Краткий обзор профиля безопасности
Применение препарата Китруда® наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или после прекращения использования препарата Китруда® (см. далее «Описание некоторых нежелательных реакций»). На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.
Пембролизумаб в качестве монотерапии (см. раздел «Режим дозирования»)
Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 6185 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия), НМРЛ, кЛХ, уротелиальным раком или раком головы и шеи или КРР в четырех режимах дозирования (2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели). В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 7.6 месяца (диапазон от 1 дня до 47 месяцев), и наиболее частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были усталость (32%), тошнота (21%) и диарея (21%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1-й или 2-й степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. «Особые указания»).
Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией (см. раздел «Режим дозирования»)
При применении пембролизумаба в комбинации перед началом лечения следует ознакомиться с инструкцией по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии.
Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 2033 пациентов с НМРЛ, ПРГШ, раком пищевода или ТНРМЖ в режимах дозирования 200 мг, 2 мг/кг массы тела или 10 мг/кг массы тела каждые 3 недели. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (52%), тошнота (52%), усталость (37%), запор (34%), нейтропения (33%), диарея (32%), снижение аппетита (30%) и рвота (28%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с НМРЛ составила 67% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66% при применении только химиотерапии, у пациентов с ПРГШ составила 85% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 84% при применении химиотерапии в комбинации с цетуксимабом, у пациентов с раком пищевода составила 86% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 83% при применении только химиотерапии, у пациентов с ТНРМЖ составила 78% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 74% при применении только химиотерапии.
Пембролизумаб в комбинации с ингибитором тирозинкиназы (ИТК) (см. раздел «Режим дозирования»)
При применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом перед началом лечения следует ознакомиться с инструкциями по применению акситиниба или ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности ленватиниба следует ознакомиться с инструкцией по применению ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности акситиниба при повышенной активности ферментов печени см. также раздел «Особые указания».
Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом или ленватинибом при распространенном ПКР и в комбинации с ленватинибом при распространенном раке эндометрия изучалась в клинических исследованиях у 1456 пациентов с распространенным ПКР или распространенным раком эндометрия в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели и либо 5 мг акситиниба 2 раза/сут, либо 20 мг ленватиниба 1 раз/сут соответственно. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея (58%), повышение АД (54%), гипотиреоз (46%), усталость (41%), снижение аппетита (40%), тошнота (40%), артралгия (30%), рвота (28%), снижение массы тела (28%), дисфония (28%), боль в животе (28%), протеинурия (27%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (26%), сыпь (26%), стоматит (25%), запор (25%), скелетно-мышечная боль (23%), головная боль (23%) и кашель (21%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с ПКР составила 80% при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом и 71% при монотерапии сунитинибом. Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с раком эндометрия составила 89% при применении пембролизумаба в комбинации с ленватинибом и 73% при применении только химиотерапии.
Табличный перечень нежелательных реакций
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях пембролизумаба при применении в качестве монотерапии, или в комбинации с химиотерапией, или с другими противоопухолевыми препаратами или сообщенные в рамках пострегистрационного использования препарата Китруда®, перечислены в Таблице 2. Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности. Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или компонентов комбинированной терапии, принимаемых по отдельности, могут возникать при их совместном применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях не сообщалось. Для дополнительной информации по безопасности при применении пембролизумаба в комбинированной терапии ознакомьтесь с инструкциями по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии.
Таблица 2. Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Китруда®*
* Частота нежелательных реакций, перечисленных в Таблице 2, может быть связана не только с применением пембролизумаба в качестве монотерапии, но и с основным заболеванием или с другими лекарственными препаратами, используемыми в комбинированной терапии.
+ На основании стандартных запросов в базу данных нежелательных реакций, включающих брадиаритмии и тахиаритмии.
Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие:
a инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, инфузионная реакция и синдром высвобождения цитокинов);
b гипотиреоз (микседема);
cтиреоидит (аутоиммунный тиреоидит, заболевание щитовидной железы и острый тиреоидит);
d гипертиреоз (Базедова болезнь);
e недостаточность функции надпочечников (первичная недостаточность коры надпочечников, острая недостаточность коры надпочечников, вторичная недостаточность коры надпочечников);
f гипофизит (гипопитуитаризм);
g сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз);
h энцефалит (аутоиммунный энцефалит, неинфекционный энцефалит);
i синдром Гийена-Барре (аксональная невропатия и демиелинизирующая полинейропатия);
j миелит (включая поперечный миелит);
k миастенический синдром (миастения гравис, включая обострение);
l менингит асептический (менингит, менингит неинфекционный);
m увеит (воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит);
n миокардит (аутоиммунный миокардит);
o васкулит (васкулит ЦНС, аортит, гигантоклеточный артериит);
p пневмонит (интерстициальное заболевание легких и пневмония организующаяся, иммуноопосредованный пневмонит);
q боль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота);
r колит (колит микроскопический, энтероколит, геморрагический энтероколит, аутоиммунный колит и иммуноопосредованный колит);
s панкреатит (аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит и иммуноопосредованный панкреатит);
t изъязвление стенки ЖКТ (язва желудка и дуоденальная язва);
u гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит, лекарственное повреждение печени и острый гепатит);
v сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах);
w зуд (крапивница, папулезная крапивница, генерализованный зуд и зуд половых органов);
x тяжелые кожные реакции (буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, пемфигус, некроз кожи, токсикодермия и любое из следующих явлений ≥3 степени тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, дерматит псориазиформный, медикаментозная сыпь, мультиформная эритема, желтуха, красный плоский лишай, красный плоский лишай рта, пемфигоид, зуд, генитальный зуд, сыпь, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, повреждение кожи и токсические высыпания на коже);
y витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация век);
z лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай);
aa скелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея);
bb миозит (миалгия, миопатия, некротизирующий миозит, полимиалгия ревматическая и рабдомиолиз);
сс артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот);
dd теносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях);
ee нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит);
ff отек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек).
