форму или прекращать лечение без указания врача.

Дозировка

Кемерувир должен всегда приниматься перорально с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами. Перед началом лечения препаратом Кемерувир следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата ритонавир.

Взрослые и дети с 12 лет с массой тела 40 кг и более, ранее не проходившие антиретровирусную терапию:

Рекомендуемая дозировка составляет 800 мг один раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира один раз в сутки во время еды.

Взрослые и дети с 12 лет с массой тела 40 кг и более, ранее проходившие антиретровирусную терапию:

Рекомендуется применять следующий режим дозирования:

— В отношении пациентов, ранее проходивших антиретровирусную терапию, не имеющих в штаммах ВИЧ-1 мутаций (DRV-RAM)*, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, с плазменной концентрацией РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл и количеством клеток CD4+ ≥ 100 х 106/л, может применяться дозировка 800 мг один раз в сутки совместно с 100 мг ритонавира один раз в сутки во время еды.

— В отношении всех других пациентов, ранее проходивших антиретровирусную терапию, или, если генотипирование ВИЧ-1 недоступно, рекомендуемая дозировка составляет 600 мг два раза в сутки совместно с 100 мг ритонавира два раза в сутки во время еды.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Рекомендации при пропуске дозы

При пропуске приема очередной дозы 800/100 мг комбинации Кемерувир/ ритонавир 1 раз в сутки в течение 12 часов от обычного времени приема препарата, следует рекомендовать пациентам принять назначенную дозу препаратов Кемерувир и ритонавир как можно скорее во время еды. Если с обычного момента приема пропущенной дозы прошло более 12 часов, принимать пропущенную дозу не следует, пациент должен возобновить прием препарата по стандартной схеме. Данное руководство основывается на периоде полувыведения дарунавира, составляющем 15 часов в присутствии ритонавира, и рекомендуемом интервале приема около 24 часов.

При пропуске приема очередной дозы 600/100 мг комбинации Кемерувир/ ритонавир в течение 6 часов от обычного времени приема препарата, следует рекомендовать пациентам принять назначенную дозу препаратов Кемерувир и ритонавир как можно скорее во время еды. Если с обычного момента приема пропущенной дозы прошло более 6 часов, принимать пропущенную дозу не следует, пациент должен возобновить прием препарата по стандартной схеме. Данное руководство основывается на периоде полувыведения дарунавира, составляющем 15 часов в присутствии ритонавира, и рекомендуемом интервале приема около 12 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данной группе пациентов недостаточно данных, следовательно, препарат Кемерувир следует назначать с осторожностью в данной категории пациентов.

Печеночная недостаточность

Дарунавир метаболизируется печенью. Корректировка дозы не рекомендуется пациентам с легкой (Класс А по Чайлд-Пью) или средней (класс В по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности, тем не менее, препарат Кемерувир следует назначать с осторожностью данным пациентам. Нет доступных фармакокинетических данных по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к усилению воздействия дарунавира и ухудшению его профиля безопасности. В связи с этим, Кемерувир нельзя использовать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность

Не требуется корректировки дозы пациентам с почечной недостаточностью.

Дети

Кемерувир показан детям в возрасте с 12 лет с массой тела не менее 40 кг.

Способ применения

Пациентов следует проинструктировать о том, что Кемерувир принимают с низкой дозой ритонавира в течение 30 минут после завершения приема пищи. Вид пищи не влияет на концентрацию дарунавира.

Побочные действия

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Очень часто: Диарея. 

Часто:

— тошнота, рвота, боли в области живота, повышение активности амилазы, диспепсия, вздутие живота, метеоризм

— увеличение активности аланинаминотрансферазы

-головная боль, периферическая нейропатия, головокружение,бессонница. — сыпь (макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд. Сахарный диабет, липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, гиперлипидемия

— астения, усталость

Нечасто:

— тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения

— тахикардия, повышение артериального давления, «приливы», стенокардия, удлинение интервала QT, инфаркт миокарда

— одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле

— гепатит, в т.ч. цитолитический, стеноз печеночной артерии, гепатомегалия, стеатоз печени, увеличение активности трансаминазы, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, увеличение содержания билирубина в крови.

— апатия, парестезия, гипестезия, дисгевзия

— нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, заторможенность, сонливость

— депрессия, ощущение тревоги, дезориентация, нарушения сна, необычные сновидения, кошмарные сновидения, снижение либидо.

— острая почечная недостаточность, нефролитиаз, увеличение концентрации креатинина, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия

— гиперемия конъюнктивы, сухость роговицы и конъюнктивы глаз

— вертиго, синдром восстановления иммунитета

— гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови.

-генерализованная сыпь, аллергический дерматит, ангионевротический отек, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, изменение пигментации ногтей 

— миалгия, мышечные спазмы, слабость мышц, артралгия, ригидность мышц, боли в конечностях, остеопороз, увеличение активности креатининфосфокиназы, остеонекроз

— эректильная дисфункция, гинекомастия

— подагра, анорексия, снижение аппетита, уменьшение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы крови. Повышение температуры тела, боли в области груди, периферические отеки, чувство недомогания, озноб, ощущение жара, раздражительность, боли, патологическая сухость кожи

— герпетическая инфекция

Редко:

— эозинофилия

— инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения

— ринорея

— стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке

— обморок, судороги, нарушение фаз сна, агевзия, спутанность сознания, смены настроения, беспокойство

— снижение клиренса креатинина

— нарушение зрения

— артрит, тугоподвижность суставов, скелетно-мышечная скованность.

— озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи

— лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, повреждения кожи, ксеродермия, дерматит, себорейный дерматит. Выявлено в постмаркетинговом периоде: токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзентематозный пустулез

Описание некоторых побочных действий

Сыпь

В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел «Особые указания».

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих препарат дарунавир и ралтегравир, чем при приеме препарата дарунавир без ралтегравира и ралтегравир без препарата дарунавир. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира («бычий горб»)

Нарушения со стороны обмена веществ

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани

Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы

Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у больных гемофилией

Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусного гепатита В и/или С

У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.

Противопоказания

— гиперчувствительность к дарунавиру или к любым компонентам препарата.

— тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).

— одновременный прием с любым из следующих лекарственных препаратов противопоказан из-за ожидаемого снижения концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови и потенциальной потери терапевтического эффекта (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

— одновременное применение препарата лопинавир/ритонавир с препаратом Кемерувир (их совместное применение приводит к значительному снижению концентрации дарунавира, что, в свою очередь может приводить к клинически значимому снижению терапевтического эффекта дарунавира.

— одновременное применение растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) с препаратом Кемерувир (из-за риска снижения плазменных концентраций и снижения клинической эффективности дарунавира).

— совместное применение препарата Кемерувир с ритонавиром в низких дозах с рядом других препаратов (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Дарунавир, усиленный ритонавиром, ингибирует выведение активных действующих веществ, которые находятся в высокой степени зависимости от CYP3A для клиренса, что приводит к повышению воздействия одновременно принимаемых лекарственных препаратов. Следовательно, одновременный прием с такими лекарственными препаратами, для которых повышение концентраций в плазме крови обусловлено серьезными и/или угрожающими жизни нежелательными явлениями, считается противопоказанным (касается дарунавира, усиленного ритонавиром). Данные активные действующие вещества включают:

— альфузозин (альфа-1-адренорецепторов блокатор)

— амиодарон, бепридил, дронедарон, квинидин, ранолазин, системный лидокаин (антиаритмические /антиангинальные препараты)

— астемизол, терфенадин (антигистамины)

— колхицин, когда используется пациентами с почечной и/или печеночной недостаточностью (противоподагрический препарат) (см. раздел 4.5)

— производные спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин)

— цизаприд (препараты для моторики ЖКТ)

— пимозид, кветиапин, сертиндол (нейролептики)

— триазолам, мидазолам для приема внутрь (седативные/снотворные препараты) (с осторожностью при парентеральном введении мидазолама)

— силденафил – когда используется для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил (ингибиторы PDE-5)

— симвастатин и ловастатин (ингибиторы редуктазы HMG-CoA)

— тикагрелор (антитромбоцитарные препараты).

Лекарственные взаимодействия

Исследования взаимодействия проводились только в отношении взрослых.

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение комбинации Кемерувир/ритонавир и лекарственных препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может привести к повышению общего воздействия таких лекарственных препаратов, что может стать причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

Препарат Кемерувир, одновременно применяемый с низкой дозой ритонавира, не следует комбинировать с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A и, повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные реакции (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся амиодарон, бепридил, квинидин, системный лидокаин, астемизол, алфузозин, терфенадин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), мидазолам для приема внутрь, триазолам, цизаприд, примозид, сертиндол, симвастатин, ловастатин и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргометрин).

Такой эффект ритонавира, как общение фармакокинетическое усиление, заключался примерно в 14-и кратном увеличении общего воздействия дарунавира, когда однократная доза дарунавира, составляющая 600 мг, была применена перорально в комбинации с ритонавиром в дозировке 100 мг два раза в сутки. Поэтому препарат Кемерувир следует применять только в комбинации с низкой дозой ритонавира, используемого в качестве усилителя фармакокинетических свойств.

Клиническое исследование, в котором использовалась смесь лекарственных препаратов, метаболизирующихся цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, показало повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии препаратов Кемерувир/ ритонавира, что может быть отнесено к присутствию низкой дозы ритонавира. Одновременное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются цитохромом CYP2D6 (такие как флекаинид, пропафенон, метопролол) может привести к повышению концентраций этих лекарственных препаратов в плазме, что может привести к повышению или продлению их терапевтического эффекта и побочных реакций. Одновременное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются цитохромом CYP2С9 (такие как варфарин) и цитохромом CYP2C19 (такие как метадон), может привести к понижению общего действия таких лекарственных препаратов, что может уменьшить или сократить их терапевтических эффект.

Несмотря на то, что действие на CYP2C8 исследовалось только in vitro, одновременное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются цитохромом CYP2С8 (к примеру, паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к понижению общего воздействия таких лекарственных препаратов, что может снизить или сократить их терапевтических эффект.

Лекарственные препараты, которые влияют на действие дарунавира/ритонавира

Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментом CYP3A. Ожидается, что лекарственные препараты, которые индуцируют активность фермента CYP3A, повысят клиренс дарунавира и ритонавира, что, в свою очередь, приведет к снижению концентраций дарунавира и ритонавира в плазме (к примеру, рифампицин, зверобой, лопинавир).

Одновременное применение дарунавира и ритонавира и прочих лекарственных препаратов, которые ингибируют фермент CYP3A, может понизить клиренс дарунавира и ритонавира и может привести к повышению концентраций дарунавира и ритонавира в плазме (к примеру, индинавир, систематические азолы, такие как кетоконазолы и клотримазол). Описание этих взаимодействий приводится в следующей таблице.

Таблица взаимодействий

Взаимодействия между дарунавиром/ритонавиром и антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными препаратами перечисляются в нижеприведенной таблице (под ND подразумевается «не определено»). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основывается на 90%-ом доверительном интервале геометрического среднего соотношения: в рамках (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона от 80 до 125%.