Описание некоторых нежелательных реакций
Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в четырех режимах дозирования (2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе «Особые указания».
Иммуноопосредованные нежелательные реакции
Иммуноопосредованный пневмонит
У 286 (4.6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился пневмонит, в том числе 2,3, 4 или 5 степени тяжести у 128 (2.1%), 73 (1.2%), 17 (0.3%) и 9 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3.5 месяца (диапазон от 2 дней до 26.7 месяца). Медиана продолжительности составила 2.0 месяца (диапазон от 1 дня до 33.0 месяца). Пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (8.2%), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (4.2%). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 117 (1.9%) пациентов. Пневмонит разрешился у 166 пациента, в 4 случаях наблюдались осложнения.
У пациентов с НМРЛ развился пневмонит в 160 (5.7%) случаях, в т.ч. 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 62 (2.2%), 47 (1.7%), 14 (0.5%) и 10 (0.4%) пациентов соответственно. У пациентов с НМРЛ, которым проводили лучевую терапию в анамнезе, пневмонит развился в 8.9% случаев. У пациентов с кЛХ частота развития пневмонита (все степени тяжести) была в диапазоне от 5,2% до 10,8% в исследованиях у пациентов с кЛХ KEYNOTE-087 (n=210) и KEYNOTE-204 (n=148) соответственно.
Иммуноопосредованный колит
У 121 (2.0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился колит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 35 (0.6%), 67 (1.1%) и 5 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 4.7 месяца (диапазон от 7 дней до 24.3 месяца). Медиана продолжительности составила 1.0 месяца (диапазон от 1 дня до 12.4 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 34 (0.5%) пациентов. Колит разрешился у 99 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с КРР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=153), частота развития колита составила 6.5% (все степени тяжести) с 2.0% 3 степени тяжести и 1.3% 4 степени тяжести.
Иммуноопосредованный гепатит
У 61 (1.0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гепатит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 8 (0.1%), 41 (0.7%) и 8 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 3.8 месяца (диапазон от 8 дней до 26.3 месяца). Медиана продолжительности составила 1.1 месяца (диапазон от 1 дня до 20.9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 24 (0.4%) пациентов. Гепатит разрешился у 46 пациентов.
Иммуноопосредованный нефрит
У 25 (0.4%) пациентов, получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 5 (0.1%), 15 (0.2%) и 2 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 5.1 месяца (диапазон от 12 дней до 21.4 месяца). Медиана продолжительности составила 3.3 месяца (диапазон от 6 дней до 19.6 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 10 (0.2%) пациентов. Нефрит разрешился у 15 пациентов, в 4 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (n=488), частота развития нефрита составила 1.4% (все степени тяжести) с частотой 0.8% для 3 степени тяжести и 0.4% для 4 степени тяжести.
Иммуноопосредованные эндокринопатии
У 52 (0.8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развилась недостаточность функции надпочечников, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 23 (0.4%), 21 (0.3%) и 4 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития недостаточности функции надпочечников составила 5.5 месяца (диапазон от 1 дня до 23.7 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 3 дней до 32.4+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с недостаточностью функции надпочечников потребовалось у 5 (0.1%) пациентов. Недостаточность функции надпочечников разрешилась у 18 пациентов, в 5 случаях наблюдались осложнения.
У 38 (0.6%) пациента, получившего пембролизумаб, развился гипофизит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 15 (0.2%), 19 (0.3%) и 1 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипофизита составила 5.9 месяца (диапазон от 1 дня до 17.7 месяца). Медиана продолжительности составила 3.6 месяца (диапазон от 3 дней до 30.4+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 9 (0.1%) пациентов. Гипофизит разрешился у 17 пациентов, в 8 случаях наблюдались осложнения.
У 261 (4.2%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в т.ч. 2 или 3 степени тяжести у 64 (1.0%) и 7 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1.4 месяца (диапазон от 1 дня до 23.2 месяца). Медиана продолжительности составила 1.8 месяца (диапазон от 4 дней до 27.6+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (<0.1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 207 (79.3%) пациентов, в 5 случаях наблюдались осложнения. В адъювантном исследовании пациентов с резецированным ПКР, получавших препарат Китруда® в качестве монотерапии (n=488), частота развития гипертиреоза составила 12% (все степени тяжести) с частотой 0.2% для 3 степени тяжести.
У 699 (11.3%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в т.ч. 2 или 3 степени тяжести у 510 (8.2%) и 7 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3.4 месяца (диапазон от 1 дня до 25.9 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 53.9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 2 пациентов (<0.1%). Гипотиреоз разрешился у 171 (24.5%) пациентов, в 14 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с кЛХ (n=389) частота развития гипотиреоза составила 17%, все случаи были 1 или 2 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ, (n=909), получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота развития гипотиреоза составила 16.1% (все степени тяжести) с частотой 0.3% для 3 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (n=276), получивших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, включавшей препарат платины и 5-ФУ, частота развития гипотиреоза составила 15.2%, все случаи были 1 или 2 степени тяжести. В адъювантном исследовании пациентов с резецированным ПКР, получавших препарат Китруда® в качестве монотерапии (n=488), частота развития гипотиреоза составила 21% (все степени тяжести) с частотой 0.2% для 3 степени тяжести.
Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции
У 102 (1.6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в т.ч. 2, 3 или 5 степени тяжести у 11 (0.2%), 77 (1.2%) и 1 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 3.5 месяца (диапазон от 3 дней до 25.5 месяца). Медиана продолжительности составила 1.9 месяца (диапазон от 1 дня до 33.0+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 13 (0.2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 71 пациента, в 1 случае наблюдались осложнения.
Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них с летальным исходом (см. «Режим дозирования» и «Особые указания»).
Другие злокачественные опухоли
Монотерапия
Нежелательные явления у пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности, КРР или раком шейки матки, рецидивирующим или метастатическим ПКРК или местнораспространенным ПКРК, или адъювантной терапией ПКР, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ.
Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при кЛХ
Из 14 пациентов в KEYNOTE-013, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения препаратом Китруда®, у 6 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и у 1 пациента хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. У 2 пациентов развился облитерирующий эндофлебит печеночных вен, в одном случае с летальным исходом. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации.
Из 32 пациентов в KEYNOTE-087, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения препаратом Китруда®, у 16 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и у 7 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», в двух случаях с летальным исходом. Ни у одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Ни у одного пациента не наблюдался синдром приживления после трансплантации.
Из 14 пациентов в KEYNOTE-204, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 8 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и у 3 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. Ни у одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печеночных вен. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации.
Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР
В клиническом исследовании у ранее нелеченых пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ (20%) и повышения активности ACT (13%) 3 и 4 степени тяжести. Медиана времени до начала повышения активности АЛТ составила 2.3 месяца (диапазон от 7 дней до 19.8 месяца). У пациентов с повышением активности АЛТ выше ВГН ≥3 раз(2-4 степень тяжести, n= 116) в 94% случаев нежелательная реакция уменьшилась до 0-1 степени тяжести. 59% пациентов с повышенной активностью АЛТ получали системные кортикостероиды. В случае разрешения 92 пациентам (84%) была повторно назначена монотерапия пембролизумабом (3%) или акситинибом (31%) или комбинированная терапия (50%). Среди этих пациентов у 55% не наблюдалось повторного повышения активности АЛТ выше ВГН >3 раз, у всех пациентов с повторным повышением активности АЛТ выше ВГН >3 раз наступило разрешение. Явлений со стороны печени 5 степени тяжести зарегистрировано не было.
Отклонение лабораторных показателей
Среди пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, процент пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа лимфоцитов 10.8%, снижение концентрации натрия 8.3%, снижение концентрации гемоглобина 6.4%, снижение концентрации фосфатов 5.4%, увеличение концентрации глюкозы 5.0%, повышение активности ACT 3.1%, повышение активности AЛT 3.0%, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) 2.7%, снижение концентрации калия 2.4%, снижение числа нейтрофилов 2.1%, снижение числа тромбоцитов 1.7%, повышение концентрации кальция 1.9%, повышение концентрации калия 1.9%, повышение концентрации билирубина 1.9%, снижение концентрации альбумина 1.6%, снижение концентрации кальция 1.5%, повышение концентрации креатинина 1.5%, снижение числа лейкоцитов 0.9%, повышение концентрации магния 0.7%, снижение концентрации глюкозы 0.6%, снижение концентрации магния 0.2%, повышение концентрации натрия 0.2%.
Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа нейтрофилов 37.7%, снижение числа лимфоцитов 25.8%, снижение числа лейкоцитов 25.2%, снижение концентрации гемоглобина 20.3%, снижение числа тромбоцитов 13.3%, снижение концентрации натрия 11.3%, снижение концентрации фосфатов 8.9%, снижение концентрации калия 7.2%, повышение концентрации глюкозы 6.7%, повышение активности АЛТ 5.8%, повышение активности АСТ 5.4%, снижение концентрации кальция 3.6%, повышение концентрации калия 3.4%, снижение концентрации альбумина 2.8%, повышение концентрации креатинина 2.7%, повышение активности ЩФ 2.3%, повышение концентрации билирубина 1.9%, повышение концентрации кальция 1.7%, снижение концентрации глюкозы 1.0%, повышение концентрации натрия 0.6% и повышение концентрации гемоглобина 0.1%.
Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом или ленватинибом, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: повышение активности липазы 23.0% (не измерялось у пациентов, получавших пембролизумаб и акситиниб), снижение числа лимфоцитов 12.0%, снижение концентрации натрия 11.4%, повышение активности амилазы 11.2%, повышение концентрации триглицеридов 11.2%, повышение активности АЛТ 10.4%, повышение активности АСТ 8.9%, повышение концентрации глюкозы 7.8%, снижение концентрации фосфора 7.3%, снижение концентрации фосфатов 6.8%, снижение концентрации калия 6.1%, повышение концентрации калия 5.1%, повышение концентрации холестерина 4.5%, повышение концентрации креатинина 4.4%, снижение концентрации гемоглобина 4.2%, снижение концентрации магния 4.0%, снижение числа нейтрофилов 3.5%, повышение активности ЩФ 3.1%, снижение числа тромбоцитов 3.0%, повышение концентрации билирубина 2.8%, снижение концентрации кальция 2.2%, снижение числа лейкоцитов 1.7%, повышение концентрации магния 1.6%, повышение МНО 1.5%, снижение концентрации глюкозы 1.4%, снижение концентрации альбумина 1.2%, повышение концентрации кальция 1.2%, повышение концентрации натрия 0.4%, повышение концентрации гемоглобина 0.1%.
Иммуногенность
У 36 (1.8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получивших лечение препаратом Китруда® в клинических исследованиях в дозах 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0.4%) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось.
Дети
Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии в режиме дозирования 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели оценивалась в исследовании I/II фазы KEYNOTE-051 у 161 пациента детского возраста в возрасте от 9 месяцев до 17 лет с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1. Популяция с кХЛ (n=22) включала пациентов в возрасте от 11 до 17 лет. Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела (33%), рвота (30%), головная боль (26%), боль в животе (22%), анемия (21%), кашель (21%) и запор (20%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. У 76 (47.2%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций 3-5 степени тяжести, из которых у 5 (3.1%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций, которые привели к летальному исходу. Частота приведена на основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.
Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях
Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.
1 флакон содержит:
действующее вещество: пембролизумаб 100,0 мг;
вспомогательные вещества: L-гистидин 1,2 мг; L-гистидина гидрохлорида моногидрат 6,8 мг; полисорбат – 80 0,8 мг; сахароза 280 мг; вода для инъекций до 4,0 мл.
Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.
Противоопухолевое средство – антитела моноклональные.
КОД АТХ
L01XC18
Пембролизумаб – это человеческое моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-LI и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149 кДа.
Механизм действия
PD-1 – это рецептор иммунной контрольной точки, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать метаболический путь с участием PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.
Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, которое оказывает двойное блокирующее действие на лиганды метаболического пути с участием PD-1, включая PD-L1 и PD-L2 опухолевых или антигенпредставляющих клеток. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.
Фармакодинамика
В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 недели или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток после лечения всеми дозами и схемами без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.
Фармакокинетика
Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2195 пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) или другими видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели.
Всасывание
Препарат Китруда® вводится внутривенно, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.
Распределение
В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объем распределения пембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 7 л; коэффициент вариации (CV): 19%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.
Метаболизм
Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не отражается на его клиренсе.
Выведение
Системный клиренс пембролизумаба составляет примерно 0,2 л/день (CV: 37%); и конечный период полувыведения (T1/2) составляет примерно 27 дней (CV: 38%).
Экспозиция пембролизумаба, выраженная как максимальная концентрация (Сmax) или площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), увеличивалась пропорционально дозе в пределах диапазона эффективных доз. При повторном введении было показано, что клиренс пембролизумаба не зависит от времени, а системное накопление примерно в 2,2 раза выше при введении каждые 3 недели. Околоравновесные концентрации пембролизумаба достигались на 19 неделе; средняя минимальная концентрация (Cmin) на 19 неделе составляла примерно 26 мкг/мл при режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 недели.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Клиренс пембролизумаба увеличивался с повышением массы тела. При этом итоговые различия в экспозиции адекватно контролируются при расчете дозы для введения (мг/кг). Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, опухолевая масса.
Почечная недостаточность
Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60 ? скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 90 мл/мин/1,73 м2, 937 пациентов) или умеренной (30 ? СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, 201 пациент) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ? 90 мл/мин/1,73 м2, 1027 пациентов). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15 ? СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) исследования по применению пембролизумаба не проводили.
Печеночная недостаточность
Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1,0 до 1,5 раз выше верхней границы нормы (ВГП) или активность аспартатаминотрансферазы (ACT) выше ВГН; 269 пациентов) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT ? ВГН; 1871 пациент). Не обнаружено клинически значимых различий относительно клиренса пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1,5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ > 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степенью тяжести исследования по применению пембролизумаба не проводили.
Меланома
Препарат Китруда® показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.
Немелкоклеточный рак легкого
Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, у которых подтверждена экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками и у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после терапии препаратами платины. У пациентов с мутациями в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) должно наблюдаться прогрессирование заболевания после лечения специфическими препаратами при наличии данных мутаций прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Китруда®.
- Повышенная чувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата.
- Тяжелая степень почечной недостаточности.
- Средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности.
- Возраст до 18 лет.
- Беременность.
- Период грудного вскармливания.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность
Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, в моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Известно, что человеческий IgG4 (иммуноглобулин) проходит через плацентарный барьер, следовательно, пембролизумаб может проникать через плаценту от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после введения последней инфузии пембролизумаба.
Период грудного вскармливания
Нет данных о секреции пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.
Влияние на фертильность
Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, заметное влияние на репродуктивные органы самцов и самок обезьян в одномесячном и шестимесячном исследованиях токсичности повторных доз выявлено не было.
Способ применения и дозировка
Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей онкологов.
Для лечения НМРЛ препаратом Китруда® пациенты должны отбираться на основании наличия положительной экспрессии PD-L1 (количественный показатель ? 1%).
Доза
Рекомендованная доза препарата Китруда® составляет 2 мг/кг. Препарат вводится внутривенно (в/в) в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Лечение препаратом Китруда® проводят до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли).
Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.
Временная или полная отмена лечения
Рекомендации по временной или полной отмене лечения препаратом Китруда® описаны далее (см. также «Особые указания»).
Применение препарата Китруда® следует временно отменить в случае возникновения следующих иммунологических нежелательных реакций, включая
- пневмонит – 2 (умеренная) степень тяжести (согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4));
- колит – 2 или 3 (умеренная или тяжелая) степени тяжести;
- нефрит – 2 (умеренная) степень тяжести;
- эндокринопатии – 3 или 4 (тяжелая или жизнеугрожающая) степени тяжести;
- гепатиты, сопровождающиеся:
- увеличением активности ACT или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1,5 до 3 раз выше ВГН).
Применение препарата Китруда® следует возобновить у пациентов при ослаблении нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести.
Применение препарата Китруда® следует отменить в следующих случаях
- При невозможности снижения дозы кортикостероидов ? 10 мг преднизона или аналога в сутки в течение 12 недель;
- Если токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0-1 степени тяжести в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Китруда®;
- В случае повторного развития любого нежелательного явления тяжелой степени;
- При нежелательных реакциях, включая:
- нежелательные реакции 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести, за исключением эндокринопатии, которые улучшаются до 2 степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной терапии;
- иммуноопосредованные пневмониты 3 или 4 (тяжелой или жизнеугрожающей) степени тяжести или рецидивирующие 2 (умеренной) степени тяжести;
- иммуноопосредованные нефриты 3 или 4 (тяжелой или жизнеугрожающей) степени тяжести;
- иммуноопосредованные гепатиты, сопровождающиеся:
– увеличением активности ACT или АЛТ (> 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (> 3 раз выше ВГН)
– у пациентов с метастазами в печень, начавших лечение с умеренной (2) степенью повышения АЛТ или ACT, если повышение АЛТ или АСТ ? 50% относительно исходных значений удерживается ? 1 недели; - Инфузионные реакции 3 или 4 (тяжелой или жизнеугрожающей) степени тяжести.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты (? 65 лет)
He сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (?65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда® не изучалось у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.