Некоторые исследования взаимодействий (обозначенные знаком «#» в нижеприведенной таблице) были проведены с дозами, ниже рекомендуемых доз дарунавира, или с другой схемой дозировки (см. раздел «Способ применения и дозы»). В связи с этим эффекты от одновременно применяемых лекарственных препаратов могут быть недооценены, и может быть показан клинический мониторинг.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДОЗИРОВКАМ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Лекарственные препараты по терапевтичес-ким областям	Взаимодействие Геометрическое среднее изменение (%)	Рекомендации в отношении одновременного применения
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Ралтегравир	Результаты некоторых клинических исследований свидетельствуют о том, что ралтегравир может вызывать умеренное снижение концентраций дарунавира в плазме.	В настоящее время эффект ралтегравира на концентрации дарунавира в плазме не считается клинически значимым. Кемерувир в сочетании с ритонавиром в низкой дозе и ралтегравиром можно применять без какой-либо коррекции дозы.
Диданозин 400 мг один раз в сутки	Диданозин AUC ↓ 9% Диданозин Сmin ND Диданозин Сmax ↓ 16% Дарунавир AUC ↔ Дарунавир Сmin ↔ Дарунавир Сmax ↔	Препарат Кемерувир, применяемый одновременно с низкой дозой ритонавира и диданозином, может применяться без корректировки дозы. Диданозин следует принимать натощак, следовательно, его следует принимать за час до или два часа после приема препарата Кемерувир/ритонавир во время еды.
Тенофовир 300 мг один раз в сутки	Тенофовир AUC ↑ 22% Тенофовир Сmin ↑ 37 % Тенофовир Сmax ↑ 24 % # Дарунавир AUC ↑ 21 % # Дарунавир Сmin ↑ 24% # Дарунавир Сmax ↑ 16 % (↑ Тенофовир от эффекта на транспортировку MDR-1 в почечных канальцах)	Может быть показан мониторинг почечной функции, когда препарат Кемерувир, одновременно применяемый с низкой дозой ритонавира, назначается в комбинации с Тенофовиром, в частности пациентам с сопутствующим общим или почечным заболеванием или пациентам, принимающим нефротоксические препараты.
Абакавир Эмтрицитабин Ламивудин Ставудин Зидовудин	Не исследовались. Ввиду разных путей выведения из организма прочих нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин, которые, главным образом, выводятся из организма через почки, и абакавир, метаболизм которого не опосредован цитохромом CYP450), не ожидается взаимодействие этих лекарственных препаратов и препарата Кемерувир, применяемого одновременно с низкой дозой ритонавира.	Препарат Кемерувир, применяемый одновременно с низкой дозой ритонавира, может применяться с этими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы без корректировки дозы.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренз 600 мг один раз в сутки	Эфавиренз AUC ↑ 21% Эфавиренз Сmin ↑ 17% Эфавиренз Сmax ↑ 15% # Дарунавир AUC ↓ 13 % # Дарунавир Сmin ↓ 31 % # Дарунавир Сmax ↓ 15 % (↑ Эфавиренз от ингибирования CYP3A) (↓ Эфавиренз от ингибирования CYP3A)	Клинический мониторинг на предмет токсичности со стороны центральной нервной системы, связанной с повышением воздействия эфавиренза, может быть показан, когда препарат Кемерувир, одновременно применяемый с низкой дозой ритонавира, применяется в комбинации с эфавирензом. Эфавиренз в комбинации с препаратом Кемерувир/ ритонавир, применяемых в дозировке 800/100 один раз в сутки, может привести к субоптимальной минимальной концентрации дарунавира. Если эфавиренз следует применять в комбинации с препаратом Кемерувир/ ритонавир, то следует применять следующую схему дозировки: Кемерувир/ ритонавир в дозировке 600/100 мг два раза в сутки (см. раздел 4.1).
Этравирин 100 мг два раза в сутки	Этравирин AUC ↓ 37 Этравирин Сmin ↓49% Этравирин Сmax ↓32% Дарунавир AUC ↑ 15 % Дарунавир Сmin ↔ Дарунавир Сmax ↔	Препарат Кемерувир, принимаемый одновременно с низкой дозой ритонавира и этравирином в дозировке 200 мг два раза в сутки, может приниматься без корректировки дозы.
Невирапин 200 мг два раза в сутки	Невирапин AUC ↑ 27 % Невирапин Сmin ↑ 47% Невирапин Сmax ↑ 18% # Дарунавир: концентрации соответствовали архивным данным (↑ Невирапин от ингибирования CYP3A)	Препарат Кемерувир, принимаемый одновременно с низкой дозой ритонавира и невирапином, может приниматься без корректировки дозы.
Рилпивирин 150 мг один раз в сутки	Рилпивирин AUC ↑ 130% Рилпивирин Сmin ↑ 178% Рилпивирин Сmax ↑ 79% Дарунавир AUC ↔ Дарунавир Сmin ↓ 11% Дарунавир Сmax ↔	Препарат Кемерувир, принимаемый одновременно с низкой дозой ритонавира и рилпивирином, может приниматься без корректировки дозы.
Ингибиторы протеазы (ИП) – без дополнительного совместного применения низкой дозы ритонавира †
Атазанавир 300 мг один раз в сутки	Атазанавир AUC ↔ Атазанавир Сmin ↑ 52% Атазанавир Сmax ↓11 % # Дарунавир AUC ↔ # Дарунавир Сmin ↔ # Дарунавир Сmax ↔ Атазанавир: сравнение атазанавира/ ритонавира в дозировке 300/100 мг один раз в сутки с атазанавиром в дозировке 300 мг один раз в сутки в комбинации с дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 400/100 мг два раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ ритонавира в дозировке 400/100 мг два раза в сутки с дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 400/100 мг два раза в сутки в комбинации с атазанавиром в дозировке 300 мг один раз в сутки.	Препарат Кемерувир, принимаемый одновременно с низкой дозой ритонавира и атазанавиром, может приниматься без корректировки дозы.
Индинавир 800 мг два раза в сутки	индинавир AUC ↑ 23% индинавир Сmin ↑ 125% индинавир Сmax ↔ # дарунавир AUC ↑ 124% # дарунавир Сmin ↑ 44% # дарунавир Сmax ↑ 11% Индинавир: сравнение индинавира/ ритонавира в дозировке 800/100 мг два раза в сутки с ндинавиром/ дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 800/400/100 мг два раза в сутки. Дуранавир: сравнение дуранавира/ ритонавира в дозировке 400/100 мг два раза в сутки с дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 400/100 мг в комбинации с индинавиром в дозировке 800 мг два раза в сутки.	При применении в комбинации с препаратом Кемерувир, одновременно принимаемым с низкой дозой ритонавира, корректировка дозы индинавира с 800 мг два раза в сутки на 600 мг два раза в сутки может оправдать себя в случае непереносимости.
Саквинавир 1 000 мг два раза в сутки	# дарунавир AUC ↓ 26% # дарунавир Сmin ↓ 42% # дарунавир Сmax ↓ 17% саквинавир AUC ↓ 6% саквинавир Сmin ↓ 18% саквинавир Сmax ↓ 6% Саквинавир: сравнение саквинавира/ ритонавира в дозировке 1000/100 мг два раза в сутки с саквинавиром/ дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 1000/400/100 мг два раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ ритонавира в дозировке 400/100 мг два раза в сутки с дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 400/100 мг в комбинации с саквинавиром в дозировке 1 000 мг два раза в сутки.	Не рекомендуется комбинировать препарат Кемерувир, одновременно принимаемый с низкой дозой ритонавира, с саквинавиром.
Ингибиторы протеазы (ИП) – с совместным применением низкой дозы ритонавира
Лопинавир/ ритонавир 400/100 мг два раза в сутки Лопинавир/ ритонавир 533/133.3 мг два раза в сутки	лопинавир AUC ↑ 9% лопинавир Сmin ↑ 23 % лопинавир Сmax ↓ 2% дарунавир AUC ↓ 38% ‡ дарунавир Сmin ↓ 51 % ‡ дарунавир Сmax ↓ 21% ‡ лопинавир AUC ↔ лопинавир Сmin ↑ 13 % лопинавир Сmax ↑ 11% дарунавир AUC ↓ 41 % дарунавир Сmin ↓ 55% дарунавир Сmax ↓ 21% ‡ основываясь на ненормализированных значениях дозы	Ввиду повышения концентрации (AUC) дарунавира на 40%, соответствующие дозы комбинации не были установлены. Следовательно, одновременное применение препарата Кемерувир, принимаемого с низкой дозой ритонавира и комбинированным препаратом Лопинавир/ритонавир противопоказано (см. раздел “Противопоказания”).