Лечение препаратом Китруда® не изучалось у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Меланома глаза
Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Китруда® у пациентов с меланомой глаза.
Дети
Эффективность и безопасность препарата Китруда® у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Способ применения Препарат Китруда® следует вводить внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут.
Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузии Приготовление и введение
- Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать.
- Необходимо довести температуру флакона с препаратом Китруда® до комнатной температуры.
- Флакон с препаратом, до разведения, может находиться вне холодильника (при температуре не более 25°С) в течение 24 часов.
- Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Китруда® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом нельзя использовать.
- Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Китруда® и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешивать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.
- Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.
- Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае если разведенный раствор не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 6 часов. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до введения инфузии не должно превышать в сумме 24 часов. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.
- Инфузионный раствор вводят внутривенно в течение 30 минут через систему для внутривенного введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого в инфузионную систему.
- Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Китруда®.
- Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.
Безопасность препарата Китруда® изучалась при лечении неоперабельной или метастатической меланомы в двух контролируемых, рандомизированных исследованиях (KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006). а также при лечении неоперабельной или метастатической меланомы и метастатического НМРЛ в неконтролируемом открытом исследовании (KEYNOTE-001). Всего 1567 пациентов с меланомой (699 ранее получавших лечение ипилимумабом, и 868 ранее не получавших лечение ипилимумабом) и 550 пациентов с НМРЛ получили лечение. Безопасность применения описана для общей популяции 2117 пациентов (изучалась среди групп 3 дозировок: 2 мг/кг каждые 3 недели и 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели). Медиана длительности лечения составила 4,6 месяцев (диапазон от 1 до 28,3 месяцев), включая 906 пациентов, получавших лечение в течение ?6 месяцев, и 203 пациентов, получавших лечение в течение ?1 года.
Прием препарата Китруда® был отменен в связи с нежелательными реакциями, связанными с лечением, у 4% пациентов. Связанные с лечением серьезные нежелательные явления (СНЯ), сообщенные в течение 90 дней после последнего введения препарата, отмечались у 9% пациентов, получавших препарат Китруда®. Среди этих, связанных с лечением и выявленных более чем у 5 пациентов (из 2117), СНЯ были пневмонит (n=24), колит (n=19), диарея (n=16), лихорадка (n=8), надпочечниковая недостаточность (n=6) и аутоиммунный гепатит (n=6).
Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Особые указания»)
Иммуноопосредованные нежелательные реакции представлены на основании данных, полученных среди 2117 пациентов с меланомой и НМРЛ. Профиль безопасности в целом был схожим для пациентов с меланомой и НМРЛ. В таблице 1 в соответствии со степенью тяжести представлена частота возникновения иммуноопосредованных нежелательных реакций, которые отмечались у пациентов, получавших препарат Китруда®.
Таблица 1
Иммуноопосредованные нежелательные реакции
|
Китруда® 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, n=2117 |
|||||
| Нежелательная реакция | Все степени тяжести, (%) | 2 степень тяжести, (%) | 3 степень тяжести, (%) | 4 степень тяжести, (%) | 5 степень тяжести, (%) |
| Гипотиреоз | 7,8 | 5,9 | 0,1 | 0 | 0 |
| Гипертиреоз | 2,9 | 0,6 | 0,1 | 0 | 0 |
| Пневмонит | 2,4 | 0,9 | 0,6 | 0,1 | <0,1 |
| Колит | 1,7 | 0,4 | 1,0 | 0,1 | 0 |
| Гепатит | 0,8 | 0,1 | 0,5 | 0,1 | 0 |
| Гипофизит | 0,7 | 0,2 | 0,3 | <0,1 | 0 |
| Нефрит | 0,3 | 0,1 | 0,1 | <0,1 | 0 |
| Сахарный диабет 1 типа | 0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | 0 |
Другие нежелательные явления
В таблице 2 обобщены нежелательные явления, которые наблюдались, по крайней мере, у 10% пациентов с меланомой, получавших лечение препаратом Китруда® в клиническом исследовании KEYNOTE-006. Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися, по крайней мере, у 20% пациентов) были усталость и сыпь.
Таблица 2
Отдельные1 нежелательные явления, наблюдавшиеся у ?10% пациентов, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNOTE-006)
|
Китруда® 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, n=555 |
Ипилимумаб n=256 |
|||
| Нежелательные явления | Все степени тяжести2, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) | Все степени тяжести, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
| Усталость | 28 | 0,9 | 28 | 3,1 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
| Сыпь3 | 24 | 0,2 | 23 | 1,2 |
| Витилиго4 | 13 | 0 | 2 | 0 |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||||
| Артралгия | 18 | 0,4 | 10 | 1,2 |
| Боль в спине | 12 | 0,9 | 7 | 0,8 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 17 | 0 | 7 | 0,4 |
| Одышка | 11 | 0,9 | 7 | 0,8 |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||||
| Снижение аппетита | 16 | 0,5 | 14 | 0,8 |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 14 | 0,2 | 14 | 0,8 |
1 – нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой ипилимумаба.
2 – степень тяжести согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).
3 – включает сыпь, эритематозную сыпь, везикулезную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулезно-папулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и эксфолиативную сыпь.
4 – включая гипопигментацию кожи.
Таблица 3
Отдельные1 нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ?20% пациентов с меланомой, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNOTE-006)
|
Китруда® 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели |
Ипилимумаб | |||
| Лабораторный показатель2 | Все степени тяжести3, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) | Все степени тяжести, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) |
| Биохимические показатели | ||||
| Гипергликемия | 45 | 4,2 | 45 | 3,8 |
| Гипертриглицеридемия | 43 | 2,6 | 31 | 1,1 |
| Гипонатриемия | 28 | 4,6 | 26 | 7 |
| Повышение активности ACT | 27 | 2,6 | 25 | 2,5 |
| Гиперхолестеринемия | 20 | 1,2 | 13 | 0 |
| Гематологические нарушения | ||||
| Анемия | 35 | 3,8 | 33 | 4,0 |
| Лимфопения | 33 | 7 | 25 | 5 |
1 – нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой ипилимумаба.
2 – каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов, у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: Китруда® (520 до 546 пациентов) и ипилимумаб (237 до 247 пациентов); гипертриглицеридемия: Китруда® n=429 и ипилимумаб n=183; гиперхолестеринемия: Китруда® n=484 и ипилимумаб n=205.
3 – градация согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).
В таблице 4 обобщены нежелательные явления, которые отмечались, по крайней мере, у 10% пациентов с меланомой, получавших терапию препаратом Китруда® в KEYNOTE-002. Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися, по крайней мере, у 20% пациентов) были зуд, сыпь, запор и диарея.
Таблица 4
Отдельные1 нежелательные явления, наблюдавшиеся у ?10% пациентов с меланомой, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNOTE-002)
|
Китруда® 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели, n=357 |
Химиотерапия2 n=171 |
|||
| Нежелательная реакция | Все степени тяжести3, (%) | 3-4 степени тяжести, (%) | Все степени тяжести, (%) | 3-4 степени тяжести, (%) |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
| Лихорадка | 14 | 0,3 | 9 | 0,6 |
| Астения | 10 | 2,0 | 9 | 1,8 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
| Зуд | 28 | 0 | 8 | 0 |
| Сыпь4 | 24 | 0,6 | 8 | 0 |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ||||
| Запор | 22 | 0,3 | 20 | 2,3 |
| Диарея | 20 | 0,8 | 20 | 2,3 |
| Боль в животе | 13 | 1,7 | 8 | 1,2 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 18 | 0 | 16 | 0 |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||||
| Артралгия | 14 | 0,6 | 10 | 1,2 |
1 – нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой химиотерапии.
2 – химиотерапия: дакарбазин, темозоламид, карбоплатин с паклитакселом, паклитаксел или карбоплатин.
3 – степень тяжести согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).
4 – включает сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулезно-папулезную сыпь, папулезную сыпь и зудящую сыпь.
Таблица 5
Отдельные1 нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ?20% пациентов с меланомой, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNOTE-002)
|
Китруда® 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели |
Химиотерапия | |||
| Лабораторный показатель2 | Bсе степени тяжести3, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) | Все степени тяжести, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) |
| Биохимические показатели | ||||
| Гипергликемия | 49 | 6 | 44 | 6 |
| Гипоальбуминемия | 37 | 1,9 | 33 | 0,6 |
| Гипонатриемия | 37 | 7 | 24 | 3,8 |
| Гипертриглицеридемия | 33 | 0 | 32 | 0,9 |
| Повышение активности щелочной фосфатазы | 26 | 3,1 | 18 | 1,9 |
| Повышение активности ACT | 24 | 2,2 | 16 | 0,6 |
| Снижение концентрации бикарбоната | 22 | 0,4 | 13 | 0 |
| Гипокальциемия | 21 | 0,3 | 18 | 1,9 |
| Повышение активности АЛТ | 21 | 1,8 | 16 | 0,6 |
1 – нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой химиотерапии.
2 – каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов, у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: Китруда® (320 до 325 пациентов) и химиотерапия (154 до 161 пациентов); гипертриглицеридемия: Китруда® n=247 и химиотерапия n=116; снижение концентрации бикарбоната: Китруда® n=263 и химиотерапия n= 123.
3 – градация согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).
В целом профиль безопасности был схож между всеми дозами и между пациентами, ранее получавшими или не получавшими лечение ипилимумабом.
В таблице 6 обобщены нежелательные явления, которые отмечались, по крайней мере, у 10% пациентов с НМРЛ, получавших терапию препаратом Китруда® в KEYNOTE-001.
Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися, по крайней мере, у 20% пациентов) были утомляемость, снижение аппетита, одышка и кашель.
Таблица 6
Нежелательные явления, наблюдавшиеся у ?10% пациентов с НМРЛ, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNOTE-001)
|
Китруда® 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, N=550 |
||
| Нежелательное явление | Все степени тяжести, (%) | 3 степень тяжести1, (%) |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Усталость2 | 44 | 4 |
| Лихорадка | 12 | 1 |
| Периферический отек | 10 | 0 |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||
| Снижение аппетита | 25 | 1 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Одышка | 23 | 4 |
| Кашель3 | 29 | <1 |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ||
| Тошнота | 18 | 1 |
| Диарея | 15 | 1 |
| Запор | 15 | <1 |
| Рвота | 12 | 1 |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||
| Артралгия | 15 | 1 |
| Боль в спине | 10 | 2 |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Анемия | 12 | 2 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Зуд | 12 | 0 |
| Сыпь4 | 18 | <1 |
1 – из нежелательных явлений, отмечавшихся у ?10% пациентов, не сообщалось ни одно явление 4 или 5 степени тяжести.
2 – включает термины усталость и астения.
3 – включает термины кашель, продуктивный кашель и кровохарканье.
4 – включает термины дерматит, акнеформный дерматит, мультиформная эритема, лекарственная сыпь, сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, сыпь макулезная /макулезно-папулезная, папулезнуая сыпь.