АНТАГОНИСТЫ CCR5
Маравирок 150 мг два раза в сутки	маравирок AUC ↑ 305% маравирок Сmin ND маравирок Сmax ↑ 129% Концентрации дарунавира, ритонавира соответствовали архивным данным	Доза маравирока должна составлять 150 мг два раза в сутки при одновременном применении с препаратом Кемерувир, принимаемым одновременно с низкой дозой ритонавира.
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Дигоксин однократная доза 0.4 мг	дигоксин AUC ↑ 61% дигоксин Сmin ND дигоксин Сmax ↑ 29% (↑Дигоксин от предполагаемого ингибирования Pgp)	При условии, что дигоксин имеет узкий терапевтический индекс, рекомендуется, чтобы минимально возможная доза дигоксина изначально назначалась при его назначении пациентам, принимающим дарунавир/ритонавир. Дозу дигоксина следует титровать с осторожностью для получения необходимого клинического эффекта при оценке общего клинического состояния пациента.
АНТИБИОТИКИ
Кларитромицин 500 мг два раза в сутки	кларитромицин AUC ↑ 57 % кларитромицин Сmin ↑ 174% кларитромицин Сmax ↑ 26% #дарунавир AUC ↓ 13 % #дарунавир Сmin ↑ 1% #дарунавир Сmax ↓ 17% Концентрации 14-OH- кларитромицина не обнаруживались при комбинировании с препаратами Кемерувир /ритонавир. (↑Кларитромицин от ингибирования CYP3A и возможного ингибирования Pgp)	Следует проявлять осторожность при комбинировании кларитромицина с препаратом Кемерувир, одновременно принимаемым с низкой дозой ритонавира.
ПРОТИВОКОАГУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
Варфарин	Не исследовался. Концентрации варфарина могут измениться при одновременном применении с дарунавиром с низкой дозой ритонавира.	Рекомендуется, чтобы международный нормализационный индекс (INR) контролировался при комбинировании варфарина с препаратом Кемерувир, принимаемым одновременно с низкой дозой ритонавира.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
Фенобарбитал Фенитоин	Не исследовались. Фенобарбитал и фенитоин понижают концентрацию дарунавира в плазме (индукция ферментов CYP450)	Препарат Кемерувир, одновременно принимаемый с низкой дозой ритонавира, не должен применяться в комбинации с этими препаратами.
Карбамазепин 200 мг два раза в сутки	карбамазепин AUC ↑ 45% карбамазепин Cmin ↑ 54% карбамазепин Cmax ↑ 43% дарунавир AUC ↔ дарунавир Cmin ↓ 15% дарунавир Cmax ↔	Корректировка дозы препарата Кемерувир, принимаемого совместно с ритонавиром, не рекомендуется. Если есть необходимость в комбинировании препаратов Кемерувир/ритонавир и карбамазепина, пациенты должны находиться под наблюдением на случай появления побочных реакций, имеющих отношение к карбамазепину. Концентрации карбамазепина должны контролироваться, и его доза должна титрироваться в целях обеспечения надлежащей ответной реакции на лечение. Основываясь на полученных результатах, дозу карбамазепина следует сократить на 25% — 50% при его применении в комбинации с препаратом Кемерувир, принимаемым одновременно с ритонавиром.
ФУНГИЦИДЫ
Вориконазол	Исследования не проводились. Ритонавир может снижать концентрацию вориконазола в плазме (индукция ферментов CYP450 ритонавиром)	Вориконазол не следует комбинировать с препаратом Кемерувир, принимаемым одновременно с низкой дозой ритонавира, если оценка соотношения между пользой и риском не оправдывает применение вориконазола.
Кетоконазол 200 мг два раза в сутки	кетоконазол AUC ↑ 212% кетоконазол Cmin ↑ 868% кетоконазол Cmax↑111% #дарунавир AUC ↑ 42% #дарунавир Cmin ↑ 73% #дарунавир Cmax ↑ 21% (ингибирование CYP3A)	Рекомендуется проявлять осторожность и проводить клинический мониторинг. Если требуется одновременное применение, суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг.
Итраконазол	Исследования не проводились. Одновременное систематическое применение итраконазола и дарунавира, применяемого совместно с низкой дозой ритонавира, может повысить концентрацию дарунавира в плазме. Одновременно концентрация итраконазола в плазме может повыситься при применении дарунавира в комбинации с низкой дозой ритонавира (ингибирование CYP3A)	Рекомендуется проявлять осторожность и проводить клинический мониторинг. Если требуется одновременное применение, суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.
Клотримазол	Исследования не проводились. Одновременное систематическое применение клотримазола и дарунавира в комбинации с низкой дозой ритонавира может повысить концентрацию дарунавира в плазме. Дарунавир AUC24h ↑ 33% (основываясь на фармакокинетической модели популяции)	Рекомендуется проявлять осторожность и проводить клинический мониторинг, когда требуется одновременное применение с клотримазолом.
СРЕДСТВА ПРОТИВ ПОДАГРЫ
Колхицин	Исследования не проводились. Одновременное применение колхицина и дарунавира, применяемого совместно с низкой дозой ритонавира, может повысить концентрацию колхицина.	Рекомендуется снизить дозировку колхицина или прекратить лечение колхицином у пациентов с нормальной функцией печени и почек, если требуется лечение препаратом Кемерувир в комбинации с низкой дозой ритонавира. Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью должны прекратить принимать колхицин перед началом приема препарата Кемерувир, одновременно принимаемого с низкой дозой ритонавира (см. раздел “Особые указания”).
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Артеметер/ Люмефантрин 80/480 мг, 6 дозы в следующие часы: 0, 8, 24, 36,48 и 60	артеметер AUC ↓ 16% артеметер Cmin ↔ артеметер Cmax ↓ 18% дигидроартемизинин AUC ↓18% дигидроартемизинин Cmin ↔ дигидроартемизинин Cmax ↓ 18% люмефантрин AUC ↑ 175% люмефантрин Cmin ↑ 126% люмефантрин Cmax ↑ 65% дарунавир AUC ↔ дарунавир Cmin ↓ 13% дарунавир Cmax ↔	Комбинация Кемерувир и артеметера/люмефантрина может применяться без корректировки дозы; однако, ввиду повышения концентрации люмефантрина, такая концентрация должна применяться с осторожностью
ПРОТИВОМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицин	Исследования не проводились. Рифампицин является сильным индуктором CYP3A. Он показал себя как вызывающий существенное понижение концентрации других ингибиторов протеазы, что приводит к вирусологической неудаче и развитию устойчивости. Во время попыток превзойти понижение концентрации путем повышения дозы других ингибиторов протеазы с низкой дозой ритонавира, была отмечена высокая частота появления побочных реакций со стороны печени (снижение ферментов CYP450)	Комбинирование рифампицина и препарата Кемерувир, принимаемого одновременно с низкой дозой ритонавира, противопоказано (см. раздел “Противопоказания”).
Рифабутин 150 мг через день	рифабутин AUC** ↑ 55% рифабутин Cmin** ↑ ND рифабутин Cmax ↔ дарунавир AUC ↑ 53% дарунавир Cmin ↑ 68% дарунавир Cmax ↑ 39% ** сумма активных частей рифабутина (исходное лекарственное вещество + 25-O-десацетил метаболит) Исследование взаимодействия показало сопоставимую суточную общую концентрацию у рифабутина между лечением в дозировке 300 мг один раз в сутки в качестве монопрепарата и в дозировке 150 мг через день в комбинации с препаратом Кемерувир/ритонавир (600/100 мг два раза в сутки) примерно с 10-и кратным повышением суточной концентрации активного метаболита «25-O-десацетилрифабутин». Помимо этого, показатель AUC у суммы активных частей рифабутина (исходное лекарственное вещество + 25-O- десацетил метаболит) увеличился в 1.6 раза, в то время как показатель Cmax остался сопоставимым. Данные по сравнению с эталонной дозой 150 мг один раз в сутки отсутствуют. (Рифабутин является индуктором и субстратом CYP3A). Повышение общей концентрации дарунавира отмечалось, когда препарат Кемерувир, принимаемый совместно с 100 мг ритонавира, применялся одновременно с рифабутином (150 мг через день).	Снижение дозы рифабутина на 75% обычной дозы, составляющей 300 мг в сутки (т.е. рифабутин в дозировке 150 мг через день) и повышенный мониторинг появления побочных реакций от рифабутина оправдывают себя у пациентов, получающих комбинацию. В случае появления проблем с безопасностью следует рассмотреть дополнительное повышение интервалов между приемами доз рифабутина и / или контроль уровней рифабутина. Следует ознакомиться с официальным руководством по соответствующему лечению туберкулёза у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Основываясь на профиле безопасности препаратов Кемерувир/ритонавир, повышение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не оправдывает корректировку дозы препарата Кемерувир/ритонавир. Основываясь на фармакокинетическом моделировании, такое сокращение дозы на 75% также является приемлемым, если пациенты получают рифабутин в дозах, отличающихся от 300 мг/сутки.
АНТИПСИХОТИКИ
Кветиапин	Поскольку препарат Кемерувир ингибирует фермент CYP3A ожидается повышение концентрации кветиапина	Совместное применение комбинации Кемерувир/ритонавир и кветиапина противопоказано, поскольку это может увеличить токсичность, связанную с приемом кветиапина. Повышенные концентрации кветиапина в плазме крови могут привести к коме.
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ
Мидазолам	Исследования не проводились. Мидазолам метаболизируется существенным образом ферментом CYP3A. Одновременное применение с комбинацией Кемерувир/ритонавир может привести к повышению концентрации этого препарата. Основываясь на данных, полученных в отношении других ингибиторов CYP3A, концентрации мидазолама в плазме повышается существенным образом, когда мидазолам принимается внутрь в комбинации с препаратом Кемерувир, принимаемым одновременно с низкой дозой ритонавира. Одновременное парентеральное применение мидазолама с комбинацией Кемерувир/ритонавир может вызвать повышение концентрации этого бензодиазепина. Сведения о сопутствующем применении парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы указывают на возможное 3 или 4-х кратное повышение уровней мидазолама в плазме.	Комбинацию Кемерувир/ритонавир не следует одновременно применять с пероральным мидазоламом (см. раздел 4.3); при этом следует проявлять осторожность при одновременном применении комбинации Кемерувир/ритонавир и парентерального мидазолама. Если комбинация Кемерувир/ритонавир одновременно применяется с парентеральным мидазоламом, это следует делать в блоке интенсивной терапии. (ICU) или в похожем окружении, которое обеспечивает тщательный клинический мониторинг и соответствующий медицинский контроль в случае угнетения дыхания или появления длительного седативного эффекта. Следует рассмотреть корректировку дозы мидазолама, в особенности в тех случаях, если применяется больше, чем однократная доза мидазолама.
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛЬЦЕВ
Фелодипин Никардипин Нифедипин	Исследования не проводились. Препарат Кемерувир, принимаемый одновременно с низкой дозой ритонавира, может повысить концентрацию антагонистов кальция в плазме (ингибирование CYP3A)	Рекомендуется проводить клинический мониторинг лечебного эффекта и побочных реакций, когда эти лекарственные препараты применяются одновременно с препаратом Кемерувир, принимаемым с низкой дозой ритонавира.
КОРТИКОСТЕРОИДЫ
Флутиказон Будезонид	В клиническом исследовании, в котором ритонавир в капсулах в дозировке 100 мг два раза в сутки применялся одновременно с 50 мкг интраназального флутиказона пропионата (4 раза в сутки) в течение 7 дней здоровыми участниками исследования, концентрация флутиказона пропионата в плазме повысилась в существенной степени, при этом уровни кортизола понизились примерно на 86% (90%-й доверительный интервал 82-89%). Более существенные эффекты могут ожидаться при ингаляции флутиказоном. Общие кортикостероидные эффекты, в том числе гиперадренокортицизм и подавлении функции надпочечника, сообщались пациентами, принимающими ритонавир одновременно с ингаляцией или интраназальным применением флутиказона; это может происходить также с другими кортикостероидами, метаболизируемыми через путь P4503A, к примеру, будезонид. Действие высокой общей концентрации флутиказона на уровни ритонавира в плазме остается неизвестным.	Не рекомендуется одновременно применять эти кортикостероиды с препаратом Кемерувир, применяемым одновременно с низкой дозой ритонавира, пока потенциальная польза от лечения не перевесит риск от общего действия кортикостероидов. Следует рассмотреть снижение дозы кортикостероидов с тщательным мониторингом локальных и общих эффектов или переход на кортикостероид, который не является субстратом CYP3A (к примеру, беклометазон). Помимо этого, в случае отмены кортикостероидов, может потребоваться постепенное снижение дозы в течение длительного времени.
Дексаметазон (с системным действием)	Исследования не проводились: Дексаметазон может понижать концентрацию дарунавира в плазме. (индукция CYP3A)	Дексаметазон с общим действием следует применять с осторожностью при его комбинировании с препаратом Кемерувир и низкой дозой ритонавираа.
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА
Бозентан	Исследования не проводились. Одновременное применение бозентана и дарунавира, одновременно применяемого с низкой дозой ритонавира, может повысить концентрацию бозентана в плазме.	При одновременном применении с препаратом Кемерувир и низкой дозой ритонавира, следует следить за переносимостью бозентана пациентами.
АНТИВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА C
Ингибиторы протеазы NS3-4A
Телапревир 750 мг каждые 8 часов	телапревир AUC ↓ 35% телапревир Cmin ↓ 32% телапревир Cmax |↓ 36% дарунавир AUC 12 ↓ 40% дарунавир Cmin ↓ 42% дарунавир Cmax ↓ 40%	Не рекомендуется одновременно применять препарат Кемерувир с низкой дозой ритонавира и телапревиром.
Боцепревир 800 мг три раза в сутки	боцепревир AUC ↓ 32% боцепревир Cmin ↓ 35% боцепревир Cmax ↓ 25% дарунавир AUC J↓44% дарунавир Cmin ↓ 59% дарунавир Cmax ↓ 36%	Боцепревир не рекомендуется одновременно применять с препаратом Кемерувир и с низкой дозой ритонавира.
ПРЕПАРАТЫ НА ТРАВАХ
Зверобой (Hypericum perforatum)	Исследования не проводились. Ожидается, что зверобой понижает концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме. (индукция CYP450)	Препарат Кемерувир, принимаемый одновременно с низкой дозой ритонавира, не следует одновременно применять с препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum) (см. раздел 4.3). Если пациент уже принимает зверобой, следует остановить прием зверобоя и, по мере возможности, проверить уровень вируса. Концентрация дарунавира (а также концентрация ритонавира) может повыситься при прекращении приема зверобоя. Индуцирующий эффект может оставаться, как минимум, в течение двух недель после отмены приема зверобоя.
ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КОА
Ловастатин Симвастатин	Исследования не проводились. Ожидается, что ловастатин и симвастатин имеют высокую концентрацию в плазме при одновременном применении с дарунавиром и низкой дозой ритонавира. (Ингибирование CYP3A)	Повышенная концентрация ловастатина или симвастатина в плазме может вызвать миопатию, в том числе острый некроз скелетных мышц. Поэтому одновременное применение препарата Кемерувир с низкой дозой ритонавира и ловастатином и симвастатин противопоказано (см. раздел 4.3).