Таблица 7
Нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ?20% пациентов с НМРЛ, получавших лечение препаратом Китруда® (KEYNOTE-001)
|
Китруда® n=550 |
||
| Лабораторный показатель | Все степени тяжести, (%) | 3-4 степень тяжести, (%) |
| Биохимические показатели | ||
| Гипергликемия | 48 | 31 |
| Гипонатриемия | 38 | 6 |
| Гипоальбуминемия | 32 | 1 |
| Повышение активности щелочной фосфатазы | 26 | 1 |
| Гипетриглицеридемия | 23 | 0 |
| Повышение активности ACT | 20 | 1 |
| Гиперхолестеринемия | 20 | 11 |
| Гематологические нарушения | ||
| Анемия | 36 | 21 |
1 – нарушения 4 степени тяжести в данной таблице ограничиваются гипергликемией (n=4), гиперхолестеринемией (n=3) и анемией (n=1.)
Информация о передозировке препаратом Китруда® отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата Китруда® не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.
В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.
Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Китруда® с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из кровообращения за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.
Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов до начала терапии препаратом Китруда®, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата Китруда®. Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. «Особые указания»).
Иммуноопосредованные нежелательные реакции
У пациентов, получавших препарат Китруда®, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены приема препарата Китруда®, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии.
При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить прием препарата Китруда® и назначить кортикостероиды (см. ниже). С момента улучшения до 1 степени тяжести или менее, начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить постепенное снижение в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю посредством применения кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммуносупрессантов. Возобновление приема препарата Китруда® возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1 степени тяжести или менее. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение препарата Китруда® (см. «Способ применения и дозировка» и «Побочное действие»).
Иммуноопосредованный пневмонит
У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести (см. «Способ применения и дозировка»).
Иммуноопосредованный колит
У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития колита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития.
Терапию кортикостероидами назначают при 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и прием препарата Китруда® полностью отменяют при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести (см. «Способ применения и дозировка»).
Иммуноопосредованный гепатит
У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития гепатита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2 степени тяжести (начальная доза 0,5-1 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3 степени тяжести или выше (1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда® в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. «Способ применения и дозировка»).
Иммуноопосредованный нефрит
У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития нефрита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2 степени тяжести и выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. «Способ применения и дозировка»).
Иммуноопосредованные эндокринопатии
У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития гипофизита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой.
Временно отменяют прием препарата Китруда® в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита (см. «Способ применения и дозировка»).
У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием препарата Китруда® временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.
У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза (см. «Способ применения и дозировка»).
У пациентов с 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения препарата Китруда®.
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции
Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались менее чем у 1% пациентов (если не указана другая частота), получавших лечение препаратом Китруда® в исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006: увеит, миозит, синдром Гийена-Барре, панкреатит и тяжелые реакции со стороны кожи (1,1%).
Инфузионные реакции
Тяжелые инфузионные реакции сообщались у 3 (0,1%) из 2117 пациентов, получавших лечение препаратом Китруда® в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006. При тяжелой степени тяжести инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить прием препарата Китруда® (см. «Способ применения и дозировка»). У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения приема препарата Китруда® под тщательным наблюдением врача-онколога; премедикацией посредством жаропонижающих и антигистаминных препаратов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Препарат Китруда® может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения пембролизумаба (см. «Побочное действие»).
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл (100 мг/4 мл).
По 4,0 мл препарата во флакон из бесцветного стекла типа I (Евр. Фарм., Фарм. США) укупоренный пробкой из хлорбутилового каучука, обжатый алюминиевым колпачком и защищенный пластиковой крышкой.
В случае вторичной упаковки на Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия:
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. С целью контроля первого вскрытия на картонную пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры.
В случае вторичной упаковки на ЗАО «ОРТАТ», Россия:
По 1 флакону в картонном поддоне вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. С целью контроля первого вскрытия на картонную пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры.
В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Не встряхивать.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года.
Не использовать по истечении срока годности.
По рецепту.
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
ООО «МСД Фармасьютикалс», Россия
Произведено
МСД Ирландия (Карлоу), Ирландия
MSD Ireland (Carlow), Dublin Road, Carlow, Co. Carlow, Ireland
Упаковано
Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия
Schering-Plough Labo N.V., Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, B-2220, Belgium
или
ЗАО «ОРТAT», Россия
157092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново
Выпускающий контроль качества
Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия
Schering-Plough Labo N.V., Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, B-2220, Belgium
или
ЗАО «ОРТАТ», Россия
157092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново
Претензии потребителей направлять по адресу
ООО «МСД Фармасьютикалс»
ул. Павловская, д. 7, стр. 1
г. Москва, Россия, 115093
Китруда — применение и показания
Москва,
Духовской переулок, 22Б
350015,
Краснодар,
Северная ул, 315
198035,
Санкт-Петербург,
Межевой канал, д.4, лит.А
603155,
Нижний Новгород,
Большая Печёрская ул., д.26
Обновлено: 08 ноября 2020
18715
Кейтруда (Китруда, Пембролизумаб, MK-3475) — инновационный препарат, который был одобрен FDA (Американским управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в сентябре 2014 года, и в настоящее время уже достаточно широко применяется для лечения меланомы на поздних стадиях.
В 2014 году Кейтруда получила статус «приоритетное рассмотрение» и «прорыв в медицине». Это означает, что Пембролизумаб был включен в группу лекарственных средств, способных повысить эффективность и безопасность лечения редких и серьезных заболеваний. Именно поэтому препарат был так быстро одобрен и внедрен в клиническую практику -обычно это происходит намного дольше.
Как действует Кейтруда?