Аторвастатин 10 мг один раз в сутки	аторвастатин AUC ↑ 3-4 кратно аторвастатин Cmin ↑ = 5.5-10 кратно аторвастатин Cmax ↑ =2 кратно # дарунавир	Если требуется одновременное применение аторвастатина и препарата Кемерувир с низкой дозой ритонавира, рекомендуется начать с дозы аторвастатина 10 мг один раз в сутки. Постепенное повышение дозы аторвастатина может выполняться в соответствии с клиническим ответом.
Правастатин однократная доза 40 мг	правастатин AUC ↑ 81%* правастатин Cmin ND правастатин Cmax ↑ 63% * пятикратное повышение отмечалось в ограниченной подгруппе участников исследования	В тех случаях, когда требуется одновременное применение правастатина и препарата Кемерувир с низкой дозой ритонавира, рекомендуется начать с минимально возможной дозы правастатина и постепенно повышать ее до достижения клинического эффекта, одновременно контролируя безопасность.
Розувастатин 10 мг один раз в сутки	розувастатин AUC ↑ 48% * розувастатин Cmax ↑ 144% * * основываясь на опубликованных данных	В тех случаях, когда требуется одновременное применение розувастатина и препарата Кемерувир с низкой дозой ритонавира, рекомендуется начать с минимально возможной дозы рекомендуется начать с минимально возможной дозы розувастатина и постепенно повышать ее до достижения клинического эффекта, одновременно контролируя безопасность.
АНТОГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА H2
Ранитидин 150 мг два раза в сутки	# дарунавир AUC ↔ # дарунавир Cmin ↔ # дарунавир Cmax ↔	Кемерувир, принимаемый одновременно с низкой дозой ритонавира, может применяться одновременно с антогонистами рецептора H без корректировки дозы.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин Сиролимус Такролимус	Исследования не проводились. Концентрация циклоспорина, сиролимуса и такролимуса может повыситься при одновременном применении с препаратом Кемерувир и с низкой дозой ритонавира.	Следует проводить терапевтический мониторинг иммунодепрессантов при одновременном применении с другими препаратами.
ИНГАЛИРУЕМЫЕ БЕТА-АГОНИСТЫ
Сальметерол	Исследования не проводились. Одновременное применение сальметерола и дарунавира с низкой дозой ритонавира может повысить концентрацию сальметерола в плазме.	Не рекомендуется одновременное применение сальметерола и препарата Кемерувир с низкой дозой ритонавира. Комбинирование с сальметеролом может повысить риск появления побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, включая удлинение инетервала QT, сильное сердцебиение и синусовую тахикардию.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ / ЛЕЧЕНИЕ НАРКОТИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТИ
Метадон Индивидуальное изменение дозы от 55 мг до 150 мг один раз в сутки	R(-) метадон AUC ↓ 16% R(-)метадон Cmin ↓ 15% R(-)метадон Cmax ↓ 24%	Корректировка дозировки метадона не требуется при одновременном применении с комбинацией из препарата Кемерувир и ритонавира. Однако может потребоваться повышение дозы метадона при одновременном применении в течение длительного времени ввиду того, что ритонавир индуцирует метаболизм. Поэтому рекомендуется проводить клинический мониторинг, так как у некоторых пациентов может потребоваться корректировка поддерживающей терапии.
Бупренорфин / налоксон 8/2 мг -16/4 мг один раз в сутки	бупренорфин AUC ↓ 11% бупренорфин Cmin ↔ бупренорфин Cmax ↓ 8% норбупренорфин AUC ↑ 46% норбупренорфин Cmin ↑ 71% норбупренорфин Cmax ↑ 36% налоксон AUC ↔ налоксон Cmin ND налоксон Cmax ↔	Клиническая значимость повышения фармакокинетических параметров норбупренорфина не была установлена. Корректировка доз бупренорфина может не потребоваться при одновременном применении с комбинацией Кемерувир/ритонавир, однако, рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг на предмет появления опиатной токсичности.
ПРОТИВОЗАЧАТОЧНЫЕ СРЕДСТВА НА БАЗЕ ЭСТРОГЕНОВ
Этинилэстрадиол Норетиндрон 35 мгк/1 мг один раз в сутки	этинилэстрадиол AUC ↓ 44% этинилэстрадиол Cmin ↓ 62% этинилэстрадиол Cmax ↓ 32% норетиндрон AUC ↓ 14% норетиндрон Cmin ↓ 30%o норетиндрон Cmax ↔	Рекомендуется принять альтернативные или дополнительные противозачаточные меры при применении противозачаточных средств на базе эстрогенов одновременно с препаратом Кемерувир и низкой дозой ритонавира. Пациенты, применяющие эстрогены в качестве гормонотерапии, должны быть под клиническим наблюдением на предмет появления признаков дефицита эстрогенов.
ФОСФОДИЭСТЕРАЗА, ИНГИБИТОРЫ 5-ого ТИПА (PDE-5)
Для лечения эректильной дисфункции Силденафил Тадалафил Варденафил	В исследовании взаимодействия# была отмечена сопоставимая общая концентрация силденафила при однократном применении 100 мг силденафила в качестве монопрепарата и при однократном применении 25 мг силденафила совместно с препаратом Кемерувир и низкой дозой ритонавира.	Одновременное применение ингибиторов PDE-5 в лечении эректильной дисфункции одновременно с препаратом Кемерувир и низкой дозой ритонавира должно выполняться с осторожностью. Если показано одновременное применение комбинации из препарата Кемерувир и низкой дозы ритонавира с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, то рекомендуется применять силденафил в однократной дозе не выше 25 мг через 48 часов, варденафил в однократной дозе не выше 2.5 мг через 72 часа или тадалафил в однократной дозе не выше 10 мг через 72 часа.
Для лечения легочной артериальной гипертензии Силденафил Тадалафил	Исследования не проводились. Одновременное применение силденафила или тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии и дарунавира, одновременно применяемого с низкой дозой ритонавира, может привести к повышению концентрации силденафила или тадалафила в плазме.	Не была установлена безопасная и эффективная доза силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии, применяемая одновременно с препаратом Кемерувир и низкой дозой ритонавира. Отмечается повышенный потенциал появления побочных реакций, связанных с приемом силденафила (включая нарушение зрения, гипотензию, длительную эрекцию и синкопу). Поэтому одновременное применение препарата Кемерувир с низкой дозой ритонавира и силденафила противопоказано при их применении в лечении легочной артериальной гипертензии (см. раздел “Противопоказания”). Не рекомендуется одновременное применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с препаратом Кемерувир и низкой дозой ритонавира.
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОНОВОГО НАСОСА
Омепразол 20 мг один раз в сутки	#дарунавир AUC ↔ #дарунавир Cmin ↔ #дарунавир Cmax ↔	Препарат Кемерувир в комбинации с низкой дозой ритонавира может одновременно применяться с ингибиторами протонового насоса без корректировки дозы.
СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА (SSRI)
Пароксетин 20 мг один раз в сутки Сертралин 50 мг один раз в сутки	пароксетин AUC ↓ 39% пароксетин Cmin ↓ 37% пароксетин Cmax ↓ 36% #дарунавир AUC ↔ #дарунавир Cmin ↔ #дарунавир Cmax ↔ сертралин AUC ↓ 49% сертралин Cmin 49% сертралин Cmax ↓ 44% #дарунавир AUC ↔ #дарунавир Cmin ↓ 6% #дарунавир Cmax ↔	Если селективные ингибиторы обратного захвата серотонина одновременно применяются с препаратом Кемерувир и низкой дозой ритонавира, рекомендуется титровать дозировку селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, основываясь на клинической оценке ответа организма на антидепрессант. Помимо этого, пациенты, принимающие стабильную дозу сертралина или пароксетина и, начавшие принимать препарат Кемерувир одновременно с низкой дозой ритонавира, должны находиться под наблюдением на предмет ответа организма на антидепрессант.

† Эффективность и безопасность применения препарата Кемерувирс 100 мг ритонавира и любым другим ингибитором протеазы (к примеру, (фос) ампренавир, нелфинавир и типранавир) не были установлены у пациентов с ВИЧ-инфекцией. В соответствии с текущими директивами лечения двойная терапия с ингибиторами протеазы в целом не рекомендуется.

Особые указания

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Данная лекарственная форма с указанной доступной дозировкой не применяется у детей до 12 лет и с массой тела менее 40 кг. Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходима осторожность при лечении дарунавиром пациентов данной возрастной группы, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени, они чаще страдают сопутствующими заболеваниями, либо получают сопутствующую терапию.

Абсолютная биодоступность после однократного приема дарунавира в дозе 600 мг составляет примерно 37% и увеличивается примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Отмечается 14-кратное увеличение концентрации дарунавира в плазме после приема однократной дозы 600 мг в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки). Таким образом, дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира (100 мг) в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, поэтому дозу ритонавира увеличивать не рекомендуется.

Кожные реакции тяжелой степени

У 0,4% пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением уровня печеночных трансаминаз. Синдром Стивенса-Джонсона и DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) регистрировались редко (< 0,1%).

В постмаркетинговом периоде токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзентематозный пустулез были зафиксированы очень редко (<0,01%). При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией) прием дарунавира необходимо немедленно прекратить.