Препараты для иммунотерапии меланомы и других злокачественных опухолей существуют уже достаточно давно. Но они всегда имели низкую эффективность, и до недавнего времени ученые не знали, как справиться с этой проблемой.
Задача иммунотерапии — активировать иммунную систему больного, заставить её атаковать и уничтожать раковые клетки. Долгое время препятствием для достижения этой цели становился белок PD-1.
Белок PD-1 блокирует работу иммунной системы. Он не дает Т-лимфоцитам распознавать и уничтожать раковые клетки. Кейтруда содержит моноклональные антитела, которые блокируют PD-1. Препарат помогает убрать «тормоз», благодаря чему лимфоциты приобретают способность атаковать опухолевую ткань.
Когда применяется
Показания к применению Кейтруды:
- метастазирующая меланома на поздних стадиях;
- неоперабельная меланома;
- отсутствие эффекта от лечения другими препаратами.
Насколько эффективна Кейтруда?
В Калифорнийском Университете в Лос-Анджелесе было проведено исследование, в котором приняли участие 173 человека с диагностированной прогрессирующей меланомой. Их разделили на две группы. В одной из них пациенты получали стандартную дозу препарата 2 мг на килограмм массы тела через каждые 3 недели. Во второй группе доза была увеличена в 5 раз (10 мг/кг).
У 24% пациентов, получавших препарат в дозе 2 мг/кг, опухоль уменьшилась более чем на треть. Повторный рост меланомы не отмечался, а эффект препарата сохранялся от 1,4 до 8,5 месяцев (в отдельных случаях — дольше).
Безопасность
Второе исследование было проведено с участием 411 пациентов, которые имели прогрессирующую меланому и принимали Кейтруду. При этом тяжелые побочные эффекты со стороны кишечника, легких и печени отмечались редко.
Чаще всего у больных возникали такие побочные эффекты, как повышенная утомляемость, кашель, тошнота, сыпь, кожный зуд, снижение аппетита, запор, диарея, боли в суставах.
«Евроонко» сотрудничает с израильскими, европейскими и американскими врачами, которые накопили значительный опыт работы с препаратом Кейтруда.
Пембролизумаб, известный под торговой маркой Китруда (Keytruda) — таргетное средство для иммунотерапии рака, разработанное компанией Merck. Препарат активирует природный противоопухолевый иммунитет, помогая организму бороться с раком.
Китруда — это избирательный препарат, который действует не на все типы опухолей. Перед началом лечения проводят специальные анализы, чтобы подтвердить чувствительность рака.
Пембролизумаб обычно назначают в рамках терапии второй линии, когда остальные противораковые средства исчерпали свои возможности.
Препарат вводят внутривенно под строгим врачебным контролем, как правило, раз в 2 или 3 недели. Количество доз и продолжительность терапии определяются врачом индивидуально.
Показания и противопоказания
Keytruda назначают для лечения таких заболеваний:
- Метастатическая или неоперабельная меланома.
- Плоскоклеточный рак головы и шеи, в комплексном лечении.
- Некоторые типы немелкоклеточного рака легкого после проведения анализов.
- Местнораспространенный или метастатический рак желудка и пищевода.
- Классическая лимфома Ходжкина у взрослых и детей.
- Уротелиальный рак мочевого пузыря.
В США пембролизумаб одобрен для лечения почечно-клеточного рака, карциномы Меркеля, рака эндометрия, рака печени и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы.
Препарат действует на другие опухоли с подтвержденной микросателлитной нестабильностью, устойчивые к стандартным методам лечения.
Противопоказания
Пембролизумаб противопоказан при тяжелой печеночной и почечной недостаточности, повышенной чувствительности к компонентам препарата, беременности и лактации.
Перед лечением нужно сообщить врачу о следующих проблемах:
- Сахарный диабет 1 или 2 типа.
- Хронические обструктивные болезни легких.
- Нарушения со стороны щитовидной железы.
- Аутоиммунные заболевания (волчанка, болезнь Крона).
- Трансплантация органов в прошлом.
Возможные побочные эффекты
Активируя противоопухолевый ответ, Китруда может вызвать иммуноопосредованные реакции (когда иммунная система атакует собственные органы и ткани).
На фоне лечения может развиться гипертиреоз, гипотиреоз, колит, пневмонит, нефрит, гепатит, гипофизит, а также сахарный диабет 1 типа.
Следующие побочные эффекты требуют обращения к врачу:
- Боль в груди, кашель, одышка.
- Слабость, утомляемость, боль в суставах.
- Диарея или сильная боль в животе.
- Гематомы или кровотечения, появление крови в стуле или моче.
- Желтушность кожи, слизистых оболочек и склер.
- Гормональные нарушения: тахикардия, потливость, жажда, изменение веса.
- Необъяснимое изменение количества или цвета мочи.
Иногда больным требуется коррекция дозы или пересмотр схемы лечения.
Особенности применения
Препарат повышает частоту выкидышей и мертворожденности.
Во время терапии, а также минимум 4 месяца после окончания, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции. Женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения и 4 месяца после его завершения.
Где купить Keytruda с доставкой
На сайте нашей интернет-аптеки вы можете заказать препарат Кейтруда с гарантией качества от производителя. Мы заботимся о соблюдении условий хранения и транспортировки лекарств с момента получения на склад до самой доставки к дверям заказчика.
Цены в аптеках на Китруда 25 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 4 мл, 1 шт.
История стоимости Китруда 25 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 4 мл, 1 шт.
07.08-13.08
194 500 ₽ (-58 ₽)
21.08-27.08
138 929 ₽ (-55 571 ₽)
28.08-03.09
194 500 ₽ (+55 571 ₽)
Указана средняя стоимость товара в аптеках региона Москва и МО за период и разница по сравнению с предыдущим периодом