Сыпь (всех видов) наблюдалась у 10,3% пациентов, получающих дарунавир. Сыпь в основном была легкой или умеренной и часто наблюдалась в течение первых четырех недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 0,5% случаев сыпь была причиной отмены комбинации дарунавир/ритонавир.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир. Сыпь, возникновение которой связывали с приемом препарата, возникала с одинаковой частотой во всех трех группах. Сыпь была легкой или умеренной степени тяжести и не ограничивала терапию. Сыпь не была причиной отмены терапии.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. У пациентов с аллергией на сульфонамиды дарунавир следует применять с осторожностью. В клинических исследованиях комбинации дарунавир/ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы как у пациентов с аллергией на сульфонамиды в анамнезе, так и без нее.

Пациенты с заболеваниями печени

Требуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Данные по применения препарата при тяжелом нарушении функции печени отсутствуют.

Гепатотоксичность

При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5 % пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.

Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинации дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ и АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом печени или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии дарунавиром/ритонавиром. При выявлении симптомов нарушений функции печени или их прогрессировании (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты с заболеваниями почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Больные гемофилией

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших лечение ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется определение содержания липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз

Не смотря на многофакторную этиологию (использование ГКС, алкоголь, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае появления болей в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованных и/или местных микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. Однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала.

Применение при беременности и в период лактации

Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода. Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания. В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено токсической активности дарунавира или его негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. Показано, что дарунавир выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Категория действия на плод по FDA — B.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований о влиянии применения комбинации дарунавир/ритонавир на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. Однако при рассмотрении способности пациента к управлению автомобилем и движущимися механизмами, следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов дарунавира.

Передозировка

Лечение: специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Можно применять активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах методом диализа.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона для потребительской тары.

По 60, 100 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеющиеся.

По 1 банке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Условия хранения

Срок годности 2 года.

Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек По рецепту.

Производитель

ОАО «Фармасинтез»

664040, Иркутск, Розы Люксембург, 184

Электронный адрес: info@pharmasyntez.com

Владелец регистрационного удостоверения

ОАО «Фармасинтез»

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции

ТОО «СonsultAsia»

E-mail: pv@consultingasia.kz

Тел/факс: +77051708825/+77051708876

971183311477976274_ru.doc	261 кб
304812431477977472_kz.doc	362 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Инструкция по применению Кемерувир

• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Рекомендации по применению
• Фармакологическое действие
• Условия хранения
• Условия отпуска

Показания к применению Кемерувир

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и с массой тела 20 кг и более, ранее получавших антиретровирусную терапию (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Противопоказания к применению Кемерувир

• Гиперчувствительность к дарунавиру или к любым компонентам препарата.
• Одновременный прием с препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом цитохрома Р450 3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся антигистаминные препраты (астемизол, терфенадин), алфузозин, кветиапин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), рифампицин, седативные/снотворные средства (триазолам, мидазолам для перорального приема), стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд), препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), антиаритмические препараты (амиодарон, бепридил, хинидин, лидокаин для системного применения), ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы (симвастатин, ловастатин), нейролептики (пимозид, сертиндол).
• Одновременный прием с комбинацией лопинавир/ритонавир.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).
• Детский возраст до 6 лет.

Рекомендации по применению

Внутрь. Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии дарунавиром/ ритонавиром.

Фармакологическое действие

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25 оС. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности: 2 года.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Кемерувир таблетки 600 мг 60 шт.

Латинское название

Kemeruvir

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до темно-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Упаковка

В контурной ячейковой упаковке из алюминия или ПВХ 60 таблеток. Упакованы в картонную пачку.

В полимерной банке 60таблеток.Упакованы в картонную пачку.

Фармакологическое действие

Клинико-фармакологическая группа

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ

Фармако-терапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с ритонавиром в низкой дозе и другими антиретровирусными препаратами).

Противопоказания

Одновременный прием с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон) — с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, препаратами, содержащими алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к дарунавиру.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения дарунавира при беременности не проводилось. Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.Неизвестно, выделяется ли дарунавир с грудным молоком у человека.Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Особые указания

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, при аллергии на сульфонамиды (т.ч. дарунавир содержит сульфонамидную группу). Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности. Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходима осторожность при лечении дарунавиром пациентов данной возрастной группы, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени, они чаще страдают сопутствующими заболеваниями, либо получают сопутствующую терапию. Абсолютная биодоступность после однократного приема дарунавира в дозе 600 мг составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Суммарный эффект улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Поэтому дарунавир следует применять только в комбинации со 100 мг ритонавира с целью оптимизации фармакокинетики. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать. У пациентов с заболеваниями печени, включающими хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может повышаться частота нарушений функции печени, и поэтому необходимо проводить мониторинг биохимических показателей в соответствии со стандартной практикой. При выявлении у таких пациентов признаков ухудшения функции печени лечение комбинацией дарунавир/ритонавир следует приостановить или полностью отменить. Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Состав

В 1 таблетке содержится 75 мг дарунавира. К вспомогательным веществам относятся гипролоза низкозамещенная 2,5 мг, полисорбат 80 1,5 мг, кросповидон 6 мг, кремния диоксид коллоидный 1,5 мг, просолв PROSOLV EASYtab SP 69 мг. Состав пленочной оболочки: гипромеллоза Е5 2,632 мг, краситель железа оксид желтый 0,154 мг, макрогол 6000 0,5075 мг, тальк 0,0805 мг, титана диоксид 0,126 мг.

Способ применения и дозы

Принимают внутрь. Даунавир всегда применяют в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 мг) в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир. Для пациентов, ранее не получавших ингибиторы протеазы, рекомендуемая доза даунавира составляет 800 мг 1 раз/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут. Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуемая доза дарунавира составляет 600 мг 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут; комбинацию принимают во время еды. Комбинацию дарунавир/ритонавир необходимо с осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Побочные действия

Со стороны нервной системы: головная боль. Психические расстройства: необычные сновидения. Со стороны пищеварительной системы: боли в области живота острый панкреатит, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, острый гепатит Дерматологические реакции: липодистрофия (в т. ч. липогипертрофия и липоатрофия), зуд, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, у пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, возможны повышение уровня КФК, миозит; редко — рабдомиолиз. Со стороны обмена веществ: анорексия, сахарный диабет. Со стороны иммунной системы: синдром иммунной реактивации. Со стороны обмена веществ: повышение содержания ТГ, общего холестерина, холестерина ЛПНП, глюкозы, панкреатической липазы, панкреатической амилазы. Инфекции: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии возможны воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.Общие реакции: астения, усталость.

Лекарственное взаимодействие

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A.Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также побочных эффектов. Дарунавир метаболизируется изоферментами CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме. Комбинацию дарунавир /ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон).